PT91314A - Processo para a preparacao de isoxazolobenzoxazepina e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

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descrição referente a patente de i:ive nçao de o r__l -Jf -L lO-tlijO 1. nor te-a mericana. O O '-j erei sl, estabe te l-O c- 2C6 Jortxij few J er sev Gbõ75j dos r <*- U. C - Pnérica, ( tre por p . .icliael 3. James Σ apples, re jls o J «-· ) , para "ΡΣ jTf ,_j .C -- - τ'·/·· λ, -i'_w U—j lou. J n^/: o t — _ .0 .. S S -Sfi listados uni- nos _____ __ ,. ___ A3 ___ jJl J____nu U jJ fj \j Vy J?G kJ _L Ç VP_iC rafir _L.fi.· m--r Π iO \j0.\

A presente invenção reiere-se a isoxazolo-cenzoxa-sepinas que possuem a formule I ί 'Ί · A % ·

UJ em que representa Σ; ^ representa n ou 0:

ou ã-, e Σ- em 1 (L /

(1) i conjunto representai carbonil-oxi0énio ou l.nj n representa v j H, (2) alquilo inferior, (3) aril-alcuilo inferior, (4; a1^1' nilo inferior, (5) alquenilo inferior, (£) ‘"1 alquileno inferior-l em que R-^ e R^ representam independentemente (a) 1, (b; alquilo inferior, (c) aril-alcuilo inferior, ^d; 0 alquileno inferior

(Z) ’» em que 7* represen ta K, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, 01^, nitro ou amino e n' representa um inteiro compreendido entre 1 e 3; (e) -alquileno inferior

em que n" re presenta um inteiro compreendido entre 1 e 3; ou (.f) R-^ e R^ considerados em conjunto com o átomo de azoto representam pipe ridino substituído ou insubstituído ou pirrolidino da fórmula (tf.) v ' * r <L - j

^¾¾¾¾ysaw, ' ,-H . ^ .-3^' em que representa Z-Z, alquilo inferior ou arilo, e m representa um inteiro 1 ou 2 (7)

em que λ4 representa H ou alquilo inferior e m’ representa 0 inteiro 3 ou 4; (8) -alquileno inferior

em que Z e n’ possuem as si lificações anteriormente definidas;

presenta 0 inteiro 1, 2 ou 3| iLC J (10) alqinilo inferior 9 em que e Hg represen tam independenteraente alquilo inferior, aril-alquilo inferior

J «^^fSSSSeSSOS^Kínam^»--. | % ou considerados em conjunto com. o átomo de azoto formam um gru po pirrolidino e piperidi.io substituído ou insubstituído da fórmula

significações anteriormente definidas; (11)

H 7 em que R^ representa alquilo inferior, arilo, ou aril-alquilo inferior; (12) :ις alquenilo inferior , em cue nr e R^ possuem as b o 'L6 significações anteriormente definidas e 1 representa H, halogé neo, alquilo inferior, alcoxi inferior, CF^, nitro ou amino e n representa um inteiro compreendido entre 1 e 3»

Ao longo da Descrição e nas reivindicações anexas, uma determinada fórmula química ou uma dada designação abranger rão todos os correspondentes isómeros geométricos, ópticos e estereoisómeros sempre que esses isómeros existam»

Das definições anteriores, o termo "inferior" sig- - 4 - nifica que o grupo que se está a descrever contem entre 1 e 6 átomos de carbono. 0 termo "alquilo” refere-se a um hidrocarbo neto de cadeia linear ou ramificada, não insaturado, por exemplo, metilo, etilo, isopropilo, 2-butilo, neopentilo, n-nexilo, etc.; o termo "alcoxi" refere-se a um substituinte monovalente constituído por um grupo alquilo ligado através de um átomo de oxigénio do éter possuindo a sua ligaçeo de valência livre a partir do átomo de oxigénio do éter, por exemplo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, etc; o termo "arilo" refere-se a um substituinte monovalente tal como por exemplo o fenilo, o-tolui lo, m-metoxi-fenilo, etc,, da fórmula

).,,11 1 í± em que 2, e n" ! possuem as significações adiante definidas; o termo "aril-alquilo inferior" refere-se a um substituinte mono valente constituído por um grupo arilo simples, por exemplo fe nilo, o-toluilo, m-metoxi-fenilo, etc., da fórmula

e n"! possuem as significações adiante definidas, ou uma diversidade de grupos arilo ligados através de um grupo alquileno inferior possuindo a sua ligaçao de valência livre a partir de um átomo de carbono do grupo al-quileno inferior, possuindo a fórmula

lt f representa um inteiro compreendido entre 1 e 3; o termo representa o inteiro 1 ou 1, em que Z representa hidrogénio, ha logéneo, alquilo,inferior, aicoxi inferior, Cl: , i:09 ou ITHg e n'“ "alquileno" reíere-se a um. radical oivalente do grupo alquilo inferior ramificado ou não ramificado possuindo as suas ligações de valência livre a partir de dois dos seus átomos de car bono terminais, por exemplo, etileno s,- - ), propileno (-CHgCHgCEg-), isopropileno (Oh„uR-Cetc; 0 termo "alaui-nilo” refere-se a. um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramifi cada contendo uma ligaçao tripla carbono-carbono insaturada, por exemplo -OsO-, -0X9-J=0-, etc; 0 termo "alcuenilo" refere--se a um hidrocarconeto de cadeia linear ou ramificada contendo uma ligação dupla carfcono-caròo:oo insaturada, por exemplo -CH=Cu-, — 0. 0:.=0.-, 0·.,^- etc; e 0 termo "halogéneo" re- c 3 ^ fere-se a um membro da família do halogéneo constituída por fluor, cloro, bromo e iodo.

Os compostos da presente invenção sao preparados conforme se indica a seguir. Os sunstituintes R, R-^, Ro, R^, X^, Xg e I e os inteiros :n, n1, n" e n" 1 possuem as significações anteriormente definidas salvo quando especificado de outro modo.

Selecciona-se 1,2-benz-isoxazol da formula 0 H

(ii;

Esses oenz-isoxazõis são bem conhecidos e podem ser facilmente obtidos utilizando técnicas químicas convencio- /-** - c - C-e£7"rX3wuagi

R

*---«um*uc3e%i%2 mViV.-WT·!-..., g-titeti··*’"»·

nais. Por exemplo, faz-se reagir um oenzeno substituído por fluor possuindo a fórmula

P

‘3 com um alquil-lítio, por exemplo, n-buril-lírio, sob condições padrão de formaçao de um reagente organo-metálico para proporcionar um reagente de aril-lítio da fórmula.

(nibj;

o qual por sua vez se faz reagir com .. ,l:-dimetil-formamida, sob condições normalizadas, como por exemplo num solvente não polar, tal como o tetra-hidroíurano, éter, etc., a uma tempera tura compreendida entre -3b e -40°0 durante um período de tempo entre 0,5 e 4 noras, para proporcionar um benzaldeído de fórmula (II(c)J

Por sua vez faz-se reagir o composto il(c) com cio ridrato de hidroxil-amina sob condições normalizadas para a - 7 -

-X w ""gs formaçao de oxima, por exemplo num solvente alcalino tal como a piridina, picolina, etc0, a uma temperatura entre 30 e 150° C durante um período de tempo entre 0,5 e 5 horas, para proporcionar a oxima

UHdy; C- ' : ^ 3

Paz-se reagir o composto II(d) com reagentes convencionais para converter uma oxima num nitrilo„ Por exemplo, faz-se reagir o composto il(d) com cloreto de tricloro-acetilo num solvente inerte, por exemplo, cloreto de metileno, cenzeno, tolueno, etc, a uma temperatura entre 15 e 120°C durante um pe_ ríodo de tempo entre 0,5 e 5 horas, para proporcionar um nitri, lo possuindo a fórmula

^ 3

Por sua vez faz-se reagir o composto lie com o a- nião potássio da acetona oxima., gerado a partir de Putóxido terciário de potássio e de acetona oxima, num solvente como por exemplo o tetra-hidrofurano, dimetil-formamida, etc, a uma tem o. , , ~ peratura entre 0 e 50 o aurante um período de tempo entre 0,5 e 5 horas, para proporcionar o composto II(f)

Depois submete-se o composto II(f) a uma desprotecção cataliza da por ácido e ao fecho do anel através da reacção com uma solução etérea saturada de ácido mineral, por exemplo uma solução de HC1 ou ZBr num solvente polar prático, por exemplo meta nol, etanol, isopropanol, etc, a uma temperatura entre 25 e 80°C durante um período de tempo compreendido entre 1 e 24 horas para proporcionar o Composto II.

Para se obter um Composto I da presente invenção em que R representa h e 1-^ e em conjunto formam um grupo 0

II carbonil-oxigénio -C-, faz-se reagir um composto II com um es-ter de ácido acético substituído por halogéneo da fórmula ríal 0

II CH2C0Rq (III), em que dal representa halogeneo e RQ representa alquilo inferior, sob condições de reacção nucleofílicas convencionais, por exemplo num solvente polar aprático como a ace tona, tetra-hidrofurano, dimetil-formamida, etc, a uma tempera tura entre 25 e 120°C durante 1 a 3 horas, na presença de uma base como o carbonato de potássio ou a trimetil-amina, para proporcionar o composto 17 da fórmula

Jf V .-Γ”

Seguidamente submete-se o composto 17 a reacçao com um agente de condensação, por exemplo uma base forte tal como Ilall, ílrl, t-butóxido de potássio, etc. sob condições de condensação convencionais, num solvente polar aprótico, por exemplo tetra-hi· drofurano, dimetil-formamida, etc., a uma temperatura entre 0 e 50°G durante 0,5 a 5 noras, para proporcionar o composto 7 da presente invenção

Para se obter um composto I da presente invenção em que R·^ representa π e 1-^ e â.^ representam individualmente hidrogénio, faz-se reagir um composto II cora di-halo-etano, Hal-OHg-GE^-líal, em que lai representa lialogéneo, sob condições de reacçao nucleofílicas convencionais. lipicamente efectuou-se a reacçao num solvente polar aprótico, por exemplo dimetoxi-etano, tetra-hidrofurano, dimetil-formamida, etc., e uma temperatura entre 25 e 12G°G du_ rante 1 a 3 horas, na oresença de uma case tal como K7p'Cu ou NaH, para proporcionar um ^omposto '·ΓΙ em que Hal representa ha loglneo. m r

...... -------- ?^Β^·βΒ^ΜΗ8£Κ5&-' X. AC> v u i t»w v.i*»·

(71) com um agente de conden para proporcionen? um 3ubmete-se o composto ,T a conde:is&Çao sação, conforme anteriormenhe descri Composto YII da presente invenção /—\

Em alternativa e possi submetendo um composto reacçao com um agente redutor forte» lico, por exemplo 3H_, ou mis raras e\ obter um composto 711 a uca redu-ã0 *> Srupo earbo.iilo por tal como um nidreto meta de hidróxido de alumíaio-lí tio e de ácido de Lewis, por exempl° s utilizando condi ções convencionais tais como um solreute polar aprótico como por exemplo tetra-hidrofureao, dimetoxi-etano, a uma temperatu horas ra entre 25 e 30 t durance 1

Para se obter um ^omposto I da presente inve.iça.o em que R-^ representa i, Z-j e .· em conjunto representam PH, faz-se reagir um composto II com cloro-acetonitrilo na presença de um solvente polar aprótico s por exemplo acetona, i-:f, DI5F, etc., a uma temperatura entre 25 e 12G°C durante 1 a 3 ho ras para proporcionar um composto VIII. - 11 - «r «r

(7III) por sua vez- submete-se o composto 711I ao fecho do anel por reacçao com um agente de condensação, por exemplo ITaíi, conforme anfceriormente descrico, para proporcionar um composto IX da presente invenção

Para se obter um composto I da presente invenção em que representa 07 e representa H, faz-se reagir um composto 7 com um liidreto metálico, por exemplo LiAlI-I^, hidre-to de bis(2-metoxi-etoxi)alumínio-lítio, etc., num solvente po lar tal como éter, tetra-Iiidrofurano, oenzeno, etc., a uma tem peratura entre 0 e 25°0 diante 0,5 a 5 horas para proporcionar um composto 0 r.

C

12 - i faz-se reagir os compostos 7, vil ou II com o composto XI, Hal-R,, em que tal representa lialogéneo e X. é sele£ *t q. cionado entre alcuilo inferior; aril-alquilo inferior; alquini lo inferior; alcuenilo inferior; , em que

alquileno inferior - N ->-o L1 R·^ e representam independentemente 1 ou alquilo inferior ou e Rg considerados em conjunxo com o átomo de azoto represen tam piperidino ou pirrolidino da fórmula

em que Z e n"’ possuem as significações anteriormente definidas, e m represente, o inteiro 1 ou 2; alquileno inferior

L

em que represen ta II, ou alquilo inferior e n? representa o inteiro 3 ou 41 - 13 -

em que Z e n’ possuem as significações anteriormente deiinidasj

em que m"' representa um inteiro compreendido entre 1 e 3« Ξ-fectua-se esta reacçao soc condiçoes de reacçao núcleofílicas para proporcionar um composto 111 da presente invenção, possuindo a fórmula " i

— r' (XII)

Tipicamente efeclia-se a reacçao num solvente polar aprótico, por exemplo dineuil-xornamida, tetra-liidroíurano, dimetil-sulfóxido, etc., a uma temperatura entre 25 e 150°G du rante uma a oito noras, com uma case forte tal como ila.. ou t--iDutóxido de potássio. - 14 - ..si*··

Num aspecto alternativo faz-se reagir os compostos V, ’7II ou IX com um composto XIII da formula Q-u^, em que Q re υ presenta mesilo (-03-o_i„y ou tosilo II ^

e possui as significações anteriormente definidas, sot as mesmas condições de reacção anteriormente descritas, para proporcionar um composto Xll^a;

vXII(a))

Tipicamente efectua-se ε reacção num solvente polar aprótico, por exemplo tetra-nidrofureno, dimetil-íormamida, dimetil-sul-fõxido, etc., a uma temperatura entre 25 e 150°0 durante 1 a 3 horas, com uma base forte como ITaH ou t-butóxido de potássio.

Num aspecto alternativo, trata-se um Composto 7111 sucessivamente, sob as condições de condensação anteriormente descritas, por exemplo com uma base forte tal como Na_l ou KH, - 15 - ,\V - -/..-,... *4 u\V‘,,i*»»'»4‘';‘'4·· ·*

num solvente tal como o tetra-hidrofurano o o a dimetil-formami da a uma temperatura entre C e 50° J durante 0,5 a 5 noras, seguindo-se o tratamento com um composto XI, hal-X^, conforme an teriormente descrito, seguindo-se um processamento aquoso. 0 Composto XII em cue X-^ e >h em conjunto formam um grupo carbonil-oxigénio é tratado com um agente redutor hi-dreto metálico, por exemplo ou misturas de LiAlil^ e de um ácido de Lewis, etc., conforme anteriormente descrito, para proporcionar um Composto XII em que ΧΊ e èU representam indivi dualmente hidrogénio. Xm alternativa é possível tratar um composto XII em que X1 e X^ ep conjunto formam um grupo carbonil--oxigénio, com um hidreto metálico, por exemplo LiAlK^, confor me anteriormente descrito, para proporcionar um Composto XII em que representa 0X e x-, representa hidrogénio. 0 composto XII em que representa alquileno infe rior-f(CHj )0, é convertido no Composto XII em que h„ represen- *A3 ta alquileno inferior por tratamento com um cloro formato tal como cloroformato de 1--cloro-etilo ou cloroformato de fenilo num solvente inerte tal como CHgCl^ ou benzeno, a uma temperatura compreendida entre 0 e 25°C durante 1 a 24 horas, e por hidrólise do carhamato resultante num solvente alcoólico tal como o metanol, isopropa-nol ou isobutanol, a ums. temperatura entre 50-120 0 e durante 1 a 24 horas. Por sua vez faz-se reagir este composto com um halogeneto de alquilo superior, por exemplo cloreto de etilo, sob condições de reacção convencionais, para proporcionar um substituinte de alquil-smi.ia, por exemplo

xo

;ΐ^'" t

Z —CiJ C Composto XII em que 1^ representa alquinilo infe rior reage com uma amina seleccionada entre

XMO em que e Rg possuem as significações anteriormente definidas, na presença de parafornsldeído e de cloreto cuproso para proporcionar um composto XX da presente invenção A. -

0 Composto XII em que ΧΊ e X9 representam X pode _L í_ reagir com isocianato de alquilo da fórmula R^-„,=C=0 (.XX), em que Rrj representa alquilo inferior, arilo, ou aril-alquilo in- 17 ^gsssmfavrs\ ^gsssmfavrs\ ,ιμ-w**^ 'i

Λί«ηΑκηχ«.·>ιυι:£Τ35«γ^ ferior na presença de uma base forre tal como ITaH ou t-butóxido de potássio para proporcionar um Jonposto /1 da presente invenção„ // /—\

.......7 { Z7I) 0 composto Ui em ene ... representa x x L ~ £. 5 alquileno inferior Ί em que pelo menos 1^ ou representa liidrogenio, rea^e com to silato ou mesilato da. fórmula ul!- b-. (XTII), em que Q" represen ta o radical tosilo ou mesilo e r- representa

em que Z e n* possuem as significações auteriormente definidas, ou ϊ

^Atr4;u,s.N

EiT* ./ MMã

L alquileno inferior

? em que m"' possui as sips.ifieaçoss anteriormente definidas, pa ra proporcionar um composto da presente invenção possuindo a fórmula -fl

:-.lQuileno inferior-il,. >u. alouileno inferior-R„;

Tipicamente efectue-se a rea.cçao soo condiçoes de alquilaçao convencionais, num solvente polar eprótico, por exemplo dime-til-formamida, tetra-hidrofurano, dimetil-sulfóxido, etc», a um ma temperatura entre 25 e 12u°J, durante 1 a 24 noras., Os compostos da presente invenção entiodam: 3-propil-isoxazolo/ 3,4,5~ef_7/ 1,4_7cenzoxazepin-4(5 j-ona; 3-loutil-isoxazolo/ 3,4,5-ef_7/ 1»4_7cenzoxazepin-4( 5-2 )-ona; 3“(2-metil-propil;isoxazolo/ 3s4,5-efJ[_ 1,4_75enzoxazepin-4-(5H)-ona^ 3-(2-metil-etil)isoxazolo /_ 3,4»5-ef_7/ 1,4_7tenzoxazepin-4-(5H )-ona; - 19 -

-f & < vt.·. v 'iun Jí-áuiVYiV ν'ΛΤΛ.νΛ*.^, 3- (2- f eni 1- e t i 1) is oxazo lo_/ 3,4, 5- e z_7Γ1,4_7 b enz o xaz epin- 4-(51)-ona; 3-(4,4-difenil-butil;isoxazolo/ 3,4,5-ex_7/~ 1,4_7benzoxazepin-—4 C 5H J-ona j 3- (3-fenil-propil )isoxazo lo/ 3,4,5~eí_7/ 1,4-_7'o enz o xaz epín.-4-(3ÍI)-ona| 3-(2-propenilJisoxazolo/ 3,4,5-ef_// l,4_7benzoxazepin-4(5!;-—ona, 3-(2-dimetil-amino-etilJisoxazolo/ 3,4,5-eí_7/ 1» 4_7benzoxaze-pin-4(5H)-ona; 3- (3-metil-amino-propil Jisoxazolo/-!, 4,5-ef__7/ l>4_7'beazoxaze- pin-4(5HJ-ona; 3-(2-metil-amino-etilJisoxszolo/ 3 , 4,5-eí/y / l,4_7le^zoxazepin -4( 5H j-ona; 3-(2-dietil-amino-etil Jisoxazolo/ 3,4,5-ef_/ j_ 1,4_7benzoxazepinj -4(5!)-ona j 3-(2-(. 1-pirrolidinil Jexil yisoxazo lo/_ 3,4,5-e±_7/ 1,4_7cexz.oxa-zepin-4(51j-οηε; 3-(2-(1-piperidi-iilJetiljisoxszolo/_ 3,4,5-βί_// 1,4_/benzoxaze. pin-4(51J~ona; 3-(2-(4-morfoliniljetiljisoxazolo / 3,4,5- ef__7/ 1,4_7"benzoxaze. pin-4(5H J-ona; 3-/~(l-metil-2-pirrolidinil/netil_/isoxazolo/_ 3,4,5-eí_// 1,47-benzoxazepin-4(51)-ona; 3-/ (l-metil-2-piperidiniljr.etil_7isoxazolo/ 3,4,5-e±_7/ 1,4__7-benzoxazepin-4(5!)-ona; 4.5- di-hidro-3-pnopil-i60xezolo/_ 3,4,5—eí_7/ 1,4_7t enz o xaz epina j 3-butil-4,5-di-hidro-isoxazolo/_3,4,5-ei_7/~1,4_7benzoxazepina; 4.5- di-hidr0-3-(2-netil-propiljisoxazolo/-3,4,5-ef_7/ 1,4_7ben zoxazepina; ,fS~··*^’ / 4.5- di-Mdro-3-(l-metil-etil)isox8zolo/~3,4,5-eí_7/ , ^4 7ben-zoxazepina; 4.5- di-hidro-3-(2-fenil-eti 1)is oxazolo/“3,4, ζ-ζί-ΊΓ 1,4 /benzo xazepina; 4.5- di-iiidro-3- (íenil-^e õil ,-isoxs.zo lo/- 3,4,5-ef_7Z 1* 4jTcenzo- xazepina; 4.5- di-Mdro-3- (4,4-cis (l-Huoro-íeiiil/bu uil ;isoxazol0 /“3^5 -ef_7Z"l,4„ 7benzoxazepi^s; 4.3- di-Mdro-3- (3- ^3-feoil-propil jisoxazolo/- 3,4,f~±,Aj-benzoxazepina; 4.5- di-hidro-3-(2-proper.il;isoxazolo/ 3,4,5-ef_7/ 1»4J7benzoxa zepina; 4.5- di-hidro-3-(2-dietil-a^ino)etil)isoxazolo/ 3,4,5~ei_7/_1,47 benzoxazepina; 4.5- di-hidro-3- (2- (1-pirrolidiail)e uil )isoxazo 1 of~ 3,4,5-e£_J-/"l,4_7b enzoxazepina; 4.5- di-hidro-3-(í-(l-piperidinil jexil/isoxadolo/3 > 4»5-sí_7- n,i 7benzoxazepins; 3.4- di-hidro-3- (2- (4-morf‘olinil)etil)isoxazolo/— 3,4,5-eí_7-7”l,4__7benzoxazepi.as;; 3.4- di-hidro-3”/”(l-metil-l-piperidinil;metil_7isoxazolo/_3,4,-5-ef 1Γl,4_7benzoxazepins j 4.5- di-hidro-3'-propil-isoxazolo/~3,4,3-ei_7Z l,4_7benzoxezepin -4-ol; 3-butil-4,5-di-hidro-isoxazolo/_3,4,3-ef_7l,4_7benzoxazepin-4--ol; 4.5- di-hidro-3- (Σ-ηθϋΙ-ρΓορϋΑΒΟχεζοΙο/- 3,4,5-eí_7/f" 1,4_7ben zoxazepin-4-ol; 4,5 - di - hi dr o - 3- (1- m e t i 1- e -c i 1) i s o xaz o loZ"3,4,5 - e í_7/” 1»4_7 o enzo xazepin-4-ol; - 21 -f .....,,.„ ......1lr..-* ,,^- 4.5- di-hidro-3-(2-fenil-etil)isoxE.2olo/“ 3,4,5-6^7/-l,4j^oenz£ xazepin-4-ol; 4.5- di-hidro-3-(fenil-metil )isoxazolo/~ 3,4,5 ~^J£~ 1,4^71361120- xazepin-4-ol; 4.5- di-hidro-3-(4,4-bis(4-fluoro-feail)butiljisoxazolo/ 5,4,5--ef_7Z” l,4_7'benzoxazepin-4“Ol j 4.5- di-hidro- 3- (3- fenil-propil)isoxazo lo/"” 3,4,5-ef_7/"” 1,4_7°θη zoxazepin-4-ol; 4.5- di-hidro-3-(etil-amino-carbonil)isoxazolo/- 3,4,5-efJ~ Z%4_ _7benzoxazepina; 4.5- di-hidro-3- (propil-amino-carbonil)isoxazolo/- 3,4,5-e/_'7“ Γ~ l,4__7benzoxazepina; 4.5- di-iiidro-3-(butil-amino-carbonil)isoxazolo/ 3,4, 5-ei> l,4_7’benzoxazepina| 4.5- di-hidro-3-(fenil-amino-carboniljisoxazolo/ 3,4,5-ef_/~ Γ1,4_7t>enzoxazepina; 3-(4-dimetil-amino-2-outinil)isoxazolo/-3,4,5-eí_7/ 1,4_7oenz£ xaz epin-4(5H)-o na; 3- (4-dietil-araino-2-butinil Jisoxazolo/- 3,4,5-ef_7/” 1,4_7^eriZO” xaz epin-4(5 H)-ona| 3-(4-(4-morfolinil)-2-butinil)isoxazolo/ 3,4,5-eí_7Γ1,4^7^^- zoxazepin-4( 5-4 )-ona; 3.4- di-hidro-3-(4-dimeiil-anino-2-buiinil;isoxazolo/—3, 4,5-θ.í7“ /- 1,4_74>enzoxazepina; 3.4- di-hidro-3- (i-dietil-a.nino-l-buzinilJisoxazoloT- 3,4,5-e/_7-/"” l,4_7benzoxazepina; 3.4- di-hidro-3-(4-(l-pirrolidinil)-l-butinil)isoxazolo/- 3,4,5--eíj/-l,4_7he^zoxszePdn£ 5 3.4- di-hidro-3- (4- (1-piperidinil j-2- ouT;irjil)isoxazolo/“ 3,4,5--ef_7/~1,4_7 be-izoxazepina ; “ 22 —

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3.4- di-liidro-3-(4-(4-mor io linil j-2-bu oinil)-2~but inil )isoxazo-lo/ 3,4,5-etjr 1,4_7benzoxazepinaj 10-metil-isoxazolo/~3,4,5-ei_7/~l,4_7benzoxazepin-4í5H j-ona; 4.5- di-hidro-lO-metil-isoxazolo/- 3,4,5-eí_7/~ l,4_7lenzoxc.zepi-naj 10-metoxi-isoxazolo/~3,4,5-ef ~JΓl,4__7benzoxazepin-4(5i.)-ona; 4.5- di-hidro-lO-metoxi-isoxazolo/-3,4,5-ei_7/_l,4__7benzoxaze-pina; 10-cloro-isoxazolo/~3,4,5-ef 7/_1,4_7beuzoxazepin-4 (5-4;-ona; 10- c lo r o - 4,5 - d i- h i dr o - i s ο χεη o lo/""" 3,4,5 - e f_7/"~ 1,4_7 o enzoxazepi- na | lO-bromo-4,5-di-hidro-iscxazo lo/- 3,4, 5-eí_7/~" 1,4_7benzoxazepi-na; 4.5- di-Mdro-3-nitro-isoxazo lo/_3,4,5-efJ7/ 1,4_7noenzoxazepina; õ-amino-4,5-di-hidro-is3xazolo/— 3,4,3-ei_7/"~ 1,4_7’oenzoxazepina; 4.5- di-hidro-8-metoxi-isoxazoloΓ3,4,5-ef 7Γl,4_7oenzoxazepi-na; 4.5- di-hi dr o - S- hi dr o xi-1 so xazo lo Γ3,4,5 - e f_7/"" 1»4_7b e nzo xaz epi na j 8-cloro-4,5-di-ridro-isoxazolo/"”3,4,5-ef_7/"" 1,4_7benzoxazepina. j 3.10- d.imetil-isoxazolo7~3,4,3-e f_7/f” 1 , 4_7b e nz o xaz e p i n- 4 (5 4o -na 5 3.10- dimetil-4,3-di-nidro-isoxazolo/ 3,4,5-ef_// 1,4_7oenzoxa-zepina.

Os compostos da presenze invenção são úteis como a-gentes analgésicos devido à sua capacidade para aliviar a dor nos mamíferos. Demonstra-se a actividade desses compostos com o teste de convulsões induzidas por morganhos com 2-feu.il-1,4--Penzoquinona, o qual constitui um ensaio normalizado para a analgesia /~Proc. 3oc„ Dxpcl. Biol. fed., 95, 729 (1957) 7· Ko - o -

QUADRO I encontram-se dados sobre a actividade analségica de alguns dos compostosp expressa em ternos de percentagem de ini bição de convulsões»

QUADRO I

Dose (subcutânea) Inibição (mg/kg de peso do Convulsões

Composto corpo; (D) 4.5- di-hidro-isoxazolo- Γ 3 9 4 5 5-ef_7/~ 1 , 4_7t>enzoxaze- pina 20 4, 5-di-hidro-3-metil-isoxazolo_ /"3,4,5-ef_7/“ls4_7 oenzoxa.se- pin-4-ol 20 4.5- di-h.idro-isoxazolo- Γ3,4,5-ef_7' Γl,4_7benzoxaze- pin-4-ol 20 fumarato de 3-(3-dimetil-amin£ -propil)-isoxazolo-/ 3,4,5-ef_7-/ l,4_7-’benzoxazepin-4v3u;-ona 20 sesquifumarato 4,5-di-nidro-3--(3-dimetil-amino-propilj-isoxs-zoloΓ3,4,5-ef_7-/~ 1,4_7cenzoxa zepina 20 3-(2-ftalimido-etiljisoxazolo-Γ 3,4,5-ef_7-/"" 1,4_7Uex.zoxazepin -4(5n)-ona 2υ hemi-hidrato de fumararo de (S)--4,5-di-liidro-3-/ (l-nexil-2- 15 oo 45 44 42 39 2* ív ~'íJ V v,‘ n. -pirrolidinilj-raetil 7isoxazolo- Γ 3,4,5-eíJC l,4_7benzoxazepiaa 20 4b 3~(fenil-metilj-isoxazolo / 3,4,5-ef_7-/_1,4_/benzoxazepin -4(5H)-ona 20 46 4,5-di-hidro-3-(4,4-di-fenil--butil)isoxazolo/”3,4,5-ei 7-l,4_7-benzoxazepina r-\ - .-.L 49 4,5-di-h.idro-3-(2-propil)--isoxazolo/_3,4,5-ef_// 1,4 7-benzoxazepina 20 42 3-(2-propinil)isoxazolo-/^3,4,5-61/7/- l,4_7benzoxaze-pin-4(5H)-ona 2U 43 Ácido acetilsaiicílico 33 5íhsd5ú; Ê possível administrar quantidades eficazes dos compostos da presente invenção segundo um método escolhido entre vários, por exemplo, oralmente em cápsulas ou pastilhas, parenteralmente na forma de soluções ou suspensões esterilizadas e em alguns casos intravenosamente na forma de soluções es terilizadaso Os compostos da presente invenção, apesar de serem eficazes por si próprios, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adição de ácido farmaceutica-mente aceitáveis para satisfazer oojectivos de estabilidade, conveniência de cristalização, solubilidade acrescida e semelhantes .

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis preferidos englobam os que sao derivados de ácidos inor gânicos tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, sulxurico, nítrico, fosfórico, percloorico e semelnantss e também deriva— r~ - -

dos de ácidos orgânicos tais como os ácidos taruárico, cítrico,! succínico, maleico, fumárico e semelhantes.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com. um diluente inerte ou com

r <· , I um veiculo comesxivel. rodem, ser encerrados em capsulas de gelatina ou comprimidos em pastilhas. Iara satisfazer objectivos de administração terapêutica, oral, os compostos podem ser incor porados com excipientes e utilizados na forma de pastilhas, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e semelhantes, hstas preparações deverão conter pelo menos 4·: dos derivados de isoxazolo-benzoxazepina da presente invenção, os quais constituem o ingrediente activo, mas a percentagem pode variar consoante a forma particular e podem constituir convenientemente entre 4 - e 70.. do peso da u-nidade. A quantidade do composto presente nessas composições é tal que seja possível obter uma dosagem adequada. As composições de preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de modo cue uma forma unitária de dosagem oral contenha, entre 5,^-3on miligrancs de derivados de isoxaz£ lo-benzoxazepina da presente invenção.

As pastilhas, pílulas, cápsulas, comprimidos e semelhantes podem conter também os adjuvantes seguintes: um li-gante tal como celulose microcristalins, goma alcantira ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente de-sintegrador tal como o ácido algínieo, Primogel, amido de cereais e semelhantes; um lubrificante cal como o esteara to de magnésio ou "Sterotex"; um deslizante tal como o dióxido de si lício coloidal; e é possível adicionar um agente edulcorante tal como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromatizante tal como a hortelã-pimenta, selicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a forma uribária de dosagem for uma cápsula po de conter, para além dos materiais do tipo anteriormente referido um veículo líquido tal como um óleo gordo. ;..s outras formas unitárias de dosagem podem conter diversos materiais dife- d em, ou as com ou rentes que modifiquem ε fora? física áa unidade de dosa por exemplo, os revestimentos. Jes se modo, as pastilhas pílulas podem ser revestidas com epvcar, goma-Isca, ou tros agentes de revestimento entérico, dm xarope pode conter, para alem dos compostos da presente invenção, sacarose como a— gente edulcoraute e alguns conservantes, corantes e aromas.

Os materiais utilizados para a preparação das diversas composições deverão ser farmeceuticamente puros e não tóxicos nas cuantidades u;ilizadss.

Para efeitos de admitiscraçao terapêutica parenteral, os compostos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. „c preparações deverão co.ter pe lo menos 0,1,' do derivado de isozc&zolo-cenzoxazepina da presen te invenção, mas é possível cue naja variações entre 0,1 e 50 h aproximadamente do seu peso. A quantidade do composto da presente invenção existente cessas composiçoes é tal que se.'a obtida uma dosagem adequada. _s composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção seo preparadas de modo que uma unidsde de dosagem parenteral contenda entre 5,^ e 100 mg dos derivados de isoxazolo-benzonazepins da presente invenção .

As soluções ou sascensões podem incluir também os adjuvantes seguintes; um diluente esterilizado tal como água para injecções, uma solução salina, óleos estáveis, polietile-no-glicóis, glicerina, prooileno-0licol ou outros solventes sintéticos| agentes antioacterisnos tais como o álcool Denzili co ou metil-parabens; antioxidantes tais como o acido ascórbi-co ou bi-sulfito de sódio; agentes oueliieros tais como o ácido etileno-diamins-tetrs-acéxico; tampões tais como os acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da ooni cidade tais como o cloreto de sodio ou a dextrose. A preparação parenteral pode ser encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas teitos de viaro ou. de í

* *

plástico.

Os exemplos seguintes cem epenas ob^ectivos ilustrativos e não se pretende que constituam. qualquer limitação da presente invenção agora descrita, ^odas as temperaturas indicadas estão em graus -^elsius.

Dxemplo 1 (a) 2-fluoro-c-metoxi-me coxi-benzslceído oxima

Dissolveu-se 3-íluoro-metoxi-benze:io (46,35 g; 0,30 molj em 40C ml de tetra-nidroíurano {2-,:) e arrefeceu-se para -75°0. Adicionou-se n-ounil-lítio (14C ml de uma solução 2,5 A; 0,35 moi; a ume velocidade te 1 oue a temperatura de re-

Q acção interna não ultrapassou -fc5 uepois de se completar a adição agitou-se a mistura de reacçao durante 30 minutos em am Mente arrefecido e depois adicionou-se dimetil-formamida (DAF) /”27,0 mlj 25,5 g; 0,035 mol_7· recorridos mais 30 minutos ver teu-se a mistura de reacção em A-0 e extraiu-se com éter. Se-cou-se a fase orgânica combinada e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar um oleo. dissolveu-se o oleo em 200 ml de piridina tendo-se adicionado depois 24,3 g de cloridrato de hidroxil-amina (0,35 mol;. ^aueeeu-se esta mistura em banho de vapor durante 30 minutos, agitando-se ocasionalmente. Decor rido este período de tempo removeu-se 0 solvente sob pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo IcOu ml de -\ãj. 0 produto cristalizou rapidamente nestas condições e filtrou-se e lavou--se bem com H^C. Deoois extraiu-se o produto com OMOl^ , secou -se com uígSC^ e a seguir isolou-se por evaporação do solvente. A recristalização a partir de ciclo-Iiexano proporcionou 2-fluo ro-6-metoxi-metoxi-benzaldeído oxima (,47,5 g; 79/0» P°f° 102 -- 104°0. MÁLISEs

Calculado para ύ01Ι, ·,Μ: 34.27 ->2 5«06..or* 7.03/-·

Encontrado: 54.33.~a 5.12,-- 6.95,2- « ....... •*ÍVN,. '\ ________. .....- - κ·— **3?^ tf*' (b) 2-fluoro-6-metoxi-benzonitrilo

Dissolveu-se 2-fluoro-£-metoxi-metoxi-benzaldeído oxima do exemplo l(a) (5,0 g; G,G25 mol) em 50 ml de ud^jl contendo 6,9 ml de trietil-amins. (5,04 g; 0,05 mol). Arrefeceu -se para 5°C a mistura de reacção e depois adicionou-se ^ota a gota cloreto de tricloro-s.cetilo (A,55 81 0,025 mol) e:n ;_0 ml de Gr^ulg. Demoveu-se o canro de arrefecimento e levou-se a re acção ao refluxo. Decorridos 3G minutos adicionou-se à mistura de reacção mais 2,0 g de cloreto de tricloro-acetilo é manteve -se ao refluxo. Após mais 3o minutos verteu-se a mistura de re acção em H^O e extraiu-se com éter. lavou-se a fase orgânica 3 vezes com H^O, secou-se, evaporou-se e purificou-se por croma-tografia intermitente (G.-^Gl^)· obteve-se deste modo 4,17 g (92;o) do produto 2-fluoro-6-metoxi-metoxi-benzonitrilo. À recristalizaçao a partir de pents.no proporcionou 2-fluoro-6-metoxi-metoxi-benzonitrilo, p.f. 53-55°C, ANÁLISE:

Calculado para ^: 59»6c;iG 4.45;.Ή 7·73;-0

Encontrado: 55-55 ·· 4-47.-1 7 °ô7;·. (c) 2-/~(isopropil-ideramino)oxi_7-£-metoxi-metoxi-benzonitri-lo

Dissolveu-se acetona oxima 1,11,14 g; 0,1524 mol) em 300 ml de dimetil-formamida secs (D..1) e depois adicionou--se parceladamente t-butóxido de potássio (17,0 g; 0,152 mol). Deixou-se a mistura de reacção em agitaçao durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois adicionou-se 2-fluoro-6-metoxi -metoxi-benzonitrilo do Exemplo l(b; ^23,0 g; 0,127 mol) em 150 ml de Dil?. Decorridos 30 minutos verteu-se a mistura de re acção em 1000 ml de água e agitou-se bem à medida que o produ- r to cristalizava., liltrou-se o produto, lavou-se bem com agua e * depois extraiu-se com 0 .,-...1- e secou-se cor sulfato de magnésio. A concentração e a recristalizaçao a partir de metano1/a- - 22 - gua proporcionaram 2U, 5 ·. v59;J de na 2-£~(isopropil-idenamino )oxi__7~c-netoxi-metoxi-oenzoni crilo ] - - '«O·. forma de agulnas finas, p.i· c-“Gt ANÁLISE;

Calculado para ; ol.!?..·. .j 0.03..,- 11.96,..

Encontrado; 6l„a96o07. u llo4u. (d) 3-amino- 4- M dr o xi-1.2 - D e nz 1 s oxs-z31

Dissolveu-se 2-/“íisopropil-idenamino ;oxi_/-C-meto xi-metoxi-benzonitrilo do Exemplo l(c) (9,91 g; 0,0423 mol; em 100 ml de metanol e depois adicionou-se 10c ml de uma mistura recentemente preparada de éter saturado com ;:vl. Depois de se agitar durante a noite (cerca de .lc noras) a temperatura ambiente concentrou-se a mistura áe reacçao soo pressão reduzida e triturou-se o resíduo com, zação a partir de metanol/água proporcionou 3-amino-4-hidroxi-l,2-oenzisoxazol; ANÁLISE; Calculado para Encontrado: 1- e filtrou-se o A recristali- (89,.; de ,Γ- r-0 :55 0 o 18 O CC.-J.V 18 o 51 ' 00 w7n£:--' D - I u c c. 4-03.-11 4 - 01;-." (e) (3-amino-l,2-benzisoxazol-4-il)ooii__/acetato de metilo

Durante 2 noras levou-se ao reíluxo uma mistura de 3-amino-4-Mdroxi-l,2-benzisoxazo 1 (17,5 g» 11c,o mol) do Sxem pio l(d), de carbonato de potássio (19,4 Si 139,9 mmol; e de bromo-acetato de metilo (13,2 mlj 139,9 ntnol; em 225 ml de ac_e tona. Depois adicionou-se a mistura de reacçao a. uma solução aquosa diluída de ndl e extraiu-se 3 rezes com acetato de eti-lo. ?ez-se a secagem (..gSG^; dos extractos orgânicos combinados. Purificou-se o éster por croma uovraf ia intermitente (10.,: de acetato de etilo/dieloro-etano; para proporcionar 11,3 S (43/e) de um sólido, p.f. 133-139° 1. ,,ecristalizou-se uma porção deste sólido a partir de metanol/agua para proporcionar £~(3-amino-1,2-benzi s oxa.zo 1- 4- i 1) oxi_7acetato de metilo, p.f. 133-139°C. 30 - · · *...... ANÁLISE:

Calculado ps.ra ύ10·-10-2ϋ4; 54Λ5.;ο 4.54;=-- 12,61,1:

Encontrado : 54,13:-6 4,61..1 12,61..1 (f) isoxazoloΓ3,4,5-eí_7Γ1,4_7oenzoxazepin-4(5n)-ona

Adicionou-se uma solução de /~(3-amino-l}2-benziso xazol-4-il)oxi_7acetato de metilo (7,1 g; 32,2 mol) do Exemplo l(ej em 60 ml de dimetil-formanida. ( j ~ ) a uma suspensão de hi dreto de sódio (1,9 gramas; 33,7 mmol; em D:;i0 Agitou-se a mis tura de reacçao durante al; minutos, a.dicionou-se depois a uma solução aquosa diluída de λαΙ, filtrou—se e secou—se no vacuo para proporcionar 5,7 gramas οϊ3 ) de um sólido, p.f. 133-190° C, Aecristalizou-se uma porção deste sólido a partir de metanol para proporcionar isoxazolo/-3,4,3-eí_7/~l,4_7benzoxazepin -4(5h)-ona, p.f. 137-139°-. ALÁ1ISE:

Calculado para o,-g,4NC~: 5o,34,.6 3.13,44 14.73-44 0 o íi o

Encontrados 36.34 .o 3,01.1 14,79

Exemplo 2 3-metil-isoxazolo_i/~3,4,5-ef_7/”l, 4_/oe.izoxszQpin-4(53j-ooia

Adicionou-se ume solução de isoxazolo/""3,4,5-ef_/-^~l,4_7benzoxazepiii-4(,3.4;-οηε >χ4,ί g; 21,0 mmoly do Exemplo l(f) em 30 ml de dimetil-fornamida κ !^ ) a uma suspensão de hi dreto de sódio em Lui, Agitou-se a mistura durante 15 minutos e adicionou-se iodo-metano (1,4 ml, 23,1 mmol). Depois temperou-se a mistura de reacção com uma solução diluída de u-1, filtrou-se, lavou-se com água o sólido resultante e secou-se para proporcionar 3,34 g (7a..; de um solido, p.f, 156-159 0. Este sólido recristalizou a partir de metanol para proporcionar 2,1 g (48;,) de 3-metil-isoxazolo/-3,4,5-ef_7/~l,4_7cenzoxszepin-445H)-ona, p. f. 158-161°0, 31 -

AE/lLISE : 3.95.D- 13 o 7 2 5o.71.-j 3.97... 13.73

Calculado para õ-, -li„;To0^ t j_U o l. j

Encontrado:

Exemplo t 4,5-di-hidro-3-Tnetil-isoxazolo/“ 3,4,5-eí_7/~ 1»4_7benzoxazepin- i -4-ol ' A uma suspensão arrefecida de 3-metil-isoxazolo-/""3,4,5-ef_7/~ls4_7Cenzoxasepin-4(Z~)-ona do Exemplo 2 (5,54 g; 27,1 mmol) em 100 ml de tetra-nidrofura.no (_...x j adicionou-se 27 ml de uma solução 1 molar de cidrato de alumínio-lítio em THF. Decorridos 15 minutos tempero'-.-se a mistura de reacção com 15 ml de uma solução saturada de ;.rt 01, diluit-se com aceta to de etilo, filtrou-se e secou-se Depois fez-se pas sar a solução através de uma coluna de ilorisil (acetato de e-tilo) para proporcionar 3,55 g (71..; de um sólido, p.f. 11c-119°Co Este sólido recristalizou a partir de acetato de etilo/ /hexano para proporcionar 2,95 gramas (53;-) de 4,5-di-iiidro-3--metil-isoxazolo/""3,4»5-ef_7/~1,4_7lenzoxazepin-4-ol, p.1.113--120°C. ANÁLISE:

Calculado para 0-,.0--:Lo,: * lo lo t 3 53.25Du 4.39; Encontrado s 58.05 ,0 4.74, 13.59,-.

13.4u.-E

Exemplo 4 4,5 - di-hidr o - i s o xaz o lo3,4,5 - e í'_7£~ 1,4_7"b e nz o xaz e p in- 4- o 1 A uma solução arrefecida de isoxazolo/”3,4»5-ef_7-C1,4_7benzoxazepin-4(5n)-ona do exemplo l(f; (4,54 g; 23,9 mmol) em 90 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 17 ml de uma solução 1 molar de iiidreto de alumínio-lítio em iHf. Decorridos 15 minutos temperou-se a reacção com 10 ml de uma solução saturada de ITK^Cl, diluiu-se com a.cetato de etilo, filtrou-se e secou-se ( .góC^). - 32 -

j-iirificou-se o composto desejado por croma.tografia intermitente (15/- de euil—acetato-dicloro—metano) ps.ra proporcionar 2,5 g (54-/0 de um sólido, p.f. 143-1470^. Este sólido recristalizou a partir de acetato de etilo/liexano para proporcionar 1,94 gramas ^42,; de 4,5-di-nidro-isoxazolo/"’’3 »4,5-ef_7" /~l,4j7benzoxazepin-4-ol, p.f. 142,5-144,5°^. MÁLISfi:

Calculado para jQL-2P..EOv: 5d,r 4.20./1 14.51,1

Encontrado; 56.1c .0 4.24/12 14.51.

Exemplo 5 fumarato de 4,5-di-hidro-3-(3-dimetii-ani:io-propil_7isoxazolo Γ 3,4,5-ef_7/” 1,4_7- b e nz 0 xaz e pina- 4 (51; - 0 iia k uma solução arrefecida 1® isoxazolo/ 3,4,5-ef_7-/”l,4_7benzoxazepin-4(51)“Ona. do EmeP.plo 1^-w (9,5 gj pC,C mmol ) em 100 ml de dimetil-formamids. adicionou-se uma suspensão de Ea2-1 (a 50.2; em óleo, lavada duas vezes 00Ώ hexano, 2,93 g| 61,0 mmol;. 1 mistura resulrante adicionou-se cloreto de di metil-amino-propilo (7,3 c.; ci mmol)· ncueceu-se a mistura resultante a 65°0 durante 17 noras. ^ep°is adicionou-se a mistu ’es vezes com acetato de e- ra de reacçao e agua e extraiu-se tilo. Eez-se e lavagem das camadas or^anicas com n^O e secou--se (solução saturada, de la^l, EgSc^)· Purificou-se a atina d_e sejada por cromatografia intermice.-te v.4;;· de me uanol/dicloro--metano) para proporcionar 7,5 g (54-) ®-e U!íl óleo. Dissolveu-se uma porção de 3,^7 gramas desse óleo en isopropanol e adicionou-se 1,1 equivalentes de ácido fumari00· Após a6itaçao duran te 6 horas filtrou-se 0 sal e seco;-se Pars proporcionar 4,34 g (511) de fumarato de 4,5-di-.iidro-3-;3-dimetil,"a71i-;10~ProPil)isoxazolo / 3,4,5-ef_7/”l»4__7“benzoxaz-epin-4(2 ;-°ta, p._. 146-14-' 0. AEÃIJSE:

Calculado para /.27 * 14 17 Encontrado: "4 -4^4° =.24 C 5.54,,2i 10.74 1, Γ P. 5.47,u-i 10. d 3/1” - 33 - *ν JTrfckttftM'’

-Exemplo 6 4> 5-di-h.id.ro-3-^-etil-iso>:asolo/- 3,4,5 -ex^TZ” 1» 4_70enz0xazepina A uma solução de 3-metil-isoxazoloZ"*3,4,5-ei_7~ / 1,4__7benzoxazepin-4(5>-)-ona do Exemplo 2 (4,ò4 £1 23,7 ramol) em 200 ml de texra-nidrofurano adicionou-se 72 ml de uma solução 1 molar de um complexo de borsno/tetra-hidrofurano. depois de se agitar durante 3,5 noras a xemperatura ambiente adicionou-se mais 24 ml de torano. Agitou-se durante 15 noras após o que se temperou a reacçao com 40 ml de uma solução de ITaOH a IO/ο. Extraiu-se a camada aquosa 3 vezes com acetato de etilo e lavou-se com agua as camadas orgaaicas combinadas, depois s_e cou-se (solução saturada de l,a01, AgõC^)„ Purificou-se a amina por cromatografia intermicente (acetato de etilo/dicloro-meta-no) para proporcionar 3,35 gramas (74 .) de um sólido, p.f. 95--100°u. Este sólido recristalizou a parxir de metanol/água para proporcionar 2,3 c <62.; de 4,5-di-nidro-3-metil-isoxazolo-/-3,4,5-ef_7/""l,4_75e.:;zoxazepina, p.f. 93-lCG°0.

AITÁIISEE

Calculado para i 63.15,-u 5»3υ,ηί 14.73 -3

Encontrados 63.15-C 5.3b..A 14.73-·

Exemplo 7 (a) 3-amino-4-/ (2-nromo-etil)oxi_7-l,2-benzisoxazol dissoIveu-se 3-amino-4-bidroxi-1,2-benzisoxazol (1,50 g; 0,010 molj em 75 ml de acetona tendo-se adicionado 10 ml de dibrometo de etileno ‘v21,3 0,116 mol) e 2,0 g (c,014 mol) de levou-se a mistura de reacçao ao refluxo durante 3 noras e depois adicionou-se mais 1,0 g de e manteve -se o refluxo durante 3 noras, recorrido este tempo repartiu--se a mistura de reacçao entre .:-1 a 5- e acecato de etilo e separou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se soo pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia inter mitente (10;G de acetato de proporcionou 1,55 g 34 -

a partir de benzeno propor f j 7_i,i-cenzisoxazol, p.f. (60;i) de produto. recristaiizaçã: cionou 3-amino-4-/”(2-brjno-etil)o 105-107°0. ANÁLISE:

Calculado para Encontrado s 42.t4.-t 3 o 5 ‘4/... ’ 1C.9C... 42.01 .0 3 »53,-1 10.95--(b) 4,5-di-hidro-isoxazolo/ 3,4,5-ef_7/ lp4j7oe:lzc>xazepina

Dissolveu-se 3“ amimo-4-·/ (2-cromo-etil)oxi_7-l,2--benzisoxazol do Exemplo 7k.a/ (1υ,:η:; g; o,04 DD rol; em 2tG ml de tetra-hidrofur ano ) e adicionou-se 5,0 g de Da., (disper são em óleo a 50;~, o,lo nol;. Levou-se a mistura de reacçao ao refluxo. Decorridos 30 minutos deixou-se a mistura de reacçao arrefecer, adicionou-se roais 1,0 u da dispersão a.-i e mar.teve--se ao refluxo durante 30 minutos. Decorrido este tempo verteu -se a mistura de reacçao em n u, acidificou-se com acido cloro, drico concentrado e extraiu-se o produto com éter. Separou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se, após o çue se purificou o resíduo por cronatograíia intermitente (,10,-, de acetato de etilo/On^Ol^). 0 material octido por este processo apresen- à. c. tou-se com uma cor ligeiramente amarelada a qual se removeu dissolvendo o composto em CD^Gl^ e fazendo passar a solução S£ bre uma coluna curta de alumina. 0 produto obtido por esta pro cesso após concentração do solvente foi recristalizado a partir de Cx^G^/pentano para proporcionar 2,2C g (29n) de 1,5-di -hidro-isoxazolo/~3,4,5-ef_7/~l,4_7benzoxazepiii, p.f. Ic5-166° C. ANÁLISE:

Calculado para Cqu-D.,X·,-: 61.35.~-; 4.53,n- 15.90,..:

Encontrado: òC. 34:-:u 4.39/14 16.04,22 nxempio 3 sesquifumarato de 4,5-di-n.idro-3-(2-dimetil-amino-etil)isoxa-zol o£~ 3,4,5-ef 1Γ1,4j7benzoxazepi:ia - 35 - íp «SKSSSS^tmsnaawam Tf ,.»3 i'.w££Rsm m» *ram*v* > í rf·' ,í^'

Adicionou-se uma solução de 4,5 di-hidro-isoxazolo /f"3,4,5-ef_7Z~l,4_7be:iZoxazei)ina do Exemplo 7(¾) (5,9 gj 22,1 ramol) em 60 ml de dimetil-formamida a uma suspensão de hidreto de sódio (1,3 to ? 5 mmolj lavada duas vezes com hexano). Se guiu-se a adiçao de cloreto de dimetil-amino-etilo (2,6 g; 24,3 mmol) e aqueceu-se a mistura a 70°0 durante 2,5 horas. De pois adicionou-se mais 300 ηώ de cloreto e aqueceu-se durante mais uma hora. A seguir diluiu-se a mistura de reacção com uma solução diluída de HOl e lavou-se duas vezes com acetato de e-tilo. Depois alcalinizou-se a fase aquosa com uma solução de NaOxí a 50/0 e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. As ca madas orgânicas combinadas foram levadas uma. vez com água e de pois fez-se a secagem (solução saturada de faol, EgSO^) para proporcionar 4,1 g (75;:) de um oleo. Dissolveu-se este óleo em g (1,5 equivalentes) 60 ml de isopropanol e adicionou-se de ácido fumárico„ 0 sal resultante cristalizou com éter etíli co, recolheu-se e recristslizou-se a partir de acetato de etilo /etanol para proporcionar 3,94 g (42,-) de sesquifumarato de 4,5-di-hidro-3- (2-dime til-araino-etil )isoxazolo/“ 3,4,5-ei__7-/-1,4_7 -benzoxazepina, p.f. 1C2-1C£°J. AInÁíiISjS ;

Calculado para 201“ 4^4 ° ^4.15 Ό

Encontrado 54.54;; 5 «50>ori5.80; ui 9.97,ch j 0 37,- . .jxemplo 9 3-(2-ftalimido-etil )isoxazolo/~ 3,4,5-ei_7/"~ 4_7 Denzoxazepin- -4(5K)-ona

Adicionou-se una solução de iscxazolo/-3,4,5-efJ7-/~l,4_7benzoxazepiu-lv5-y-°-a do Exemplo 1 (f/ (5,5 gi 23,9 mmol) em 65 ml de dimetil-fornamida a uma suspensão de Iah (1,3 g; 37,c mmol) em > . .^etuiu-se a adição de 2-oromo-etil- -ftalimida (3,1 g; 31,3 mmol^. Aqueceu-se a mistura de reacção a 75°u durante 2 horas 9 depois cemperou-se com água. uiltrou--se 0 sólido resultante, secou-se e recristalizou-se a partir de dimetil-formamida/água psra proporcionar 0,02 g (54. J de 3-- 3o - J -(2-ftalimido-etiljisoxazolo_/ 3,4,3-eí_7/ 1,4_7benzoxazepin-4" (5H)-ona, p.f. 197,5-199°-. AMÂLISE : 11.57·-.: li» 42,.:.

Calculado para 0-,nu-, : 52.31.:- 3.cl -1- 19 13 9 5

Encontrado i. o / 'r - ^

Exemplo lu

Hemi-hidrato de fumarato de (ó ;-4> 5-di-nidro-3-/~\.l“me^il”“'' -pirrolidinil )metil_7 isoxaz o lo/~ 3,4,5- eí_7/~ 1,4_7DenzoxazePlna í3G4). Á uma suspensão de ,'a:. 0,1 1, 64,5 mmo 1), lava.da duas vezes com iiexano) em dimetil-xormamida adicionou-se uma solução de 4,5-di-hidro-isoxazolo/ 3,4,5-ei_7/~l,4_7oenzoxazepi na do exemplo 7(o) (4,55 g; 25,3 mmolj em 65 ml de Ha?. Agitou -se durante 15 minutos e edicionou-se uma solução de excesso de cloridrato de (3 )-l-metil-2-cloro-metil-pirrolidona em 70 ml de EME. Agitou-se a mistura de reacção a 7C°0 durante 5 horas e depois temperou-se com uma solução diluída de :i01„ lavou -se duas vezes com acetato de etilo e alcalinizou-se com uma solução de fíaOM a 50,:. Extraiu-se a fase aquosa tres vezes com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e depois secou-se (solução saturada de -<aôl. Purificou-se a amina por cromatografia intermitente (3,5u de metanol/dicloro-metaiio; para proporcionar 2,39 g de um óleo. Dissolveu-se este óleo em éter dietilico e adicionou-se a uma solução de ácido fumárico em éter. triturou-se o sólido resultante diversas vezes com éter e riltrou-se para proporcionar 2,5 g de hemi-nidrato de fumara.to de (3j-4,5-di-hidro-3-/ (1--metil-2-pirrolidinil/me cil_/isoxasolo-/”3,4,5-q£_J£~1> 4_7oen-

Q zoxazepina, p.f. 115-12o aim i>ÍÁ1ISE:

Calculado para

Encontrado '15-13 3 2 1 57.17 --57.o3 . - ’J oCL.5.92, 10 o 55--M 10.45.-.· - 37 - Τι

"<Ϊ2?Κ !U*ív. h>

Exemplo 11 4,5 - d i- ni dr o - 3 - m. e t i 1- am ino-c arbo ai1-i s o xs z olo/-3,4,5 - e J_/ Z~1> 4_7benzoxazepina

Adicionon-se ume solução de 4,5-di-uiidro-isoxazolo Γ3,4,5-ef_7/ 1?4_7'beazoxazepiaa do _,xemplo 7 (o; (3,7 ê* 21,0 mmolj em 60 ml de dimetil-íornanida (E... ) a uma suspensão de hidreto de sódio (1,2 g; 2.3,2 mmo 1; em Ei - · recorridos 15 minu tos adicionou-se uma solução de isocianato de metilo em ±5 ml de D:!?, Temperou-se a mistura de reacção com uma solução dilui da de G'L e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. -~-S cama das orgânicas foram, lavadas com. água e fez-se a secagem (solução saturada de liaOl, . !g3u^). Purificou-se a ureia deseçada por cromatografia intermitente (t. de acetato de etilo/dicloro Hmetano) para proporcionar irm sólido que se rriturou com penta-no para proporcionar 2,4 g (49.·-) de 4,5“di-hidro-3-metil-amino-carbOi:.il-isoxazolo/—3,4,5-eí_/-/”l,4__7tenz.oxazepi:ia, p,f. 177-179,5°2» MÁLISE; 4»7o.un 13.02,:2 4.79 -H 13.20,..2

Calculado para ' ;j_ n 3υ-7 ” 56.65--^

Encontrado! 5c. 27.-^ uxemplo 12 8-/~ 4-(4,5-di-Mdro-4-oxo-isoxazolo/T" 3,4,5-ef_71,4_7Esnzoxa-zepin-3-il)butil_7-3-azaspiro/-4,5_7decan-7,9-diona A uma suspensão de nidreto de sódio (1,1 g$ 21,8 mol, lavada uma vez com nexano) em dinemil-formamida adicionou -se uma solução de isoxazolo/_3,4,5-efJ7/~l,4_7benzoxazepin- -4(5H)-ona do exemplo l(f> (3,45 g» 13,1 mmol) em 60 ml de DÍ2F.

Decorridos 5 minutos adicionou-se-lne S-/~4-(4-metil-berizeno- -sulfonil-oxi)butil_7-3-az£spiro/_4,5_7dec&n-793-diona e aque- ~ ... o , . ceu-se a mistura de reacçs.o a leu durante meia nora. .^epois temperou-se a mistura de reacçao com uma solução diluída de HC1 e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. As camada.s orgã - 33 1) nicas íora,m lavadas com aòus. e deioois fez-se a secagem ( .gSG^)· Goncentrou-se para. proporcionar um óleo cue se triturou com e-ter etílico/hexano para proporcionar 3,53 S (47.0 de um pó, p.f. 113-117 G. 0 sólido recristalizou a partir de metanol/á-gua para proporcionar 3,26 g (44 0 de 3-/~4-(4,5-di-liidro-4--oxo-isoxazolo/~ 3,4,5-ef_7/“ 1,4_7oenzoxazepin-3-il)butil_7-3--azaspiro/-4,5_7decan-7,9-diona, p.f. 11c-113°.;. ANÁLISE;

Calculado para 0 H^lí C : 64.22,:- 6.12,7:1 10.21::1

Encontrado." 64.44..o 5.2521 10.29. . nxemplo 13

Cloridrato de 4,5-di-hidro-3-(2-metil-amino-etil)isoxazolo-/”3,4» 5-βι_7/~ 1,4_7benzoxazepina

Durante 1C minutos levou-se ao refluxo uma mistura de 4,5-d.i-Mdro-3-(2-dimetil-anino-etil)isoxazolo/~3,4,5-eí_7-/~l,4_7-denzoxazepina do Exemplo 3 (9,65 él 39,0 mmol), de elo roformato de 1-cloro-etilo (4,3 ml; 39,0 mmol) e de 0,5 ml de trietil-amina em 100 ml de 1,2-dicloro-etano. llemoveu-se o sol vente no vácuo e purificou-se o caroamato resultante por croma tografia intermitente (acetato de etilo/dicloro-metano) para proporcionar 10,4 g de um óleo cue se utilizou sem purificação a.dicional. Dissolveu-se o caroamato em 100 ml de metanol e levou-se ao refluxo durante 15 minutos, após o que se concentrou o solvente no vácuo para proporcionar 7,5 g (71. ) de um sólido p.f. 196-202°^. ^cristalizou-se uma porção de 3,3 g deste solido, a partir de metaaol/éter dietílico para proporcionar 2,72 g (612) de cloridrato de 4,5-Gi-lidro-3-(2-netil-amino--etil)isoxazolo/-3,4,5-ef_7/~1,4„7tenzoxazepina, p.f. 199-101° C. ANÁLISE; 15.53/1- 15 . c2;ox'.·

Calculado para C-, 91-,_G,. . .-./1.: 53.43. - 5 · 93, _L<_ j £-

Encontrado; 53.5 5. 0 - Jj *ΤΤΜ^?-λ»λγ· ^ 2’ ............ X-'5

Durante 17 noras aqueceu-se a 30°0 uma mistura de 4,5- di-hidr o - 3- (2-me t i 1- an ino - e t i 1i s o xaz o lo/7>, 4,5- e f_7-b enzo xazepina do Exemplo 13 (.3,7 g; 1,39 mmol), de carbonato de potássio (2,6 g; 19,1 mmol; e de 6-/-4-(4-metil-benzeno-sulfo-nil-oxi /butil_7-3-azaspiro / 4,3_7deca:i-7,9-d.iona (6,9 g; 17,4 mmol) em 100 ml de dinetil-formamida. adicionou-se água a mistura de reacção e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo, Fez-se a lavagem com á,6ua e depois secou-se (solução saturada de NaCl, XgSO/. ?uriiicou-se a amina por croma co grafia intermitente (5/o de metanol/dicloro-meteno) para proporcionar 2,95 g (41;á) de um óleo. Dissolveu-se este óleo em isopropenol e a-dicionou-se um equivalente de ácido fumárico. .demoveu-se o sol vente e triturou-se com éoer etílico o sólido gomoso resultante para proporcionar 2,45 g (24.j) de um pó, p.i. 113-123°d. Este pó recristalizou a partir de acetato de etilo para proporcionar 2,11 g (21-,/ de sescuifumarato de 4,5-di-nidro-3-í 2-(X-me til—E— (4“ (8-aza-7,9-dioxospiro-/""4,5_/decan-ò-il)butil)amino ) etil_7isoxaz.olo/~3,4,5-ei_7/ 1,4_7benzoxazepina, p.f. 120-123° C. MÁXISfl;

Calculado para .1.5 : 59.29.-0 òo40;X 8o90. i Encontrado: 59.23X0 o o 44 - 3.86,-

Exemplo 15 4,5-di-nidro-3- (,4,4-dii‘e lil-butiljisoxazolo/- 3,4,5-ef_7/~ 1,4_7 benzoxazepina n uma suspensão de Xidreto de sódio (dispersão a 50,1 em óleoj 1,1 g5 21,6 mmol? lavada com hexano) em dimetil-

Sescuifumarato de 4,5-d.i· -dioxospiro/- 4,5_7decan- 5-ef_7/~ l54__7beazoxazepi nidrc-3-/”--V -me cil-X- (4-(8-aza-7,9-3-il )d u cil jamino ; e t i 1_7i s o xaz o lo//3,4_,_ .IC. - 40 - jP' -formamida adicionoa-se ame. solução de 4,5-di-hidro-isoxazolo /""3,4,5-ef_7/ l,4_/benzoxazepina do exemplo 7(b) (3,17 5» 13»^ mmol) em 100 ml de '.) -. Seguiu-se depois a adição de 4-metano--sulfoniloxi-l,l-difenil-cutano (6,1 g; 19,3 mmol) e aqueceu--se a mistura de reacção a 30°^ durante 4 noras, lemperou-se a reacção com água e extraiu-se a iase aquosa, três vezes com ace | tato de etilo. camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e fez-se a secagem furificou-se a amina por cromatografia intermitente (dicloro-netano, para proporcionar1 5,13 g (74b), de um sólido, p.f. 33-39°0» -^ste sólido recrista lizou a partir de metanol para proporcionar 3,6c g (53 .) de 4.5- di-hidro-3- (4,4-difeuil-butiljisoxazolo/ 3,4,5-ef_7/ 1,4_/--'benzoxazepina, p.f. 93-1^2°..,. ANÁLISE:

Calculado para C,~cb... ,bbn : 73.10;:^ 6.2S -H 7.29.2-

O

Encontrado: 73.26 ^ 6.35;--- 7.36,:

Exemplo 16 4.5- di-iiidro-3- (2-propinil )isoxazolo £~ 3,4,5-6^7/-1,4_7oenzoxa zepina

Adicionou-se uma solução de 4,5-di-hidro-isoxazolo /""3,4,5-ef_7/~l,4_7oenzoxazepina do Exemplo 7(b) (3,9 g; 22,1 mmol) em 120 ml de dimetil-formamida a uma suspensão de hidre-to de sódio (1,4 gj 27,7 mmol;. oe0uiu-se depois a adição de uma solução de brometo de propargilo (2,7 ml de uma solução a 80/Ó; 24,4 mmol) o Aqueceu-se a reacçao a 8u0·^ durante 1,5 noras e depois temperou-se com água (4co ml), riltrou-se o precipita do resultante, lavou-se e secou-se e depois fez-se passai· atra vés de uma coluna de "florisil" ^acetato de etilo/dicloro-meta no). Obteve-se 3,5 g de um sólido p.f. 10C-lo4°^ 0 qual recris talizou a partir de isopropanol para proporcionar 2,5 g C535c) de 4.5- di-nidro-3- (2-propinil )isoxazo lo 3,4,5 -ef_7/fl,4_ _7'cenzoxa zepina, p.f. 104-106°0. - 41 - MÁJíISE: 'w8.lCUl9.dO para ° 0 ' 4.71;...:. 13o03. ....

Encontrado: 67.21..J 4.63..:4 13.14.2'.' .Exemplo 17

Sesquifumarato de 4,5-dr-hidro-3-v,3“dimetil-amino-propiljisoxa zo lo/~3,4,5-ef_7/“l ,4_7-benzoxazepina tratou-se uma solução de base livre de 3-^3-dime- ti1-amino-pr0 p i1)i s 0 xaz 0lof~ 3,4,5-ei_7T1,4_7t enz0xaz ep in-4- (5H)-ona do exemplo 5 (3,21 g; 14,2 mmol) em 170 ml de tetra- -hidrofurano com 43 ml de uma solução 1 molar de borano em te- tra-hidrofurano. Agitou-se a uemperatura ambiente durante 20 horas e decorrido esse tempo memperou-se o borano com 3C ml de uma solução de _:aOu a 1C..„„ Eez-se a separaçao da dupla camada resultante; diluiu-se a camada organica com acetato de etilo e extraiu-se 3 vezes com uma solução diluída de nOl. lavou-se a fase aquosa com acetato de etilo, depois alcalinizou-se com u-**«/ ma solução de EaOA a 50 , e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo» lavou-se com água as camadas orgânicas combinadas, secou-se (EgSO^) e concentrou-se para se obter um óleo» Dissolveu- se a amina em 20 ml de isopropamol e tratou-se com 1,1 e-quivalentes de ácido fumsrico tendo o sal resultante cristalizado a partir de éter erílico para proporcionar 1,85 g (3u>o) de sesquifumarato de 4,5-di-niaro-3-(3-dimetil-amino-propil)-isoxazolo/-3,4,5-ei_7/"~ 1,E_7-benzoxasepina, p.f. 106-1G3°G» ANÁLISE:

Calculado para ^4^.1»5^4^0^: 55 o 17.-w 5.7 9. li 9»6 5

Encontrado: 54.^0..j 5o72.41 9.634:

Exemplo 13 hemi-hidrato de cloridrato de 4,5-di-hidro-3“(3-dimetil-amino--propil)isoxazolo/~3,4,5-ei_7/"" 1,4_7~benzoxazepina - 42 -

Juram 4? 5-di-liid.ro-3- (3-dimetil-s ;e 2 horss levou-se ao refluxo uma solução de ~η· g_gnino— orof41/ÍS0a&^j0lo^/ 3,4? ./-eí_7— .15?2 g; 53,2 mmol; e de /™1,4_7lenzoxaze?in£ do Exemplo i7 ^ cloro formato de 1-cloro-etile v7?l s 5-^?! mmoí; em 15^ ml de 1,2-dicloro-etano. ..-.emoveu-se o solvence n0 v,-'cuo e P^i-icou- toorafia intermitente ^acetato de eti r ll,o· g de um óleo, Jissol -se o caroamato por croma. lo/dicloro-metano ; pare proporcionai- _ veu-se o carbamato em 150 ml de met^-1°1? leooi-se ao refluxo durante 20 minutos e removeu-se o sn --1 ue -χ0 vácuo, p<=.r*- proporcionar, após trituração com éter? 7 a 144 j de um po, Lima porção de 3?5 2 deste pó recriste-4zoα a p<=.ruir de metanol/ /éter dietílico para proporcionar e»!- v (rendimento de o5,-0 de hemi-Iiidrato de cloridrato de 4? 2"o.i-nidro-3- (3-dime til-ami no-propiljisoxazolo/-3?4? 5-e4_7/7"l? 4__/ ~,jeilZ0Xc-^epina, -157°G. ANÁLISE: Calculado para Encontrado:

13 T7'T y*.' o > - l. 55o33-'- o.54.~u 14,35/ e;.n J J o J ' ó. 19.-1 14 o 39/

Exemolo 50 155 3-(2-propinil;isoxazolo/ j-. ~r I | •e!_//_ x> ;nzoxazepixi-4Lo 2;-ona

Adicionou-se uma soluças de a.so^azolo_£ 3?4?5-eí_7” /=’l,4_71oenzoxazepin-4v5-/:-ona do uxemplo 1(0; (11,7 g? ol,5 mmol) em 130 ml de dimetil-formamicis· 8. nma suspensão de ridre-to de sódio (3?5 g; 73?3 mmol; em n -° recorridos 15 minutos adicionou-se uma solução a em çoeso de orometo de propargi- lo em tolueno (7,5 ml; 67?7 mmol;. adicionou-se a mistura de reacção a uma. solução de λοΙ gele-da e iiltrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. depois fez-se passar o composto através de uma coluna empacotada com gel de sílica (acetato de etilo, per·a proporcionar 9? 5c g (u3,.,) de um pó, p. f. 131-141

Ima porção de 3 ? o- deste pó recristalisou a partir de metanol para proporciona: 37 (42;J de 43 - ϊ\ “•«s,

'N

3-(2-propinil)isoxazolo/"3,4-eiJ7“l,4_7benzoxazepin-4(5.._,-ona p.f.,142-145°0.

MlLKEs

Calculado para J12.i3:,:70„s 53.15 r 3.53,-1 12.16,„g

Encontrado: c3.23.u 3 = 64:-1 12.26,1

Jxemt>lo 20 3-(4-pirrolidinil-2-butinil)isoxazoloΓ3,4,5- ef_7Γ1,4_7t enzo-xazepin-4(5H)-ona

Durante 5 minutos acueceu-se em banho de vapor uma mistura de 3-(2-propi:iil)isoxazolo/“3,4-ef_7/~1,4_7benzoxaze-pin-4(5H j-ona C 3 9 09 g$ 13,5 mrrol; de pirrolidina (1,3 ml: 14,9 mmol), de paraformaldeído (1,7 g; e de cloreto cuproso (100 mg) em 100 ml de 1,4-dioxauo. Diluiu-se depois a mistura com a cetato de etilo, filtrou-se através de celite e concentrou-se. Purificou-se a amina por cromatografia intermitente (5,t de metano 1/dicloro-metanoj para proporcionar 3>3 g (79;) de um sóli do, p.f. 74—31°j. f;ste sólido recristalizou a partir de ciclo--hexano para proporcionar 2,35 g ^56.,; de 3-4-pirro lidinil-2--butinil)isoxazolo/— 3,4,5-0177/- "oenzoxazepin~4(5E ;~ona, p.f. 33-S5°d. ADÁDISE :

Calculado para ·γ·^1 55.6^..- 5.51/4 13.501.:

Encontrado: c5.59.-o 5.45:2- 13.35,27

Exemnlo 21 3- (4-piper idinil- 2-but inil )isoxazolc_/ 3,4,5-ef_7/~ 1, Ajjoenzoxa z epin-4(5H)-o na

Durante 20 minutos acueceu-se em danho de vapor u-ma mistura de 3-(2-propinil)isoxazolo/ 3?4j5-ef_7/”lj4_/Toen?'0“ xazepin-4(521 J-ona (3*2 g; 14 mmol) de paraformaldeído (1,5 g) e de cloreto cuproso (100 mg; em IcO ml de 1,4-dioxano. Diluiu -se a mistura de reacçao com acetato de etilo e filtrou-se a- 44 -

' w v Jtt AW ,Z' través de "celite". 'Depois iez-se gasser o filtrado através de uma coluna de "florisil" ;acetato cie etilo; tendo-se obtido 3S7 g (81/7 de um sólido, p.f. 9u-92°j0 Este sólido recriatali zou a partir de ciclo-liexano para proporcionar 2,12 g [A7^j de 3-(4-piperidinil-2-butiuil jisoxazolo/- 3,4,5-ei__7/_ l,4_7'oenzoxa zepin-4(5H)-ona, p.f. 92-94°^ ANÁLISE;

Calculado para ... : 6o°45.-D :5»89..... 12.9-,- lo 3

Encontrado; 56.4^,-^ 3»-3'/. . 12.91,-· oxemolo 22 hemi-hidrato de cloridrato de 4,5"di-nidro-3-/”3-(3-*Tnetil-L- -(4-(8-aza-7,9-dioxopiro/-4,5__7decan-3-il)butil)amino )propil__7 isoxazolo/- 3,4,5-ei_7/~"1,4_7benzoxs-zepina A uma suspensão de nidra.co de sódio (760 mg; 15,3 mmol) em dimetil-formamida adicionou.-se uma solução de 4s5-di~ -hidro-3-(3-metil-amino-propil)isoxazolo/~3,4»1»4_7~ -benzoxazepina do Exemplo 13 ^3,25 gj 13,1 mmol) em 100 ml de DKi'. Seguiu-se a adição de S-/~4-(4-metil-be izeno-sulíonil-oxi) butil_7-3-azaspiro/~"4,5_7decan-7,9-diona (5>7 g| 14,5 mmol), A çjueceu-se a mistura de reacção durante 4 noras a 80 0 e depois temperou-se com água e extr3.iu-se duas vezes com acetato de e-tilo. As camadas orgânicas combinados foram lavadas com agua e depois secou-se (.IgSu^). Purificou-se a amina por cromatogra-fia intermitente (5,- de metano1/dicloro-mezano) para proporcio_ nar 3,4 g (55,-7 de um óleo. j.pós cuidadosa purificação através do fumarato, formou-se o cloridrato e triturou-se com éter etí lico durante 5 dias para proporcionar 1,9 g (23;oj de hemi-hi-drato de cloridrato de 4s5-di-nidro-3-/""3-Í2.r-metil-í7-(4-(3-aza -7,9-dioxospiro/-4,5_7-decan-3-iljbuuil)amino;propil_7isoxazo-lo/-3,4,5-ef_7/~l,4_75enzoxazepina, p.f. 123-134°C. ANÁLISE:

Calculado para οΛ .-L, . C „. E j1 .C. 5-— 0;

r Z C JC { if Z oc .74 L 7.45.’21 10.9υ. . - 45 - P • v "•Γ'Λη'*» . .„. Encontradoι >υ»c7. 7.41,-·' 10 o 37/-1 3 -f 4- ífenil-piperidinil)-2-buti:iil_7isoxazolo_/’'" 3? 4* 5-eí_7-/” 1,4_?b enz o xaz ep in- 4 (5.2) - o na

Duraxite 05 minutos aqueceu-se em bando de vapor u-ma mistura de 3-(4--propi:iil;isoxazolo/_3j4s5-e:c_7/_"l5 4__7oeiizox§ zepin-4(5-'I)-ons do exemplo 19 (3,5 g? 17,1 mmol), de 4-fenil--piperidina (2,75 g; 17,1 mmol), de paraformaldeido (l,ón g) e de cloreto cuproso (100 mg), uiluiv-se a mistura de reacçao com acetato de etilo e filtrou-se autayes de "celite" e depois fez-se passar através de uma coluna de "ílorisil" (acetato de etilo). Obteve-se 5,3 g (34-) de um solido que recristalizou a partir de metanol para proporcionar 3,15 & (4bn; de 3-J_ 4-(fe-nil-piperidinil)-2-butinil_/isoxazolo/~3,4,5~θχ_//”1,4_7-benz£ xazepin-4(5l)-ona, p.f. 140-142° ANÁLISE;

Calculado para Encontrado: 24 23 33 71. tC,.0 5o77,-1 10.4" : .74.. 10.5c, 71 o 77- jyemplo 24 (a) Γ(3-amino-l,2-oenzisoxaZol-4-il)oxi_7acetonitrilo A uma ^uso^usao de 3“O~nino—4—nidroxi— 1, c— oenzoxa· 27 zol do Exemplo l(d) (4,2 •>lj eu no ml de acetona adi cionou-se IígCO^ (4,5 g; 33,5 nnol, e cloro-ace tonitrilo (1,9 ml? 30,0 mm), levou-se ao reí’luxo durante 5 noras após o que se temperou a reacçao com nCl diluído e exoraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. ±^s camadas or^anicas coínoi-iauas foram lava das com água e fez-se :eca i-lgSO^j. Depois fez-se passar ^em ^solução saturada de Aa~l, o composto arravês de uma colun? de "florisil" (acesato de etil°) cura proporcionar 3,7 n (70,.,) rlizoa a partir de meuenol pa de um solido. Este solido recrit ra proporcionar 2,17 g (4- ;.e /"(o-anino-l, 2-be:izisoxazol-4- - 46 % mmzsm

V .J

-il)oxi_7acetonitrilo, ρ.ΐ. 133-136°^» AITÁLI3L3: 3«73. · 22.21 3. c4.-a 22.14

Calculado para 0ol„_,i„C^u 57.1-:-^ 9 / 3 a

Encontrado: 56.95 .7 (d) 3-(fenil-metil)isoxazolo/ 3j4j;-eí_7/_l,4_7Denzoxazepin-4-(5K )-ona A uma suspensão de S,s'.l (1,3 1? 26,9 mmol) em 6 ml de dimetil-formamida adicionou-se uma solução de Γ (3-amino--1,2-benzisoxasol-4-il)oxi__7acetonitrilo do exemplo 24 \z) (4,25 mmol) em 65 ml de IA'1. depois adicionou-se brometo de benzilo (2,9 ml; 24,7 mmol;. iemperou-se a reacção com uma solução diluída de lul e extraiu-se três vezes com acetato de e-tilo. As camadas orgaiiicas foram lavadas com agua e fez-se a secagem (solução saturada de aul, Purificou-se o pro duto por cromatografia intermitente ^dicloro-metano/hexano, 2sl) para proporcionar um solido çue recristelizou a partir de éter isopropílico para proporcionar 2,1 g (35-) de 3-fenil-me-til)isoxazolo/~3,4,5-eí_7Γ1»cer20xazepin-4(5--)-ona, p.f. 105-107°!. ANlLISE:

Calculado para J, /1, 0 χ lo 1,- Encontrado; 63.5o .v 4.32/ 4.23 lo o o0 >...10.09 1.

Exemplo 25 isoxazo lo £ 3,4,5- e fjf1, \J cenzoxazepin-4 (5·.-- )-imina

Adicionou-se uma solução de /~(3-e:nino-l, 2-benzis£ xazol-4-il)oxi_7ecetoiii‘trilo do Exemplo ±A\Z) (4,44 é'i -3,5 mmol) em 40 ml de dimetil-formamida a uma suspensão de uidreto de sédio (dispersão a 50- em óleo, lavada duas vezes com hexa-no) em 011. Decorridos 15 minutos adicionou-se água à mistura de reacção, lavou-se com. água e secou-se para proporcionar 3,4 g de um pó. Este pó recrisoalizou. a partir de dimetil-su.lfóxi- - 47 -

Claims (1)

1. :1 ) i "t do/água para proporcionar 2,3o O ^4 -) de isoxazo lo Λ 3 o 4,5 / l,4_7t>enzoxazepin-4 w-i,-inine ' 9 p 0 f 0 ./;-2?o°,o AÕTÁHSE: Calculando para. CQi7f„C..: z> 1 0 r— r*» 0 I .14 3.73.7Í 22.21,7.: Encontrado 2 57 o27 3.90.1.1 211/7 0 .i. _.j J. x -U I ,/ goro _ 1§ _ Processo para a preparação de um composto da fórmu la I

   I

   em que ^ é 1; i0 é .1 ou 0 00 1-^ e 1.- considerados em co..junto, são carbonil oxigénio ou ; _L é i^l, 3., !,2; alquilo inferior, (i; aril-alquilo inferior, (4) elquinilo inferior, (5) alqueni lo inferior

   1 (6) -alauileno inferior — _/ , em que e representam independentenenue \&j -v c, alquilo inferior, , aril -alquilo inferior,

   >: iV>*r^ >: iV>*r^

   [L) em que -.1 (d) alquileno halo gene o, alquilo inferior, alcoxi inferior, of_,, nitro ou J mino e n é um número inteiro de 1 a ::

   S em que r" é um (e)—alquileno inferior número inteiro de 1 a 3; ou (f j .... e f,, considerados em conjun _L n_ — to com o átomo de azoto são piperidino ou pirrolidino eventual unh.- em que o mente substituído da fórmvl R^ representa R, alquilo inferior ou arilo, e m representa um número inteiro 1 ou 2; em que R^ e (7) alquileno inferior \ -j____. J í V V 7 ,η * H ou alquilo inferior e m! represenoa um número inteiro 3 ou 4; 1 : ’ *' \ ;V“’- V*V£Zíl&^^ * - ** ....... " \',''Α"'**·--^·ΓΤΤί:·,7Γίϊ,

   em que Z e n! são como anxeriormenxe definido (9) alquileno inferior

   em que m"' e um numero inteiro 1, 2 ou 3 (10) alquinilo inferior em que rLr- e ú- indepen dentemente alquilo, aril-alquilo inferior ou sao considerados em conjunto com o átomo de azoto para formar um jrupo pirroli-dino ou piperidino evennualmente suostituído da fórmula

   u teriormente; (11; p

   que u? é alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior; - 50 - ....... .„-c;!* (12)—alquenilo inferio] em. cue Jip e ±-i.g sao como anteriormente definido; i é nidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, 1 , nitro ou amino e n é um número inteiro de 1 a 3, e dos seus sais de adição de ácido farmaceu-ticamente aceitável e quando aplicável aos seus isomeros este-reo e geométricos, caracterizado por a) fazer-se reagir um corroosτο da fórmula I. II

   em que Ί e n são corno definidos anteriormente e dg represen ta alquilo inferior, com um agente de condensação para formar um composto da fórmula I, em que 1-^ e considerados em conjunto são o grupo ^0=0, e n é hidrogénio, ou b) fazer-se reagir um composto da fórmula Ί oo.al

   em que í e n sao neo, com um agent de fórmula I, en como definido anteriormente e aal é nalogé e de condensação, rara formar um composto cue f·^ e f- sao hidrogénio e λ é nidrogé- 3 v-iihíuí^íCsS* nio s, ou. reduzir-se eveiitualmente um composto da fórmula. I, em que I e n são como definidos anteriormeite, u é hidrogénio, ΧΊ e ^2 considerados em cotgunto sao o grupo j=0, com um agen te de redução forte, para formar un composto da fórmula I, em que X^ e 'J,n s^° uidrogénio, ou fazer-se reagir um composto da fórmula /III

   /III em que £ e n sao como definido anteriormente, com um agente de condensação para formar um compos to da formula I, em que λ é hidrogénio e X^ e /.., considerados em conjunto, são o grupo =!JZi, ou reduzir-se eventualmente um composto da fórmula Ϊ, em que X-^ e Xg? considerados em conjunto, sao o grupo cardonilo, com um hidreto de metal complexo para formar um composto da fórmula I, em que n-^ é oh e é nidro-énlo, fazer-se reagir everf-ue Ime^úe um composto da fórmula em que 1 é hidrogénio, com um composto da. fórmula hal-rh ou Q-h’, em que Hal é halo.géneo, ^ é o c,rupo mesilo ou to silo e R* é alquilo inferior, aril- alqa ilo inferior, alqui^ilo inferior, alquenilo inferior, alcguileno inferior-1.'^^ 1 em /ÕL r- á que rL e /h- são independentemente ^idroténio ou alquilo in-ferior ou h-| e considerados em conjunto com o átomo de a zoto são piperidino ou pirrolidiao da formula V·' ./, w -- )' em que é hidrogénio, alquilo la 'li... «I

   inferior ou arilo da fór mu-

   -, !l ! um nó em que Ξ e η"1 sao como siiueriomeirce definido 9 e m ç mero inteiro 1 ou 2, ou ? é um e.rupo da fórmula em que inteiro 4 3 é .lidroqénio ou 4 ou ...l é alquileno ixiferior-

   w4 ou alquilo inferior e m* .vm qrupo ds. fórmula número i

   |i\ ^¾¾¾¾^ .*,

   a 3 9 para formar um com como anteriormente defi ou considerados em con-tem a mesma significa em que m"1 é um número inteiro de 1 posto da fórmula I em que j. e u são nido e X, e Xr, são ambos nidrogénio Jl C. junto são o grupo 0=o ou b, e ção que 1\' anteriormente, ou g) fazer-se reagir eventuelmente um composto da fórmula 7III Uv_. - j=. ·.

   III em que Y e n são como anteriormente definido, num primeiro passo com um agente de condensação e depois com um composto da fórmula Hal-_h em que lai e ..f são como definido no passo fj anterior, para formar um composto da fórmula I, em que Y e n são como anteriormente definido, X-^ e considerados em conjunto são o grupo :'g, e I tem a significação da da para u! h) tratar-se eventualmente um composto da fórmula I, em que Ϊ e n são como anteriormente definido, 1^ é hidrogénio e Xg é hidrogénio, ou X^ e hc são ambos hidrogénio, ou X^ e co£ siderados em conjunto são o grupo ^ϋ=0 ou^lãt, e h é o grupo - 54 -

   - alquileno inferior-1 com um cloroformato para formar um composto da fórmula I, em que R é o grupo -alquileno inferior-:. i) fazer-se reagir eveucualnente um composto da fórmula I, como formado no passo n; anteriormente, com um halogeneto de alquilo inferior para formar um composto da fórmula I em que R é o grupo 3 alquileno inferior· alquilo inferior j) fazer-se reagir eventualmente um composto de fórmula I, em que u é alqpinilo inferior com uma amima da formula

   sao como definido anteriormente, lL6 na presença de paraformalcleido e cloreto cuproso para formar um composto de fórmula I, eu cue λ é alquinilo inferior i ^ í ' S'\"V í í'

   aposto da forra;la X. era Q ^ .-j/'-' VCt-, _l_\~> J_ ,'U ^ J-C~ J- 9 ... é h.idrorénio, cora ura k) se fazer reagir eveiiiualmenra® ^ ^ , que 1λ e k2 são arados ?iidroze^°^ cue ^ | alquilo in alquilisocienato da forraria -7 ferior, arilo ora arii-aicuilo ,r ;·1ογ para forraar rara cora» KJ ff posto da fórmula 1 era cue -- e 0 mo definido anraeriormence, 1) fazer-se reagir eventualmen^e que R é o grupo rui í po ..j em que X~ e co Qoraposto da formula i, em alauileuo inferior-f em que pelo menos ura de e to da fórmula g"x\0, era cue e Rg é um grupo da fórmula í uidrogéuio, com um compos o radical cosilo ou mesilo

   era que Z e n' sao como defi-xido anueríorraeurae ou alquileno inferior· Γ v

   π i e o grupo em que τη”' é como anteriorraiente definido, para- formar um composto da fórmula I era que - ΡΛ rfívwJwsiiKmivtr.n, L1

   alquileno inferior-.. alcuileno inferior-En y ou alcuilsno iníerior-un y alauileno inferior- ilqu: mo mierior-n, em que R^ e como anxeriornente definido e eventualmente se preparar por um modo convencional um seu sal de adição de ácido íarmaceuticemeure aceitável. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por R ser Iiidro génio, alquilo inferior, aril-alquilo in ferior, alquinilo inferior, alquileno inferior-fem que 1·'^ e R2 são independentenenme nidrogénio ou alquilo inferior, ou R ser um radical da fórmula υ

   em que Z, n1, R^ e m* são como anteriornente definido. - 57 4

   Η

   - Õ- - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte-rizado por .íp ser nidrogenios -Ίρ ser nidrog.en.io ou. bidroxij ou Xp e %2 considerados em conjunto representam o grupo O=o. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por I ser hidrogénio e n ser lo Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por se obter 4,5-di-nidro-3-metil-isoxazolo/“3,4,5-egJ /~l,4_7'benzoxazepina-4-o 1, ou um seu sal de adição farmaceuti-camente aceitável. - os - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por se obter 4,5-di-nidro-3-(4,4-difenil-butil)isoxazo-lo/~3>4j5-e,f_7/~l,4_7benzoxazepiua ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceinável. _ 7 - - Processo de acordo com ε reivindicação 1, caracte-rizado por se obter 3-(i-propinil)isoxazolo-/-3,4í5--e, f_7/~ !»-4_7benzoxazepina-4(5-:i)-ona, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Processo para a preparação de uma composição farma ceutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente acti 53 - A Φ vo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores» A requerente reivindica as prioridades dos pedidos norte-americanos apresentados em 1 de .-posto de 1933 e em 30 de Janeiro de 1939, soo os numeros de série 115,930 e 302,027 respectivamente„ Lisboa, de Julho de 1939

   59 -