PT90788B - Processo de preparacao de esteres de nucleosidos 5-alcinil-pirimidinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

DescriçSo referente à patente de in venção de THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, britânica, industrial e co· mercial, com sede ea 183—193 Euaton Road, London NW1 2BP, Inglaterra, (inventor: Saad George Rabia, residente na Inglaterra), para : PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÉSTERES DE NUCLEOSIDOS 5-ALCINIL-PIRIMIDÍNICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM».

DescriçSo

A presente invençSo refere—se a ésteres de nucleosidos 5“alcinil—pirimidínicoe e à sua utilizaçSo em terapêutica, especialmente no tratamento ou na profilaxia de diversas infecçSes provocadas por vírus herpes.

Dos vírus DNA o grupo bsrpss é o que origi na doenças mais comuns no homem. O grupo consisto no vírus bsrpss simplss (HSV), no vírus varicela—séstsr (VZV), no citomsgalovírus (CMV) e no vírus ds Epstein—Barr (EBV).

O vírus varicela—sés tsr (VZV) é um vírus hsrpes que provoca a varicela e a zona, A varicela, que é uma doença primária que aparece num hospedeiro nSo imune e nas criazi Ças, caracteriza-ββ, geralmente, como uma doença moderada exibin-> do rash vesicular e febre. A zona ou o hsrpes sóeter é a forma recorrente de uma doença que aparece em adultoa previamente infectados por vírus varicela-séstar. As manifsstaçSss clínicas e

• da zona caracterizam—se por nevralgia e rash vesicular qus se

J.M

distribui unllateralaente na derme» A propagação da Inflamação poda conduzir a uma situação de paralisa ou ao aparecimento de convulsSes» Quando aa menlnges são afec tadas poda ocorrer um estado da cosa. Em doentes iaunodeficientes o vírus varicela—sós— tar (VZV) poda disseminai?—sa provocando doenças gravas ou aesao fatais» Ea doentes tratados com iaunoasupressores, tendo ea vista transplantaçãos ou o tratamento de neoplaelas malignas, é mui to proocupante o aparociaento de vírus varicela—zóeter (VZV), que constituea, também, uaa grave coaplicação para doentes coa SIDA porque eetes possuea ua sistema imunitário diminuído»

Tal ooao acontoco com outro» vírus herpes, uaa infecção por viras cltoaegállcos (CMV) conduz a uaa associação vitalícia do vírus e do hospedeira e, após uaa infecção primária, o vírus pode ficar alojado durante aultos anos» Os efeitos clínl cos variaa entre a morte e uaa doença grave (microcefalla, hepa— tosplenomegalia, icterícia, atraeo mental) por deficiência na ca pacidade de protecção e susceptibilidade a lnfecçães dos ouvidos e do tárax até à ausência de ua qualquer efeito maligno óbvio. Nos doentes coa SIDA uaa infecção provocada por cltomegalovírus (CMV) constitui ua factor predoalnante de aorbldes quando, ea 80^ da população adulta, presente nuaa forma latente, podendo eer reactivada ea doentes imunodeficientes.

O vírus de Epstein-Barr que provoca a aononucleo. ee infecciosa é apresentado, também, cono o agente causador do cancro naeofaríngeo, do linfoblastoaa imunológico, do linfoaa de Burkitt e da leucoplasia pilosa.

A publicação do pedido de patente de invenção europeia N* 272065 descreve e reivindica a síntese e a utilização de nucleóeidos 5—alcinil—pirlaldínicos e dos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis ea terapêutica, especialmente no tratamento ou na profilaxia do infecçães virais huaanae como, por exemplo, as infecçães herpéticas»

Recentemente e lnesperadaaente verificou—se que certos ésteres de nucleóeidos 5-prop—1-inil— e 5—etinil-pirimidí nicos substituídos são aulto importantes em terapêutica, especial, mente no tratamento de certas infecçães virais ooao as descritas « 2

O* compostos anteriormente citados podem representar-se pela seguinte fórmula geralt

:=cr na qual

R^ representa um grupo hidroxi» éeter derivado de aminoáci— doe» éster derivado de ácidos carboxilicos que comporta na funçSo éster um radical nSo carbonllico escolhido de entre grupos alquilo C^_ou hidroxialquilo d· cadeia linear ou ramificada (por exemplo» grupoe propilo» butilo, isopropilo» isobutilo, isovalsrilo), cicloalquilo Cj (ροζ* exemplo, um grupo ciclohexilo), heterociclo— alquilo (por οχοαφίο, um grupo 4—morfolino), heterociclo— alcenilo (por exemplo, um grupo 2-furilo), alcoxi (por exemplo, um grupo etoxi), alcoxi (Cj_g)-alquilo (por exemplo, um grupo metoxiraetilo) carboxialquiio (per exemplo, um grupo carboxietilo), aminoalquilo & (por exemplo um grupo N,N—dietilaminoetilo), carba— moiqlquilo (por exemplo, um grupo N,N—dietilcarbamoil—pro pionilo), aralquilo (por exemplo, um grupo benzilo), ari. loxialquilo (por exemplo, um grupo fenoximetilo), arilo (por exemplo um grupo fenilo) comportando, eventualmente como substituinte um átomo de halogéneo, alquilo ou alcoxi C^-C^, éster mono-, di— ou trifoefato ou éter;

representa um grupo hidroxi, éster derivado de aminoácidos, éster derivados de adidos carboxilicos com o significado definido antes para o símbolo R., éster monofos—

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, és ter ou éter com o significado definido antes para o símbolo R^)

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo) h ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis com a condição ds pelo menos um dos símbolos R^, Rg ou R^ representar um grupo éter ou éster e não representar um átomo de hidrogénio ou R^, Rg e R^ não representarem todos grupos acetilo quando R^ representa um átomo de hidrogénio) ou com a condição de R^ e Rg não representarem ambos um grupo toluílo ou um grupo acetilo quando R^ representa um grupo metilo e representa um átomo de hidrogénio) ou com a condição de R^, Rg e R^ não representarem todos grupos toluílo ou grupos acetilo quando R^ representa um grupo metilo ou R^ não representar um grupo morfolinocarbonilo, dimetiloarbonilo, carboxipropionilo ou butoxi ter.-carbonilo quando R^ e R^ representam um grupo hidroxi ou R^ não representar ura grupo dimetilaminocarbonilo quando R^ e Rg representam um grupo hidroxi.

Compostos preferidos de fórmula geral I são aque lss sm que R^ representa um grupo metilo. Preferidos são também os compostos ds fórmula geral 1 na qual Rg e R^ representam grupos hidroxi e representa um éster com o significado definido .antes, mais preferivelmente um éster de um ácido carboxilico.

ésteres preferidos são os derivados de ácidos carboxilicos que comportam na função éster um radical não carbonílioo escolhido ds entre grupos cicloalquilo 7* ^{alcoxi C}A £ ou alquilo ds cadeia linear ou ramificada.

Úteis são também os compostos em que o grupo éster deriva de um aminoácido como, por exemplo, um grupo L—vai ilo,

Compostos especialmente preferidos são aqueles em que representa um grupo metilo, Rg e R«j representam grupos hidroxi e R^ representa um éster derivado de um ácido carboxílico comportando na função éster, como grupo não carbonilico, um grupo alquilo C^_^ ramificado como, por exemplo, um grupo propilo ou isopropilo.

Preferidos são também os compostos em que R^ representa um grupo metilo* R^ e R^ representam grupos hidroxi s R₂ representa um éster derivado de um ácido carboxílico comportando na função éster, como grupo não carbonilico, um grupo alquilo ramificado como, por exemplo, um grupo isobutilo.

Quando se faz referência a um grupo alquilo este inclui um grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo ou hexilo.

São os seguintes os compostos mais preferidos:

· 1— (5-0-isobutiril- β -D-arabinofuranosil)-5-prop—1—inlluraci— loj

2. 1—(5—O—ciclohexilcarbonil-p -D-arabinofuranoeil)-5—prop—1-lniluracilo|

3. 1—(5—O—(3—metilbutiril)— p-D-arabinofuranosil)-5-prop—1—iniluracilo{ . 1— (5—O—etoxicarbonil— p -D—arabinofuranosil)-5—prop—1-iniluracilo )

5. 5—prop—1—inil—1—(3—O—trimetilacetil—p —D—arabinofuranosil)— —uracilo

6· 1—(5-0—butiril— p —D—arabinofuranosil)-5—prop-1—iniluracilo)

7. 1—(5-0—(2-etilbutlril)— p-D-arabinofuranosil)-5-prop—1—iniluracilo.

8. 5—prop—1—inil-1-(5—O-L-valil- p-D—arabinofuranosil)-uracilo

Durante a descrição qus se eegue oe compostos an tsriorments citados serão referidos coiso compostos de acordo com a presente invenção.

Nos ensaios realizados com ratos em que se deter mina a recuperação urinária mediante a técnica utilizada paxa o composto inicial da dose administrada), após administração oral, os compostos de acordo com a presente invenção exibem um grande aumento na absorção intestinal quando comparados com o composto original e com outros ésteres derivados desse mesmo com posto. Isto permite administrar uma menor quantidade do composto embora se continue a proporcionar níveis piaeméticos equivalen- 5 -

tes desse composto após absorção oral· Alem disso os compostos de acordo com a presente invenção conservam a acção antivirai do composto original, não se observando, consequentemente, diminuição na eficácia antiviral associada a uma melhoria vantajosa na biodisponibllidade.

A presdnte invenção inclui ainda:

(a) Compostos ds acordo com a presente invenção para utilização no tratamento ou na profilaxia do infecçães virais, oepoclalmente de infecçSes por virus herpes, escolhidas da entra infecçãoe por virus varicela-zóster (VZV), virus cltomegálicos (CMV) e virus ds Epstein-Barr (BBV)j (b) Um método para o tratamento ou para a profilaxia de uma infecção virai no homem, escolhida de entre infec— çSes por vírus varicela-zóster (VZV), citomegalovixus (CMV) · virus de Epstein—Barr (EBV), que consiste em tratar um indivíduo identificado como sofrendo de uma infecção com uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a presente invenção.

(c) A utilização de um composto do acordo com a presente invenção na preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de uma infecção por vírus herpes escolhida de entre infecçSes por vírus varicela-zóster (VZV)₉ virue citome gálicos (CMV) e vírus de Epstein-Barr (EBV).

Deve ter—ee em atenção que oe compostos de acordo com a presente invenção podem ser particularmente úteis no tratamento de infecçSes por vírus varicela-zóster (VZV).

Exemplos de situaçSes clínicas provocadas por ej» tes vírus herpes como, por exemplo, infecçSes por citomegaloví— rus (CMV), por vírus varicela-zóster ou por víius de Epstein— -Barr e que se podem tratar de acordo com a presente invenção incluem as anteriormente citadas.

Sais de acordo com a presente invenção e que se podem utilizar facilmente na terapêutica incluem sais derivados de bases fisiologlcamente aceitáveis como, por exemplo, os derivados de uma base apropriada tais como sais metálicos alcalinos (por exemplo, sais de sódio), metálicos alcalino—terrosos (por

exemplo, sais de magnésio), de amónio e de fórmula geral NX^⁺ na qual X representa ura grupo alquilo Alternativamente podem preparar-se estes sais fazendo reagir um composto ssterifica do com uma base como, por exemplo, hidreto de sódio para se obter o sal sódico correspondente.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem administrar-se utilizando uma qualquer via de administraç8o apropriada à aituaçSo a tratar, incluindo as vias ds adminis tração apropriadas as -rias oral, rectal, nasal, tópica (incluindo bucal · sublingual), vaginal e parentérica (incluindo subcu( tânea, intramuscular, endovenosa, intradérmica, intrateoal e epi durai). Deva tar-sa am atenção qua a via de adminiatração preferida poda variar, por exemplo, com a aituaçSo do doente.

Para cada uma daa utlllzaçSes e indicações anteriormente indicadas a quantidade necessária ds ingrediente activo por indivíduo depende de muitos factores incluindo a gravidade da sltuaçSo a tratar e a identidade do hospedeiro pertencendo a decisão final ao médico. Contudo, na generalidade, para cada um destas utilizações e indioações a dose eflcas, apropriada, estará compreendida entre 0,1 e 250 mg/kg de peso do corpo do hospedeiro por die, de preferência entre 1 e 100 mg/kg de peso do corpo do hospedeiro por dia e mais preferivelmente entre 5 e 30 mg por kg de peso do corpo por dia; a dose óptima é de apro ximadamente 15 mg/kg de peso do corpo por dia (excepto quando é fornecida outra indicação todos os pesos de ingrediente activo sSo calculados tal como para o oomposto original; para oe eeue ale e ésteres os valores seriam aumentados proporcionalmente)·

A dose, pode, eventualmente, apresentar*—ee sob a forma de duas, três, quatro ou mais sub—doses administradas regularmente durante o dia. Estas sub—doses podem apresentar—se sob a forma de doses unitárias contendo, por exemplo, 10 a ÍOOO mg, de preferência 20 a 500 mg e mais preferivelmente 1OO a 400 mg de ingredian te activo por dose unitária.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem administrar—se individualmente ou em assooiaçSo com ou— * tros agentes terapêuticos coara, por exemplo, a 9-(2-hidroxietoxi . metil)-guanina (aciclovir) utilizada no tratamento de infecções

por rírue herpes, especialmente vírus herpes Simplex (HSV) (l); a zidovudlna utilizada no tratamento de infecções retrovivais em especial infecções provocadas pelo vírus da imunodeficiéncia no homem (mV); com outros nucleosidos antivirais ou com um quaJ quer outro agente que quando em associação com um composto de a— cordo com a presente invenção proporciona um efeito terapêutico benéfico·

Embora seja possível administrar estes compostos individualmente é preferível apresenta—los sob a forma de composições farmacêuticas. As composições de acordo com a presente in venção contêm, pelo menos, um ingrediente activo, como anteriormente se definiu, em associação com um ou mais veículos aceitáveis e, eventualmente, com outros ingredientes terapêuticos. Os veículos devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e não serem nocivos para os recipientes de acondicionamento.

Composições farmacêuticas são, por exemplo, as que se podem administrar por via oral, rectal, nasal, tópica (in eluindo bucal e sublingual), vaginal ou parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, endovenosa, intradérraica, intratecal e epldural). Estas composições podem apresentar—se, facilmente, em doses unitárias e podem preparar—se utilizando um qualquer mé todo convencional em tecnologia farmacêutica. Estes métodos incluem a fase de incorporação do ingrediente activo no veículo que é constituído por um ou mais ingredientes suplementares. Na generalidade estas composições preparan-se incorporando uniforme mente e intimamente o ingrediente aotivo em veículos líquidos ou em veículos sólidos finamente divididos ou em ambos e, eventualmente, dando depois ao produto uma determinada configuração quan to à forma.

As composições de acordo com a presente invenção apropriadas para administração oral podem apresentar—se como uni dades distintas tais como cápsulas comprimidos contendo, oada uma, uma quantidade pré—determinada do ingrediente activo; pós ou grânulos; soluções ou suspensões preparadas com líquidos even tualmente aquosos; emulsões óleo era água ou emulsões água em óelo. 0 ingrediente aotivo pode apresentar—se também sob a forraa α 8

de bolus ou pasta ou pode acondicionar-se eia llpossoraas.

Os comprimidos preparam—se por compressão ou mol dagem utilizando, eventualmente, um ou mais ingredientes suplementares. Preparam—se comprimidos por compressão utilizando utilizando uma máquina apropriada comprime-se o ingrediente activo sob a forma de pó ou grânulos que escoam facilmente, eventualmen te, misturados com um agento aglutinante (como, por exemplo, po— vidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulose), um agente lubrificante, um diluente inerte, um agente de desagregação (como, por exemplo, glicolato de amido e sódio, povldona preparada por ligação cruzada, carboximetilcelulose sódica preparada por ligação cruzada), um agento tonsio—activo ou um agente dispersante Preparam—se comprimidos por moldagem utilizando uma máquina apro priada quo permito moldar uma mistura de um composto pulverizado humedecido com um dllusnto líquido inerte. Estes comprimidos podem, eventualmente, apresentar uma ranhura ou serem revestidos e podem sor preparados ds tal modo quo permitam a libertação lenta ou controlada do ingrediente activo utilizado como, por exemplo, a hidroxipropilmetilcelulose, fazendo variar as proporções para se obter o perfil de libertação pretendido.

Podem preparar-se cápsulas acondicionando um pó solto ou comprimido com uma máquina de enchimento apropriada, eventualmente, com ura ou mais aditivos. Exemplos de aditivos apropriados incluem agentes de aglutinação tais como a povldona ou a gelatina, agentes lubrificantes, diluentes Inertes ou agentes de desagregação como os utilizados para os comprimidos. Também se podem preparar cápeulae acondicionado pellete ou sub—unidades distintas que permitem uma libertação controlada ou lenta do ingrediente utilizado, o que se consegue transformando uma mistura húmida do composto mais um ácido de extrusão como, por exemplo, a celulose microcristalina mais um diluente tal como a lactose em grânulos cilíndricos esféricos. Os esferóides assim obtidos podem revestir-se co· uma membrana semi—permeável (por exemplo, com etllcelulose ou Eudragit VE 30 D) para se obterem propriedades de libertação controlada.

Para as infecçãee dos olhos ou de outros teci« 9 -

dos externos como, por exemplo, boca e pele, estas composiçães aplicam-se, de preferência, sob a forma de uma pomada ou creme tópico contendo o ingrediente activo em uma quantidade compreendida entre, por exemplo, 0,075 ® 20% p/p, de preferencia entre 0,2 e 15% p/p e mais preferivelmente 0,5 · 10% p/p. Quando apresentados sob a forma de uma pomada, os ingredientes activos podem incox*pox*ax*—ee eom uma base para pomadas parafínica ou miscí— vel com a água. Alternativamente os ingredientes activos podem apresentai*—se sob a forma de um cremo propax*ado com uma base para cremes do tipo óleo era água ou do tipo água em óleo.

Eventualmente, a fase aquosa da base do creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 40 a 45% p/p de um álcool poli—hidx*oxilado, isto é, um álcool com dois ou mais grupos hidroxi los tais como o propilenogliool, o butano—1,3—diol, o manitol, o sorbitol, o glicerol e o polietilenoglicol e as suas mistuxas. As compoeiçães tópicas podem incluir, eventualmente, um composto que reforça a absorção ou a penetração do ingrediente aotivo atxavés da pele ou de outras áreas afectadas. Exemplos destoe reforçadores da penetxação dexmica inoluem o dimetileul— fóxido e análogos relacionados.

A fase oleosa das emulsães de acordo com a presente invenção pode incluir ingredientes convencionais utilizando tócnicas também convencionais. Embora esta fase possa conter apenas um agente emulsionante (conhecido também como agente e— mui gen te), pode também incluir, eventualmente, uma mistux*a de, pelo menos, um agente emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com ambos. De preferência, inclui—ee um agente emulsionante hi— drofílico em associação com ura agente emulsionante lipofílico que actua como agente estabilizante. É preferível incluir também um óleo e uma gordura. Esta associação de agente(s) emulslo— nante(s), eventualmente, com agente^) estabilizante(e) constitui a denominada cexa emulsionante, e esta cera em associação com um óelo e/ou uma gordura constitui a denominada base emulsionante para pomadas que forma a faee dispersa oleosa dos cremes.

Agentes emulsionantes e agentes estabilizantes . para emulaSes apropriados para utilizar nas composiçães de acor * do com a presente invenção incluem o Tveenbo, o Span 80, o álcool cetoatearílico, o álcool mlrlstílico, o sonoestearato do glicerilo · o sulfato de lauril · sódio.

A escolha do óloos ou do gorduras apropriadas para utilizar nestas composições tem por base a real iza ção bem sucedida de cosméticos com as propriedades pretendidas, uma vez qu· a solubilidade do princípio activo na maior parto dos óleos apropriados para utilizar em emulsões farmacêuticas é muito baixa. Assim o creme deve apro sentai*-se, de preferência, como um produto lavável, que não mancha · não gorduroso com consistência apropriada para evitar psrdao através dos tubos ou d· outros recipientes. Podem utilizai*—se ésteres alquílicos mono- ou dibáslcoe d· cadeia linear ou ramificada tais como o diieoadipato, o ieocetil-eetearato, o dieeter propilenoglieólleo dos ácidos gordos do coeo, o lsopropll—miristato, o deoll—oleato, o lsopropil—palmitato, o butil—estearato, o 2—etil-hexil—palmitato ou uma mistura do esteres de cadelas ramificadas conhecidos por Crodamol CAP, preferindo-se os trêe últimos ésteres. Estes podem utilizai'-·· indlvldualmente ou em associação o quo depende das propriedade· pretendidas. Alternatlvamente podem utilizar— -se lipidos do ponto de fusão elevado tale como a parafina branca de consistência branda o/ou a parafina líquida ou outros óleos minerais.

As composições apropriadas para administração tópica nos olhos incluem também gotas oculares nas quais o ingrediente activo ee apresenta dissolvido ou em suspensão num veí culo apropriado, especlalmente um veículo aquoso quo dissolva o Ingrediente activo. Heetas composição· o ingrediente activo está presente, do preferência, numa concentração cosq>roendida entre 0,5 · 20%, vantajosamente entre 0,5 · 1O%, partioulanaente próximo de 1,5% p/p·

Composições apropriadas para administração tópioa na boca incluem pastilhas que contêm o ingrediente activo incorporado numa base aromatizada, na generalidade sacarose · acácia ou tragacanta, ou pastilhas que contêm o ingrediente aotlvo incorporado nwsa base inerte tal coso gelatina · glicerina ou «acaro·· · acácia; · loções que contêm o ingrediente activo num veículo líquido apropriado.

Composições para administração por via rectal podem apresentar-se sob a forma ds supositórios pire parados com uma base apropriada de, por exemplo, manteiga de cacau ou um ál cool gordo superior (por exemplo, cera dura, Farmacopeia Europeia) ou triglicéridos e ácidos gordos saturados (por exemplo, Vitepsol)·

Composições apropriadas para administração nasal, sm que o veículo é um sólido, incluem um pó groeeo cujas partículas têm dimensões compreendidas entre, por exemplo, 20 e 500 microne e que se administra mediante aspiração pelo narix, isto é, mediante inalação rápida através do orifício nasal a partir ds um recipiente qus contém o pó s que se mantém Junto do narix. Composições apropriadas sm que o veículo é um líquido para administrar, por exemplo, sob a forma ds um spray nasal ou de gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente activo·

Composições apropriadas para administração vagi nal podam apresentar-se sob a forma de pessárlos, tampões, cremes, geles, gslss, pastas, espumas ou sprays contendo em associação com o ingrediente activo veículoe convencionais que ee conhecem como apropriados.

Composições apropriadas para administração parentérica incluem soluções injectáveis estéreis eventualmente aquosas que podem conter agentes anti-oxidantes, tampões, agentes bactsriostáticos s solutos qus tomam as composições isotánicas relativamente ao sangue do hospedeiro a que se destinam} e suspenaSes estéreis eventualmente aquosas que podem incluir agentes suspensores e agentes espessantes. Estas composições po dem apresentar*—se sob a forma de doeee unitárias ou multi—doses como, por exemplo, ampolas · frascos—ampolas e podem amaztnar—se sob a forma de um liofilixado que apenas exige a adição de um veículo líquido estéril como, por exemplo, água para injeotá vele, imediatamente antes de utllisar. Soluções e suspensões in jectáveis extempdrâneas podem preparar—se a partir de comprióiidos, grânulos s pós estéreis do tipo anteriormente descrito.

Composições preferidas sob a forma de dose uni- 1» tária são as que contam uma dose diária ou unidade, uma sub—do— ee diária, como ee descreveu anteriormente ou uma sua fracção apropriada, de um ingrediente activo.

Deve ter—ee em atenção que para além doe ingredientes particularmente citados antes, ae composições de acordo con a presente invenção podem incluir outros agentes convencionais, ds acordo com o tipo ds composlçãsspretendida, por exemplo as que se destinam a administrar por via oral podem incluir agentes aromatizantes.

A presente invenção fornece também um proceeaò para a preparação de compostos de acordo com a mesma invenção que consiste:

(á) em fazer reagir um composto de fórmula geral

O hi<^A\/'^c^^cr4 (II)

tem a significação anterior, e representa um grupo hidroxi ou um grupo protector do grupo hidroxi com um composto que permite preparar uma função ou funções apro, priadas na posição 2, 3 e/ou 5 da molécula do açúcar; ou (b) em fazer reagir um composto de fórmula geral

(III) na qual

R^, R₂ e R,$ têm a significaçSo anterior, e B representa uma base purínica ou pirimidínica, com mu» base 5~*lcinll—uracilo) ou (C) em fazer reagir um composto de fómrula geral

na qual

Z representa um grupo elisiinável, e

Rj, R₂ e têm a significação anterior, com um composto capaz de fornecer um grupo alcinilo apropriado e em realizar, eventualmente depois ou simultaneamente, cada uma ou ambas as operações que se seguem pela ordem pretendida:

(i) eliminação de qualquer grupo protector) (ii) quando o composto resultante ó um composto de fórmula geral 1, conversão do mesmo num seu sal farmaceuticamente aceita vel ou quando o composto resultante ó um sal farmaceutieamente aceitável, conversSo do mesmo num outro aal farmaceuticamente aceitável ou num composto de fórmula geral X.

No que respeita ao processo (A) os grupos pro— tectores do radical hidroxi podem ser os grupos protectores tritilo ou sililo como, por exemplo, o grupo 4-metoxitritilo.

Os compostos de fórmula geral 1 podem preparar—se a panbir dos > l4 «

compostos correspondentes de fórmula geral 11 que se preparam, utilizando métodos descritos na publicação da patente de lnven4 çSo europeia N* 272 065« por exemplo, por esterlficação utilizando um anidrido ou cloreto de ácido apropriado, vantajosamente na presença de uma base tal como a piridina ou a trietilamina que pode também sefvir como o meio dissolvente para realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre 0° e 7θ° C, vantajoeamente 0° e 30° C. A proporção entre o agente de acilação e o composto de fórmula geral II é, de preferência, de 1,2tl quando se realiza a monoesterificação da posição 5 radical açúcar· A desprotecçSo da poslçSo 5 do açúcar realiza—ee mediar, te tratamento com um ácido, por exemplo áoldo acético, a uma temperatura superior a 50° C.

Alternativamente podem preparar—se compostos de fórmula geral I a partir de compostos correspondentes de fórmula geral II por transesterificação utilizando um éster apropriado do ácido correspondente (por exemplo, o éster metálico) na presença de uma base como, por exemplo, a piridina ou a trietilamina que podem também servir como meio dissolvente para a reacção.

Adicionalmente, a reacção de esterlficação pode realizar—se, por exemplo, no seio de um dissolvente tal como a piridina ou a dimetilformamida e neste caso quando se utiliza um ácido, na presença de um agente de acoplamento tal como a N,N*-diciclo-hexilcarbodiimida, eventualmente na presença de uma base, como catalisador, tal como a 4—dimetilaminopiridlna.

A água formada durante a reacção pode eliminar—se, eventualmen te, de um modo convencional como, por exemplo, por destilação ou mediante a adição de uma substância que capte essa água. Posteriormente pode isolar—se o éster obtido como produto r*ac cional utilizando técnicas convencionais.

No que respeita ao processo Β, o grupo representado pelo símbolo B é, de preferência, uma base purínlca ou pirimidínica capaz de introduzir um açúcar esterificado numa base 5—alcinil—uxacilo utilizando, por exemplo, um enzima tal como a fosforilase na presença de um fosfato a um pH compreendido entre 5,0 e 9»θ ® ^a usia temperatura compreendida 15° ·

90° C, vantajosamente entre 40° a 60° C.

Relatlvamente ao processo C, poda preparar—se ua composto ds fórmula geral IV por esterificação da uu núcleo sido haloganado apropriado tal como o 1— ( -I>-arab ino f uranosil)—5—iodouracilo com uma qualquer das funçSes éster anterior mente cltadae de acordo com o processo A· Os compostos ds fórmula geral I podem preparar—se a partir dos ooupoetos correspondentes de fórmula geral IV mediante reacção cou um acetileno apropriado tal como o propino ou ua acetileno protegido tal ooao o trimetilsllilacetileno, utilizando como catalisador o paládio s um sal de cobre (l) na presença de uma base orgânica como, por exemplo, a trietilamina, a uma temperatura elevada 0 como por exemplo, 5θ C seguida por eventual eliminação seleo— tiva de grupos protectores ^oosso exemplificado por Robins, M.J. e Barr, P.J., em J. Org. Chem· (1983)» 48, 1854 et seq. 7. Cosao catalisador o sal ds paládio preferido é o dicloreto de bls(trlfenllfoafina)-paládio s o sal ds cobre ó o iodeto ouproso.

Sais ds acordo com a presente invenção podem preparar-se de um modo convencional como, por exemplo, fazendo reagir o composto original com uma base apropriada para se obter o sal correspondente.

Utilizando técnicas convencionais podem preparar-·· também outros derivados de acordo com a presente invenção.

Exemplo 1

1—fe-Ο—isobutiril— ft—D—arabinofuranoail)—5—prop-1—inil-uracilo

A uma solução agitada de 1 g (3,5 mmoles) ds 1—( ft—D-arabinofuranosil)—5—prop—1—inil—uracilo, preparado de acordo cou a publicação da patente de invenção europeia N>

272 065, em IO ml de piridina anidra adicionou-se, gota a gota, sob atmosfera de azoto e à temperatura de 0° C, uma solução ds 0,4 ml (3,85 mmoles) de cloreto de lsobutirllo em 10 ml de diclorometano anidro, durante mais de 20 minutos. Continuou —ss a agitação durante 2 horas, à temperatura de 0° C e depois l6 «'

durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se mais 0,05 ml de cloreto de isobutirilo e manteve—se a agitação durante meia hora. Evaporou-ae o dissolvente sob pressão reduzida e co—evaporou—se com 3 x 50 d* etanol obtendo—se uma espuma branca. Uma separação cromatográfica em coluna de gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 8^/dicloroiaetano forneceu um produto puro que se triturou com éter obtendo—se um sólido branco.

Rendimentot 0,744 g (60¾)

P.F.t 195°-197° C

Análise elementar s calculado i C, 54,59} H, 5,682; N 7,95¾ encontrado x C, 54,12; H, 5,684; N 7,786¾.

/(d^DMSO) 11,55 (lH, bs, MH), 7,6 (lH, ·, H-6), 6,03 (lH, d, H-l»), 5,74 (lH, d, 0H—2·), 5,61 (1H, m, 0H-3»),

4,4-4,15 (2H, m, H-5'), 4,1-3,85 (3H, m, H-2», H-3', H-4»), 2,6 (1H, h, (CH₃)₂CH), 1,98 (3H, a, C-CCH^,

1,15 (3H, d, (£H₃)₂CH); 1,13 PP· (3H. d, (CH^CH).

Exemplo 2 l-(5—O—ciclohexilcarbonil- p-D—arabinofuranosil)-5—prop—1—iniluracilo

A uma solução agitada de 0,28 g (l mmole) de 1—( p-D-arabinofuranosll)-5~px*op—1-iniluracilo, preparado de acordo com a publicação da patente de invenção europeia N*

272 065, em 5 ml de piridina anidra, adicionou-ee, gota a gota, sob atmosfera de azoto anidro e à temperatura de O° C, uma solu ção de 0,18 g (0,l6 ml, 1,2 mmoles) de cloreto do ácido ciclo— —hexanocarboxálico em 5 ml de diclorometano anidro, durante maia de 10 minutos. Agitou—se a mistura durante 90 minutos à temperatura de 0° C e depois durante 90 minutoa à temperatura ambiente. Evaporou-ae o dissolvente sob pressão reduzida e co-evaporou—ae a piridina reaidual com etanol obtendo—ae um óleo. Uma separação cromatográfica utilizando uma coluna de gel de aí lica e como agente de eluição metanol a ^/diclorometano forneceu um produto puro que se triturou com éter obtendo—ae um sólido branco.

Rendimento : 0,17 g (46%) P.F.» 167° - 168° C

Análise elementar 1 Calculado: C, 5θ,59, Η, 5,θ8, N, 7,86%;

Encontrado: C, 50,55, H, 5,15, N, 7,79%» £ (a^DMSO) 11,55 (lH, bs, NH), 7,58 (lH, ·, H-6), 6,0 (lH, d, H-l·), 5,71 (1H, d, OH—2·), 5,6 (1H, m, OH-3*),

4,4-4,15 (2H, m, H-5*), 4,05-3,85 (3H, m, H-2·,

H-3», H-4»), 2,45-2,27 (1H, na, ÇHC=O), 1,96 (3H,e, CaCCH^). 1,9-1,1 PP» (10H, m, clclohexllo H»s)

Exemplo 3 l-(5—O—iaovaleril-g -D—arabinofuranoail)—4-prop—1-iniluracilo

A uma eoluçSo agitada de 0,28 g (l mmole) de l-(p -D—arabinofuranoail)-5—prop—1—Inilurac11o, preparado de acordo com a publicaçKo da patente de lnvençKo europeia N®.

272 065, em 5 ml de piridina anidra, adicionou—se, gota a gota, ob atmosfera de asoto anidro e à temperatura de 0° C, uma eolu çKo de 0,l4 g (0,15 ml, 1,2 mmoles) de cloreto de ieo-valerilo em 5 ml de diclorometano anidro, durante mais de 10 minutos. Agitou-se a mistura durants 90 minutos à temperatura de 0° C e eliminou—ee o dissolvente por evaporaçKo eob pressKo reduzida Co—evaporou—se a piridina residual com 3 x 25 ml de etanol obtendo—ae um óleo que se purificou utilizando uma coluna de sílica para cromatografia rápida e como agente de elulçKo metanol a 6%/diclorometano. Obteve—ee um produto puro que ee triturou com éter obtendo—ee um eólido branco.

Rendimento: 0,080 g (22%)

P.F.: 132° - 135° C.

Análise elementar: calculado: C, 55,74, H, 6,011, N, 7,65%» encontrado: C, 55,90, H, 5,723, N, 7,522%j £ (d£ DMSO) 11,55 (1H, bs, NH), 7,61 (lH, β, H-6), 6,0 (lH, d,

H-l·). 5.71 (1H, d, 0H—2·), 5,<2 (1H, m, OH-3»),

4,4-4,15 (2H, m, H-5»), 4,07-3,85 (3H, m, H-2»,

H-3*, H-4·), 2,25 (2H, d, ÇÍLjC-O), 2,15-1,9 (1H, «, (CH₃)₂ÇH), 1,97 (3H, s, C-CHÇH₃), 0,93 pp» (6η,

d, (ÇH₃)₂CH)

Exemplo 4 l-( 5-0—etoxi carbonil- β-D-arabinofuranosil)-5-prop—1-iniluracilo

A uma solução agitada de 0,3 g (l,06 mmoles) de 1——D-arabinofuranoeil)—5—prop—1—iniluracilo, preparado de acordo com a publicação da patente de invenção europeia N* 272 065, em 5 ml de piridina anidra, adicionou-ee, gota a gota, •ob atmosfera de azoto anidro e à temperatura de 0° C, durante ais de 5 minutos, 0,122 ml (l,27 mmoles) de cloroformato de etilo· Agitou—se a mistura durante 5 horas à temperatura ambiente e evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Co—evç. porou-se a piridina residual com fracções de etanol e purifi— oou—se o resíduo final por cromatográfia em ooluna utilizando como agente de eluição metanol a lO^C/dl cloro metano. Obteve—se um produto que se separou após trituração com eter.

Rendimento: 0,17 g (^6%)

P.F.: 167°-168° C

Análise elementar: calculado: C, 50,59« H, 5,08, N, 7,86%;

encontrado: C, 50,55. H, 5.15, N, 7.799^.

Exemplo 5

1—(5—O—benzoil— p —D—arabinofuranoail)—5-prop—1—iniluracilo

A uma solução agitada de 0,28 g (l mmole) de

1—(β -D-arabinofuranosil)-5—prop—1—iniluracilo, preparado de acordo com a publicação da patente de invenção europeia N·

272 065, em 5 ®1 de piridina anidra, adicionou-se, gota a gota, sob atmosfera de azoto anidro e à temperatura de 0° C, durante mais de 10 minutos, 0,l4 ml (l,2 nmoles) de cloreto de benzoilo em diclorometano. Agitou-se a mistura durante 90 minutos à temO * peratura de 0 C e durante toda a noite a temperatura ambiente. Evaporou—se o dissolvente sob pressão reduzida e co-evaporou-se a piridina residual com fracções de etanol. Purlflcou-se o resíduo final por cromatografia em coluna utilizando como a— gente de eluição metanol a 6^/diclorometano. Obteve—se um pro19 duto que se separou após trituração

Rendimentoι 0,19 g (50%)

P.F.» 210° C (con decomposição)

Análise elementar:

calculado : C, encontrado: C,

59,07, H, 4,66, N, 7,25#í 59,21, H, 4,59, N, 6,98$.

Exemplo 6

1-[A5-0-(4—metoxitritil)-β -D-arabinofurano si^-5-prop-l-iniluracilo.

Em 4θ ml de diclorometano anidro e 8 al de pi-’ ridina anidra misturaram—se 2 g (7,1 amoles) de 1—(P -D-arabinofuranosil)—5—pz*op—1—iniluracilo, preparado de acordo com a publicação da patente de invenção europeia N* 272 065, 2,79 g (9,6 mmoles) de cloreto de 4—metoxitritilo o 20 g de peneiros o moleculares 4a triturados e agitaram—ae durante 48 hora· à tem poratura ambiente. Filtrou—ee a mistura, lavou—se o sólido resultante com 2 x 30 ml de diclorometano · evaporou—se atá à se cura a mistura do filtrado e dos solutos de lavagem. Uma purificação do resíduo por cromatografia om coluna utilisando eomo agente de eluição metanol a 8$/diclorometano forneceu o compos to do título que ee Isolou após trituração com éter.

RBndimento: 2 g (51,3%).

£»··ρΐ<> 7 l—£“3—O—acetil—5—0-(4—metoxitritil) —p —D—arabinofuranosilT—5— —prop—1—inil—uracilo

A uma solução agitada de 0,4 g (o,7² mmole) do produté preparado no Exemplo 6 em 5 »1 de piridina anidra adicionou-se, lentamente, à temperatura de 0° C, 0,062 g (o,7² mmole) de cloreto de acetilo e manteve-se a agitação durante 30 minutos à temperatura, de 0° C e durante 2 horas à temperatura ambiente. À temperatura de 0° C adicionou—se sais 0,027 g (0,34 mmole) de cloreto de acetilo e depois ds se agitar durants mais duas horas à temperatura ambiente, evaporou—ee o dissol vente. Co—evaporou—se a piridina residual oom fracçSes do eta— nol o purificou-ββ o resíduo final por cromatografia em coluna

utilisando como agente de eluição metanol a 5%/diclorometano.

Isolamento dos dois produtos principais forneceu 0,13 S (rendimento 29%) do composto do título e 0,3 g (rendimento 71%) de l-/~2,3—di—0-acet11-5-0-(4-metoxitritil)-β -D-arabino furano si lyJ· -5-prop-l-iniluracilo.

Exemplo 8 l-(3—0-acetil—β -D-arabinofuranosil)-5—prop-l-iniluracilo

Durante 15 minutos aqueceu-se à temperatura de 90° C uma solução de l-/~3—O-acetil-5-O-(4—metoxitritil)-D-arabinofuranosll7-5-prop-l-lnlluracilo preparado no Exemplo 7 ^em ácido acético a 80% e etanol e evaporou—se o dissolven te. Eliminou—se o ácido acético residual por co—evaporação com fracçães de etanol e triturou—se o resíduo final com éter obten do-se um sólido branco que se filtrou, ee lavou com óter e se secou e identificou como o composto do título.

Exemplo 9

5-prop—1-inil—l-(3-0—trimetilacatil—β -D—arabinofuranosil)-uracilo

A uma solução agitada de 0,5 g (0,9 mmole) do produto preparado no exemplo 6 em 5 ml do piridina anidra adicionou-se, gota a gota e à temperatura de 0° C, 0,13 ml (l,08 mmoles) de cloreto de pivaloílo e agitou—ee a mistura durante 4 horas a temperatura ambiente. A temperatura de O C adicionou— -ee mais 0,08 ml (0,66 mmole) de cloreto de pivaloílo e, depoie de se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, aqueceu-se a mistura durante 2 horas à temperatura de 7θ° C e evaporou—se o dissolvente. Co—evaporou—se a piridina residual com fracçães de etanol e purificou-se a mistura do produto bruto por cromatografia em coluna utilizando como agente de eluição metanol a 10%/diclorometano. Após Isolamento seguido de trituração com éter ldentificaram-ee os dois produtos. Obtiveram-se 0,12 g (rendimento 36%) do composto do título e 0,1 g (rendimento 17%) de 1-/~5—O-(4-metoxitritil)-3-0-trimetilacetil--D-arabinofura nosi^^-5-prop—1—inil—uracilo.

Aquecendo uma solução do composto intermédio = 21 =

5-0-(4-metoxinitrilo) em 4 ml de ácido acético a 80$ e 2 ml de etanol à temperatura de 9θ° θ durante 1 hora obteve—se também o composto do título que se isolou por cromatografia preparativa em camada utilizando como agente de eluiç&o metanol a 8$/di— clorometano para se obter ura sólido branco·

Rendimento: 0,04 g (72$)

P.F.: 108°-109° C

Análise elementar 0,22 hidrato:

calculado : C, 55,18, H, 6,06, N, 7,56$? encontrado : C, 55,4 , H, 6,225, N, 7,125$.

í(d₆ DMSO): 7,81 (IH, β, H-6), 5,95 (2H, m, H-l’ e 0H-5»), 5,7 (IH, m, OH—2’), 4,95 (IH, m, H-3’), 4,09 (lH, m,

H—2·), 3,89 (IH, m, H-4·), 3,62 (2H, ra, H-5’),

1,98 (3H, e, C=CCH₃), 1,17 PP» <9«, e, t Bu).

Exemplo 10

1—(3-0-propionll- β-Ρ—arablnofuranosll)-5-prop—l-inil—uraciio

A uma eoluç&o agitada de 0,5 g (0,9 mmole) do produto preparado no Exemplo 6 era 5 ml de piridina anidra adicionou-· e, gota a gota e à temperatura de 0° C, 0,13 ml (l,08 mmoles) de cloreto de propionilo, agitou—se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, aqueceu—se à temperatura de 7θ*^ durante 2 horas e evaporou—se o dissolvente. Co-evaporou—se a piridina residual com fracções de etanol e purificou-se a mis tu ra do produto bruto por cromatografia em coluna utilizando como agente de eluiç&o metanol a 8$/diclorometano. Isolou-se o produ to depois do que se triturou com éter e se identificou como sen do ο 1-^/~5—O-( U—metoxi tri til)-3-0—propionil-β —D-arabinofuranosíJL/-5— prop-l-inil-uracilo.

Aquecendo uma soluç&o do composto intermédio 5—O—(4—metoxitritilo) em 4 ml de ácido acético a 80$ e 2 ml de etanol, à temperatura de 9θ° θ durante 1 hora, obteve-se o composto do título que se separou por cromatografla sobre gel de sílica utilizando como agente de eluiç&o metanol a 8$/diclorom£ tano.

» 22

Exemplo 11

1-( 5—Q-metoxiacetil--D-arabinofuranosil)-5-prop-l-inil-uracilo λ temperatura de 0° C e sob atmosfera de azoto adicionou-βθ, gota a gota, a uma solução de 0,28 g (l mmo— le) de l-(-D—arabinofuranosil)-5-prop—1-inil—uracilo, preparado de acordo com a publlcaç&o da patente de invenção europeia N* 272 065, en 5 »1 de piridina anidra, uma solução de g (l,2 mmoles, 0,11 ml) de cloreto de metoxiacetllo em 5 ml de diclorometano anidro durante 10 minutos e agitou—se a mistura durante 2 horas a temperatura de O° C. Agitou—se durante 3 horas à temperatura ambiente depois do que se evaporou o dissolvente eob pressão redusida, se 00—evaporou a piridina residual com diversas porções (3 x 25 ml) de etanol e se cromatografou o óleo resultante sobre gel de sílica utilizando uma coluna e como agente de eluição metanol a 8^/diclorometano. Reuniram-se as fracções apropriadas e evaporaram—se ató à secura. A trituração com óter forneceu um sólido branco qu<» se purificou por cromatografia.

Rendimento: 0,144 g (4l^)

P.F.: 176°-178° C

Análise elementar: calculado: C, 5θ»®5» Η, 5.085, N, 7»91^í encontrado: C, 50.72, H, 5.164, N, 7,91 .

Exemplo 12

1—(5—O—butiril— β—D—arabinofuranosil)—5—prop—1-iniluracilo 0.3 hidratado

À temperatura de 0° C adicionou-ae, gota a gota, a uma solução de 0,29 g (l,03 mmoles) de l-( β—D—arabinofuranosil)—5—prop-l-iniluracilo, preparado de acordo com a publicação da patente de invenção estro peia N5 272 065 em 5 ml de piridina anidra, uma solução de 0,13 biI (l,2 mmoles) de cio, reto de butirilo em 5 ml de diclorometano anidro durante mais de 10 minutos e agitou-se a mistura durante 90 minutos à temperatura de 0° C. Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente eliminou-se o dissolvente por evaporação sob pressão

reduzida, co-evaporou—se a piridina residual com 3 x 25 ml de etanol e cromatografou—se o óleo resultante utilizando uma coluna com gel de sílica e como agente de eluição metanol a 8%/ /diclorometano. Reuniram-se as fracções apropriadas, evaporaram—se ató à secura e triturou—se o resíduo com éter obtendo— -se um sólido branco que se purificou por cromatografia em camada fina (CCF).

Rendimento: 0,113 β (32%).

P.F.: 152°-155° c

Analise elementar: Calculado : C, 53*72; H, 5,764; Ν, 7,83%;

encontrado : C, 53»93ϊ H, 5,62 ; N, 7,534%.

(d^ DMSO): 11,56 (lH, bs, NH), 7,63 (lH, a, H-6), 6,04 (lH, d, H-l»), 5,7 (1H, d, OH—2»), 5,62 (1H, m, 0Η-3*), 4,43-4,17 (2H, m, H-5»), 4,1-3,87 (3H, m, H-2», H-3’, H-4»), 2,35 (2H, t, ÇftgC-O, 1,99 (3H, s, CaCCH ), 1,6 (2H, sex, CH , CH-), 0,9 PP· (3H, t, ch₃ch₂.

Exemplo 13

1—(5—O—butil ter.-aoetil—p -D-arabinofuranosil)—5—prop—1-inil—

-uracllo

À temperatura de 0° C adicionou—se a uma solu ção de 0,28 g (l mmole) de l-(β -D-arabinofuranosil)-5—prop-1— —inil—uracllo, preparado de acordo com a publicação da patente de invenção europeia N® 272 065, ^0m 5 ®1 de piridina anidra, uma solução de 0,17 el (l,2 mmoles) de cloreto de butil ter—acetilo em 5 ml de diclorometano anidro, gota a gota e durante mais de 10 minutos. Conservou—se a mistura em vepouso no frigorífico durante 2 dias depois do que se evaporou o dissolvente sob pressão reduzida e se co-evaporou a piridina residual com 3 x 25 ml de etanol. Cromatografou-se o óleo resultan te utilizando uma coluna de gel de eílica e como agente de elul, ção metanol a 6%/diclorometano, reuniram-se as fracções apropriadas, evaporaram—se até à secura e triturou—se um sólido branco·

Rendimento: 0,209 g (55%)

P.F.: 185°-188° C

Análise elementar: calculado : C, 56,84, H, 6,316, N, 7»37$J encontrado : C, 56,62, H, 6,332, N, 7,201$.

Exemplo 14 l-( 5—0-fenoxiacetil- B -D-arabinofurano8Íl)-5—prop-l-inil-uracllo λ temperatura de 0° C adicionou-ee, gota a gota, a uma solução de 0,28 g (l mmole) de l-( β —O-arabinofuxanoeil)—5—prop—1—inil-uracilo, preparado de acordo com a publicação da patente de invenção europeia N· 272 065 em 5 de piri— dina anidra, uma solução do 0,17 ®1 (l»2 mmoles) de cloreto de tenoxiacetilo em 5 ml de diclorometano anidro durante mais de 10 minutos e conservou—ss a mistura em repouso no frigorífico durante dois dias. Adicionou-se mais 0,05 ml de cloreto defenoxiacetilo e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante toda a noite. Evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida, co —evaporou-se a piridina residual com 3 x 25 ml de etanol e separou-se o resíduo por cromatografia utilizando uma coluna com gel de sílica e como agente de eluição metanol a 8%/dlclorometano. Obteve—se um produto ligeiramente impuro cuja recristalização no etanol forneceu um produto puro sob a forma de cristais brancos. Rendimento : 0,142 g (34$)

P.F.x 180° - 183° C

Análise elementar: calculado: C, 57*69» H, 4,808, N, 6,73$} encontrado: C, 57.57, H, 4,824, N, 6,673$.

Exemplo 15

1-/5-0-(2—etilbutiril)—^-D—arabinofurano silT—5—prop—1—inil— —uracilo

À temperatura de 0° C e sob atmosfera de azoto anidro adicionou—se, gota a gota, a uma solução de 0,28 g (l mmole) de l-(β -D-arabinofuranosil)-5-prop-l-inil-uracilo, preparado de acordo com a publicação da patente de invenção europeia N® 272 065, «m 5 d· piridina anidra, uma solução de 0,17 ml (l,27 amoles) de cloreto de 2—etllbutlrilo em 5 ml de di clorometano anidro durante 10 minutos e agitou—se a mistura du—

- 25 »

rante 3 horas à temperatura de 0° C. Adicionou—se mais 0,05 ml de cloreto de 2-etilbutirilo e manteve-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Evaporou—se o dissolvente sob pressão reduzida, co—evaporou—se a piridina residual com 3 ^x 25 ml de etanol e cromatografou-se o óleo resultante utilizando uma coluna com sílica gel e como agente de eluição metanol a 10%/diclorometano. Reuniram-se as fracções apropriadas, evaporaram—se até à secura e recristalizaram-ee duas vezes no etanol obtendo—ee um produto puro.

Rendimento: 0,09 g (²7^)«

P.F.» 177°-178° C.

Análise elementar: calculado: C, 49,41} H, 4,706} N, 8,23$} encontrado: C, 49,18} H, 4,477} N, 8,077^· ^(d₆ DMSO) 11,55 (1H, bs, NH), 7,62 (lH, s, H-6), 6,02 (lH, d, H-l»), 5,75 (1H, », OH—2·), 5,63 (1H, m, 0H-3*), 4,43-4,12 (2H, m, H-5»), 4,1-3,85 (3H, m, Η-2·, H-3*, H-4*), 2,38-2,2 (lH, m, (CHyjHjj^CH), 1,9T (3«, ·, c-cch₃), 1,66-1,4 (4H, m, (CH₃Çtt₂)₂c), 0,95-0,79 PP· (6H, m, (ÇH CH^gCH).

Exemplo 16

1—( 5-0—metoxicarbonil-ft —D-arabinofuranosii)-5-prop—1-inil-ura— cilo o

A temperatura de 0 C adicionou-se, gota a gota, a uma solução agitada de 0,28 g (l mmole) de l-(ft—D-ara— binofuranosil)—5—prop—1—inil—uracilo, preparado de acordo oom a publicação da patente de invençSo europeia NS 272 065, em 5 de piridina anidra, uma solução de 0,09 ml (l,2 mmoles) de me— tilcloroformato em 5 ml de diclorometano anidro durante mais de 15 minutos e agitou—se a mistura durante 6 horas à. temperatura ambiente. Adicionou-se mais 0,01 mil de metilcloroformato e continuou—ee a agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Eva porou—ae o dissolvente sob pressão reduzida, co-evaporou-se a piridina residual oom 3 ^{x 2}5 ml de etanol e purificou—se a goma resultante por cromatografia em coluna rápida utilizando como agente de eluição metanol a 10%/diclorometano· Reuniram—se as > 26 -

fracções apropriadas, evaporaram-se até à secura e recristalizai ram-se duas vezes com etanol obtendo-se um produto puro. Rendimento: 0,09 g (27%)

P.F.: 177^o-178° C

Análise elementar: calculado: C, 49,41, H, 4,706, N, 8,23%;

encontrado: C, 49,18, H, 4,477, N, 8,007%.

Exemplo 17

1—(5—0—fenilacetil—8 —D—arabinofuranosil)—5-prop—1—inll-uracilo

À temperatura de 0° C adicionou—se, gota a gota, durante mais de 10 minutos, a uma solução agitada de 0,28 g (l mmole) de 1-p -D-arabinofuranosil-5-prop-l-inil-uracilo, preparado de acordo com a publicação da patente de invenção europeia Nff 272 065, 5 ml de piridina anidra, uma solução de

O, l6 ml (l,2 mmoles) de cloreto de fenilacetilo em 5 ml de diclorometano anidro e agitou-se a mistura durante 4,5 horas à temperatura de 0° C. Adicionou—se mais 0,05 ml de cloreto de fenilacetilo e continuou—se a agitação durante 4 horas à temperatura de 0° C. Evaporou—se o dissolvente sob pressão reduzida e co—evaporou—se a piridina residual com 3 x 25 al ds etanol obtendo—se uma espuma amarela que se purificou por cromatografia rápida em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eluição metanol a 6%/diclororaetano. Reuniram-se as fracções apropriadas, evaporaram-se até à secura e recristalizou-se o sjó lido esbranquiçado resultante no etanol obtendo—se ua sólido cristalino branco.

Rendimento: 0,113 g (28%)

P. F.: 200°-202° C

Análise elementar: calculado : C, 60,00; U, 5,00; N, 7,00%;

encontrado : C, 60,00; H, 5,026; N, 6,878%.

Exemplo 18

1—/~5-0-(2-furoil)-p —B—arabinofuranosil^—5—prop—1-inil-uracilo

À temperatura de 0° C adicionou-se, gota a gota e durante mais de 10 minutos, a uma solução agitada de 0,3|:

B 27 »

(l,06 mmoles) de 1-^ -D—arabinofuranosil-5—prop-1—inil—uracilo, preparado de acordo com a publicação da patente de invençSo europeia N* 272 065, em 5 de piridina anidra, uma solução de

O, 13 ml (l,28 mmoles) de cloreto de 2—furoílo em 5 ml de diclorometano anidro e agitou—se a mistura durante 90 minutos à temperatura de 0° C. Eliminou-se o dissolvente por evaporação sob pressSo reduzida, co—evaporou—se a piridina com 3 x 25 ml de etanol e cromatografou-se o óleo resultante utilizando uma colu na com gel de sílica e como agente de eluição metanol a 6$/diclorometano. Reuniram-se as fracções apropriadas, evaporaram—se ate à secura e recristalizou-se o resíduo no etanol obtendo—se um sólido cristalino branco que se purificou por cromatografia em camada fina (CCF).

Rendimentox 0,175 β (^4%)

P. F·: 212° - 215° C

Análise elementar: calculado: C, 54,25; H, 4,255; N, 7,45%;

encontrado: C, 54,44} H, 4,265} N, 7,26756.

Exemplo 19

1—(5-0—L—alanll— p—D—arabinofuranosil)—5—prop-l—inil-uracilo λ temperatura de 0° C e sob atmosfera de azo to adiciona—se, gota a gota, a uma solução agitada de N—fluore— nllmetoxicarbonil—L-alanina em diclorometano anidro, uma solução de diciclo—hexilcarbodilmida em diclorometano anidro e mantém—se a agitação durante 5 minutos à temperatura de 0° C e durante 15 minutos à temperatura ambiente. À mistura adiciona—se uma solução de 4—(N,N—dimetil)—amlnopiridina e de l-( β-D-arabinofuranosil)-5-prop-l-iniluracilo, preparado de acordo com a publicação da patente de invenção europeia N* 272 065, em N,N—dimetilformamida anidra e mantém-se a agitação durante mais 1 hora. Evapora—se a mistura reaccional ate á secura, adiciona—se diclorometano ao resíduo e separa-se, por filtração, o sólido branco resultante. Evapora-se o filtrado até à secura e purifica—se o resíduo por cromatografia sm coluna utilisando como agente de eluição metanol/olorofórmio (l:24). Obtém—ae um áster protegido derivado do 9—fluorenll-metoxl-carbonllo (Fmoc).

Trata—se o produto citado antes oom uma solu

ção de piridina anidra a 20%/dimetilformamida e agita-se durante 5 minutos à temperatura ambiente· Evapora-sa a mistura até à secura no vazio alto e lava—se com éter obtendo—ee o composto do título sob a forma de um sólido branco.

Exemplo 20

1—5—0—(N-fluorenilmetoxicarbonil-L—valil)--D—arabinofurano— silT-5—prop—1-inll-uracllo

À temperatura de 0° C adicionou-se, lentamen te, a uma solução agitada de 1 g (3,5*1 mmoles) de 1-(^ -D—arabi^ nofuranosil)-5—prop-l-inil-uracilo, preparado de acordo com a publicação da patente de invenção europeia N* 272 065, 1,3² < (3,89 mmoles) de N-fluorenllmetoxicarbonil-L-valina e 0,046 g (0,38 mmoles) ds N,N—dimetllaminoplrldina em 30 ml de dimetil— formamida anidra, uma solução de 0,97 ã (4,67 mmoles) de N,N*— —diolclo—hexilcarbodlimlda em IO ml de dimetilforraamida anidra, durante mais de 15 minutos. Concluída a adição manteve—se a agi tação durante 90 minutos à temperatura de 5° C, adicionou—se 5 ml de uma solução aquosa de metanol a 50% e filtrou-se a mistura. A evaporação do filtrado no vazio alto com um aquecimento mínimo e a separação cromatografica do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 10%/dlclorome— tano forneceram o composto do título eob a forma de um produto bruto que ee purificou depois por recristalização na mistura acetona/tolueno.

Rendimento: 0,196 g (9%)

P.F.j 232^o C

Análise elementar: calculado: C, 63,71« Η, 5»47» N, 6,96%;

encontrado: C, 64,2, Η, 5·5θ« N, 6,9²%.

5—prop—1—inil—1—(5—O-L—valil— p —D—arabinofuranosil)—uracilo

À temperatura ambiente agitou-se durante 5 minutos uma solução de 0,17 g (θ»²® mmole) do produto preparado no Exemplo 1 em 2 ml de uma solução a 20% de piperidina em di— metilformamida anidra e evaporou—se rapidamente no vazio alto com um aquecimento mínimo. Extraiu—se o resíduo branco eom 4 x 10 ml de éter obtendo-se o compAsto do título·

Rendimento: 0,095 S (89%) P.F.: l6l° - 162° C

Análise elementar calculado: C, 52,51) H, 6,18; N, 10,81%; encontrado: C, 52,65) H, 6,19) N, 10,67%·

Exemplo 21

1—(5—0-L—iooleucinll—β —D—arabinofuranosil)— 5—propinil—uracilo λ temperatura de 0° C e sob atmosfera de azo to adiciona-se, gota a gota, a uma solução agitada ds N-fluore— niImetoxicarbonil—L—isoleucina em diclorometano anidro, uma solução de diciclo-hexilcarbodiimida em diclorometano anidro e mantém-se a agitação durante 5 minutos à temperatura de 0° C e durante 15 minutos à temperatura ambiente· À mistura adiciona— —ee uma solução de 4-(N,N—dimetil)-aminopiridlna e de 1—( β —D-arabinofuranosil)-5-prop—1-inil—uracilo, preparado de acordo com a publicação da patente de invenção europeia NS 272 065, em N,N—dimetilformamida anidra e mantém—se a agitação durante mais 1 hora· Evapora—se a mistura reaccional até à secura, adiciona—se diclorometano ao resíduo e separa—se o sólido branco resultante por filtração. Evapora-se o filtrado até à secura e purifica—se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como agente de eluição metanol a 4%/dlclorometano. Obtém—se um éster protegido derivado do 9-fluorenil-metoxl—carbonilo (Fmoc).

Trata—se o produto citado antes com uma solu ção contendo piperidina anidra a 20%/dlmetilformamida e agita—se durante 5 minutos à temperatura ambiente. Evapora-se a mistura até à secura no vazio alto e lava—se o resíduo com éter ob tendo—se o composto do título sob a forma de ura sólido branco.

- 30 Exemplo 22

1— /5-0-(3-N,N-dietiioarbamoil)— propionil— β — D—arabinof urano ailj — 5—prop—l—inil—uracilo

À temperatura de 0° C e sob atmosfera de azo to adiciona-se, gota a gota, a uma solução agitada de ácido

N,N—dletll—succinâmlco em diclorometano anidro e mantém—se a agitação durante 5 minutos à temperatura da 0° C a durante 15

minutos à temperatura ambiente· Adiciona—se à mistura uma solução de 4—(N,N—dimetil)—aminopiridina e de 1—( —D—arabinofura— nosil)—5-prop-1—iniluracilo, preparado de acordo com a publicação da patente de invenção europeia N9 272 0Ó5 em Ν,Ν-dimetilformamida anidra e mantém—se a agitação durante mais 1 hora. Evapora-se a mistura reaccional até à secura, adiciona-se diclorometano ao resíduo e separa-se o sólido branco resultante por filtração. Evapora-se o filtrado até à secura e purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como agente de eluição metanol a 4%/diclorometano. Obtém—se o composto do título.

Exemplos 23 a 25

23. 2'—desoxi—3',5*-di-O-acetil-5-prop-l-inil-uridina

24. 5·—0—acetil—2'—desoxi—5-prop—1—inilo—uridina

25. 3*—0—acetil—2'-desoxi-5—prop—1-inilo—uridina

Dlssolveram-se 5,33 ^mK (2 mmoles) de 2*-desoxi-5-prop—1-lnlluridina. J. Med. Chem. 2ó (5) 66l—666 (1983J7 ·® ®1 piridina anidra e adicionaram—se 204 mg (2 mmoles) de anidrido acético. Conservou—se a mistura à temperatu ra ambiente durante 24 horas. Eliminou-se a piridina no vazio à temperatura de 40° C e co—evaporou-se o oleo residual com 2 χ x 5 ®1 de etanol até à obtenção de um sólido branco. Separou-se o produto em 3 fracções por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 5%/ diclorometano para se obter:

Exemplo 23

Rendimento : 0,005 g

P.F.: 155° - 156° C

Análise elementar: calculado : C, 54,85, H, 5,18, N, 8,00%;

encontrado : C, 54,92, H, 5,19, N, 7,71%.

Exemplo 24

Rendimento: 0,187 g

P.F.: 204° - 206° C

Análise elementar: calculado : C, 5^*, 5^, H, 5,23, N, 9,09$;

encontrado : C, 5^,88, H, 5,22, N, 8,84$.

Exemplo 25

Rendimento: 0,070 g

P.F.: 175° C

Análise elementar para o produto bemi-hidratado:

calculado: C, 52,99, Η, 5,**O, N, 8,883$; encontrado: C, 52,82, H, 5,15, N, 8,87 $.

Exemplos 26 e 27

26. 2 *-desoxi-5’—0-propionil—5-prop-l-inil—uridina

27. 2’-desoxi-3*-0-propionil-5-prop-l-inil-uridina

Realizou-se o método do Exemplo 23 utilizan do anidrido propiónico para intreduzir a função éster. Separaram— se os ésteres 3* e 5* por eromatografia rápida.

Exemplo 26

P.F.: 180° - 181° C

Análise elementar: calculado: C, encontrado: C,

55,89, H, 55,56, H,

5,63, N, 5,51, N,

8,69$;

8,3^$.

Exemplo 27

P.F.: 174° - 175° C

Análise elementar: calculado: C, encontrado: C,

55.89, H,

55.90, H,

5,63, N, 8,69$; 5,33, N, 8,67$.

Exemplos 28 e 29

28. 2·—desoxi-5'-0-ieobutiril-5-prop-l-inil—uridina

29. 2·—desoxi—3’—0—isobutiril—5-prop—1—inil—uridina

Realizou-se o método do Exemplo 23 utilizan do anidrido isobutírico para introduzir a função éster. Separa ram—se os esteres 3’ ® 5’ por cromatografia rápida.

Exemplo 28

P.F.: 162° - 163° C

Análise elementar : calculado: C, 57,13, H, 5,99, N, 8,33$;

encontrado: C, 57,33« H, 5,78, N, 8,26%

Exemplo 29

P.F. : 179° - 180° C

Análise elementar: calculado: C, 57,13» H, 5*99, N, 8,33%J encontrado: C, 58,85, Η, 5,82, N, 8,29%.

Exemplo 30

3'—O—anisoil—2'—desoxi—5-prop—l—inil—uridina

Dis solveram-se 533 ®g (2 mmoles) de 2*—deBAxi—5—prop—1-inil—uridina £~J. Med. Chem. 26(5) 86l—666 (1983)_7 •m 5 “1 8e piridina anidra, agitaram—se à temperatura de 0° C e adicionaras-se 3^1 mg (2 mmoles) de cloreto do 4—anisol. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Evaporou-se a piridina no vazio a temperatura de 40 C. Co—evaporou—se o resíduo com 2 x 5 ml d· etanol obtendo—so um composto vítreo branco. Puridicou—se o produto por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como gel de sílica metanol a 5%/diclorometano. Reuniram—ee as fracções contendo apenas o monoester em posição 5 · evaporaram—·· obtendo—ae 5θθ d· um composto vítreo branco. Recristalizou—se o produto em 30 ml de etanol, separaram—se as agulhas brancas por filtração, lavaram—se com étor etílico e secaram—se depois no vazio à temperatura de 70° C.

Rendimento: Ο,3θ0 g (48%)

P.F.: 200° - 201° C

Análise elementar: calculado: C,59,99* Η, 5«θ^« N, 6,98%;

encontrado: C, 5988, Η, 5,θ1» N, 6,82%,

Exemplo 31

2¹—desoxi—3 *.5* —di—0-(4—anisoil)—5—piap—1—inil—uridina

Dissolveram-se 533 mg (2 mmoles) de 2’-desoxi-5-propinilur±dina /j. Med. Chem. 26(5) 661-666 (l983)_7 em 5 ml de piridina anidra, agitaram—se depois à temperatura de 0° C e adicionaram-se 75θ mg (4,4 mmoles) de cloreto de 4-anisoil. Interrompeu—se a reacçSo e agitou—se durante toda a noite à temperatura ambiente. À temperatura de 40° C e no vazio alto

eliminou—se a piridina, depois do que se co—evaporou o resíduo cora 2 χ 5 ml de etanol obtendo-se um sólido amarelo pálido· Triturou—se bem 0,99 g do sólido com etanol, separou—se por filtração e lavou—se com óter. Tratou-se cora 35 ml de diclorometano ligeiramente aquecido, diluiu—se com 70 ml de etanol e conservou—se à temperatura de 0° C obtendo—se cristais brancos que se separaram por filtração, se lavaram com etanol e de pois com óter etílico s ss secaram à temperatura de 70° C no vazio.

Rendimento: 0,870 g (81%)

P.F.: 214°-215° C

Análise elementar: calculado: C, 62,91} Η, 4,9O{ N, 5,24%;

encontrado: C, 62,63} H, 4,71} N, 4,99%.

Exemplo 32 *-desoxi-3',5»-di-0-(3-carboxlproplonll)-5—prop—1-inil-uridina

Dissolveram—se 1,066 g (4 mmoles) de 2·—de— soxi—5-propinil-uridina £~J, Med. Chem. 26 (5) 66l—666 (1983.17 em 8 ml de piridina anidra e 40 mg ds dimetilaminopiridina, período durante o qual se adicionaram 0,92 g (9,2 mmoles) ds anidrido succinico; agitou-se a mistura homogeneamente depois do que ee conservou à temperatura ambiente durante 2 dias. Eliminou—se a piridina à temperatura de 4θ^θ C e no vazio alto e co—evaporou—se o resíduo com etanol para eliminar os últimos vestígios. Tratou-se o resíduo com 100 ml de água aquecida e 5 ml de etanol depois do que se arrefeceu. Separaram—ee os crie tais brancos por filtração e secaram—se no vazio sobre pentóxi— do de fósforo.

Rendimento: 0,325 g (17%)

P.F.j 127° - 130° C

Análise elementar: calculado: C, 51,5θ» H, 4,76; N, 6,01% encontrado: C, 51,64; H, 4,6l; N, 5,81%.

Exemplo 33

2'-desoxi-3»5¹—di-0—acetil-5—prop—1—inil—uridina

Dissolveram—se 533 mg (2 mmoles) de 2'-deao— »

xi-5—propinil-uridina £ J. Med. Chem. 26(5) 661-666 (l983)_7 em 4 ml de piridina anidra e adicionou-se O,4l4 ml (448 mg,

4,4 mmoles) de anidrido acético. Conservou—se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente. Eliminou—se a piridina no vazio alto à temperatura de 40° C. Co-evaporou—se o óleo residual com 2 x 5 ml de etanol obtendo-se um sólido branco que se recristalizou em 10 ml de etanol. Separaram—se os cristais brancos por filtração, lavaram—se com etanol e éter etílico e _% o secaram—se depois a temperatura de 70 C no vazio.

Rendimento: 0,520 g (74%)

P.F.: 155°-156° C

Analise elementar: calculado: C, 54,85; H, 5,18; N, 8,00%;

encontrado: C, 54,92; H, 5,19? N, 7,71%·

Exemplo 34

2»—deBoxi-3'.5»-di—0-propionil—5—prop—1-inil—uridina

Realizou-se o método do Exemplo 33 utilizando anidrido proprónico para introduzir as funções ester.

Rendimento: 0,6 g (79%)

P.F.: 149°-15O° C

Análise elementar: calculado: C, 57,13? H, 5,86; N, 7,40%;

encontrado: C, 57,20; H, 5,85? N, 7,33%.

Exemplo 35 »-desoxi—3'.5¹-di-0-iaobutiril-5-prop-l—inii-uridina

Realizou—se o método do Exemplo 33 utilizando o anidrido isobutírico para introduzir as funções éster.

Rendimento: 0,7 δ (86%)

P.F.: 133°-134° C

Análise elementar: calculado: C, 59,10? H, 6,45? N, 6,89%?

encontrado: C, 5θ,71? H» 6,25; N, 6,84%.

Exemplo 36 »-desoxi-3».5»-di-0-pentanoil-5—prop-l-inil-uridina

Realizou—se o método do Bxemplo 33 utilizan

do o anidrido valerico para introduzir funções ester.

Rendimento: 0,4 g (48%)

P.F,: 112° - 113° C

Análise elementar: calculado: C, 60,81 ; H, 6,96; N, 6,45%;

encontrado: C, 60,56; H, 7»θ3; R, 6,35%.

Exemplo 37

5—etinil—1—(2,3,5—tri—O—propionil— ft —D—arabinofuranosil)—ura— cilo λ temperatura ambiente agitaram—se 268 mg (l mmole) de l-(β -D—arabinofuranosil)-5—etinil-uracilo ffJ. Med. Chem. 26(5) 661-666 (l9®3)_7 · 3 ®1 d® piridina anidra e adicionou—se 0,427 ml (430 mg, 3*3 nmoles) de anidrido propiónico· Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 60 ho ras. Eliminou-se a piridina no vazio à temperatura de 40° C e co—evaporou—se o resíduo oom 2 x 10 ml de etanol para eliminar os últimos vestígios de piridina. Obteve—se um óleo amarelo que se purificou por cromatografia rápida sobre sílica utilizando como agente de eluição metanol a 3%/dtclorometano, Reuni ram—se as fracções contendo apenas a mancha principal e evaporaram—se até à obtenção de 340 mg de um composto vítreo branco. Triturou—se o produto com 60 a 80 ml de áter de petróleo, separou—se o sólido por filtração e secou—se no vazio alto. Rendimento: 0,3 g (69%)

P. F.: 58 - 64° C

1 se ©x cslI cnl&clo x 0 y 5^ 9 86 Ti 5 y 77 9 9 6,17%;

encontrado: C, 52,79; H, 5,55; N, 5,91%.

Exemplo 38

5-etinil-l-(2,3,5-tri-O-isobutiril- -D—arabinofurano sil)-uracilo

Realizou-se o método do Exemplo 37 utilizan do o anidrido isobutírico para introduzir funções éster.

P. F.: 48°-58° C

Análise elementar» calculados C, 57,73} H, 6,32} N, 5,86%} encontrado: C, 57,99} H, 6,55} N, 5,74%.

Exemplo 39

5—etinll—1-(2,3« 5-tri—O—benzoil—-D—arabinofuranosil)-uracilo λ temperatura ambiente agitaram—se 268 mg (l mmole) de 1—(β —D—arabinofuranosil)—5—etinil—uracilo 27”*^· Med. Chem. 26(5) 661—666 (l983)_7 · 3 ml d® piridina anidra e adicionou-se 0,366 ml (443 mg, 3,15 mmoles) ds cloreto de benzoilo. Interrompeu—se a reacção e agitou—se durante toda a noite à temperatura ambiente. Eliminou—se a piridina no vazio alto à temperatura de 4θ° C e triturou—se o resíduo com 15 ml de etanol. Se— parou-se o sólido por filtração, lavou—se com etanol, depois com éter etílico e secou—se. Tratou—se depois o produto com um volume mínimo de diclorometano quente, diluiu—se com 2 vezes esse vo lume de etanol e conservou-se depois no frigorífloo. Separaram—se os cristais brancos por filtração, lavaram—se com etanol e éter etílico obtendo—se o composto do título.

Rendimento: 0,275 g (47%)

P.F.: 227^o—228° C

Análise elementar: calculado: C, 66,20} H, 4,17} N, 4,83%} encontrado: C, 66,50} H, 4,00) N, 4,75%·

Exemplo 40

1—(5—0—acetil—p —D—arabinofuranosil)—5—prop-l-inil—uracilo

Dissolveram—se 254 mg (l mmole) de 1—(β —D—ara binofuranosil)—5—prop—1—inil—uracilo ^~J. Med. Chem. 26(5) 66l— -666 (1983J7 em 2,0 ml de piridina anidra e agitaram-se num banho gelado sob atmosfera de azoto anidro. Adicionou—se, gota a gota e lentamente durante mais de 10 minutos, uma solução de 0,08 ml (86 mg, 1,1 mmoles) de cloreto de acetilo em 2,0 ml de diclorometano anidro. Agitou-se a mistura durante minutos à temperatura de 0° C. À temperatura de 40° C e no vazio alto evaporou—se a solução até à secura. Eliminaram—se os vestígios de piridina por oo-evaporação do resíduo com 3x5 de etanol obtendo-se um resíduo sólido branco que se purificou por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de elui = 37

ção metanol a 10%/diclorometano. Triturou—se o sólido branco con éter, separou—se por filtração e seoou—se no vazio à temperatura de 70° C obtendo—se o composto do titulo.

Rendimento: 0,1 g

P.F.: 177° - 179° C

Análise elementar: calculado: C, 51»®5» H, 4,97* Ν, 8*64%;

encontrado: C, 51*65; H, 4,72; N, 8,47%.

Exemplo 4l

1—(5-0—propionil— ft—D—arabinofuranosil)-5-prop-l-inil-uracilo

À temperatura de 0° C · aob atmosfera de azoto anidro dissolveram-se 254 mg (l mmole) de l—(ft—D—arabinofurano— sil)—5—prop—1—inil—uracilo Med. Chem. 26(5) 661—666 (1983),7 em 2,0 ml de piridina anidra e agitaram-se. Adicionou—se lentamente, gota a gota, durante mais de 10 minutos, m·» solução de 0,096 ml (102 mg, 1,1 mmoles) de cloreto de propionilo em 2,0 ml de diclorometano anidro. Agitou—se a mistura à tempeO >

ratura de 0 C durante 90 minutos e depois a temperatura ambiente também durante 90 minutos. Evaporou—se a solução até à secura à temperatura de 4θ° C no vazio alto. Eliminaram-se os vestígios de piridina por co—evaporação com 3x5 ml de etanol obtendo—se um sólido branoo que se purificou por cromatografia rápida sobre sílica utilizando como agente de eluição metanol a 10%/dicloroms tano. Triturou-se o produto sólido branco com éter, separou—se por filtração e secou-se à temperatura de 70° C no vazio obtendo^ —se o composto do título.

Rendimento: 0,15 S (49%)

P.F.: 165°-167° C

Análise elementar: calculado: C, 53,25} H, 5,36; N, 8,28%;

encontrado: C, 52,98; H, 5,40; N, 8,11%.

Exemplo 42

1—(5-0-pentanoil- ft-D-arabinofuranosil)-5-prop-l-inil-uracilo

Dissolveram—se 254 mg (l mmole) de 1—( β—D— —arabinofuranosil)—5-prop—l—inil—uracilo /~J. Msd. Chem. 26 (5) =

661-666 (1983/7 em 2,0 ml de piridina anidra e agitaram-se à temperatura de 0° C sob atmosfera de azoto anidro. Adicionou-se lentamente, gota a gota durante mais de 10 minutos, uma solução de 0,131 ml (132,6 mg, 1,1 mmoles) de cloreto de valerilo em 2,0 ml de diclorometano anidro. Agitou-se a mistura durante 90 minutos à temperatura de 0° C e depois à temperatura ambiente durante 90 minutos à temperatura ambiente também. Eliminou—se a piridina à temperatura de 4θ° C no vazio alto. Co-evaporou-se o resíduo com 3 x 5 ml do éter. Purificou—se o produto sélido por cromatografia rápida sobre sílica utilizando como agente de eluição metanol a 10%/diclorometano· Triturou-se o produto sólido branco com éter, separou—se por filtração e secou—se à temperatura de 7θ° C no vazio obtendo-se o composto do título. Rendimento: 0,l6 g (49%)

P.F.: 154°-156° C

Análise elementar: calculado: C, 55,73» H, 6,05» N, 7,65%;

encontrado: C, 55,39» H, 6,03» N, 7,55%·

Exemplo 43

1—/~5-0-(4—anisoil)- p—D-arabinofuranoei37“5-prop—1-inil-uracilo

Dissolveram-se 254 mg (l mmole) de 1— p-D—arabinofuranosil—5—prop—1—iniluracilo .Med. Chem. 26(5) 66l—666 (1983).7 em 2,0 ml de piridina anidra e agitaram-ee à temperatura de 0° C sob atmosfera de azoto anidro. Gota a gota e durante mais de 5 minutos adicionou—se uma solução de 200 mg (l,2 mmoles) de cloreto de anisoilo em 20 ml de diclorometano anidro, depois do que ee agitou à temperatura ambiente durante 90 minutos. Eliminou—se a piridina à temperatura de 40° C no vazio alto. Co—evaporou—se o óleo residual oom 3x5 «ul de etanol obtendo-se um sólido branco que se lavou com diclorometano depois do que se secou à temperatura de 7θ° θ no vazio obtendo-se o composto do título.

Rendimento: 0,095 β (26%)

P.F. : 220°—222° C =

Análise elementar: calculado: C, 57,69? H, 4,84; N, 6,73$;

encontrado: C, 57,44j H, 4,85? N, 6,75$.

Exemplo 44

1—(2—0—acetil— —D-arabinofuranosil)—5~prop—l-inil-uracilo

Dissolveu-se 0,5 g (1,8 mmoles) de 1-(β —D—ara binofuranosil)-5—prop-1—inil—uracilo £3· Med. Chem. 26(5) 66l-666 (1983)_7 em 5 »1 de dimetilformamida anidra, adicionou—se

O, 5^ g (7,92 mmoles) de imidazol e agitou-se a solução à temperatura de 0° C. Adicionou—se 0,62 g (0,62 ml, 1,98 mmoles) de diclorotetraisopropildisiloxano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Evaporou—se o dissolvente obtendo-se um óleo que se partilhou entre diclorometano e agua. Lavou-se a camada orgânica com água, secou—se sobre sulfato de sódio e evaporou—se até à secura obtendo-se um sólido espumoso branco que se cromatografou utilizando uma coluna com gel de sílica e como agente de eluição metanol a 4$/diclorometano. Dissolveu—se 0,53 g (l mmole) do produto resultante em 5 “1 ds piri dlna anidra, adicionou—se 0,1 ml (l,l mmoles) de anidrido acéticà e agitou—se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Evaporou—se o dissolvente no vazio e co-evaporou-se o resíduo com etanol e diclorometano obtendo—se um composto intermédio que se tratou com 5 ml de tetra-hidrofurano, adicionou—se 0,63 g (2 mmoles) de fluoreto de tetrabutilamónio tri—hidratado e agitou—se a mistura à temperatura ambiente durante 3θ minutos. Evaporou—se o dissolvente até à secura e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 8$/diclorometano. Obteve—se o composto do título.

Rendimento: 0,2 g (51$)

P. F.: 172°-175° C

Análise elementar: calculado: C, 51,85? H, 4,94? N,8,64$;

encontrado: C, 51,89; H, 5,09; N, 8,13$.

Exemplo 45

5—prop—1—inil—1-(2.3,5—tri—O—isobutiril— fi —D—arabinofuranosil) — —uracilo

Dissolveu-se 0,31 g (l,l mmoles) de l-(|i-D-ara = 40 «

blnofuranosil)-5-prop—1-inil-uracilo £~3· Med. Chem. 26(5) 66l-666 (1983)^7 em 5 ml de piridina anidra, adicionou-se 0,57 g (0,6 ml, 3,83 mmoles) de anidrido isobutírico e agitou—se a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas depois do que se coa servou no frigorífico durante toda a noAte. Evaporou—se a mistura reaccional até à secura e co—evaporou-se a piridina residual com fracções de etanol. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 2,5%/dicloro metano e isolou—se o produto final após trituração com éter/hexano ·

Rendimento: 0,13 g (24%)

P.F.: 112°-113° C

Análise elementar: calculado: C, 58,54) H, 6,504, N, 5,69%) encontrado: C, 58,00) H, 6,426) N, 5,623%.

Exemplo 46

5—prop-l-inil—1-(2.3.5—tri-O-propionil-β —D-arabinofurano sil)—uracilo

Dissolveu-se 0,31 g (l,l mmoles) de 1— (p-D-ara blnofuranosil)—5—prop-l-inil—uracilo 7”^· Med. Chem. 26(5) 66l-666 (1983)_7 em 5 ml de piridina anidra, adiclonou-se 0,5 ml (0,62 g, 3,96 mmoles) de anidrido propiónico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas. Evaporou—se o dissolvente e co—evaporou—se a piridina residual com fracçães de etanol. Cromatografou-ββ o óleo residual utilizando uma coluna de gel de sílica e como agente de eluição metanol a 4%/diclorome tano, triturou-se o produto com éter/éter de petróleo (4θ:6θ) ob tendo—se um sólido branco que se dissolveu em diclorometano. Lavou— se a solução com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se e evaporou-se até à secura. Triturou-se depois o resíduo com éter/hexano e filtrou—se obtendo—se o composto do título sob a forma de um sólido branco.

Rendimento: 0,28 g (57 %)

P.F.: 97°-lOO° C s 4l =

Análise elementar: calculado: C, 56.00; H, 5,778; N, 6,222#;

encontrado: C, 56,06; H, 5,709? N, 6,094#.

Exemplo 47

5-r>rop-l-inil-l-(2« 3,5-tri-O-valeril-β -D—arabinofuranosil)-uracilo

Dissolveu-se 0,31 g (l,l mmoles) de l-(p-D—arabinofuranosil)—5-prop—1-inil—uracilo tf~J· Med. Chem. 26(5) 661-666 (1983)_7 em 5 ml de piridina anidra e agitou-se a solução à temperatura de 0° C. Adicionou-se 0,43 ml (3,63 mmoles, 0,44 g) de cloreto de varejbilo e agitou—se a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas depois do que se conservou no frigorífico durante toda a noite. Verteu-se a mistura sobre gelo e extraiu-se a soluçSo aquosa com 3 * 25 ml de diclorometano, secou—se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou—se ató à secura. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 3#/diclorometano obtendo—se o composto do título sob a forma de um óleo.

Rendimento: 0,08 g (l4#)

Exemplo 48

5—prop—1-inil—1-(2.3.5—tri—0—acetil—β —D-arabinofuranosil)-uracilo

Dissolveu-se 1 g (2,7 mmoles) de 1—(p-D-ara— binofuranosil)-5—iodo—uracilo, preparado de acordo com a publicação da patente de invenção europeia N® 272 065, em 10 ml de pi ridina anidra e à soluçSo resultante adicionou—se 0,84 ml (8,9 mmoles) de anidrido acético e agitou—se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou—se mais 0,2 ml de an-trirjdn acético e agitou—se durante 1 hora. Evaporou—se o dissolvente, co—evaporou—se a piridina residual com fracções de etanol, triturou- se o resíduo com etanol, filtrou-se a mistura e secou-se. Agitou-se durante 15 minutos sob atmosfera de azoto anidro uma suspensão de 1,16 g (2,3 mmoles) do produto, 35 mg de iodeto de cobre e 35 mg de dicloreto de bis(trifenilfosfina)—paládio em 95 ml de trietilamina anidra. Fez—se borbulhar gás propino no seio da suspensão durante 15 minutos e agitou-se a mistura à tem

peratura de 5θ° θ sob atmosfera de azoto anidro. Evaporou-se o dissolvente até à secura, dissolveu-se o resíduo em 50 ml de diclorometano, lavou—se a solução com 2 x 25 ml de uma solução aquosa a 2$ de ácido etilenodiaminotetracetico e 25 ml de água, secou—se sobre sulfato de sodio, filtrou—se e evaporou—se até à secura. Redissolveu—se o resíduo em 5 ml de diclorometano quente, adicionaram—se 30 ml de etanol e conservou-se a mistura em repouso o que permitiu a cristalização. Separou—se o solido resultante por filtração, lavou-se com etanol e recristalizou-se novamente no etanol obtendo—se uma amostra analiticamente pura do composto do título.

Rendimento: 0,38 g (37$) P.F.: 150° - 151° C

Análise elementar: calculado: C, encontrado: C,

52,94$; H, 4,902; N, 6,863$; 52,86$; H, 4,827; N, 6,784$.

Exemplo A

Solução oftálmica

Ingrediente aotivo 0,5 g

Cloreto de sodio pró—análise 0,9 g

Tiomersal 0,001 g água purificada q.b.p. 100 ml pH ajustado a 7,5

Formulas A, B e C: Formulas para comprimidos

As fórmulas A e B seguintes preparam—se por granulação a húmido dos ingredientes com uma solução de povidon^ depois do que se adiciona o estearato de magnésio e se comprime.

Formula A	mg/comprimido	mg/ comp rim Jdc
(a) Ingrediente activo	250	250
(b) Lactose B.P.	210	26
(c) Povidona B.P.	15	9
(d) Glicolato de amido e sódio	20	12
(e) Estearato de magnésio	500	300

—Jl—

Formula B	mg/comprimido	mg/comprimido
(a) Ingrediente activo	250	250
(b) Lactose	150	-
(c) Avicel PH 101	60	26
(d) Povidona B.P.	15	9
(e) Glicolato de amido e sódio	20	12
(f) Estearato de magnésio	—2.	—2
	500	300

Formula C mg/eomprimido

Ingrediente activo 100

Lactose 200

Amido 50

Povidona 5

Estearato de magnésio 4

359

As fórmulas D e E seguintes preparam—se por compressão directa dos ingredientes misturados. A lactose utilizada na fórmula E é do tipo de compressão directa.

FÓmamla D mg/comprimido

Ingrediente activo 250

Amido pre—gelatinizado 150

400

Formula E

Ingrediente activo

Lactose

Avicel g/comprimido

250

150

1OO

500 . 44 .

Formula F (Formula de libertação controlada)

Esta fórmula prepara-se por granulação a húmi do dos ingredientes (ver fórmula que se segue) com uma solução de povidona depois do que se adiciona estearato de magnésio e

se	comprime.	mg/comprimido
(a)	Ingrediente activo	500
(b)	Hldroxipropilmetlleelulose (Metocel K4M Premium)	112
(c)	Lactose B.P.	53
(d)	Povidona B.P.C.	28
(·)	Estearato de magnésio	700

cerca de 6 a 8

Exemplo C l

A libertação do composto observa—se durante horas e ficou completa decorridas 12 horas.

Formulas para cápsulas

Formula A

Preparam—se cápsulas misturando os ingredientes da Formula D do Exemplo B citado antes e acondicionando-os em cápsulas de gelatina dura constituídas por duas peças. A Formula B, que se descreve a seguir, prepara—se de um modo similar.

Formula B (a) Ingrediente activo (b) Lactose B.P.

(c) Glicolato de amido e sódio (d) Estearato de magnésio mg/cápsula

250

143 _2

420 *5

FÓrmula C (a) Ingrediente activo (b) Mqcrogel 4000 BP

250

350

600

Preparam—se cápsulas fundindo o Macrogel 4000 BP, dispersando o ingrediente activo no produto fundido e acondicionando a mistura em cápsulas de gelatina dura constituí das por duas peças.

FÓrmula D

Ingrediente activo

Lecitina

Óleo de amendoim mg/cápsula

250

1OO

100

450

Preparam—se cápsulas dispersando o ingrediente activo na lecitina e no óleo de amendoim e acondicionando a dispersão em cápsulas de gelatina elástica e mole.

FÓrmula E (cápsulas de libertação controlada)

Prepara-se a fórmula seguinte de cápsulas de libertação controlada por extrusão dos ingredientes (a), (b) e (c) utilizando uma máquina apropriada depois do que se dá ao produto resultante a forma de esferas e se seca. Revestem—se dje pois os pellets secos cos uma membrana (d) que controla a liber tação e acondicionam—se em cápsulas de gelatina dura constituídas por duas peças.

mg/cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Celulose microcristalina 125 (c) Lactose B.P. 125 (d) Ftilceluloee 13

513

Exemplo Dt

Formula injectável

Ingrediente 0,200 g

Tampão de fosfato apirogénico e estéril (pH 7,0)

q.b.p. 10 ml

Dissolve-se o ingrediente activo na quase totalidade do tampão de fosfato a uma temperatura compreendida en tre 35° θ 40° C depois do que se perfaz o volume e se filtra através de um filtro de microporos estéril, acondicionando o sç> luto em frascos-ampolas de vidra castanho (tipo l) com a capaci dade de 10 ml que se fecham utilizando rolhas e cápsulas estéreis.

Exemplo Et Injectável para administração intramuscular

Ingrediente activo 0,2o g

Álcool benzílico 0,10 g

Glicofurol 75 1,45 S

Água, para injectáveis q.b.p. 3,00 ml

Dissolve—se o ingrediente activo no glicofu— rol. Adiciona—se depois álcool benzílico que se dissolve e água até ao volume de 3 ml· Filtra-se a mistura através de um filtra de microporos estéril e acondiciona—se em frascos—ampolas de yi dro (Tipo i) com a capacidade de 3 ml·

Exemplo F Suspensão sob a forma de Xarope

Ingrediente activo	0,2500	e
Sorbitol em solução	1,5000	e
Glicerol	2,0000	g
Celulose dispersível	0,0750	β
Benzoato de sódio	0,0050	g
Agente Aromatizante, Pêssego 17*42.3169	0,0125	ml

Água purificada q.b.p. 5000 ml

Dissolve—se o benzoato de sódio num pouco d· água purificada · adiciona-se o sorbitol em solução. Adiciona47 «

—ee e dispersa-se o ingrediente activo. Dispersa-se o agente es pessante (a celulose dispersível) no glicerol. Misturam-se as duas dispersões e completa—se o volume com a água purificada.

Exemplo H> Supo sitório s mg/supositório

Ingrediente activo (63 mp)* 250

Gorduras sólidas BP (Vitepsol H15-Dynamit Nobel)l770 2020

Utiliza—ββ o ingrediente activo sob a forma de um pó em que pelo , menos 90% das partículas apresentam um diâmetro de 63 mp ou inferior.

Funde—se um quinto do Vitepsol H15» num recipiente revestido com ura banho de vapor, à temperatura máxima de 45° C. Peneira—se o ingrediente activo através de um peneiro com uma malha de 200 mp o adiciona—se à base fundida com agitação utilizando um agitador Silverson munido de uma cabeça de corte. Mantendo a mistura à temperatura de 45° C adiciona—se a restante massa Vitepsol Hl5 à suspensão e agita—se para assegurar a homogeneidade. Passa-se toda a suspensão através de uma rede de aço inoxidável com uma malha de 250 mu e, com agitação contínua, deixa—se arrefecer até à temperatura de 40° C. A uma temperatura compreendida entre 3θ° β 40° C acondiciona-se a mijs tura em moldes de plástico apropriados. 0s supositórios com o peso de 2,2 g arrefecem—se até à temperatura ambiente.

Exemplo Ht Pessárioa mg/pessário

Ingrediente activo (63 nyi) 250

Dextrose anidra 38O

Amido de batata 363

Estearato de magnésio _51

1OOO

Misturam-se os ingredientes citados antes directamente e preparam-se os pessários por compressão directa da mistura resultante.

Exemplo 1: Fórmula tópica

Composto activo

Glicerol

Álcool cetostearílico

Sulfato de lauril e sódio

Vazelina

Parafina líquida

Clorocresol

Água purificada q.b.p. 100,00 g

2,00 g

6,75 g 0,75 g 12,50 g

5,00 g 0,10 g

Dissolva o composto activo numa mistura de água purificada β glicerol e aqueça ate à temperatura de 70° C. Aqueça, em conjunto, os ingredientes restantes à temperatura de 70° C. Junte as duas partes e emulsione. Arrefeça e acondicione em recipientes.

Ensaio anti-viral e de toxicidade ensaio com virus varicela-zóster (VZV) realiza-se em monocamadas de células (MRC5 (pulmão de embrião huaa no) em placas multicompartimentadas. Determina-se a actividade dos compostos mediante um ensaio de redução na placa, em que a monocamada de células é infectada com uma suspensão de vírus va ricela-zóster (VZV). Incorpora—se depois nq monocamada de células uma série de concentrações do composto a ensaiar (de molaridade conhecida). 0s números das placas de cada concentração exprimem-se sob a forma de percentagem do controlo e traça—se uma curva dose-resposta. A partir desta curva determina—se a concen tração que permite uma inibição de 5θ$ (ϋΐ^θ).

ensaio com citomegalovírus humano (HCMV) res. liza-se em células MRC5 ou células Dedroit 53² (fibroblastos de prepúcio humano) utilizando um método similar ao mencionado para o vírus varicela-zóster (VZV) mediante a adição de uma camada de revestimento de agarose na qual se pode incorporar uma série de concentrações do eoaposto de molarldade conhecida.

«49 »

Realiza—se um ensaio no qual se expõem células produtoras de vírus (P3HR-1) ao composto durante 14 dias depois dos quais se determinam as cópias de genoma do vírus Epstein-Barr (EBV) por célula por hibridação de DNA com c-RNA específlco do vírus de Epstein-Barr (EBV). O ensaio com o vírus de Epstein-Barr realiza-se utilizando os métodos de Nomoya ma &. Pagano apresentados em Nature: New Biology Vol. 233, pg 103-4 1971 · θ valor de ^aP^reeeiltado nos resultados representa a concentração necessária para Inibir em cerca de ° genoma do vírus de Epstein-Barr por n® de células.

Avalia-se a toxicidade celular mediante a rea lização de um teste de inibição do crescimento celular.

Expõem-se culturas subconfluentes de células Vero, desenvolvidas em placas microtituladoras com 96 compartimentos, a diferentes diluições do composto e determina-se a via bilidade celular, diariamente, em culturas de réplicas utilizan do a captação de um corante derivado do tetrazólio (MTT). A con centração necessária para inibir viabilidade celular à

96* hora designa—ee por CCID^q.

Resultados

Exemplo ΙΡ,θ Qjun) ΟΟΙΡ^,θ

VZV <1,0 >500

Determinação da biodisponibilidade oral

A ratos Long Evans administrou—se, por via oral e de um modo forçado, o composto a ensaiar na dose de 50 mg/kg. Colheu-se a urina 24 e 48 horas após a administração e analizou-se por cromatografia líquida de alta pressão e de fase inversa. A biodisponibilidade oral do composto exprimiu-se em percentagem da dose excretada pela urina sob a forma de composto inicial não esteriflcado.

Composto

Exemplo 1 12 20

Colheita na urina (% da dose) sob a forma de composto inicial

40,35

51,18

35,90

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   - 1* Processo para, a preparação de compostos de fórmula geral na qual r! representa um grupo hidroxi, éster derivado de aminoácidos, esteres derivado de ácidos carboxilicos que comporta na fun ção éster um radical não carbonílico escolhido de entre gru pos alquilo C^ ou hidroxialquilo C^ de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo C^ heterocicloalquilo, heterocjL cloalcenilo, alcoxi 6* ^&1°^οχ1 (C^^)-alquilo, carboxial— quilo C^ aminoalquilo C^ g, carbamoilalquilo, aralquilo, ariloxialquilo, arilo comportando, eventualmente, como subs tituinte um átomo de halogéneo, alquilo C^ g ou alcoxi C^6» éster mono—, di— ou trifoefato ou éter}

   51 »

   R,

   R.

   representa um grupo hidroxi, éster derivado de aminoácidos, éster derivado de ácidos carboxílicos com o significado definido antes para o símbolo R^, éster monofosfato ou éter;

   representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, éster ou éter com o significado definido antes para o símbolo ^Rl»

   I* representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;

   ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis com a condição de pelo menos um dos símbolos R^, R^ e R^ representar um grupo éter ou éster e não representar um átomo de hidrogénio ou ^Rl* ^R2 e R^ não representarem todos grupos acetilo quando R^ representa um átomo de hidrogénio; ou com a condição de R^ e R^ não ^Te~ presentarem ambos um grupo toluílo ou um grupo acetilo quando Rjl representa um grupo metilo e R^ representa um átomo de hidra génio; ou com a condição de R^, R^ e R^ não representarem todos grupos toluílo ou grupos acetilo quando R^ representa um grupo metilo ou R^ não representar um grupo morfolinocarbonilo, dimetilcarbonilo, carboxipropionilo ou butoxi ter·— carbonilo quand^ r₂ β h₃ representam um grupo hidroxi ou R^ não representar um grupo dimetilaminocarbonllo quando R^ e representam um grupo hidroxi, caracterizado por (A) fazer—se reagir um composto de fórmula geral «A/*

   C=CR (II)

   HO 0

   R»

   OH

   52 = na qual

   R^ tem a significação anterior, e

   Rj_a representa um grupo hidroxi ou ura grupo protector do grupo hidroxi com um composto que permite preparar uma função ou funções apropriadas na posição 2,3 e/ou 5 da molécula do açúcar;

   ou (B) fazer-se reagir ura composto de fórmula geral (III) na qual

   R^, Rg e R^ têm a significação anterior, e B representa uma base purínica ou pirimidi.nl ca, com uma base 5—alcinil-uracilo{ ou (c) fazer—se reagir um composto de fórmula geral na qual

   Z representa um grupo eliminável, e

   R^, Rg e R^ têm a significação anterior, com um composto capaz de fornecer um grupo alcinilo apropriado , e realizar—ee, eventualmente depois ou simultaneamente, cada

   -53= uma ou ambas as operações que se seguem pela ordem pretendida:

   (i) eliminação de qualquer grupo protector;

   (ii) quando o composto resultante e um composto de fórmula geral I, conversão do mesmo num seu sal farmaceuticamente aceitável ou quando o composto resultante é um sal farmaceuticamente aceitável, conversão do mesmo nura outro sal farmaceuticamente aceitável ou num composto de fórmula geral I.

   - 2* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ representar um grupo metilo.

   - 3⁵ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Rg e R^ representarem um grupo hidroxi.

   - 4* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ representar um éster derivado de ácidos carboxílicos.

   _ ₅« _

   Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o grupo não carbonilico da função ester derivada de um ácido carboxilico representar um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada.

   - 6* Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o grupo não carbonilico da função ester derivada de um ácido carboxilico representar um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada.

   - 7’ Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o grupo não carbonilico da função éster derivada de um ácido carboxilico representar um grupo cicloalquilo » 54 =

   8*

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ representar um aminoácido.

   - 9^? Processo para a preparação de composições far maceuticas utilizadas no tratamento ou profilaxia de determinadas infecções provocadas por virus herpes, caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula geral I quando preparado pelo processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em um veículo farmaceuti camente aceitável.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 9 de Junho de 1988 e em 21 de Fevereiro de 1989, eob o· n*s. 8813680.9 θ 89Ο39²7·5, respectivamente.