PT91328B - Processo para a preparacao de milbemicina ou avermectina que apresentam novos substituintes nas posicoes c24 e c25 - Google Patents

Description

r1CQS, jJ f' !.rf ·=· fe? i I t. E 1 Π V ir Π tl U 3. DirOCS55Q5 Οβ Γ3. u i z r i a. j i ' e. sua prepa. r ac 3.o , e à sua util izaçã* \ ormui acnes a. i te 1 m .1 n — f aririâc é'u- ve ter mana. „ ί

As mi 1 bemicinas e as; avermactinas constituem um grupo de antibióticos macrói idos obtidos a partir do cultivo de microrganismos e descritos nos pedido de patente britânica nO 1 390 336, J. Antibiotics 29 (3), 76—14 a ,70—16 e 2? (6) , 76-35 a 76-42, pedido de patente britânica n9 2 170 499, pedido de patente europeia n20 073 660 e pedido de patente europeia n:3 õ 204 421.· Estes compostos possuem actividade anteimíntica. Descrevem-se outras milbemicinas e avermectinas com actividade antelmíntica nos pedido de patente britânica n3 2 176 ISO, pedido de patente europeia n2 O 212 367, pedido de patente europeia ri§

0 237 33 9, pedido de p atente europeia nQ O 241 146, pedido de patente europeia n2 0 214 731, .pedido de patente europeia n9 O 194 125, ped i d o d e patente europeia nS 0 170 006 e pedido de patente dos E.U.A . nS 4 285 963. De ccíTí “·nc f nc revelados na bibliografia precedents inc 1 Ltem compostos da fórmula (A), Β*υ oRicr-v

R repr esSi r ta iiidrogánio, psntctnoi Ia::i, heptai ιοί 1 d;·: i du 2-meti 1hsxanoi1oxi e R rep resent a met i1 o ou e t i1 o, r na condicão de R ^ rspressotar metoxi quando R representar* h i. d r og ώη i o; R* representa, metoxi ou hidroxi. reρresen ta hidrogénio. R' representa 2—meti 1butanoi1oxi, 2,4—dimeti1pent-2~enuiloxi ou. 2,4—dimetil pen tanoi. lox i e r eρressnta metilo ou etilo, π a !_ ο η o í; 3e κ res íntar hidrQxi e R representar ,4—d ime— r-,d tiipentanoi1oxi quando R representar etil

Rrt representa, metoxi ou hidroxi.

Ru representa o grupo da. fórmula bad orip'm'í-;

< 4 ' - ( o:-L-o 1 eandrosi i > -α-L-oleandrcsi 1 o>: i ) r R represent a h idro i. e representa 1-meti 1-propi1 d. (oedido de pedido de patente europeia n2 Θ 2'54 patente nas E. Li. A n2 Θ76 274) descreve compostos da fórmula (B)

em que R representa hidrogénio ou E 2-meti 1—2-butenoi lo;<i e f- R 1 representa meto:<i ou hidrc«;<i

na condição de representar metoxi quando Re representar E 2-meti 1 -2-butenoi 1 o;·:i . bad 0WG'h'"-1

| Composto F.:g "1 R' [ VM48130 O-CO-CH ( CH-,),

H ! J tví /1. O í. “

H 0-CQ-CH=C(CI-U), VM47704

H C—CO-CH^-CHÍCH-. ), ! VM48Ò42

H o-cq-ch2 Si H i 0 0 patente nos pedido E . U . A . de patente europeia n2 2S8 n2 183 581 revela compostos da <45 (pedido f óriTiula ( D ) , de b^DOB\G'* f

(D) hidrdxi ou. meto;·:i. e um do outro, oxo facu.ltati-te (J-substi tuí- RJ i-:; RK são seleccicnados, independentemente entre hidroxi, alcoxi, aciloxi, sulfomloxi, vamente substituídos e oximino facultativamen do.

Pi coní ci (Γ)) oarece ser rãwãs d.bculuta doe uorn,.; seauinte: das f ó rmui as íA)

BAD ORIGINAL

As publicações que se seguem descrevem derivados de avermectina e mi 1 bemicina não substituídos nas posiçSes 22 e 23 e substituídos nas posiçSes 24 e/ou 25 com um radical orgânico. Estes compostos; são produtos naturais ou são obtidos a partir de produtos naturais mediante processos específicos: BAD ORlGlNALj

t. pedido de patente britânica nQ 1 573 «—t cr cr pedido de patente britSnica nQ 1 39ô 33 A ped ido de paten te britânico nQ '-y 176 182 pedido de patente europeia nQ 0 212 067 f i pedido de paten te europeia nQ o 7.77 339 pedido de patente Sr' U O p 3 1. ct nQ & 241 146 pedido de patente europeia nQ 0 214 731 pedido de patente europeia nQ 0 1 94 125 pedido de patente europeia nQ 0 ‘-f.cr ·“> f>“7n O .· ~7 pedido de patente europeia nQ 0 246 739 pedido de patente europeia nQ 0 298 423 pedido de patente europeia nQ 0 t; i 7 143 pjedido de patente europeia nQ 0 316 124

Os presentes inventores descobriram agora ser possível preparar novos compostos a partir de substancias de partida com um substituinte hidrori na posição C-22 e serem estes compostos úteis compostos com actividade antelmíntica..

0 pr&sante inven to diz por conseguinte respeito a um da fórmu. 1 a. ( I ) , (I) em que

bAD 0B1G^aL

g .i d o , teqi do, R~ representa alcoxi, hidroxi facu 1 tativament oxo ou oximino facu1 tativamente Q-su bs t i tu í d o, R'' representa hidrogénio, hidroxi facultativ&mente ou um qru.DO 4 ' - ( a—L— oleandrosi 1 > -«-L-oleandrosi lo ou u~L~ ?nc o1eandrosi1oxi em que o grupo hidroxi terminal acu 1 tat.iva.men te protegido , a unna tracejada rsprsssnti uma ligação dupla facultativa R , R_l, R~ e R' representam, independentemente uns dos outros, hidroqénio ou. um radical orgânico. na condição de o composto da fórmula (I) não ser nenhum dos compostos revelados nos pedido de patente britânica n9 1 573 955, pedido de patente britânica nQ 1 390 336, pedido de patente b r i t a n i c a n 9 176 182, pedido de patente europeia O 212 pn:i i ao de :en te europeia •,o pedido paten tí europeia. n9 0 214 731, pedido de patente europeia. n9 0 1V4 125, pedido patente europeia ntí 0 246 pedido xa tente europeia n9 O 316 124 ou pedido de patente europeia n9 0 317 148.

Preferencialmente, (a) quando R1 representa hidroxi facultativamente protegido, R" representa hidrogénio e/ou (b> quando representa meti lo e RJ e R1"1 representam ambos hidrogénio, R7 não tem nenhum dos significados apresentados na subse- _ 4

quente Tabela I, e/ou (c) quando não existe ligação dupla, R

tr l ~J representa meti lo e R'-'1 e RlJ representam ambos hidrogénio, R' não tem nenhum dos significados indicados na subsequente Tabela II, 4 e/ou (d) quando não existe ligação dupla, R representa

BAD ORiGINiAL

r

BAD OBIQ'NAL

f

-C-CH -C-CHCH-,

CH CH,

I repr = 5i metii: lo dm isoprcpilo

X R' representa alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, fen.ilo ou fenalquilo com 7 a 14 átomos de carbono X representa halouénio representa meti 1 o, etilo ou isopropilo.| 1- meti1tioetilo, ciclobutilo, ciclopenti lo, ciclohexilo, 2- meti.lcic 1 Dpropi 1 o, ciclohex-3-eni lo du tien-3-ilo. BAD ORIGINAL ^

TABELA II D Η j -CH-, —C—Chu.CH^

I ! CH^ -C_K- —CH—CH^CH-, !

CH^GH

Preferencialmente, quando representa meti lo e R° ~7 representa hidrogénio, R' náo representa o grupo,

em que o R1-1 representa meti lo, etilo ou isopropilc· e 9 K' representa alquilo, fenalquilo ou fenilo. ΓΤΓ

Também se prefere que, quando R representa meti lo e R'_ e Râ representam ambos hidrogénio, R"' não seja seleccionado entre pent-2-ilo, 3-me ti 1 bu t-2-i 1 o , hex-2-ila, pen t-4-en-2-i. 1 o , BAU uruoi»^u

1 —c ic1opropi1eti1o, cic1ohepti 1u, c i c 1 ohe .·; en — 1 — i lo, te t ra hi d ropi rsn-^-i 1 q , 4,4--di ·* 5 t.ien 1 uorocic 1 ohei lo , iclopenten-l—ila, —ilo, 3-farilo e tien-*

Em particular, quando R‘ rapre representam hidrogénio, R' não represent quilo com 3 a 8 átomos de carbono al cicloalquilo com 3 a 3 átomos de carbono ( senta, meti lo e R~ e R^3 a um qruρo alquiltioal-fa-ramifiçado, um grupo facu1 ta ti vamen te subs t i- cuido com um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo c ic loa Iqueni lo com 5 a 3 átonsub de carbono uu um anel tu-tt-rcu_ í — c 1 ico com 3 a 6 membros contenda enxofre. Ida is especialmente, R nSo representa um dos grupos alquilo, alquenilo ou alqu.itioalquí-lo com 3 a 3 átomos de carbono alfa-ramificados, um grupo ciclo-a 1qui1 a1qui1 o com 5 a B átomos de carbono em que o grupo alquilo é u.m grupo alquilo com 2 a 5 á.tomos de carbono a 1 f a—rami.f içado , um qrupo cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono facultativamente substituído com metilo ou um ou mais grupos alquila com la 4 átomos de carbono ou átomos de halogénio, ou um anel heterocícli— co com 3 a 6 membros contendo u>! igén io ou enxofre tacul tati vamen— te substituído com um ou mais átomos de halogénio. 4

Ainda mais particularmente, quando R representa meti lo e F;J e R° representam hidrogénio, R não representa um dos grupos alquila, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo ou alquiltioalquilo com 3 a B átomos de carbono alfa—ramificados, um grupo cicloal-quilalquilo com 5 a 3 átomos de carbono em que o grupo alquila é um grupo alquilo com 2 a 5 átomos de carbono alfa—ramificado, um grupo cicloalquilo com 3 a 8 -átomos de carbono ou um grupo cic 1 oa 1 qu.eni 1 o com 5 a 8 átomos de carbono, ambos facultativainen-te substituídos com meti leno ou um ou mais grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou átomos de halogénio, ou um anel heteroci-clico com 3 a 6 membros contendo oxigénio ou enxofre

ORIGINAL

f a. c u 11 a t i v a m e n t e saturado t_ji_í total uu parei 3.1 mi e π te ΐι i s a t u r a d o e facultativamente S U. b Ξ· t i t U ido com um ou mais grupos alquilo com 1 a 4 átomos de ca rbono ou. L X. zf. - omos de halogéni O « M-ri i 3 £'3 C 1 f IC <?%'** 7 _ _ 1__ Γ“ι * _ -Zsf _ iu .·= ί i cí, r, i imu represent um dos grupos a1q ui1 o, alqueni1 o, alquinilo, alccodalquilo ou al qui 1 tioalqui lo al f a-ramiticados , um grupo cicloalquilo em que o grupo alquilo é alfa-ramificado, um grupo cic loa.Iqu.i lo ou cic loalqueni lo, ambos f 3. cultativamente substituídos com meti leno ou um ou mais grupos alquilo ou átomos de halogénio, ou. um anelhsterocíclico contendo oxigénio ou enxofre facultativamente saturado ou total ou parcial mente insatu.rado e f acul tativamente substituído com um ou mais grupos alquilo ou. átomos de halogénio. rsprt

4 De preferência, quando R r represen ~7 enta.m hidrogénio, R' não representa. (Z a. e t i 1 o e R e -4—metil-pen t-2 i— K n - -í.

Ainda com maior preferência, quando R‘ representa cr meti lo e R~ representa hidrogénio, a posicáo 25 não se encontra substituída d u ITiesiiiu modo que a do LUÍ^^Uitu III do pedido de patente nos E . U.. AnQ 4 285 963. S3o grupos protectores de hidroxi adequados o grupo TBDMS ( t-buti ldimeti lsi li lo) e o grupo a.cilo. Descrevem-se outros grupas adequadas, par exempla, no capítulo 2, pp.lO-B6 de "Protective Groups in Organic Synthesis" (Brupos protectores em síntese orgânica) de Tbeodora W. Greene, Wiley—Interscience, Í9B1 .

Quando qualquer u.m dos radicais R ’ a R' representa um radical orgânico, poderá ser seleccionado entre alquilo, alqueni— lo, alquinilo, arilo, heterocic1ilo, mono-, bi- ou tri—cicloalqui lo, cicloalquenilo e aralquilo. BAD ORIGINAL ! 16 No Ct ÍT* LJ Λ. "t. U do presente s i. g n i f i c a a 1 q l ... ilo d e cadeia linear ί-.£-~·ί «? — — j- λ- — --' HfL i cl i Ulffl i_td c om 1 a 12 e em pa :<u ramiTicaoa cc inventa, o termo "alquilo” a 20, mais átomos de alquinilo com 2 a. _ m i ·=ι ilo e alquinilo significam alquenilo e ou ramificada com 2 a 20, especialmente par t i cli 1 ar c om carbono e alqusn d~ cadeia linear •I o a 6 á.tomos de carbono

Quando qualquer um dos radicais a R' inclui uma fracçSo alquilo, alquenilo ou alquinilo essa fracçSo pode estar f acul tativamente substituída com um ou mais su.bsti tuintes seiec-cionados entre hidroxi., oxo, alcoxi, alquiltio, halogéneo e trif 1 u.o r orne tilo.

Md âmbito do presente invento o termo "arilo" significa feniln e naftilo facu. 1 tativamente substituído com um máximo de cinco, de preferencia um máximo de trás, grupos seleccionatíos entre halogénio, alquilo com 1 a 6 áitomos de carbono, fenilo, a 1 c: o x i , a 1 q u i 1 o hidroxi, a m.i no, om 1 a 6 átomos de carbono halossubstituído, nitro, carboxi, (alcoxi com 1 a 6 átomos de ίo)c ar bon: :.i cotii átomos de carbono)carboni1- (a lqui lo com 1 a 6 átomos de carbono), (alqu.il com 1 a 6 átomos de carbono) carboni 1 oxi ou. (aiqui 1 com 1 a & átomos de carbono)— carboni1 o. D termo "hetsrocic1ilo" significa anéis saturados, insatirados e aromáticos simples ou condensados constituídos por um máximo de quatro heteroátomos seleccionados entre oxigénio, azoto e enxofre e facultativamente substituídos com um máximo detrás grupos seleccionados entre halogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, halo(alquilo com la 6 átomos de carbono), hidroxi, amino, carboxi, alcoxicarboni 1 o com la 6 átomos de carbono, (alcoxi com la 6 BAD ORIGINAI *

átomos de carborto)carbonil (alquilo com 1 a L· átomos de carbono) , ariio ou o:: o. 0 anel hetsrocíclico é adequadamente constituído por 4 a 7 átomos de carbono, de preferência 5 a ·-> átomos de carbono. 0 termo "halogénio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

Os subs ti tu.in tes adequados para uma oxima são os referidos no pedido de patente europeia n9 0 288 205.

No âmbito do presente invento o termo "cicloalquilo" designa cicloalquilo com 3 a 12 átomos de carbono, especialmente com 4 a 8 átomos de carbono, bicic1oalqui1 o com 6 a 12 átomos de carbono, especialmente com 7 a 10 fitamos de carbono, tricicloal- quilo com 7 a 14 átomos de carbono, mais especialmente com 9 a 12 átomos de carbono, e o termo "cicloalquenila" designa cicloalque- nilo com 4 a 12 átomos de carbono, mais especialmente com 5 a 8 4 7 átomos de carbono. Quando qualquer um dos radicais R a R inclui uma fracçSo cicloaiquilo ou cic1oalqueni1 o, essa fracçSo pode estar substituída do modo atrás referido em relação a alquilo, alquenilo e alquinilo e/ou com um ou mais substituintees seleccionados entre meti leni e alquilo.

tzr ~J

Qualquer dois radicais entre R ', RJ, R1^ e R podem ser tomados em conjunto com o(s> áitomo(s) de carbono a que estão legados e ser designados como grupo cicloaiquilo, cicloa1quenilo, ariio ou heterocic1i1o facultativamente substituídos do modo atrás referido. 1 2

Preferencialmente, R representa hidrogénio, R representa metoxi ou hidroxi e R'-’ representa hidrogénio.

BAD ORIGINAL J I h

IS t i r U,4 entam á';;cB hiaroqsruQr um dos radicais R ' ou R' representa hidrogénio ou alquilo 3 átomos de carbono, em especial meti lo, e o outro dos radicais ,-.4 ou R representa um radical orqSrdco, em especial um çt up< lo, ciclcal qu.i 1 o cu a 1 qui 1 o . sprsssnta preferencialmente um grupo hidrcxi ( 0 composto ou mistura de compostos de acordo com o presente invento é preparado sob uma forma substancialmente pura, por e;;emp 1 o com uma pureza não inferior a 5Ô%, a d eq ua d amente c o m u m a. p Ll ΓΕ'Ζά Pi rrt O _L n f s rior a 60%, vantajosamante com uma pureza não inferior a 75'/., pref erencialmente com uma pureza nao inferior a 85%, com maior preferencia com uma pureza não inferior a 95%, especialmente com uma pureza nao inferior a 98% sendo todas as percentagens referidas percentagens ou menos pura do composto de acordo ραr eκemplo ser usada na preparação mesmo composto ou. de um composto com um correspondente derivado) adequada ponderais. 'Jma forma impura com o presente invento pode, de uma forma ma,is pura do e 1 e r e 1 a c i o nado ( p o r e e m p .1 o à utilização farmacêutica.

Os compostos de acordo com o presente invento apresentam ρ r ο ρ r i ed a d es parssxtxc idas-, por eiíeniplo em ral cigau a rí e iTí t _ des tais como Trichostronqylu.s colubrifcrmis, e são úteis no tratamento de helmintíases em mamíferos, incluindo seres humanos e animais domesticados (incluindo gado). Em confcrmidade, o presente invento diz também respeito a um composto de acordo com o presente invento destinado ao tratamento do corpo humano ou de animais, especialmente ao tratamento de infestações endo- e ectoparasitárias e particular-mente ao tratamento de helmintíases em animais domésticos e no qado.

BAD ORIGINAL -J

□ termo "helmintíase " abrange as doenças humanas e s causadas pG‘ i et J. Π T S S ti C ão com vermes parasi tá rios tais Stronpvl u.s, ascáridas, a n c i 1 ó s t o m o s, fi1árias e outros nematóides da família dos filanida s í e ;c . s lungworms, whipworras). 0 composto também pode ser usado contra nemátodes du solo ou parasitários das plantas.

Os compostos de acordo com o presente invento sSu também activos contra artrópodes. 0 grupo dos artrópodes inclui insectos, tais como moscas que rriordem, pio1hos, percevej os, escaravelhos e pu1gas , e aracnídeo s, tais c :omo ácaros e carraças.

Cons equentemente, o presente inventes diz em qrande par te respeito a uíti método de erradicação de infe staçSes de artró podes e nemátodes, método esse caracterizado pela aplicação d e u m i_ O |T( p O 310 de acordo com d presente invento ou de um seu deri v adc sobre os artrópodes ou nemátodes ou. sobre o seu meio ambiente. O presente invento diz por conseguinte respeito a uma composição pesticida constituída por um composto de acorda com a presente invento, ou por um seu derivado, em conjunto com um suporte ou escipiente adequados, tal como uma formulação do tipo aerossol. □ presente invento diz também respeito a uma composição farmaCêutica ou veterinária constituída por um composto de acordo com o presente invento, ou. por um seu derivado farmaceu.ticamente aceitável, em conjunto com um suporte ou excipiente farmacêutica-mente aceitáveis. 0 presente invento diz igualmente respeito a um método para α tratamento ou a profilaxia de infestações endo- s

BAD ORIGINAL

- 2 Μ ec em DSl 1 3.1 lTitz'1 ; t !=? ÍTí especiâlmente seres humanos e animais domesticados , carac ter i ξa.do por •B S admin is trai · uma quantid ade efica z não XÍCa de Um LUiUpub to de acordo com o presente invento, o u de u m seu d e r ivad o far ití a. c eu t. x c amen te aceitável ou ainda de uma com posição de acordo com o presente invento, a. um paciente que deles necessita. A uumposição de SLuruu o presente invento μ-oue ser ser formulada de qualquer modo conveniente à sua utilização em medicina humana ou veterinária por analogia com outros antelmín-

V t icos.

Adequadamente formulado, o medicamento pode ser administrado a animais pelas vias oral (sob a forma de pasta, poção, balo, cápsula ou comprimido), parentárica, percutãnea, sob a forma de aditivo alimentar (por exemplo grânulos, partículas ou pá) ou pode ser formulado como um "spray" do tipo aerossol.

Os compostos de acordo com o presente invento podem ser formulados em mistura uns com os outros e/ou com outros antelmín-ticos, insecticidas, acaricidas ou outras substâncias farmacolo— gicamente activas. A composição consiste, adequadamente, numa quantidade de substância, suficiente para se obterem doses situadas entre 0,001 a 100 mq de ingrediente activo por kq de peso corporal do animal por dose, mais adequadamente O,01 a 10 mg/kg/dose.

Uma composição de acordo vom o presente invento pode adequadamente conter uma percentagem ponderai, referida ao peso total da composição, situadas entre 0,1%, de preferência entre 1,0%. e 60% do composta de acorda com o presente invento senda a valor dessa percentagem dependente do método de administração. BAD ORIGINAL j

Deve ter—se em conta aconselhável repetir a. dosagem q li e , e m d e t e r m i n a d o s c a s o do ser humano ou. do animal inf ec

to de d.LOr du lijiii O regi m e s de d os a q e m tados ou potencialmente infectados com o presente invento em conformidade com o convencionais usados comi os an te 1 mín ticos . 0 invento diz ainda respeito a. u.m processo para a preparação de um composta da fórmula (I) caracterizado pela ciclizaçSo de um composto da fórmula (II), por eremplo na presença de um catalisador ácido.

.. R (II) e rf: q u. e R* a R' e a. linha, a tracejado têm os significados atrás referidos e 18 R representa hidrogénio du alquilo interior, em particular alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, e/ou, facultativamente, pela conversão de um composto da fórmula (I) em que a. linha a tracejado representa uma. ligação dupla num composto da fórmula uma ligação simples mediante a hidrogenação bad

ORIGINAL na presença de um catai isadoí' Wi1kinsons.

U U C1 fórmul ( I )

Λ

(Ti U C 3. ΟΓ liente-se qua a configuração sm C-21 do estará, submetida a controlo termodinâmico D iTí p L_> S t U d : . (tal como é ( / discutido por P. Deslcngchamps e outros, Canadian J. Chem. 59« 1105, 1981): o epímero em que a. configuração em C-21 é semelhante á que ocorre nos compostos naturais das fórmulas (A), (B) e (C> é normalmente termodinãmica.mente favorecido.

Os compostos da fórmula (II) podem ser obtidos a partir de compostos da fórmula (III),

1 r em que K" a R* tem os significados atrás mencionados, pelas vias indicadas no subsequente Esquema I:

BAD ORIGINAL

bAO ORIGINAL 24

, , Hr-, O r.r-,(Dr-J i; r:u~L..uK R .CK rt em qua I : i como Li ou BrMq e P representa um grupo protector ácido lábil tal como 7H,F‘ (tetrahi d ropi ran i 1 o ) (i i) catai isad or /L i nd 1 ar 13 + ^

i x u ) K OH/H 4 5 A "7 íxv) XMg(CH0)0CR R CR R'UP em que X representa halogénio Q-íCH2>n f* ( v) XMg ( CH„,) .-.CR^R^CF;^ / I em que R ^ representa hidrogénio 0 ou um radical orgânico e η - 1 ou 2 (vi) NaCNBH_ □ s compostos da fórmula (III) podem ser preparados do modo descrito no pedido de patente europeia nQ ΘΒ319 142 (ptedido de patente nos E.U.A. π9 ·*} ·_ rr 509) mediante a c1ivag carbono 21 - carbono 22 de um precursor com um hid rox i n a posição C-22 tal c cm o os compostos das ( B ) , ( C ) e (D) . eu.bstituinte □ s especialistas da técnica observarão qus- o processo de acordo com o presente invento pode ser aplicado a essencial-mente qualquer mi 1 bemicina ou avermectina com um grupo hidroxi (ou um grupo hidroxi pjrotegido ou o;·:o ou oxima) na posição C-22. Além disso, os compostos das fórmulas (I) e (III) podem ser u1teriormente modificados mediante técnicas em si bem conhecidas dOí especialistas da técnica e descritas, por exemplo, em atu rai Products Reports" 3 (2), pp. 87 e segs.,, 1936 e "Macroiide Antibiotics", cap. 14, pp. 153 e segs., 1884. Consequentemente, o invento diz em grande parte respeito a qualquer nova milbemicina ou avermectina da fórmula parcial (i) abaixei apresentada, bem

JÃD ORIGINAL f i coma a. um c ic1i zacão, mi 1 bei icina μΓιuuessu para a. tal como a cicii - U. a ρ r e p 3. r a. c a ar ao catai isa.d ull ã Via f MifL t xua dã μ a "C 1 a!' a>_ ter ι zado pe 1 a por u.iTi ácido, de uma.

A

(i) (ii) 4 7 18 em que R a R' , R e a linha a tracejado tem D5 significados atrás indicados. Mais especia. 1 inente, os substituintes no grupo 6,6 espiroseta 1 (posiçSes Ξ2 a 25) ou não são os mesmos que em qualquer dos compostos conhecidos ou nSo s3o deles deriváveis mediante processos conhecidos. 0 invento diz também em grande parte respeito a um novo ρ r o c e s s ο ρ a r .a a ρ r s ρ a r a c á o de m i 1 b e m i c i n a s e a v e r m e c t i 11 a s da fórmula parcial (iii), 15

bad ORIGINAI (iii) que

Η .-1 -t —J RJ ' a RΛ ' são seleccionados, independemtemente uns dos o u t. r o s e n tre h i d r o g é n i o e u m r a d i c a i α r g S n i. c o e a linha. a. tracejado representa, uma ligação dupla. facultati-V 3. η caracterisado pela. ciclização, tal como a ciclização catalisada por um ácido, de uma. correspondente milbemicina ou avermectina da. fórmula parcial (iv),

(iv) d14 ern que R indicados. 13 a R e a linha. a. tracejado tem os siqm ficados atrás

Os precursore- acetilénicos rj estrutura /| cr “7 HC=C.CR R CR ROF' podem ser preparados mediante procedimentos pad rão. tais como oí isquematicamente indicados em seguida;

_,/\J ORIGINAI Γ\ Μ R 4

X ( i )Mg (ii) R7R6C=0 \

X = halogénio, por exemplo Er 4 5 6 Nos casos em que R e R não são iguais ou em que R e E não são iqu.ais esta síntese pode dar oriqem a. Lima mistura de i me rnx π w s rm i nodem s.er =.eoaradoe n cg r eremolo mediante croma™ de da mu Demicinas separaca. meaian te cromatoqraT ia . toqrafis sobre qel de sílica, ou podem ser usados sob a forma ;Ti i s t u r a e m s u. b s e q u e n t e <_ c>O cd ] sendα a resu 1.1an te mistura

BAD ORtG^AL

B

/Ι / protecção / Α régio- e ester&o-se1ectividade desta reacçSo, bem como a preparação de epóxidos é discutida em diversos manuais e artigos, por exemplo, J. Gorzynski Smith, Synthesis629-, 1984 e Rao e outros, Tetrahedron, 39, 2323, 1983, 0 acetile de lítio pode ser usad m inconvenientes sob a forma do seo complexo et.i 1 enod iamina.

BAD ORIGINAL

!rata- 3© ó<3 u.ftiâ V ariante d 3. Via ti que l itiliza, em VS Z da acstileta de IltlQ, dC eti. leto .j u s ti.tSnio o G Lí 0 p G d 0 ser- u. t i 1 i z a d ο ρ a r a. i n v er ter a régios ‘30 1 ec f Λ Vr H H d 3. r08.C C 3.G de abertura do epó:·; ido» Esta técnica .L· descrita Por N. K.rause a D» Seebach em Chem» Ber., 121, 1315-20 19B8.

Note-se q Us é P:J ssível usar i. ^ j_____-j 11 ijs! iiit-u 1 á r i o s quirálicos A a C de modo a ohterem—se os oeri vados de álcool G SOu Si f arma de e n a ntióme r c s simples »

Os Exemplos que se sequem destinam—se a ilustrar ρ re- ente in ven tu . \/ d· '-{// ví l"? é 0 !*Ti p G dí to da f. órmula ( III ) s rn q u R1 e R’~’ represent am ambos hidrogénio e R" r 0 ρ í ” 0 s a ri ta meto;: i. 1 a espirocetal-K é o c ο ιΤι p o s t o d a f 6 r m lí 1 a ( 1 ) 0iTi que R‘ e F( repre sentam hidrogénio, F·: rs ρ r0són ia sT;c to >; i 0 a 1 inh a a tracejad representa uma iiqsçao simples» ír. H D 1 r

Tr i tu.roL'.-'r-8 11 ΐϋ1 n a* i a v a d a ^ ^ e u a. d a d-s n a cj ri — — m o -

Adiei on ou -se uma mistura de 2-(3' -c lcropropii 1 ) —1,3—dio>;olano

(□,26 ml, 2 sifflol > , 1 ,2-dibromQetano (0,05 md, Θ, 6 mmol ) e THF seco (2 ml) ao maanésio triturada (143 mg, 6 mmol> sob N0. A a foi aquecida e agitada ΠΛ Γη r. . iniciar foi Π mantida entre 40 a /1 cr «“.«“· wJ “ L, - , 5 o b a a reacção. A tempe— qitaçao (1 3/4 hora)» Adicionou-se THF anidro (3 ml), a mistura foi decantada a fim de lhe retirar o eucessd ds írtagnesco e 1 o i arrsfêcioa ate j :~r c» Preparou—se lactona (VS 4770?) pelo método descrito no pedido de patente s>. nQ Θ 31? 142 edido

de patente nos E.U.A

QAD ORIGINAL

mq , 0,4 míTíOl ) ani TH!- sec agitada a 0 °l: t ; 3Θ min) , tratada com sol UÇ0 o d.quos8. d 0 c I o re amónio 1 Μ (2Θ ml) e extraída com ét 0Γ / T x 1 d m 1 ) Qs e ·,, 4- (3 té reos combine d o s f o r a m s e c a d o s ( M q RH ""4 ) 0 0 V 3. D O O cl dos, D P foi pur i f i c a d o mediante c romat oq raf 1 8. de coluna sobre q sí. I i. c a ( 5 q ) usando he a> (u / a >_ e t a. t u d e a t 1 1. O 3 : 2 uui-sO eiuent (3 b teve-se o hemicetal < 151 mq, 657.) sob a forme, de uma mis tu >fnero ceto. \g i tou—se á temρeratlira ambien te m is t Lira de hemice— tal/cetona, p :reparada, \IbfeJ mq, ÍTisTiQ i. > ácido clorídrico 2 M (2 ml) durante 6,5 horas até que fosse consumido todo o material inicial de acordo com os resultadas de c r' o rn ~i t o q i' * a. f i a em camada fina ( he 0 η O / a l913 t e de etilo 1:1). hi cí ic i. ο Π O Ll -se ciano u u r u rlura u de Sódio (100 mg n 1 ? 56 ÍTiiTiO 1 ) , Adieionou — s 0 é. q u a·. (cerca de 2 ml ) de modo a obte r-se uma so 1 uc u.o 1 í m ρ i d a e a mistu r e. t O 1 e. Cj 1 c ada â temperatura S;ΓΠbiSΠ 10 ( 1. h ) , a tad o m a. q u a (20 ml ) 0 extraída comi éter Γ3 10 ml). Gs t r -0. ~ tos etéreos c oií! b ι n ._} __ _ f o r 0. m s e c 0 d c s 4 1 * os „ prod uto bruto (1 / ·_ íTjG ) ..c ... - i U 1. pur.i v içado mocl ian te c rosna toora f ia de 1 un a f~r bre gel d e sí 1 i τ -0. i c q) usando hex ano ; acetato de st Ί 1 f“: 1 CG (Τϊ o }— T , , Hbfev p-cp α espirocetal λ. !· *_j£j »Ti r'„ ; Ξ- C □ 0. forma de um sólido branco 6'p (270 MH z? CDC1 ) 173 , ò j ΛΠ T* 1 TG “y 4 -r-7 {Λ Η 1 » a». »5 q X ·_> . q » q -i ·—1 i ? '-f ? Η ΤΙΓ —» X . J , / 1 tt cr 4 -~yr.\ o 1 1 o X P ·—' p ·*— -· q -j XX»' T 1 IO /1 q ·_' rj XX U-* q t q O “7 T < > n ·- p n;;. <-0 -7-7 *rr Ti O iG T UV ρ X- q / / q ·- ;« ·' '' 5 ‘—11 P ρ X_ -t 67,6 ó0 , 3, 5 / , / , 48,4, 45,5, 41, i q -''6 q -L' *i -*rrr ·} “T ,·Ί —* Τ' n Q Τ'T· “7 1 H ·* Ρ ·™Ι -Υ P v_' q -4. ’Τ «1^5 X-.«P- q ·-' H 1 9 q 8 18,4 e 15,4. m/z (FAB) 537 (MNa"1', 10<3*C) , ,\D ORIGINAL!

Tr.i turou—se I ima 1 ha de maonésio I avada e secada. Adicionou-se uma mistura de 1 —c loro—4-( tetrahidropiran-2—i lo:·; i ) -butano (388 mg, 2 mmol ) , 1,2-dibromoetano (€>, 05 ml, 0,6 mmol ) e THF seco (2 ml) ao magnésio triturado (146 rog, 6 mmol) sob H,_ „ A mistura, foi aquecida, e agitada até a rsacçâo se iniciar. Após o afrou:<amento da vigorosa, reacçlo inicial, a mistura foi aquecida. aproximadament « 4b*CJ iliân tid à a essa te: iperatura durante 1 a e arrefecida até à tempera tura arnbien te. Ad ic ionou-se Á t u r a arrefec i d a THF (3 _ 1 \ /\ f Μ 1 a »*1 mistura foi decantada a f f m de

Adie (Mn Si etirar o e kcee s o d e magnésio e arrefecid a a t é β oc. •e 1 ac ton / i >r-· s\ cd { V O *+ 7709) ( 90 mg , 0 ,, 2 mm o 1 5 em THí- s eco ( 1 tura foi aq i t θ. d a a 0 '-'C duran te 2 horas. Adicionou —se j ,_ ·___ ·—1 u Γ1 ·_ u íL. Μ í 10 ml ) e a m: i s J. , t Li ra foi ag i. tada à t emp ri t e* ( 3 G fn i n ) e subsequ en temente extraída com IO ml). G s e 11 r a c tos eté re o s c o m b i. n a d o s t o r a ÍTi e e v 3 r> O; “ e. d o 3 □ produto t i nha propriedades i d e nti •ã oí fnrvrt. f |“ a. a. u. t *.{* n t i c a de espir oc e t a 1 - X.. éter

-d i me til — X 24R , 25R ) ~ 2' ...', 2(3—Didesidt

Adicionou-se butil-lítio (1,6 M em hexano, ·-· rç mmol) a uma solu ç-ao de ( 3R* „ 4R* ) -Τ -meti 1-4-(tetrahidropiran- 1 o:·- i ) - Ι pentina (110 mg η 0,6 mmo 1) em TH!- (b ml > a. -78 *C e οί ma atmo s f e r a. d e azoto e a mistu.ra resu1tante f o i a q i t a d a a — 7 SC d Lirái I J__ : t f 1/2 hora. Adi cionou-se à iitistt.ira. d0 r>3ac rgn n m S o 1 u c a. O de V3 47709 (90 mq, 0 ,2 mmo1) em THF (1 ml) e agi tOLC -se mistura: re s • u 1 tante a —73°C durante 3 horas. A reac çSo f o bad origina

5Uu i tamen te arref eci -1 _ ccm cloreto de aroóni aquoso u j ·?..· ..j / cr ± i i.l :i. u u i ml ) H >Z> 1 :·;· ;“! U-S0 ;:-nu ec e r a m i s t u. r a. até 0L-, A fase a quosa foi iT- ·· ·· f· rida com .í. l----- vz.! L 'cf! .Δ 2. t í 1 i c o ( 2 >; 2 0 Γη 1 ) e o s & t. Γ -£i C t O -> oraSnicos com bine. dos foram 1 a. vad os com água (10 ml) (MqSO,) e A* b v a porados, dando ar ige m a um produto bruto (15Θ mg) . H i d rccj e nou —se Li jT* 3. e D 1 Li c -ri O d L cf p r odu.to bru J__ L LJ (150 mg) em a c e t a t o de et.i 1 o (20 ml) sobre catalisador de Lind 1 a r ( 9 O m q ) dar ante 16 h o r a s . a mistura foi filtrada através de celite s e v b. porada, dando o r i nem a um óleo» A o pro d Li t nSo purificado foi adiciona d D metano 1 ( 10 ml) e ácido c 1 or i cf Γ i c c:> d i 1 u í d o ( 1 11, 1 ml). A mi stura foi 3.q± ta d a riur an te 1 L. . ;u ra _ _ v ^ ...í jí -}- i L ^ ura de mo —j a obter- **· s b o produ. to bru to. 0 r o? s í d u o f o i ρ u r i f i c a do median te c roma to- . . camada _ prepara t iva íρ1acas de gel de sílica gra tia e.n i .1. n ci e 1 li idas com a c b t ato ri e t i 1 o / h e;: a η o 3 O : 7 O), dand D origem ao :: o n posto em e ρ .í g r afa ( 1 w ííiCj ) <. ÍT > / (F H£> * Na .'ΝΟΒΑ) ( intensid * d a r 01 z. ·|· iva) 563 Γ !',·] 2- Na j i 1 õy"L ) . * ! s · CDC 1 . 174,0, 142,5, 139,7, 13 ··' n 0, 136,0, 1 - - , 5, 120, S, 119 iJ. ;» 1 .* 1 1 Ó η Ο η 7 Õ || 4 J df K- n H .· J [7 ^ 1 t ? L·' A o L· L O ~T λ η 68 , 2, 65,6, 57,3, 48 5 ? a. δ. í d li a e e i~> “Γ Λ r~\ j, T n κ T ^ t; ^ T n -.-1 S— i 7 j *— -A n , 17,7, 17,9, 1Ξ cr n -~j n 12,1 ρ ρ m. E:-e Π: C 1 o 4 { 24 O ^ ^·Ά—d ide i jT.pi f· í 1 _V n í 24R,25S) 2 „ 23—d ide- sidro-24,25 ~d ' mpf· il~ ·</ Λ

De mo u D seroe lh ante ao do E f (Τι μ 1 o 3 , (3 R 4,43*)—3—met i 1 — -4-(tetrahidr op.i ra sn-2-i 1 o ;·: i ) — 1 -pen tina (152 mg, 0 ,S4 mmol) e VS 477Θ9 (100 mg , 0,21 iitmol ) der am origem aos dois produtos Γ

,\D ORIGINAL J

Cl 2) /' -22,23—di 1 j,- n _ ^ ã! Γ*! { i--- Γ i f 1 r g.r §.o mediante f o r ff; a d e ffi i s t u r a de elevado rendimento preparativa ~d i d es i d ro~2‘4,25"'d i me til- X ( 3,9 mo ) _•'“λ n ~ _1 1 _ L·. ' V .· Ο ·~\ .·"» \

Ur i Λ \ *2x1 n v;/ ΠΠ-4 7 „ + .

Ul/ 2. (FAB , N a ' /ΝΟΒΑ) (inten siuad e r e letiva) 563 ZUH& 3 100/í) em ambo s os c a .so e « ò " c ( CDC· 1 ) 173, e, 1 n —« t i *+.!,£>, 1 39,7, 135,9, 3r-t 4 •-1 -i ? ^ ? 127,9, 123, b =, 12 0,7, 1 19,4, 11 r~, —r O , -2· , i icr -7 ‘7 J ? / pA n «I W ·-· n 1 77,4, 76,9, / >| / ? 63,4, 63 ? ? •_J { η a 1 >1 53,4, 43,5, 4 cr / •_j ]f ·-) ς ~Τ2- } T‘tr q •-'U-1 * i η -J Jf -r ·» 4 o, 22,3, 19 - ^ H 1 Q - · 1 0 j 16,6, 15,5 pp IT1 .

Exemol.

(242,233)-22„23-didesidro-5-des-0~roetil-24-roetil-25-fenil-X ( 24 R , 25R) -22 . 25-didesid ro-5-des-O-me ti 1 -24-meti I -25-f en i 1 -X í) AdiçSo de aceti1eto

Arrefsceu-se uma mistura de <33#,48¾ >-3-metii·

-4- ( -buti Idimeti Isi 3. i loxi ) -1-butirta (475 mg , 1,73 mmol ) e THF seco í10 ml) até -78 °C sob uma atmosfera de azoto. Adicicncu-se c; o t a a D O ta. 2 sob a π 1.1 a ç 1 ,, òy mi TlQi ) S a mistura Adicio nou-5e r ap i da.men te 5-des- 0-metil t· - 47709 p a 3 d o ped ido de patente n Qpp U.A. r.Q O jL tF·, 509) ( agitação buti1-1ítio em hexario 1,6 !i (1,0 ml , mistura foi agitada a -73 *C durante 2 horas. ?. mistura de reacçSo uma solução de sarada do modo descrito nos Exemplos 1 .tropeia n2 Θ 319 142 (pedido de patente (09) (190 mg, 0,43 mmol) em THF seco (1 ml) e a mistura resultante foi subsequentemente apitada a —7S":'C durante 30 minutos.. Arreí eceu-sa até — 78°C uma solução de ácido acético (0,3 ml) em THF (5 ml) e adicionou-se rapidamente, depois de arrefecida, à mistura de reacção. Após aquecimento até à tempe- r a t u. r a ambiente , a d i c i ο η o u solução de cloreto de amónio 1 bad 0B\GIHAu

com (bO ml) e a mistura foi extraída com éter (3 x 20 ml). de bicarbonato de sódio (20 ml) , secados ÍMqSO.,) e evaoorados, b) Desprotecção e farmação de metoxi acetal

Dissolvsu-se o resíduo em metanol <10 ml)« Adicicnou--se ácido tolueno-4—sul fónico (cerca de 200 rnq) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas, tratada com água (50 ml) e extraída com éter (3 x 20 ml) . Os ex tractos etéreas combinados foram lavados com solução saturada ds bicarbonato de sódio (20 ml), secados (MqSG,) e evaporados. 0 produto foi ή purificado mediante cromatoqrafia em coluna sobre* qel de sílica 4Θ-600C) / acetato de eti1 o 1:1 como e 1 u.en te · ) Reduo éo cie e. 1 q u x!, v p a.r a ci x c|lieπ d s ep;i rociL 1 x z .T c\o

Dissolveu-se o produ. to (76 mq) em metanol (10 ml A d:! r ;[ o Π 3, Γ 3 m-se pal á d XO 30 b r s catalisado -lí I "t cl l- O lÍ C ·ζΐ1 L3 _/ /a ú mg ) pi ri d i n a (0,1 m 1 ) e a mistura foi g q i t a d sob uma a t.rnos f sra h ' fi r g ru* nio d u r ar. f s 1 h c t~ a. π 0 c 3. l 3.1 ri. sador foi removido mediar:- te f i 1 t r a r Sn e lava d o c o fu metanol. D filtrado s líquido de lavagem combinados foram concentrados, tratados com ácido clorídrico 1 M (50 ml) e subse-

Cdnltfi ! t 0 extraídos com éter (3 ;' v; j·; ; „ Q s t.· xtractos eté V~ 3.' U :z> nados fora m s r* r a d c j s ( M q 9 Π „ ) e evapor a.dos u 0 resíduo f o i 4 içado med i ante cromatoqraf i a em camada fina preparativa. (g e 1 ílisa) tato de stilo como eluents.

Obteve-se uma mistura dos compostos em epígrafe (34 mg) que foram separados mediante cromatografia líquida de elevado rendimento (metanol/água 9:1). Obtiveram—se, por esta ordem,, -k.; $ bad

127,91, 37,33 e 17,06; 1 "C R.M.N. ( 270 flHz 123,23, 127,94, 127,65 e 16,08, respectivamente . w .| 4 CDU 1 ) 140,40 , ΓΓ: P 1 ÍJ a

243,256 ) —5—Des—0—met i 1 —24—met i 1 — 23— f en i 1 — X R9 mn ) 1 o r e J-- J X- -r- ' — lu js íris (trifen11 f ÍJ ΪΡ t li i £i ml ) A mistura de reacc3o f o i 0 1 u i d de de si I ica lí sando herana / ace 3: 1 0 prodi.íto foi purifiçado .T. pH ί -H {“}

A g i. t o u. - s e d li r a n t e 9 Θ h o r a s sob u m a a t m o s f e r a d a h i d r o ·· gén i o Lima mis tu. ra do (248,252·) —22,23—d i das i d rc-5-des-O-ine ti 1-24--meti1-25-feni 1 -X c roma tog rafia 1íquida de elevado rendimento preparativ; Π o 1 / â n m a 9 s 1 ) sni1-X i 14 mg 1 “r L, o„.,. ·,· 17,8 0 „ Ds C O ff) pQ -» a , e m q u. e R1 z< b t e n d c— s e- ( 24 5,253 ) — 5—d e =—0 — n e ti 1 — 24 —meti 1- •0 5Hz, CDCU) 141,22,, 123,63 seqm n r« ligação dupla foram preparados pelo método do E::emplo

bad 0B\G'NaU Εχ.Νο. R2 R7 R4 R6 R5 7 och3 H Η 0 8 och3 D Η Η 9 och3 H Η 10 och3 o Η Η 11 och3 c6h5 Η Η Η 12 och3 H Η c6h5 Η 13 och3 H Η n-C6Hi3 Η 14 och3 H-C6h13 Η Η Η 15 och3 H Η c6h5 ch3 16 och3 c6h5 ch3 Η Η 17 och3 H-c5h11 H~c5h11 Η Η 18 och3 H Η H-c5h11 H-C5h11 19 och3 H Η C2H5 ch3 20 och3 H Η ch3 c2h5 21 och3 c2h5 ch3 Η Η 22 och3 ch3 C2H5 Η Η 23 och3 4-Cl.C5H4 Η Η Η 24 och3 H Η 4-Cl.C6H4 Η 25 OH H Η c6h5 Η 26 OH c6h5 Η Η Η 27 och3 H Η Cyclo-CgHn Η 28 och3 Cyclo-CgHn Η Η Η 29 och3 H Η ch3 c6h5 30 och3 ch3 c6h5 Η Η

Ex.No . R2 R7 R4 R6 R5 31 och3 2-Furyl H H H 32 oh3 H H 2-Furyl H 33 och3 H H n-C5Hn ch3 34 och3 H c5h11 ch3 H H 35 OH D H H 36 och3 H H t-C4H9 H 37 och3 t-C4H9 H H H 38 och3 4-CH3O.C6H4 H H H 39 och3 H H 4-CH30 C6H4 H 40 och3 H H ch3 H-c5h11 41 och3 ch3 £-c5Hll H H 42 och3 3-Cl.C6H4 H H H 43 och3 H H 3-Cl.C6H4 H 44 och3 3-Furyl H H H 45 och3 H H 3-Furyl H 46 och3 3-CH3.C6H4 H H H 47 och3 H H 3-CH3.C6H4 H 48 och3 H H 3-CH3.C6H4 H 49 och3 4-CH3.C6H4 H H H 50 och3 H H 4-CH3.C6H4 H 51 och3 4-F.C6H4 H H H 52 och3 H H 4-F.C6H4 H

Ex .No R2 R7 R4 R6 R5 53 OH H H c6h5 ch3 54 OH C6H5 ch3 H H 55 och3 cyclo-CsHg H H H 56 och3 H H cyclo-CsHg H 57 och3 H H cyclo-C7Hi3 H 58 och3 cyclo-C7H13 H H H 59 och3 H H 2-Thienyl H 60 och3 2-Thienyl H H H 61 och3 2-CH3O.C6H4 H H H 62 och3 H H 2-CH3O.C6H4 H 63 OH cyclo-C6Hi:L H H H 64 OH H H t-C4H9 H 65 OH t-C4H9 H H H 66 OH H H H_C6H13 H 67 OH n~C6Hi3 H H H 68 OH r> H H 69 OH H H cyclo-CgHn ch3 70 OH Cyclo.C6H11 CH3 H H 71 OH CH3 n"c5Hll H H 72 OH H H 4-CH3.C6H4 H 73 OH 4-CH3.C6H4 H H H 74 OH H H t-C4H9 ch3 75 OH t-C4H9 ch3 H H 76 OH ÍI-C5H11 ch3 H H Εχ.Νο R2 R7 R4 R6 R5 77 OH H H H-C5h11 ch3 78 och3 H H H c6h5 79 och3 H c6h5 H H 80 OH 4-F.C6H4 H H H 81 OH H H 4-F.C6H4 H 82 OH H H c2h5 c6h5 83 OH c2h5 c6h5 H H 84 OH H H c6h5 C2H5 85 OH c6h5 C2H5 H H 86 OH H H i-C3H7 ch3 87 och3 H H Í-C3H7 ch3 88 och3 Í-C3H7 ch3 H H 89 OH í —C3H7 ch3 H H 90 och3 \ — — 91 OH H H H 92 OH H H H 93 OH H n-C4Hg -c6h5 H 94 OH -c6h5 H H n-C4Hg 95 OH H H -c6h5 n-C4Hg 96 OH -c6h5 n-C4Hg H H 97 OH ch3 H H 98 OH H H H 99 OH H H H 100 OH H H -c6h5 n-C3H7

Ex .No R2 R7 R4 R6 R5 101 OH -c6h5 η-03Ηγ H H 102 OH H H H

Os- cijíiipustos da. i ~T em que R 1 =RH e simples, foram prep fórmu. 1 a ( I > ind a. linha. •5 tracej Arados pe lo método i a dos na sea u inte 5 d o red r esen t a. um a do Exemplo 6: tabela , Iigação

Ex. No R2 R7 R4 R6 R5 103 och3 H H c6h5 H 104 och3 D H H 105 OH c6h5 ch3 H H

BAD ORIGINA

P repa ração ariá loqa i. Qi escrita na 1 i 1e r θ. t u r a a. p a r t 2 , 3-e p O' .1 butano e comp: le; O acetiIeto d 0 1ítio stilenod dimet i 1 su 1 f ó x i d o ( J. Ar Γ: hem, Soc., 1 01, 5367, 1970). ( 3R- , 4R$ ) —3—Meti 1 ···4- (te t rahid ropi r a.n —2—i 1 oi ) — 1 — pgn tin Adicionou~se a di.— hi.dropiràno i 1. banho de gel o, (3 seguiu a •rlbJ í. _ r ~x O d Θ mistura foi agi tad Adic iono Li-se 1 1 !!u rbcn a. g i t a d a duran te 15 e a mi.st .3 f oi f il um Aleo. 0 r esíd epígrafe : i, 2 g ) (p g > , arrefecido n i.iiTi o 1 (1,3 g) a ΠΠΡ .rado ( 1 gota ) . i ρ e rat u ra ambie nts. e a. mistura f O .1. d i e t í1i c o (IO ml )

Fida antes de ser evaporada ate dar origem a 0 resíduo foi destilado, obtendo-se o composto em . 13y-5°C a 10 mm Hq) . -'reoaraçSo '3R*.4R*)-3-Metil-l-psntin-4-ol

Adicionou-se çis-2, -í-epox i butano (2,9 q , 40 mtnol ) a. uma •.v:. í_i .3 π 'cp A u d fcí com μ 1 e X u a í_ ia 111 eto cie 1 í t i α »=» f- i 1 en mdí a m i. n a (4 g , 44 mmol ) em di t i 1 S U 1 f ó X i d o í10 ml ) e a mi s tura resu1tan te foi <?. Çj i t. 3. d O b li m a a tmosfera d e a :: o t o duran te 10 dias •à temperai i: u re. ambien te . A (TI i s tura de reacção foi su bit amente arrefecida com •=í Cj Li -S ( <-gcr íTi ]. ) e extraída com áb e r d i e tí 1 i c o ( 3 x 5Θ ml). Os extractos etéreos combinados foram secados (Mgb'0„) e evaporados bad original] Λ

Jj t 1

COiTs pDSto 0iTí 8DÍQf;:!.f 0 SCO 8. f Ο Γ ιΤϊ 3. de Ο.ίΤΊ ó 1 ©O i. Π C 1 1 O 35-43 °C a. 3Θ mm Hg).

PreparjÇdQ 4 i- -i til-

Otat “Vs -se, per um métod O ti- Ό rj - j.. j xi P> f; p T Ί Γ" - - r~ -l ··*** .-i :-j í 3R* ,43¾ ) 0Π1 S pícirafe sob a f o :rms. d e um i~) a ei' 0 íTi[Tf rir; ) » 1 h 3. π t e a o u t i 1 i z a. cl o ΓΠl! í i j_/fi i ι1Π“*!·“ϋΐ π pn inccIΟΓ (1,2 Q) (D

J A d i c i Ο Π o íj — -3 uma soluça' o de t r i brome to de fósforo (9,3 g , 0,Ã36 mol ) e \T< é t sI* --a uma. mi atura aq i t ada d e i —! leptii i-a-ol i' 1 A o à 1 OS mol ) ο ρ i ri d i π a. í;'-’, / o π (Λ (Λ O Q mol ) em éter (3A m1) ΠΟ d Θ C U Γ S O d >3 L·. iT; 5. í~; O ra , ... .. -i_ ·=. Π U U -ri. lããiperatura 1 n te rna mantida em -70°c. Depoi s d e 3Q i tad a. d u r a n t e 1 hora a e s t a. temperatura, a mistura foi d ei vad a a que cer até at i n g i. r õ ° □ , mome nto em que lhe foi cuidadosa. men te ad i c i onada água (ICO ml). r·. M f racc 3 o etérea foi separada d a ΐ r acç rv _ áu aquosa, la vada com â q u a , c o m s o 1 lí r a o d e bicarbonato d e só d 1 |~“i e com sa. 1 moura e, depois , sec ada (MqBG„). A 4 evaporação de u o r i q 0;T( a o produto br u t o (7,5 g ) que foi ρ ur i f i c ad o _P. ... -I .. — .L — ____X. I-irPU J. «li l Oh'-· L ilaçã i*/' dan d o oriqem a o composto em e pígrafe (3,3 g > (p.e. 76 °r / 40 mm Hg )

iAD OBlGlNAU rrepara

c a o * 3-Butii-4-fani1-1-butin-4-ci

Adicionou—se lerrtamente uma solução de 3 — bromo— 1-nepti-na (3,3 q, 0,319 mol5 em éter (5 ml) a uma mistura agitada ds limalha de magnésio (450 mg, 0,019 mol) e c 1 o reto? íiier cúrica (15 mg) em éter- (10 ml),, Uma vez iniciada a rsacçao per intermédio de aquecimento suave , a taxa de adição do brometo í O 1 regulada de modo a que se mantivesse a temperatura ds refluxo do éter,, Passada í hora a mistura foi arrefecida até 0’:'C e foi-lhe adicionado lentamente bensaldeido (2,0 q, 0,019 mol) em éter (3 ml)- A mistura foi agitada durante 2 horas a ô':'C e, em seguida, adicio nou-se -1 he solução aquosa saturada de fracção etérea foi separada, lavada com evaporada, obtendo-se o produto em bruto mediante c romatogra f ia de coluna usando sílica e éter/hexanc 13:35 como eluente - bu 111 — 4 - f er, i 1 - 1 -bu t in-4—o 1 (900 mg) , fina 53.10-, étçr/hsnano 2^:33) R. ó, 15, o t n 11 - ; -bu. t i n-4—o 1 (1 g ) , crornatograf lã loretc d s aíTiòi i i o água , s e c a c a (mg 30 3,5 g ) A pu.ri f u;r; gradiente de g e 1 d e li. origem a (3Rf ,43* romatog raf i. a em camada ( 3R4 ,, 4Rt :· -3-bu ti 1 — 4 - το·· em camada f i n a ( 3i , ét er/nexano n -τ vdlé n ar5cãc!__/ 3-Pan11-1-but in-4—o 1 U 2-feni 1 -4 — tri:ne ci 1 si 1 i 1 -3 —but iη— 1 -o 1 foi preparado pelo método descrita na literatura (D, Saebach e outros, Chem Per , 121_, 1315-20, 19SS) . ,fD qRIGINN-j tr imet.i. 1 si 1iI o com A clivagem do grupo crctsc solução metanol ica de hidrirido de potássio deu origem ao composto em epig rate. l/_ _13__

Lis compostos da 'fórmula HU~C,L'HR OhK Ur que constam :1a seguinte Tabela foram preparados por processos análogos aos descri tos na Preparações 3 a 7. A protecção dos slcoóis foi íuslizsda de acordo co Theodora W. Greene em 1 G f -J. p D 3 prct^LuCr-dS riíTi métodos padrão tais como os descritos por "Prctaciivs Group; in Organic Synthesis" síntese orgânica?, John Wilsy á Sons..

Estereoquimica Rl 2 Rl3 P Via de Preparação - H c6h5 TBDMS B - H n-C6Hi3 TBDMS B - H 4-Cl.C6H4 TBDMS B - H Cyclo-CgHn TBDMS B - H 3-Cl.C6H4 TBDMS B - H 4-CH3O.C6H4 TBDMS A - H 4-CH3.c6h4 TBDMS A - H 4-F.C6H4 TBDMS A - H 2-CH3O.CgH4 TBDMS A - H Cyclo-CçHi3 TBDMS A - H 2-thienyl TBDMS B - H Cyclo-C5H!3 TBDMS A - H 3-Furyl TBDMS A - H 2-Furyl TBDMS B - H CH3 THP B - H TBDMS B \

Estereoquimica r! 2 r!3 1 P Via de Preparação Trans H_C5H11 H“c5h11 TBDMS B cis n-C5Hn Íl-C5H11 TBDMS B Trans ch3 Cyclo-C6Hi;L TBDMS A Trans ch3 t- c4h9 TBDMS A Trans ch3 . t- c4h9 TMS A Trans n-C4Hg c6h5 TBDMS A cis n-C4Hg CêH5 TBDMS A Trans c6h5 c2h5 TBDMS B Trans c2h5 c6h5 TBDMS C Trans ch3 ch3 THP B cis ch3 ch3 THP B Trans ch3 c6h5 TBDMS B Trans ch3 c6h5 TBDMS A cis ch3 c6h5 TBDMS A Trans (s,s) ch3 c6h5 TBDMS B

Estereoquimica R13 R12 P Via de Preparação Trans ch3 C2H5 TBDMS B Trans c2h5 ch3 TBDMS B Trans ch3 C5H11 TBDMS B Trans C5H11 ch3 TBDMS B cis c6h5 ch3 TBDMS A Trans c6h5 ch3 TBDMS A - c6h5 H TBDMS C Trans ch3 Í-C3H7 TBDMS A Trans ch3 t-C4H9 TBDMS A Trans Y I> TBDMS B Trans V<T N THP B Sy 11 TBDMS Composto referido na -- AA* H TBDMS literatura A cis n-C4Hg c6h5 TBDMS A Trans n—C4H9 c6h5 TBDMS A Trans ch3 6<y TMS A __ H ; 'S 3 TBDMS A Trans n-C3H5 c6h5 TBDMS A — H TBDMS A

. 3 0^G'NALj

Claims (1)

1. RE IV I ND I' composto fórmula (I)

   (I) em que R* representa hidrogénio ou hidrc;;i facultativamente protegido; R~ representa a.lco:< i , hidro:-;i facultativamente protegido, oko ou. ariffli.no facultativamente substituído com 0; R~’ representa hidrogénio, hidrori facultativamente protegido o u um g r u p o 4 ' - ( a - L - o 1 e a n d r o s i 1 > - a - L - ole a n ci r o s i 1 o >: i o li 2,-L-aleanrirDSÍ lo;<i sm que o grupo hidrori terminal é facul— tativamente protegido; a linha tracejada representa uma ligação dupla facultativa; 4 cr £ y e R R~ R s F'/ são iguais ou diferentes s representam cada um hidrogénio ou um radical orgânico; caracterizado por compreender a ciclização de um composto de fórmula (II): lad origina*-

   (II) em que referidos e e faculta-( I ) em que um composto _ 1 7 K* a R' e a linha tracejada têm os valores atrás 1P R representa, hidrogénio ou alquilo inferior; tivamente, a conversão de um composto de fórmula a linha, tracejada, representa uma. ligação dupla a de fórmula (I) em que a linha tracejada representa urna 1i g ac 5o simples» 2 a f é r m u. 1 a (.i ) ie uni jiTipOS ' α em que . j ORIGINALJ (i)

   η ο Gi υ. 5. dro II a s eq u i

   esentado

   OH I -ch3 — C -CH2CH3

   -c2h5 -CH -CH_.CH ch2oh (c ) quando n3o e>; iste 1igaçao 4 5 d u p 1 a , K é h i d r o x i m e t i 1 o e R i- L R""1 sSí3 hidrogénio, R' não S c? Γ S £' C D LI b _L 1 O “ l. l\ r u C GT 1 L. ã d O p O U U í!i p r hf — ΓΪ j ~ Γ c' L ÍC 1 i Z w. g 3. ;.i LL Ό. ΓΠ C LJ i! i p— L O li fórmula parcial (ii): em ué R i m ria

   i a H ! ! r! L c.' iil LJ L· -epresenta hidrogénio ou. alquilo inf ericr; tativamente, a conversão de um composta de f s referidos e e/ou, facui-rmula (i> em - ORIGÍNAL r „ ·.* *u. ,-** ... —

   que a linha tracejada representa uma composto de fórmula (i) em que a linha uma liqacão simples. um I.Luõ.çuçj dupla a tracejada representa 3 5: - Processo para a preparaçuo da urna mi Ibemicina ou de uma avermectina de fórmula parcial ( i.ii > : u

   1 ó 15 (iii) m quê R 1 4 r- 17 .. n a. ϋ iguais du diferen' isecionados cada um li n h a partir de hidrogénio e de um radical orgânico; e .· tracejada representa uma ligação dupla facultativa; caracten eado por compreender a cic 1 ização de uma mi 1 hemicina ou de uma avermectina >pendente de fórmula parcial iv BAD ORIGINAL 1

   Rl<

   (iv) ?m aue hid rogénio ou alquil O inferior, e, f acultaLivamen te, a sSo de um composto de fórmula, (iii ) QU.0 3. 1 irt ha ada repr&san ta uma I i qação dupla a Ll ΓΠ C D íTi p o s t o de í 1. .1 ) eni Q Lt0 3 X inha trace jací a represen ta uma 1 R j. x g a ç '& o s i m p 1 e -. 4<3 - Processo de acordo coo a Rei vindicacSo 3 , ο Γ iTi U i. Θ. O a í _ a. o. i 'izado por o co;oposto da ο γτπο la (iiia/; rH

   em que BAD ORlGINALj

   r-, i *T S ct 1 1 i n ha tracej ad p,._ ,, .1. ndic aç 3o a ,» e R < «*-, ·—1 .17 _ n*: C\ i \ KSIV mdic 9. o 3 O i no CjU e respei " ··”! 3 R ' 3 ·" M éf t o d ο ρ e r a. a u t i 1 i z a ç 3 o d e u m c ο rn ρ o s t o d e f - r-. -j ·—\ i--_j ... .. ... r.tfiViuUlLd^dO — τ L_ cA i 8.U Lti i-ί.ϋϋ p LJ Γ U "eferido cotuposto ser utilizado na manuf ac tura cie um raedicamen ts j. t i I i. z a d ο η o trat a m en t o ou. p r α f í 1 a :·; i. a d 0 ec t ο ρ a r a = í tica S do cor po rv.. .imano ou animal, de modo a forn doses de cerca d 0 Q i,,001 a 1. ( ;jW mg d e i nq i-ed ísn 4- a c 11 v ο ρ o r K. g peso de animal po O dose , de P' 11- e f erânc ia o,01 a Idmq/kq por do .C-·.c Άo de i 1 1 f ca tS.Çce* Kl r ciu . òd - Método pai artrópodes e de nemá todes, carac teri zado por compreender a aplicação de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (i! ou de um seu derivado aos artrópodes e n em á. todes- ou ao seu meio •5 m b 1 e n t e , e m q u e o ref e r i. d o c o rn ρ α = t o e s t á inc 1 u i d o n u m a c o m ρ o s i -ç 3 o., juntamente com um veículo ou excipiente inerte, numa percen- j- - _ι _ rk -1 _ nr·) o»/ c.-.T.tJ c: i i ‘-i 'd1 ··.·* i i. sb 7 s n ·· ·'« « Processo rara a c>reparac3o ds ur Cd. -- i. d a , c 3. Γ 3. C 10 1“ i. z a i ou. la ( i ) com um i. en t a ac tiva pre· Bã - Proces· ê‘u tica O U V 0 t β Γ a d a 1 U fV) C O O *J O S· t1 . . _ 1 _l — V >.rf 1 U U p Ο Π t O d 0 O ou 0 C i pi 0Π t.0 . Π Cj i'- ~ 7 T (ts .tl i Γ T ··./—» r> £^* idO ·~ CTi ~ 7“ <Tj ;~1 TJ “ 1*1 CP :’.-1 1 .Ti PQ ’P * .nerte 5 estand*: ao de uma compos i c 3 o _> _ u *_j por compreende r a. L*. d e u m seu d eri vado ou v e t e rinária com Ui7í 0 v ista farmaceutic o ou. oe# c am! veterinária contendo s. referi d·; ρ e s o o o 1. η ρ r e d x e π te 3. c t x v o » .sboí., 31 de Julho de 1989 (

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