PT92976A - Processo para a preparacao de novos sais de fenilpiperazinas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

K?

Descrição referente à patente de invenção de ΑδϊΑ-Pharma Aktiengesellsehaft, alemã, industrial e comercial, com sede em leismEllerstr, 45 D-6000 Erankfurt am Main 1, República Eederal Alemã, (inventores: Dr, Bernhard Kutscher, Dr* Jíirgen Engel, Dr. Bernd Mickel e Dr* Istvan Szelenyi, residentes na Alemanha Ocidental), para «PROCESSO PARA A PREPA-RAÇlO DE NOVOS SAIS DE PEBIIPIPERA2IRAS E DE OOLÍPOSIÇÕES FA&viAGEUTICAS QUE OS

DESQRIClO São já conhecidas fenilpiperazinas com um substituinte no radical fenilo* Por exemplo, constituem substâncias de partida para a preparação de fenilpiperazinas que contêm no 22 átomo de azoto um radical fenoxi-oxialquilo, de acordo com a patente Americana 3 211 735·

Ra Patente Americana 4 139 621 são descritas fenilpiperazinas com 3 substituintes no anel fenilo, com a seguinte fórmula:

/ \ H\__/-¾ - 1 - 01

Nesta fórmula representa fluor, cloro» me tilo, nitro, hidrq^ xi, metoxi, ciano, amino» metilamino ou dimetalamino» e Rg representa hidrogénio, tetrahidropiranilo» alquilo com 1 a 4 áto mos de carbono, COR^ ou GQ£íj* em que R^ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, Para estes compostos é descrita uma acção de refreamento do apetite*

Descobriu-se agora que os sais de fenil-piperazinas de fórmula I com compostos ácidos de fórmula II, têm uma acção sobre o sistema nervoso central (SNC) e agem por exemplo como anxiolíticos ou antiagressivos* A presente invenção refere-se pois aos sais de fenilpiperazinas de fórmula

h~\h

I na qual R representa hidrogénio, halogéneo, trifluormetilo, hif droxi, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, amino, alcanoilamino com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, alcanoiloxi com 1 a 6 átomos de car|> bono na parte alquilo ou alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, com compostos ácidos de fórmula

OOgH

II

R,-OH

I

X na qual X representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo amino bloqueado, ou em conjunto com o átomo de hidrogénio que se encontra ligado ao mesmo átomo de carbono forma um grupo oxo, e R^ representa hidrogénio, um radical fenilo, um radical indolil-(3)-metilo, um radical imida-. zolil-(4)-metilo, um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbo- - 2 -

no, ou um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono que está substituído por um ou 2 grupos hidroxi, por ua grupo carboxi, por um grupo fosfono, por um grupo aleoxi ooa 1 a 6 átomos de carbono, por um grupo mercapto, por um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, por um grupo fenilo, por um grupo Mdro xifenilo, por um grupo alcanoilamino com 2 a 6 átomos de carbo no na parte alquilo, ou por um grupo alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte aleoxi, ao processo para a sua preparação, assim como a medicamentos que contêm como substância aetiva est.es compostos#

Os compostos de acordo com a invenção possuem em particular uma boa inocuidade e uma amplitude terapêutica favorável, em particular as acções colaterais sedativas são reduzidas*

As seguintes indicações representam ca-racterísticas assenciais da invenção· no caso de o radical R da fórmula I conter um grupo alquilo ou um grupo aleoxi ou o grupo alcanoilo, estes grupos podem ter cadeia linear ou ramificada* Srata-se preferivelmente de um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou de um grupo aleoxi com 1 a 4 átomos de carbono* Ho caso do radical alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, este consiste de preferência em 2 a 4 átomos de carbono* Ealogêneo significa de preferência fluor, cloro e bromo* 0 radical E enequ tra-se preferivelmente na posição orto ou para do anel fenilo, especialmente na posição orto* írata-se de preferência, no que se refere ao radical H, de um grupo aleoxi$ trata-se especialmente do grupo metoxi.

Io caso de o radical da fórmula II representar um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, este pode ter cadeia linear ou ramificada. lrata-se em especial de um grupo alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, de preferência com 1 a 4 átomos de carbono* Io caso de este grupo - 5 -

alquilo estar substituído por um grupo alcoxi, por um grupo alquil^io, por um grupo alcanoilassino ou por um grupo alcoxi-carbonilo, estes grupos podem eventualmente ter cadeias lineares ou ramificadas» tratando-se também aqui, no que se refere aos grupos alquilo ou alcoxi, preferivelmente de grupos com 1 a 4 átomos de carbono* lo caso de um grupo aleanoilamino tra-ta-se de preferência de um grupo aleanoilamino com 2 a 4 átomo de carbono na parte alquilo, especialmente de um grupo acetila mino* lo caso de o grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono estar substituido por um grupo hidroxifenilo, trata-se por exemplo do aminoácido tirosina. lo caso de representar um grupo alqui lo com 1 a 10 átomos de carbono que contém um grupo fenilo, tra ta-se espeeialmeate de um grupo fenilmetilo (benzilo) ou de um grupo feniletilo. Βχ pode tanibêm representar ua grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono que contém 1 ou 2 grupos hidroxi, podendo também estes grupos hidroxi estar esterificados por á-cido ortofosforico. lestes casos trata-se pois de um grupo al quilo que contêm uma ou duas vezes o radical -0-P0(0H)2« lo caso dos compostos de fórmula II trata-se de compostos ácidos, isto ê, compostos que contêm como grupo ácido pelo menos um grupo carboxi e eventualmente um grupo fosfono* São exemplos destes compostos ácidos de fórmula II: ácido aspárgico, ácido acetilaspárgico, ácido glutâmico, ácido acetilglutâmico, ácido glutãrico, ácido o/-cetoglutárico, ácido sueeínico, ácido mãlico, fosfoserina» acetilfosfosserina, ácido tartárico, 1-acetilglicina e 1-benzoil-alanina· lo caso de X na fórmula II representar um grupo amino bloqueado, trata-se de um grupo amino que está protegido por grupos de bloqueio correntes e conhecidos. íra-ta-se neste caso de grupos de bloqueio correntes (por exemplo os que são utilizados na síntese de peptídeos) que são dissociáveis facilmente hidrólise ou por hidrogenólise. Srata-se, por exemplo* neste caso, de grupos de bloqueio que são citados nas seguintes obras: - 4 -

J.F.W. McOmie, Protective Groups in Qrganic Ohemistry, Plenum Press, New York, 1973» págs 43 - 143 e 183 ~ 215} Jesse P. G-reenstein e Milton Winitz "Ohemistry of àmlno Acids", New York, 1961, John Wiley and Sons, Inc., Volume 2, p. exemplo págs 883 © seguintes; J. Gante, Methoden der Peptidehemie 1, Kontakte (Merck), 1972 (2) 29» S.S* Bullesbacli, Schutzgruppen in der Peptid-Synthese, parte 2, Eontakte (Merck), 1980 (7) 23*

Como grupos de bloqueio desta natureza interessam por exemplo os seguintes radicais í o radical benzi-lo ou o radical oG-fenil-etilo, podendo o núcleo benzeno conteJr também, eventualmente, um ou mais substituintes (até 4) como por exemplo halogéneo, nitro, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; radicais alquilo de cadeia linear, saturados ou insaturados, com 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo o radical t-butilo, o radical me-tileno que está substituido no grupo metileno por um ou dois radicais alquilo tendo cada um 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo* o radical dimetilmetileno); o radical benziloxicar-bonilo ou o radical benziltiocarbonilo, podendo estes radicais conter eventualmente no radical benzilo, 1 ou também vários (até 4) substituintes, como por exemplo grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, grupos trifluormetilo e grupos nitro; radicais alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, que estão eventualmente substituídos, por exemplo, por halogéneo (cloro, fluor) podendo encontrar-se até 3 substituintes num átomo de carbono, como por exemplo formilo, propionilo, trifluoracetilo; radicais arilsulfonilo que estão eventualmente substituídos no radical arilo, por exemplo por um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, tratando-se, no caso do radical arilo, de preferencia do radical fenilo, como por exemplo o radical p-toluenossulfonilo; radical ftalilo; o radical tritilo; grupos nitro; grupos de bloqueio de uretano, como por exemplo o radical alquiloxicar-, bonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, com radi- -5 -

cais alquilo de cadeia linear ou ramificada, podendo o radical alquilo estar eventualmente substituído, por exemplo por ciano, halogêneo (até 3 átomos de íialogéneo, como por exemplo cloro ou fluor); o radiGal bifenilo, o radical ?luorenil-(9), o radical fenilo que pode estar eventualmente substituído (1 ou 2 vezes) como por exemplo por grupos nitro ou grupos alcoxi com 1 a 4- átomos de carbono; o radical piridilo, eventualmente substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono (de preferência o radical piridil~(4)); o radical P-dihidroxiborilfeni-lo; homólogos alquilados do radical t-butiloxicarbonilo, como por exemplo o radical adamantiloxicarbonilo; compostos de sul-fenilo, especialmente compostos de fenilsulfenilo, que estão eventualmente substituídos no anel fenilo» citando-se como substituintes preferidos especialmente grupos nitro (radical 2-nitro-fenilsulfenilo» radical 2,4-dinitrofenilsulfenilo)· 0 processo para a preparação dos sais de acordo com a invenção ê realizado convenientemente num dissolvente inerte· Os dissolventes deste tipo são por exemplo a água» aleanois com 1 a 6 átomos de carbono» éteres cícli cos saturados, amidas e alquilamidas com 1 a 4 átomos de carbono, de ácidos alcanoicos com 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo dimetilforaamida ou dimetilacetamida.

Sarnbém podem ser utilizadas misturas des tes agentes. A reacção é realizada a temperaturas com preendidas entre 0 e 120°0, de preferência entre 20 e 8Q°G«

Fazem-se reagir preferivelmente quantidades estequiométrieas dos ácidos com os compostos de pipera-zina de fórmula I. Mo caso do composto ácido IX ter por exemplo dois grupos ácidos que estão aptos à formação do sal com o grupo HH básico do composto I, podem fazer-se reagir 2 mol do composto I com 1 mol do composto ácido II» para se obter um sal neutro· 0 mesmo ê válido» analogamente, se o composto — 6 —

ácido IX contiver aais do 2 grupos ácidos susceptfveis de formar sais -4?0^Sg* -OPõ(OH)p) · ϋο caso de o composto ácido IX conter aais do «ue um grupo ácido, e se fezer reagir por exemplo apenas com 1 mol do composto I* os grupos ácidos excedentes do composto II podem ser neutralizados por outros catioes básicos correntes* i;ealiza-se preferivelmente esta neutralização por meio de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ou com substâncias equivalentes a estas*

Os compostos de acordo com a invenção, no moleio de ensaio do teste de Kampf {Hedeschi et al, J. íhuraaool* Gxp. 2herap* 125» 28 (1959)) assim como do teste das quatro placas (âron et al, Hemropiarmaxolosy 10 <1971) págs* #59-469) evidenciam uma boa acção anxiolítica*

Gomo exemplo, os métodos de ensaio aeiaa referidos, para uma dose do 1 ag/kg de peso corporal de ratos, alcança-se uma acção nitidamente aaxialítica em 5055 dos animais* A mais baixa dose já eficaz no ensaio coo animais acima reforiáo é, por exemplo, G,4 mg/kg oral 0,1 ng/kg intravenosa.

Gomo intervalo de doses geral para a ae-ção (ensaios com animais cosi© anfceriormente) interessam por exe íoJLo t 0,4-4 Bg/fcs oral» especialmen&e 2 ag/Jsg 0,1-1 33/¾ intravenosa, ospocialmente 0,5 rag/kg* Λ natureza ão acção dos compostos do acor do com a invenção δ comparável à acção da subatância fanaaceu-• tica conhecida diazepame» mas destacai-set quesdo a esta, es-! .pecialmente as seguintes diferenças; melhor amplitude terapêutica, referida â sedação e ataxia* mm

Gomo indicações para a aplicação dos compostos de acordo com a invenção podem mencionar-se í estados de medo, de tensão e excitação? perturbações vegetais e psicossomáticos·

As composições farmacêuticas contêm em geral entre 1 e 8 mg, de preferência 2 a 4 mg dos componentes activos de acordo com a invenção· A administração pode ser realizada por exemplo na forma de comprimidos, cápsulas, pílulas, drageias, supositórios, pomadas, geleias, cremas, pós, pós finos, aerossóis ou em forma líquida* Como fornas de- aplicação líquidas interessam por exemplo: soluções ou suspensões e emulsões, tan to oleosas como alcoólicas ou aquosas. As formas de aplicação preferidas são os comprimidos, que contêm entre 2 e A mg, ou soluções que contêm entre 10 a 20% em peso, da substancia acti va. á dose individual dos componentes activos de acordo com a invenção pode situar-se por exemplo a) para formas de aplicação oral, entre 1 e 8 mg, cia 2 a 4 mg· de oreferên- b) para medicamentos parentáricos (por exemplo, intravenosos ou intramusculares) entre 0,25 e 2 mg, de preferência 0,5 e 1 mg, -(as doses são referidas em ceda caso âs bases livres)- A título de exemplo pode recomendar-se, 5 vezes por dia 1 a 2 comprimidos com um teor de 2 a 4 mg da substância aetiva, ou por exemplo, no caso de uma injecção intravenosa, uma a duas vezes por dia uma ampola de 1 a 3 ml de conteúdo com 0,5 a 1 mg da substância, Mo caso da administração oral a dose mínima diária ê por exemplo de 6 mg; a dose diária máxima para a administração oral não deve exceder 24 mg* - 8 -

Para o tratamento de cães e gatos a dose individual oral está geralmente compreendida entre» aproxima-damente, 0,5 e 4 mg/feg de peso corporal5 a dose parentêrica ê aproximadamente de 0,2 e 2 mg/kg de peso corporal» A toxicidade aguda doe compostos de acordo com a invenção no rato (expressa pelo valor LD^q mg/kg; método de acordo com Miller e Sainter: Proc * 80c. Exper. Biol» a» iled. 52 (194-4) 261) situa-se por exemplo» para aplicação oral, acima de 400 mg/kg#

Os medicamentos podem ser utilizados na medicina irumana, na medicina veterinária, assim como em agricultura, isoladamente ou em mistura com outras substancias farmacologicamente ac 'tlvas.

Exemplo 1

Sal de 2-metoxifenilpiperazina com ácido glutãmico

HOgG-CCEg) 2*-0H-G00H * ácido glutãmico 6 g de 2-metoxifenilpiperazina são dissolvidos em 50 ml de metanol* Adiciona-se a esta solução uma suspensão de 4-,6 g de ácido L-glutãmico em 90 ^1 de metanol/água (2 para 1) e a mistura é aquecida ã ebulição durante 30 minutos, formando-se uma solução* Piltra-se para eliminação de insolúveis e concentra-se* 0 óleo viscoso assim obtido ê misturado com acetona. 0 sal do ácido glutãmico separa-se em forma cristalina. Os cristais são removidos por filtração, são lavados duas veze3 com acetona e em seguida três vezes com éter dietílico» e secai -se,

Pf. 159-162°G·

Rendimentos 76 % do valor teórico* - 9 -

:bK©plô 2 bal de S-metJoxifeiiilpipexmziaa coa Sciâo aapárgieo mi.

HOgC-OHg-C^i-C&OS la aspâ3?ai«o r*··*· '.%/ 6g de 2-«ict?osifeidli>ipoa?aziaa são diGcolvidoo <c metanol, sdieiosa-se-lhes ama solução d© 4,2 g de icido .^-as-párgico em 90 ml de aotcusal/á^aa {2 para 1) » a mistura <5 atue· cida ã ebulição âoraú&o 52 ainutos» a solução 6 concentrada, o 5leo viscoso assim obtida ê aistumâo com acetosa e asita--se, ocorrendo a silstoliaagão lostaaoate* Os'cristais são isolados aor iiltraçga, sãa lavados âaos vasos com acetona e depois três vezes &>

;V'l *WJ r· dietílieô * © •SC - ±>í. 215-21$0G fcenáiaeato: 68 r' do valor teãrico. i&slossnsxtòd aos exemplos o 1 e 2, e utilizando-se os ácidos indicadas as coluna 3 do cpadro ©diante, obtêm-se os seguintes sais í 10

Γ ΈΓ _f _ v )-Η Η BH i ./ \_/ ácido Exemplo NQ. E ácido Eendimento g(%) Ponto de fusão 0. 0 3 2-OL Ácido L-Glutâmico 1B(90) 172-174 4 2-01 Ácido 1) ,L-Aspárgico 12(60) 212-214 5 3-01 Ácido L-G-lutâmico 10(85) 189-192 6 3-01 Ácido D,L-Aspárgico 11(80) 211-214 7 3-0F3 Ácido L-Glutâmico 12(75) 199-202 8 3-oit5 Ácido D,L-Aspárgico 13(75) 223-225 9 2-GH Ácido L-Glutâmico 8(60) 188-191 10 2-OH Ácido D,L-Aspárgieo 9(60) 223-226 11 2-4¾ Ácido L-Glutâmico 10(66) 163-166 12 2-35¾ Ácido D,Ε-Aspárgico 10(70) 218-221 13 2-OCH 3 E-Acetilglicina 16(80) 143-145 14 2-00¾ Ácido L-Tartárico 16(80) 101-103 Έο caso dos exemplos 9» 10» 11 e 12 o sal. contém! e:a cada caso, 2 mol de ácido para 1 mol de fenilpipera-zina I; nos restantes casos contem 1 mol de ácido para 1 mol de fenilpiperazina I*

Exemplos de composições galenicas

Exemplo 1: ampolas com 10 mg da substância aetiva

Em 1,8 litros de água para ingecções dissolvem-se 10 g da substância aetiva de acordo com o exemplo 1* - 11 -

Claims (1)

1. teaveiter, diante agitarão* Λ solução é completada <50:3 'pua iAâsc *5es até 2 litros e, depois da nismira, ê filtrada através do uia membrana filtrante com abortara cie poros 0,2 jtri, oim u:u odé «filjro de fibra d© vidro* Q filtrado ô 0-.abalado, em aonUqáee assépticas, ca ampolas e-sterillaadaQ do £ ai* tfoa ampola contém 10 ag da substância aotiva* "bo? >lo £5 cápsulas sou SO ug da substância aotiva SOO g da substância aotiva do exemplo 2 são ?&3turadsws iateasaseato com 859 g de aai&o modificais (dtarcii 1500} o com 10 g de sílica finamente dispersa {áerasil 2 j», bem como líi g de eateormto de aa^ésio* 0 mistura á eig bdl.da e.i cápsulas de gelatina dura de tamanho 1, à rasao de 10n mg sor cáosula* Uaa ofosula contém 20 a$ da substância aotiva. iX :í I ¥ I d 1 I Q - 1 fí - Processo nil iiperazinas de férunla preparação de sais le

   na qual d representa hidrogénio, halogénso, trifluaruetilo, hidroxi, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi som 1 a o átomos de carbono, auino, aloanoilauiao coa 1 a 6 átomos do carbono na parte alquilo, ou slsaaoiloxi soa 1 a 6 átomos de . carbono na parte alquilo, coa compostos ácidos de fáraula 12

   Εχ-- OH-σο^ί II I S na qual X representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo amino bloqueado, ou em conjunto com 0 átomo de hidrogénio que se encontra ligado ao mesmo átomo de carbono, representa um grupo oxo, e R·, representa hidrogénio» um radical fenilo, um radical ir.dolil-^3)-metilo, um radical imidazolil-(4)-metilo» ua grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, ou um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono que está substituído por ua ou 2 grupos iddroxi, por um grupo carboxi, por ua grupo fosfono (-PQ^B^), por um grupo al-coxi com 1 a 6 átomos de carbono, por um grupo mercapto, por ua grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, por um grupo fenilo» por um grupo hidroxifenilo, por um grupo alcanoilamino com 2 a 6 átomos de carbono ou por um grupo alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, podendo também os grupos hidroxi existentes estar esterificados por ácido fosfórico, caracterizado por se fazer reagir uma fenilpiperazina de fórmula I na qual o radical E possui o significado anteriormente indicado, com um composto ácido de fórmula II na qual o radical E^ e Z têm os significados indicados. - 2S - Processo para a preparaçao de uma com oo sição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um sal de uma fenilpiperazina de fórmula I e de um composto ácido de fórmula II, quando obtido pelo processo da reivindicação 1» ea combinação com substancias veiculares e/ou com diluentes farmaeeuticaaente correntes, ou com substâncias auxiliares correntes, dando-se â mistura uma forma de composição farmacêutica ou uma forma terapeutieaiaente utilizável . - 13 - Â requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 27 de Janeiro de 1989» sob o lie. P 39 02 398.2.

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