PT92585B

PT92585B - Processo para a preparacao de novas resinas de permuta anionica de polivinilpiridinio

Info

Publication number: PT92585B
Application number: PT92585A
Authority: PT
Inventors: David Gwyn Cooper; Albert Andrzej Jaxa-Chamiec
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1988-12-21
Filing date: 1989-12-15
Publication date: 1995-09-12
Also published as: DK644789A; CA2005849A1; JPH02214711A; DE68914810T2; GB8829835D0; EP0375350A3; DK644789D0; PT92585A; EP0375350B1; AU4682289A; DE68914810D1; EP0375350A2; AU616584B2; ZA899673B; ATE104552T1

Description

PATENTE N9 92 585

Processo para a preparação de novas resinas de permuta aniónica de polivinilpiridínio para que

SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED, pretende obter privilégio de inven ção em Portugal

RESUMO

O presente invento refere-se ao processo para a preparação de polímeros reticulados de estrutura (I)

na qual,

R é alquilo ^C2__2o' hidroxialquilo ^C2__2q ^ou alcoxiC^_₄alquiloC₁_₂Q Y ê um contra-ião;

a, b e c são números que indicam as percentagens relativas (p/p) das unidades presentes nos referidos polímeros, sendo (a) de cerca de 30 a cerca de 99 por cento (p/p) e sendo (b) de cerca de 1,0 a cerca de 8 por cento (p/p);

n é um número indicando o grau de polimerização nos referidos polímeros ;

x ê uma unidade de reticulação, e χΐ é uma unidade comonomérica, caracterizado por compreender a reacção de um composto de estrutu

361 d

PJG/MPA/11985 / '

- 2 ra (II)

-(CH₂CH)_a-(X)_b-(X¹)_c

em que a, b, c, com um composto estrutura (I) e

X, e n são como descritos para a estrutura (I) de estrutura RL em que R é como descrito para a L ê um grupo que se despede.

O presente invento refere-se ainda ao processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo estes polímeros.

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MEMÕRIA DESCRITIVA

O presente invento refere-se ao processo para a preparação de novas resinas de permuta aniõnica de polivinilpiridínio, composições farmacêuticas que as contêm e ã sua utilização na diminuição dos níveis de colesterol plasmãtico, em humanos.

A doença cardíaca coronária (DCC) é um dos problemas saúde mais sérios da sociedade contemporânea. Os estudos epidemiolõgicos mundiais têm mostrado que a incidência da DCC estã relacionada com um número de factores de risco independentes, em particular, por exemplo, as concentrações elevadas de colesterol no soro (hipercolesterolemia). Tais factores adversos conduzem â arterioes cie rose, e finalmente, em casos graves, ã claudicação intermitente, insuficiência cerebrovascular, trombose e paragem cardíaca .

Sabe-se que as resinas de permuta iónica, em particular as resinas de poli-estireno, podem ser utilizadas como agentes sequestrantes para ligar ácidos biliares não absorvidos e sais no tracto intestinal, formando complexos que são então excretados nas fezes. Esta sequestração conduz a uma diminuição na quantidade de ácidos biliares que regressam ao fígado via a circulação enterohepãtica. A síntese de ácidos biliares de substituição, a partir do colesterol hepático, esgota o colesterol hepático, regula os receptores da LDL hepáticos e, consequentemente, reduz os níveis de colesterol plasmãtico. Estas resinas sequestrantes têm sido reconhecidas como úteis para o tratamento da hipercolesterolemia. Adicionalmente, provou-se agora que a redução do colesterol no soro com sequestrantes de ácidos biliares, tem um efeito benéfico na protecção contra a ocorrência da doença cardíaca coronária.

Um agente particular que é correntemente utilizado para baixar os níveis de colesterol no soro, em humanos, por ligação de ácidos biliares no tracto intestinal, é a colestiramina. A colestiramina é uma resina de permuta aniõnica de poli-estireno, reticulada, comportando um grupo trimetilamónio ionizado ligado ao esqueleto principal do polímero. Contudo, a utilização deste fa

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- 4 agente está associada a um certo número de efeitos secundários indesejáveis, por exemplo, é de gosto desagradável e tem de ser tomado em doses elevadas e causa, em alguns casos, flatulência, obstipação e outros efeitos secundários nos intestinos, e a s.ua capacidade para ligar ácidos biliares é insuficiente em relação às quantidades de resina que é necessário utilizar. Por consequên cia, subsiste uma necessidade para o fornecimento de agentes alternativos nesta área de terapia. \

São conhecidos na arte os polímeros de vinilpiridínio. Por exemplo a DT 2556 082 descreve certos oligõmeros de piridina não reticulados que são referidos como tendo actividade anti-coagulante. Estes polímeros são solúveis em água e não são descritos como ten do qualquer actividade sequestrante dos ácidos biliares. A US 4798870 descreve outros polímeros de vinilpiridínio não reticulados e a sua utilização como agentes descontaminantes, mas não foi de novo observada actividade sequestrante dos ãcidos biliares para os polímeros; e a J 1052728-A descreve adicionalmente estes po límeros não reticulados que são referidos como sendo aceleradores da absorção dérmica.

Adicionalmente ao que anteriormente se referiu, certas descrições da arte anterior indicam que os polímeros de vinilpiridínio têm também actividade sequestrante dos ãcidos biliares.

Em particular, a FR 70.33007 descreve uma série de polímeros de vinilpiridínio lineares; e a US 3787474 descreve uma série relacionada de polímeros de vinilpiridínio reticulados.

Contudo, em ambos os casos não existem descrições específicas de tais polímeros ou detalhes dos seus níveis de actividade sequestrante e a descrição geral de cada documento só estã limitada aos polímeros de piridinio nos quais o ãtomo de azoto no anel piridina comporta um grupo metilo, etilo ou propilo.

Verificou-se agora que certos polímeros de vinilpiridínio, reticulados, insolúveis em ãgua, em particular aqueles que comportam um grupo alquilo de cadeia longa compreendendo pelo menos 6 ãtomos de carbono, exibem propriedades potentes como sequestrantes de ácidos biliares em modelos animais e espera-se que pos/U Jbl

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- 5 sam ser usados em terapia no tratamento, por exemplo, da arteroes clerose.

presente invento refere-se num primeiro aspecto, a poli meros reticulados de estrutura (I):

(I) na qual, ·

R é alquiloC₁__2Q, hidroxialquiloC₁__2Q ou alcoxiC₁_₄alquiloC^_₂g;

Y é um contra-ião;

a, b e c são números que indicam as percentagens relativas (p/p) das unidades presentes no referido polímero, sendo (a) de cerca de 30 a cerca de 99 por cento (p/p) e sendo (b) de cerca de 1,0 a cerca de 8 por cento (p/p);

n é um numero indicando o grau de polimerização no referido polímero ;

X é uma unidade de reticulação, e

X é uma unidade de co-monómero.

Adequadamente o anel piridina estã ligado ao esqueleto do polímero pela posição 2, 3 ou 4 do anel. De preferência, o anel estã ligado pelas posições 3 ou 4; muito preferivelmente pela posição 3.

Adequadamente, R é alquiloC^_₂Q, hidroxialquiloC^_₂Q ou alcoxiC^_^alquiloC^_2Q; mais adequadamente R é um grupo alquilo^Cl-20' P^ref^erê^nci^{a um} Çjxupo alquiloCg_₂Q; muito preferivelmente, um grupo alquiloCg_₁g.

Adequadamente, (a) é de cerca de 30 a cerca de 99 por cento (p/p); de preferência de cerca de 50 a cerca de 99 por cen/U 361

PJG/MPA/11985 to (p/p).

Adequadamente, (b) é de cerca de 1 a cerca de 8 por cento (p/p); de preferência (b) é de cerca de 1 a cerca de 5 por cento (p/p), muito preferivelmente, cerca de 2 por cento (p/p).

Adequadamente (c) é a percentagem restante (p/p) presente no referido polímero. A unidade de co-monõmero (c) pode estar presente ou ausente do polímero. De preferência, (c) é de cerca de 0 a cerca de 50 por cento (p/p); muito preferivelmente, de cerca de 0 a cerca de 25 por cento (p/p)Adequadamente Y~é um contra-ião fisiologicamente aceitável tal como um halogeneto, sulfato, fosfato, bicabornato, carbonato, formato, acetato, sulfonato, propionato, malonato, succinato, malato, tartarato, citrato, maleato, fumarato, ascorbato, glucuronato ou o anião de um aminoácido tal como ãcido aspártico ou glutâmico. De preferência Y é um ião fosfato, sulfato ou halogeneto; muito preferivelmente um ião halogeneto.

n é um número indicando o grau de polimerização do polímero. Devido ã reticulação tri-dimensional não podem ser dados números precisos para n, mas em qualquer caso será superior a 1000

Adequadamente, X é uma unidade de reticulação, i.e., uma unidade que proporciona uma distribuição aleatória de ligações entre as cadeias de polímeros.

De preferência, tais unidades incluem, por exemplo, divinilbenzeno,e bis- metacrilatos de alquileno-glicol de estrutura (i)

z (i)

/U JbJL r

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- 7 na qual m é 2 a 6, Z é 1 a 4 e (d) e (e) compreendem, conjuntamente, de cerca de 1,0 a cerca de 8 por cento (p/p) do referido polímero.

Adequadamente X³ é uma unidade de co-monõmero. De preferência, X¹ é estireno, um metacrilato de alquilo de estrutura (ii) ou um alquil-estireno de estrutura (iii)

OR⁴ (ii)

(iii) nas quais R e alquiloC^_₂g e (c) e definido 4 - *· ra (I). Nestes grupos, R e, de preferencia, 4 R na estrutura (I) é alquiloCg_2Q: θ R é de de Οθ a C_2q quando R é alquiloC^_g.

como para a estrutualquiloC₁_g, quando preferência alquilo

Os polímeros do presente invento são também caracteriza dos pela sua capacidade de permuta total, i.e., a capacidade máxima teórica da resina,se cada contra-ião fosse permutado com ãci do biliar. Nesta descrição a capacidade de permuta total é definida em termos do número de miliequivalentes de contra-ião por grama de peso seco de polímero.

As capacidades de permuta totais adequadas estão na gama, por exemplo, quando o contra-ião é cloro, de 1,5 a 6,5 meq de Cl por grama de resina. Preferidas dentro desta gama estão as resinas com uma capacidade de permuta total de entre 2 e 4 meq de Cl /grama de resina.

Deve notar-se que o termo ãcido biliar, quando ê aqui utilizado inclui os ácidos.biliares, os sais biliares e seus conjugados .

/u Jb±

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- 8 - /7

Os polímeros do presente invento podem ser preparados por processos análogos aos conhecidos na arte. Por consequência, o presente invento refere-se, num seu aspecto, a um processo para a preparação de polímeros de estrutura (I), caracterizado-por compreender a reacção de um polímero de estrutura (II)

na qual a, b, c, X, e n são definidos como para a estrutura (I), com um composto de estrutura RL, na qual L é um grupo rejeitãvel e R é definido como para a estrutura (I).

A reacção entre um polímero de estrutura (II) e um composto RL pode ser realizada num solvente adequado a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente utilizado. Os solventes adequados incluem, por exemplo, um alcanolC^_^, nitrometano, dimetilformamida, tetra-hidrofurano ou sulfolano. De preferência, a reacção é realizada em dimetilformamida ou em sulfolano a uma temperatura entre cerca de 60°e 80°, durante um período de até 24 horas, ou até a reacção estar completa .

Grupos rejeitáveis L adequados serão evidentes para os peritos na arte e incluem por exemplo, halogenetos e ãcidos arile alquil-sulfónicos.

Halogenetos de alquíloC^_₂Q adequados incluem os cloretos, brometos e iodetos de alquilo, em particular os iodetos de alquiloC₁__2Q.

Os polímeros intermediários de estrutura (II) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados, a partir de maΊΟ 361

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- 9 teriais facilmente disponíveis, por processos conhecidos dos peritos na arte. Por exemplo, os polímeros de estrutura (II), na qual X é divinilbenzeno, e X é estireno, podem ser preparados por reacção de 4-vinilpiridina, estireno e divinilbenzeno numa suspensão aquosa compreendendo poli(álcool vinilico) na presença de um iniciador a temperatura elevada. Iniciadores adequados serão evidentes para os peritos na arte e incluem, em particular, o azo-bis-isobutironitrilo. ¹

Verificou-se que os polímeros de estrutura (I) ligam-se aos ácidos biliares em modelos in vitro. Como anteriormente se indicou ê reconhecido que a remoção dos ãcidos biliares, a partir do tracto intestinal, baixa os níveis de colesterol no soro e tem também um efeito benéfico na protecção contra a arterioesclorose e suas condições clínicas dependentes. Por consequência, o presente invento proporciona num aspecto adicional, polímeros de estrutura (I) para utilização em terapia, em particular para a diminuição dos níveis de colesterol no soro em mamíferos, incluindo humanos. Adicionalmente, espera-se que os polímeros de estrutura (I) possam ser usados na protecção contra a arterioesclorose e suas sequelas, e por exemplo, no tratamento do prurido e diarreia.

Quando utilizados em terapia, os polímeros de estrutura (I) são em geral administrados numa composição farmacêutica.

Ainda num seu aspecto adicional, o presente invento descreve o processo de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo um polímero de estrutura (I) em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições do presente invento podem ser preparadas por técnicas bem conhecidas dos peritos na arte da farmácia e incluem todas aquelas conhecidas para a formulação de polímeros para utilização em humanos.

Os polímeros são de preferência administrados como formulações em mistura com um ou mais excipientes farmacêuticos convencionais que são fisicamente e quimicamente compatíveis com o po

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- 10 limero, que sao nao-toxicos, que nao tem efeitos colaterais perniciosos mas que conferem propriedades apropriadas a forma de dosagem.

Em geral, para formulações líquidas são preferidos veículos farmaceuticamente aceitáveis de base aquosa, tais como a própria ãgua.ou soluções diluídas aquosas de etanol, propilenòglicol, polietilenòglicol ou glicerol ou sorbitol. Tais formulações podem também incluir conservantes e agentes aromatizantes e adoçantes tais como sacarose, frutose, açúcar invertido, cacau, ácido cítrico, ácido ascórbico, sumos de frutas, etc. Em geral, devem ser evitados ou minimizados os veículos à base de õleos ou gorduras digestíveis uma vez que eles contribuem para a condição que se pretende aliviar pelo uso dos polímeros. Eles estão também sujeitos à absorção pelos polímeros durante o contacto prolongado, reduzindo assim a capacidade do polímero para absorver ácidos biliares após a administração. .

Os polímeros podem também ser preparados como concentrados, para diluição antes da administração, e como formulações adequadas para administração oral directa. Eles podem ser administrados oralmente ad libitum, numa base relativamente contínua, por exemplo, por dispersão do polímero em ãgua, bebidas ou comida, por exemplo, numa apresentação em grânulos adequada para mistura com ãgua ou com outra bebida para proporcionar uma suspensão bebível saborosa.

De preferência, os polímeros são administrados na forma de comprimidos ou de cápsulas de gelatina contendo polímero, na forma de partículas sólidas ou numa suspensão não aquosa de polímero sólido contendo um agente de suspensão adequado. Os excipientes adequados para estas formulações incluem, por exemplo, para comprimidos e cápsulas, lactose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, povidona, glicolato de amido de sódio e amidos; e para suspensões em cápsulas, polietilenoglicol, propilenoglicol e diõxido de silício coloidal. Adicionalmente, se desejado, estas formas de dosagem compreendem opcionalmente agentes aromatizantes adequados. Alternativamente, pode ser utilizada uma apresentação em com70 361

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- 11 primidos ou em grânulos mastigáveis incorporando agentes aromatizantes e similares adequados.

De preferência o polímero é administrado na forma de uma dosagem unitária, contendo cada unidade de dosagem, de preferência, de 0,5 g a 1,5 g de polímero.

O regime de dosagem diária para um paciente adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral diária total de entre 1 e 10 g, de preferência 1-5 g, sendo o composto administrado 1 a 4 vezes ao dia. Adequadamente o composto é administrado durante um período de terapia contínua de um mês ou mais, suficiente para alcançar a redução requerida nos níveis de colesterol no soro.

Adicionalmente, os polímeros do presente invento podem ser co-administrados (conjuntamente ou sequencialmente) com ingredientes activos adicionais, tais como inibidores da HMGCoA-redutase e outros agentes hipocolesterolémicos, e outras drogas para o tratamento de doenças cardiovasculares.

Os dados e exemplos biológicos seguintes descrevem as propriedades e preparação dos polímeros do presente invento. As tem peraturas são registadas em graus Celsius. A capacidade de permuta dos copolímeros de piridinio foi determinada por análise elementar e/ou titulação potenciométrica do ião cloreto. Os números citados são expressos como miliequivalentes de ião cloreto permutável, por grama de peso seco de resina. Todos os valores indicados em percen tagem são valores (p/p) e são calculados com base na relação inicial dos monõmeros utilizados.

Preparação 1

A 4-vinilpiridina (25,0 g), o estireno (23,2 g), o divinilbenzeno (1,8 g, pureza 55%) e o aza-bis-isobutironitrilo (AIBN) (0,5 g) foram misturados para dar uma solução homogénea e adicionados a uma solução de poli(álcool vinílico) (p.m. 125 000) (1 g) em água destilada (500 ml) e agitados a 80° sob uma atmosfera de azoto. A agitação continuou durante 7 horas e depois adicionou-se

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- 12 - ^r' a mistura a água destilada. A resina foi lavada por decantação com água fria e quente, filtrada, e lavada com acetona, metanol, metanol/éter e éter, seca para dar um polímero 2% reticulado contendo 50% de vinilpiridina. Este polímero foi então peneirado e a fracção de 53-106^.m (16,42 g) foi utilizada nas reacções posteriores .

Preparação 2 \

Duma maneira similar, partindo de 4-vinilpiridina (77,8 g), divinilbenzeno (2,88 g, pureza 55%), AIBN (0,8 g), poli(álcool vinílico) (p.m. 125 000) (1 g) e água destilada (500 ml) obtiveram-se 54,15 g de um polímero 2% reticulado contendo 96% de 4-vinilpiridina.

Preparação 3

Duma maneira similar partindo de 4-vinilpiridina (60,0 g), estireno (17,12 g), divinilbenzeno (2,88 g, pureza 55%), AIBN (0,8 g), poli(álcool vinílico) (p.m. 125 000) (1 g) e água destilada (500 ml) obteve-se (42,48 g) de um polímero 2% reticulado contendo 75% de 4-vinilpiridina.

Preparação 4

Duma maneira similar partindo de 4-vinilpiridina (24,0 g), estireno (53,12 g) , divinilbenzeno (2,88 g, pureza 55%), AIBN (0,8 g), poli(ãlcool vinílico) (p.m. 125 000) (1 g) e ãgua destilada (500 ml) obtiveram-se 37,2 g de um polímero 2% reticulado contendo 30% de 4-vinilpiridina.

Preparação 5

Duma maneira similar partindo de 4-vinilpiridina (7,25 g), octilestireno (7,2 g), divinilbenzeno (0,55 g, pureza 55%), AIBN (0,2 g), poli(ãlcool vinílico) (p.m. 125 000) (0,5 g) e água destilada (200 ml) obtiveram-se 6,63 g de um polímero 2% reticula70 361

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- 13 do contendo 50% de 4-viniloiridina.

O octilestireno foi preparado utilizando o procedimento seguinte:

a) Suspendeu-se o cloreto de alumínio (84,3 g) em diclorometano seco (250 ml), arrefeceu-se a 10° e adicionou-se cloreto de acetilo (49,6 g) durante 5 minutos a 10-20°. A mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante 30 minutos depois adicionou-se octilbenzeno (100,3 g), durante 30 minutos, à solução resultante com ligeiro arrefecimento para manter a temperatura a 20-22° Após a adição, agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 3,5 horas e depois adicionou-se a gelo (1 Kg). As fases foram separadas e a solução de diclorometano foi lavada com ãgua, hidróxido de sódio diluído e ãgua, e seca sobre sulfato de magnésio. Por evaporação do solvente obteve-se o 4-acetil-l-octilbenzeno na forma de um óleo (117,3 g, 96%).

b) O 4-acetil-l-octilbenzeno (117,0 g) foi dissolvido em etanol (800 ml), arrefecido a 10° e adicionou-se boro-hidreto de sódio (38,2 g) , em porções, durante 5 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi repartido entre ãgua e éter etílico. A solução de éter etílico foi lavada com ãgua, ãcido clorídrico diluído e ãgua, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada obtendo-se o 4-(1-hidroxietil)-1-octilbenzeno como um óleo incolor que solidificou por arrefecimento (116,3 g, 98%).

c) O 4-(1-hidroxietil)-1-octilbenzeno (113,7 g) foi aquecido a 200° sob vácuo (10 mmHg) durante 0,5 horas. 0 óleo resultante foi repartido entre ãgua e éter etílico e a solução de éter etílico foi lavada com água, hidróxido de sódio diluído e ãgua, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada obtendo-se um óleo. Este óleo foi destilado obtendo-se o 4-octilestireno como um óleo incolor (48,2 g, 46%), p.e. 106-8°/0,03 mmHg.

Preparação 6

Duma maneira similar partindo de 4-vinilpiridina (25,0

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- 14 g) , estireno (24,1 g) , divinilbenzeno (0,90 g, pureza 55%), AIBN (0,5 g), poli(ãlcool vinílico) (p.m. 125 000) (1 g) e ãgua destilada (500 ml) obtiveram-se 17,34g de um polímero 1% reticulado contendo 50% de 4-vinilpiridina.

Preparação 7 *'»

Duma maneira similar partindo de 4-vinilpiridina (72,8 g), divinilbenzeno (7,2 g, pureza 55%), AIBN (0,8 g), poli(ãlcool vinílico) (p.m. 125 000) (1 g) e ãgua destilada (500 ml) obtiveram-se 51,56 g de um polímero 5% reticulado contendo 91% de 4-vinilpiridina.

Preparação 8

Duma maneira similar partindo de 4-vinilpiridina (40,0 g), estireno (32,8 g), divinilbenzeno (7,23 g, pureza 55%), AIBN (0,8 g), poli(ãlcool vinílico) (p.m. 125 000) (1 g) e ãgua destilada (500 ml) obtiveram-se 44,45 g de um polímero 5% reticulado contendo 50% de 4-vinilpiridina.

Preparação 9

Duma maneira similar partindo de 4-vinilpiridina (40 g) metacrilato de etilo (38,2 g), bis-metacrilato de etilenoglicol (1,6 g), AIBN (0,7 g), poli(ãlcool vinílico) (p.m. 125 000) (1 g) e ãgua destilada (500 ml) obtiveram-se 26,44 g de um copolímero 2% reticulado contendo 50% de 4-vinilpiridina.

Preparação 10

Duma maneira similar partindo de 4-vinilpiridina (25,0 g), metacrilato de etilo (23,2 g), divinilbenzeno (1,8 g, pureza 55%), AIBN (0,8 g), poli(álcool vinílico) (p.m. 125 000) (1 g) e ãgua destilada (500 ml) obtiveram-se 42,48 g de um copolímero 2% reticulado contendo 50% de 4-vinilpiridina.

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- 15 Preparação 11

Duma maneira similar partindo de 4-vinilpiridina (25,0 g) , metacrilato de dodecilo (23,2 g), divinilbenzeno (1,8 g, pureza 55%), AIBN (0,8 g), poli(álcool vinílico), (p.m. 125 000) (1 g) e ãgua destilada (500 ml) obtiveram-se 20,74 g de um copolímero 2% reticulado contendo 50% de 4-viniloiridina.

\

Preparação 12

Duma maneira similar partindo de 4-vinilpiridina (40 g), metacrilato de hexilo (38,4 g), bis-metacrilato de etilenoglicol (1,6 g), AIBN (0,8 g), poli(álcool vinílico) (p.m. 125 000) (1 g) e ãgua destilada (500 ml) obtiveram-se 53,95 g de um copolímero 2% reticulado contendo 50% de 4-vinilpiridina.

Preparação 13

Duma maneira similar partindo de 4-vinilpiridina (40,0 g), metacrilato de hexilo (37,1 g), divinilbenzeno (2,88 g, pureza 55%), AIBN (0,8 g), poli(álcool vinílico) (p.m. 125 000) (1 g) e ãgua destilada (500 ml) obtiveram-se 52,76 g de um copolímero 2% reticulado contendo 50% de 4-vinilpiridina.

Preparação 14

Duma maneira similar partindo de 4-vinilpiridina (40 g), metacrilato de dodecilo (38,4 g), bis-metacrilato de etilenoglicol (1,6 g); AIBN (0,8 g), poli(álcool vinílico) (p.m. 125 000) (1 g) e ãgua destilada (500 ml) obtiveram-se 33,70 g de um copolímero 2% reticulado contendo 50% de 4-vinilpiridina.

Preparação 15

Duma maneira similar partindo de 4-vinilpiridina (15,0

g), estireno (13,9 g), divinilbenzeno (0,9 g, pureza 55%), AIBN (0,3 g), poli(álcool vinílico) (p.m. 125 000) (0,5 g) e ãgua destilada (200 ml} obtiveram-se 14,42 g. de um copolímero 2% reticulado contendo 50% de 4-vinilpiridina.

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- 16 Preparação 16

Duma maneira similar partindo de 4-vinilpiridina (60,0 g) , estireno (18,6 g), divinilbenzeno (1,44 g, pureza 55%), ΑΊΒΝ (0,8 g), poli(ãlcool vinílico) (p.m. 125 000) (1 g) e ãgua destilada (500 ml) obtiveram-se 39,53 g de um polímero 1% reticulado contendo 75% de 4-vinilpiridina. >

Preparação 17

Duma maneira similar partindo de 3-vinilpiridina (19,28 g), divinilbenzeno (0,72 g, pureza 55%), AIBN (0,3 g), poli(ãlcool vinílico) (p.m. 125 000) (0,5 g) e ãgua destilada (200 ml) obtiveram-se 9,10 g de um copolímero 2% reticulado contendo 96% de 3-vinilpiridina.

EXEMPLO 1

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 1 (3,0 g) em dimetilformamida (60 ml) e iodeto de octilo (20 ml) a 80° durante 72 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com dimetilformamida, metanol, me tano 1/ã eido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, estireno e cloreto de l-octil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (5,19 g) (capacidade de permuta = 2,59 meq Cl /g).

EXEMPLO 2

Agitou-se uma suspensão do oolímero da preparação 1 (2,08 g) em sulfolano (40 ml) e iodeto de dodecilo (20 g) a 80° durante 18 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, acetona, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/ /éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, estireno e cloreto de l-dodecil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (3,82 g) (capacidade de permuta = 2,41 meq Cl /g).

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- 17 /u Jbi

EXEMPLO 3

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 1 (3,5 g) em sulfolano (40 ml) e iodeto de hexadecilo (25 g) a 90° durante 72 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, acetona, metanol/ãcidò clorídrico diluído, metanol, metanol/éter/éter e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, estireno e cloreto de l-hexadecil-4-vinilpiridínio 2% reticulado \ (7,20 g) (capacidade de permuta = 2,1 meq Cl /g).

EXEMPLO 4

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 2 (2,00 g) em sulfolano (60 ml) e iodeto de octilo (20 ml) a 80° durante 18 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno e cloreto de l-octil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (3,81 g) (capacidade de permuta = 3,89 meq Cl /g) .

EXEMPLO 5

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 2 (4,00 g) em sulfolano (75 ml) e iodeto de dodecilo (25 g) a 90° durante 60 horas. A mistura foi filtrada e o polímera foi lavado com metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno e cloreto de 1-dodecil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (11,32 g) (capacidade de permuta = 3,23 meq Cl /g).

EXEMPLO 6

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 2 (4,00 g) em sulfolano (75 ml) e iodeto de hexadecilo (25 g) a 90° durante 18 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com acetona, metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno e

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PJG/MPA/11985 ‘ _ tr*

- 18 cloreto de l-hexadecil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (13,28 g) (capacidade de permuta = 2,77 meq Cl /g).

EXEMPLO 7

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 3 (4,00 g) em sulfolano (80 ml) e iodeto de octilo (25 ml) a 80° durante 56 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com acetona, metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, estireno e cloreto de l-octil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (7,92 g) (capacidade de permuta = 3,46 meq Cl /g).

EXEMPLO 8

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 3 (4,00 g) em sulfolano (60 ml) e iodeto de dodecilo (30 g) a 80° durante 56 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com acetona, metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter,éter,e seco para dar o copolímero de estireno, divinilbenzeno e cloreto de l-dodecil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (9,03 g) (capacidade de permuta = 2,92 meq Cl /g).

EXEMPLO 9

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 8 (6,00 g) em sulfolano (60 ml) e iodeto de octilo (20 ml) a 80° durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, estireno e cloreto de l-octil-4-vinilpiridínio 5% reticulado (9,75 g) (capacidade de permuta = 2,73 meq Cl /g) .

EXEMPLO 10

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 7 (6,00 g) em sulfolano (60 ml) e iodeto de octilo (20 ml) a 80° durante /U 361

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- 19 24 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno e cloreto de 1-octil-4-vinilpiridínio 5% reticulado (12,87 g) (capacidade de permuta = 3,75 meq Cl /g) .

EXEMPLO 11

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 6 (3,00 g) em sulfolano (50 ml) e iodeto de octilo (10 ml) a 80° durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, estireno e cloreto de l-octil-4-vinilpiridínio ^;1% reticulado (4,39 g) (capacidade de permuta = 2,66 meq Cl /g) .

EXEMPLO 12

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 4 (6,00 g) em sulfolano (60 ml) e iodeto de octilo (20 ml) a 80° durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, estireno e cloreto de l-octil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (8,06 g) (capacidade de permuta = 2,11 meq Cl^-/g).

EXEMPLO 13

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 4 (3,00 g) em sulfolano (30 ml) e iodeto de metiio (10 ml) durante 72 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, octilestireno e cloreto de l-metil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (3,50 g) (capacidade de permuta - 3,16 meq Cl /g) .

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- 20 EXEMPLO 14

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 1 (4,00 g) em sulfolano (40 ml) e iodeto de decilo (20 ml) a 80° durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ácido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter e seco oara dar o cooolímero de divinilbenzeno, estireno e cloreto

...

de l-tetradecil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (7,0 g) (capacidade de permuta = 2,57 meq Cl /g) .

EXEMPLO 15

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 9 (3,49 g) em sulfolano (50 ml) e iodeto de octilo (25 ml) a 80° durante 18 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, acetona, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/ /éter, -éter, e seco para dar o copolímero de bis-metacrilato de etilenoglicol, metacrilato de etilo e cloreto de l-octil-4-vinilpiridinio 2% reticulado (5,68 g) (capacidade de permuta = 2,86 meq Cl /g).

EXEMPLO 16

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 10 (3,0 g) em sulfolano (50 ml) e iodeto de octilo (25 ml) a 80° durante 56 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, acetona, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, metacrilato de etilo e cloreto de l-octil-4-vinilpiridinio 2% reticulado (4,07 g) (capacidade de permuta = 2,85 meq Cl^-/g).

EXEMPLO 17

Agitou-se ums suspensão do polímero da preparação 1 (2,00 g) em sulfolano (30 ml) e 11-bromoaindecanol (4,0 g) a 80° durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/

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Z?

tf /éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, estireno e cloreto de 1-(11-hidroxi-undecil)-4-vinilpiridlnio 2% reticulado (3,73 g) (capacidade de permuta = 2,38 meq Cl /g) .

EXEMPLO 18

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 9 (3,00 g) em sulfolano (50 ml) e iodeto de dodecilo (25 ml) a 90° durarite 18 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ácido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de bis-metacrilato de etilenoglicol, metacrilato de etilo e cloreto de l-dodecil-4-vinilpiridinio 2% reticulado (5,56 g) (capacidade de permuta = 2,71 meq Cl/g).

EXEMPLO 19

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 11 (4,00 g) em sulfolano (50 ml) e iodeto de octilo (25 ml) a 90°durante 18 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, metacrilato de dodecilo e cloreto de l-octil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (6,81 g) (capacidade de permuta = 3,0 meq Cl /g).

EXEMPLO 20

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 12 (5,00 g) em sulfolano (50 ml) e iodeto de metilo (20 ml) durante 72 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de bis-metacrilato de etilenoglicol, metacrilato de hexilo e cloreto de l-metil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (5,53 g) (capacidade de permuta = 3,69 meq Cl /g).

EXEMPLO 21

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 6 (4,0

ΊΟ 361

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- 22 g) em sulfolano (50 ml) e iodeto de dodecilo (20 ml) a 80° durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, acetona, metanol/ácido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, estireno e cloreto de l-dodecil-4-vinilpiridínio 1% reticulado (6,78 g) (capacidade de permuta = 2,3 meq Cl /g).

EXEMPLO 22 \ t '

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 8 (4,0 g) em sulfolano (50 ml) e iodeto de dodecilo (20 ml) a 80° durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, acetona, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, estireno e cloreto de l-dodecil-4-vinilpiridinio 5% reticulado (7,27 g) (capacidade de permuta = 2,48 meq Cl /g).

EXEMPLO 23

Agitou-se uma suspensão do polimero da preparação 13 (5,00 g) em sulfolano (50 ml) e iodeto de metilo (20 ml) durante 72 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, metacrilato de hexilo e cloreto de l-metil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (5,48 g) (capacidade de permuta = 3,70 meq Cl /g).

EXEMPLO 24

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 13 (5,00 g) em sulfolano (50 ml) e iodeto de dodecilo (25 ml) a 80° durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, metacrilato de hexilo e cloreto de l-dodecil-4-vinilpiridinio 2% reticulado (7,73 g) (capacidade de permuta = 2,35 meq Cl /g).

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- 23 EXEMPLO 25

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 12 (5,00 g) em sulfolano (50 ml) e iodeto de octilo (20 ml) a 80° durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter,e seco para dar o copolímero de bis-metacrilato de etilenoglicol, metacrilato de hexilo e cloreto de l-octil-4-vinilpiridrnio 2% reticulado (7,30 g) (capacidade de permuta = 2,71 meq Cl-/g).

EXEMPLO 26

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 2 (2,50 g) em sulfolano (50 ml) e 11-brcmo-undecanol (10,0 g) a 80° durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno e cloreto de 1-(11-hidroxi-undecil)-4-vinilpiridínio 2% reticulado (6,67 g) (capacidade de permuta = 3,19 meq Cl /g).

EXEMPLO 27

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 14 (4,00 g) em sulfolano (60 ml) e iodeto de octilo (20 ml) a 60° durante 72 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de bis-metacrilato de etilenoglicol, metacrilato de dodecilo e cloreto de l-octil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (5,76 g) (capacidade de permuta = 2,62 meq ci'/g).

EXEMPLO 28

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 3 (4,00 g) em sulfolano (60 ml) e iodeto de hexadecilo (30 ml) a 80° durante 56 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com acetona, metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, / U Jb 1

PJG/MPA/11985 metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, estireno e cloreto de l-hexadecil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (8,77 g) (capacidade de permuta = 2,49 meq Cl /g).

EXEMPLO 29

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 15 (4,00 g) em sulfolano (40 ml) e iodeto de dodecilo (25 ml) a 80°\ durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/ /éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, estireno e cloreto de l-dodecil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (6,90 g) (capacidade de permuta = 2,30 meq Cl /g).

EXEMPLO 30

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 16 (4,00 g) em sulfolano (50 ml) e iodeto de dodecilo (20 ml) a 80° durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/ /éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, estireno e cloreto de l-dodecil-4-vinilpiridínio 1% reticulado (9,21 g) (capacidade de permuta = 2,89 meq Cl /g).

EXEMPLO 31

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 13 (5,00 g) em sulfolano (50 ml) e iodeto de octilo (25 ml) a 80° durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, metacrilato de hexilo e cloreto de l-octil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (8,03 g) (capacidade de permuta = 2,71 meq Cl /g).

EXEMPLO 32

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 12

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PJG/MPA/11985 fa ss

- 25 (5,00 g) em sulfolano (50 ml) e iodeto de dodecilo (25 ml) a 80° durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ácido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de bis-metacrilato de' etilenoglicol, metacrilato de hexilo e cloreto de l-dodecil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (9,1 g) (capacidade de permuta = 2,35 meq ci/g). ,

EXEMPLO 33

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 1 (3,00 g) em sulfolano (30 ml) e brometo de tetradecilo (25 ml) a 80° durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ácido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, 'éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, estireno e cloreto de l-tetradecil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (5,85 g) (capacidade de permuta = 2,20 meq Cl /g).

EXEMPLO 34

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 16 (5,00 g) em sulfolano (50 ml) e iodeto de octilo (25 ml) a 80° durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ácido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, estireno e cloreto de l-octil-4-vinilpiridínio 1% reticulado (9,30 g) (capacidade de permuta = 3,48 meq Cl /g).

EXEMPLO 35

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 17 (4,00 g) em sulfolano (40 ml) e iodeto de dodecilo (25 ml) a 80° durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ácido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter, e seco para dar o copolímero de divinilbenzeno, estireno e cloreto de l-dodecil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (4,87 g) (capacidade de permuta = 3,07 meq Cl /g) .

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- 26 EXEMPLO 36

Agitou-se uma suspensão do polímero da preparação 17 (3,00 g) em sulfolano (30 ml) e iodeto de octilo (20 ml) a 80·° durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o polímero foi lavado com metanol, metanol/ãcido clorídrico diluído, metanol, metanol/éter, éter e seco oara dar o copolímero de divinilbenzeno e cloreto de l-octil-4-vinilpiridínio 2% reticulado (6,67 g) (capacidade de permuta = 3,53 meq Cl /g).

EXEMPLO A

Uma composição em comprimido mastigãvel pode ser preparada a partir dos seguintes ingredientes:

mg/comprimido

Composto de Estrutura (I) 1250 Dióxido de silício 15 Celulose microcristalina 280 Sorbitol 445 Lactose 450 Adoçante 5 Hortelã-pimenta 30 Estearato de magnésio 25

2500 mg

EXEMPLO B

Uma composição aditiva alimentar, por exemplo, uma saqueta para reconstituição ou mistura com comida, é preparada por incorporação num composto de formulação em põ de Estrutura (I) (250 mg) de carboximetilcelulose de sódio (50 mg), sacarose (2400 mg) e aromatizantes (50 mg).

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PJG/MPA/11985

- 27 DADOS

Ensaio de Dissociação In Vitro

O ensaio seguinte proporciona uma medição da afinidade dos polímeros do invento para o glicocolato (GC) de ãcido biliar baseada na quantidade de GC ligado, para uma concentração de subsaturação de 5 mM (t=0) e numa estimativa da velocidade ã qual este ãcido biliar se dissocia num grande volume de tampão. Os resultados são dados como quantidades iniciais de GC ligado (t=0); a quantidade restante ligada após 2 minutos em tampão (t=2 minutos), e como a % de dissociação, i.e., a proporção de GC ligado, dissociado do polímero após 2 minutos. Quanto mais baixa a % de dissociação mais eficiente se espera que o polímero seja na extracção dos ácidos biliares in vivo.

Processo

O composto de teste (150 mg) foi equilibrado com glicoco lato de sódio 5 mM (30 ml) em tampão de Krebs. O composto foi sepa rado por centrifugação e a ligação total determinada por subtrazção da quantidade de ãcido biliar no sobrenadante ã de ãcido biliar to tal utilizado. A dissociação foi medida por ressuspensão do composto em tampão de Krebs, agitação e amostragem da mistura através de um filtro em vários instantes num período de 20 minutos. A radioactividade, e deste modo, o ãcido biliar dissociado foram determinados no filtrado (Tabela 1).

Resultados

Obtiveram os valores de % de dissociação seguintes: Exemplos % de Dissociação (gama)

2,4,5,6,7,10,11,13,14,18,21, 2-10

22,24,28,29,30 e 32-35

3,8,9,12,15,16,17,19,20,23, 25,26,27 e 31

11-22

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PJG/MPA/11985 trutura (I)

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparação de um polímero de es- (I) n

na qual,

R é alquilo ^Cj„20' ^hidroxia^U^uil° ^Cq_20 ^{OU alcoxic}1 4^al(í^uiloCl-20 Y é um contra-ião;

a, b e c são números que indicam as percentagens relativas (p/p) das unidades presentes no referido polímero, sendo (a) de cerca de 30 a cerca de 99 por cento (p/p) e sendo (b) de cerca de 1,0 a cerca de 8 por cento (p/p);

n é um número indicando o grau de polimerização no referido polímero x é uma unidade de reticulação, e

X é uma unidade comonomérica, caracterizado por compreender a reacção de um composto de estrutura (II) em que a, b, c, X, X^ e n são como descritos para a estrutura (I) com um composto de estrutura RL em que R é como descrito para a

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PJG/MPA/11985

- 29 estrutura (I) e L é um grupo que se despede.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado Dor na estrutura (I) R ser um grupo alquilo C_{o ir}.

o^- -Lb
3 .- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por (b) ser de cerca de 1 a cerca de 5 por cento (p/p).₍do referido polímero. \
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por L ser halogéneo.
5 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender associar um polímero de estrutura (I) como descrito na reivindicação 1 e um veículo farma ceuticamente aceitável.

Lisboa,

Por SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES