PT90758B - Processo para a producao de alfa-6-desoxitetraciclinas - Google Patents
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Description
Este invento diz respeito a um processo para a preparação de alfa-6-desoxitetraciclinas e particu 1armente ao processo para a produção de antibiótico de doxiciclina, viz., alfa-6-desoxi-5-oxitetraciclina.
ANTECEDENTES DO INVENTO
A preparação de doxiciclina e de outras alfa-6-desoxitetraciclinas foi descrita pela primeira vez por Blackwood et al U.S. Patent No. 3.200.149 concedida a 10 de Agosto de 1965. Aquela patente descrevia a sua preparação para hidrogenação catalítica de um intermediário
6-metileno correspondente, p.e., no caso de doxiciclina, lla-cloro-6-desoxi-6-demetil-6-metileno-5-oxitetraciclina, na presença de um catalisador heterogéneo de metal nobre, p.e., paládio em carbono. A patente de Blackwood revela a produção, com rendimentos até cerca de 50% de proporções equimolares de diastereoisómeros(epímeros) de 6-desoxitetraciclinas. No caso de doxiciclina, a patente revela a coprodução do beta epímero correspondente, beta-6-desoxi-5-oxitetrac i c1i na.
Esforços subsequentes têm sido dirigidos para o desenvolvimento de sínteses para a produção de
6-desoxitetracic 1 inas com rendimentos maiores e com maior estereose1ectividade de formação do alfa epímero desejado, p.e. doxiciclina. Assim, a patente Korst U.S. No.3.444.198, de 13 de Maio de 1969 revela que a estereose1ectividade de formação dos alfa epímeros pode ser aumentada quando o catalisador de metal nobre para a hidrogenação é dotado. A patente Korst descreveu a formação de misturas epiméricas de 6-desoxitetraciclinas com rendimentos totais até 60%,com a produção estereoselectiva de epímeros alfa em quantidade até 90% das misturas epiméricas do produto. A utilização de outros metais nobres ou composições de metais nobres como
catalisadores heterogénios de hidrogenação na produção de doxiciclina também foi revelada na 1iteratura.Veja-se , por exemplo, Morris U.S. Patent No.3.954.862, de 4 de Maio de 1976 e Page U.S. Patent No. 4.597.904 de 1 de Julho de 1986.
A utilização de complexos de haleto de ródio contendo ligandos terciários de fosfina, p.e., tris(trifenilfosfina)cloro ródio (I), como catalisador de hidrogenação homogénio foi descrito pela primeira vez por Wilkinson et al., em 1966 (J. Chem Soc. 1711-32).Desde essa data têm sido descritos, como úteis numa diversidade de reacções de redução assimétricas, estereoselectivas e regioespecificas, um elevado número de complexos metálicos de platina, solúveis particularmente ródio, com haletos e fosfinas terciárias ou equivalentes. Veja-se Knowles et al., Chem Communs. 1445 ( 1968); Horner et al., Agnew Chem.Int.Ed. , 7 ,
942 (1968); Vol Pin et al., Russian Chemical Reviews, 38, 273-289 (1969); Augustine et al., Ann N.Y. Sei., 148, 482-91 (1969); Ruesch et al., Tetrahedron, 25,807-11(1969); Piers et al., Chem Communs 1069-70 (1969); Aspects of Homogeneous Cata 1ists,Vo1 I. pp. 5-75 ( 1970); Cario Manfredi,Mi 1an,Italy; Homogenous Catalysis,Industria 1 Aplication and Imp 1 ications, Vol.70, Advances in Chemistry,Series,American Chemical Society; Grubbs et al., J.Am. Chem. Soc.,93,3062( 1971 );
Kagan et a 1.J.Am.Chem.Soc., 94,6429( 1972);Knowles et al.,
Chem.Communs.10 (1972); e Harmon et al., Chem Rev.73,21-52 (1973). Também têm sido feitas revelações equivalentes na literatura de patentes.Veja-se,por exemplo, U.S. Patent Nos. 3.489.786; 3.549.870; e 3.639.439;e British Patent Nos. 1.121.642; 1.121.643; 1.138.601; e 1.219.763.
A utilização de tris(trifeni1fosfina)cloro ródio(I), é complexos de ródio semelhantes, como catalisadores de hidrogenação estereoespecificos e homogéneos na produção de dbxicic1ina e de outros alfa-6-desoxi-5-oxitetrc
ciclinas também têm sido extensivamente discutido na litera tura de patentes.Veja-se, por exemplo, U.S. Patent Nos. 3.907.890; 3.962.331; 4.001.321; 4.207.258; 4.500.45; 4.550.096; 4.743.699; e French Patent No. 2.216.268.
presente invento dirigi-se a um pro cesso melhorado para a produção de doxiciclina e de outros alfa-6-desoxitetraciclinas, em que o alfa-epímero desejado, é produzido tanto com alto rendimento como alta estereoespe cificidade, utilizando um catalisador de hidrogenação que é substancialmente mais barato do que os que eram exigidos até aqui. Na descrição que se segue tornar-se-ão evidentes outros objectivos e vantagens deste invento que tem vindo a ser referido.
SUMARIO D0 INVENTO
Este invento inclui um processo melho rado para a preparação de a 1fa-6-desoxitetracic1inas por hidrogenação dos correspondentes 6-metilenotetracic1inas , na prewença de complexos de metais de transição de fórmula
MCI (PPho) em que M é um metal de transição,X=1-2 e Y=l-3, x o y e com traços de ródio, quer na forma de metal sobre um suporte adequado(de preferencia ródio sobre carbono) ou como um sal de ródio (de preferencia tricloreto de ródio hidrata do). M deve preferencialmente ser Cu, Co ou Ni.
Os complexos de metais de transição de fórmula MClx(PPh)g)y em que M=Cu, X=l-2 e y=l-3 têm sido referidos na literatura como co-cata1isadores com complexos de Pd(II) na preparação de composto de carboni1 ο<-β-insatu rados a partir dos correspondentes saturados (J.Org.Chem 36, 752-757^1971/, como catalisadores de desproporcionação para
-6olefinas (U.S. 3.703.561), com catalisadores na sintese de aldeídos aromáticos na sintese de Gatterman (Chim.Ind.Mi 1an, 58( 10 ),732 /19767 e como catalisadores nas reacções de Ullman de haletos aromáticos (G-B 2.205.403). Contudo a utilização destas substâncias como catalisadores de hidrogenação na sintese de a 1fa-6-desoxitetracic 1 inas , não fora referi da anteriormente.
Verificou-se agora que quando um substrato 6-metilenotetracic1ina apropriado é hidrogenado na presença de um tal sistema catalisador se produz a alfa-6-desoxitetraciclina com um rendimento superior a 95% e sem a co-produção de quantidades apreciáveis do epímero beta-6-desoxitetraciclina correspondente. Para além deste facto, a hidrogenação realiza-se com a utilização de um complexo de metal transição reiativamente económico e sómente uns traços de ródio em contraste com os caros catalisadores de metal nobre e de complexo de metal nobre anteriormente necessários nos processos, para a produção de doxiciclina ou outras alfa-6-desoxitetracic1inas , tinham sido descritos. Atingem-se maiores economias na sequência de (a) complexo de metal de transição mais barato (b) exigência de apenas quantidades de ródio negligenciáveis (c) eliminação das caras operações de purificação até então requeridas, para a separação dos beta-epímeros indesejáveis e (d) eliminação dos procedimentos de recic1agem/recuperação caros e grandes consumidores de tempo, até agora requeridos para obter a re-uti1ização dos catalisadores de metal nobre.
MODOS DE REALIZAÇAO PREFERIDOS DO INVENTO processo deste invento pode ser utilizado na produção de qualquer das alfa-6-desoxitetra ciclinas conhecidas, preferencialmente as da fórmula
em que R e R2 são, cada um, hidrogénio ou cloro e Rj é hidro génio ou hidroxilo.
Os compostos precedentes são produzidos por hidrogenação dos correspondentes compostos 6-meti1enotetracic1ina de fórmula
em que R, Rj e R2 são como se definiu anteriormente.
As 6-metilenotetraciclinas que são levadas a reagir dessa forma podem ser preparadas de um modo conhecido na arte, p.e., como estã descrito em Blackwood U.S. Patente No. 2.984.986, de 16 de Maio de 1961.
Os complexos de metal de transição no processo do presente invento também são substâncias conhecidas descritas, por exemplo, na arte anteriormente referida (p.e. J. Org.Chem 36^, 752-757 ( 197 1 ); U.S. Patent 3.703.561; Chim.Ind. Milan. 58 (10) 732(1976); e British Patent 2.023403) Prefere-se utilizar complexo de metal de transição como CuCl (PPhg)2; a última substância pode ser preparada fazendo reagir um sal de cobre, de preferencia cloreto cuproso,com uma fosfina, de preferencia a trifenil fosfina, de acordo com o método de G.W.J. Fleet et al descrito em Tetrahedron Dett.11,975-8(1979).
A reacção de hidrogenação é levada a cabo de uma forma conhecida na arte com a formação esterecespecifica do desejado alfa epímero com rendimento que passa de 95%. Análise por HPLC dos produtos de hidrogenação indicam a ausência do epímero beta e conteúdos de metaciclina inferiores a 0,3%. A hidrogenação efectua-se na presença de cerca de 5 a cerca de 30 milimole de complexo de metal de transição misturado com traços de ródio, de uma forma conveniente de cerca de 0,25 a cerca de 2,5 milimole de ródio (de preferencia como cloreto de ródio ou ródio sobre carbono), por mole de 6-meti1enotetracic1ina que reaja. Prefere-se que o complexo do metal de transição seja misturado com traços de ródio na proporção de cerca de 12 a cerca de 20 mole de complexo por mole de ródio (como metal). A quantidade de ródio misturado com o complexo de metal de transição varia assim de cerca de 1/10 a 1/350 da requerida na síntese de alfa-6-desoxitetraciclina, anteriormente descrita. Desta forma a hidrogenação catalítica do presente invento fornece rendimen-9-
tos e purezas superiores na preparação das a lfa-6-desoxitetraciclinas com eficiências substancialmente melhoradas.
A reacção ê convenientemente levada a cabo num solvente alcanólico inferior de preferencia metanol, etanol, propan-l-ol propan-2-ol ou butanol. Os solventes são desgaseficados antes da utilização.
tempo de reacção depende da quantidade de catalisador e tipo de auto-clave utilizados para a hidrogenação. Normalmente, para que se obtenham rendimentos e purezas elevados, utilizam-se tempos de reacção de 3 a 16 horas. Não sendo crítico, prefere-se levar acabo a reacção sob pressões que vão de 4 a 12 Kg/cm e a temperaturas de cerca de 50° a 90°C. A temperaturas inferiores a 50°C a reacção é muito lenta, e a temperaturas superiores verifica-se a decomposição.
A doxiciclina ou outro alfa-epímero é crsitalizada sob a forma de um sal de adição de ácido a partir da mistura de reacção de preferencia na forma de sulfosalicilato ou p-tolueno e sulfonato (por adição de excesso de ácidos sulfossalici1ico ou p-tolueno-sulfónico).A pureza por HPLC é superior a 99,5%, A doxiciclina su1 fossa 1ici1 ato ou p-tolueno sulfonato é assim convertida directamente em hiclato de doxiciclina (o hemitanolato ou hemi-hidrato)com rendimento estequiométrico por métodos conhecidos na arte.
Em alternativa a de-ha1ogenação reductiva e a hidrogenação podem ser levadas a cabo numa técnica de dois passos, efectuando-se inicialmente a de-halogenação reductiva 11a com um catalisador convenciona1,p.e.
5% Rh/C ou 5% Pd/C em metanol.0 catalisador inicial é então removido por filtração e a solução é de novo sujeita a hidrogenação na presença de um sistema catalisador deste invento.
Nos exemplos seguintes descrevem-se as situações de maior preferencia no que se refere aos catalisadores de hidrogenação e ao processo para a preparação de alfa-6-desoxitetraciclinas. Nos exemplos todas as temperaturas são dadas em graus celsius e todas as relações percentuais ou ponderais são em peso, a não ser que se especifique de outro modo.
EXEMPLO 1
Preparação de Cloro Bis(Trifenilfosfina)Cobre (I)
Adiciona-se cloreto de cobre (I) (2Cg, 0,203 mole) por pequenas quantidades durante um periodo de 10 minutos a uma suspensão vigorosamente agitada de trifenilfosfina (108 g, 0,412 mole) em cloroformio(700 ml).A mistura reagente foi agitada a 35-40°C durante mais 15 minutos.A camadb orgânica foi lavada, cuidadosamente com água (2x100 ml). Adicionou-se etanol ( 1000 ml) à camada de clorofórmio.Imediatamente se precipitou um sólido branco que foi filtrado, lavado com etanol e seco a 110°C durante 3 horas.
rendimento foi 110 g (87%);p.f. 176-78°C.
(Determinado : C , 69,9; H, 4,9; Cl,5,5; Cu,9,7; P, 9,5; Calculado:C, 69,3; H,4,8; Cu, 10,l;P, 9,9; Cl, 5,7%).
EXEMPLO 2
Produção de Doxiciclina a partir de Hidrocloreto de
Metaciclina com Cloro Bis(Trifenilfosfina)Cobre (I) e
Tricl oreto de Ródio Hidratado
Introduziram-se, num recipiente de aço inox para hidrogenação, hidrocloreto de metaciclina (100 g, 0,21 mole), Cu(I) Cl (PPh3)2 (0,76 g, 1,22 mM) preparado como se descreveu no Exemplo 1, tricloreto de ródio (15 mg, 0,057 mM) e metanol (600 ml).Os reagentes foram hidrogenados a 80-85°C e à pressão de 85-90 psi durante 8 h. Adicionou-se ácido p-tolueno-sulfónico (89,8g, 0,52 mole), à mistura reagente e esta foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. A doxiciclina p-tolueno sulfonato (PTS) foi imediatamente separada e filtrada, lavada com metanol gelado (100 ml) e seca a 55-60°.0 produto pesou 127,0 g(98,6%).
A doxiciclina PTS foi dissolvida em etanol (500 ml) e acido clorídrico concentrado (65ml) e tratada com carvão activado (3,0g) durante 2 minutos. A mistura reagente foi filtrada com um funil sintetizado G-4.0 filtrado foi agitado a 55-60°C durante 90 minutos.Foi arrefecido a 20-25°C, filtrado, lavado com acetona (100 ml) e seco.
hiclato de dodciclina resultante pesou 90,2g (85,3%).A análise por HPLC indicou: 99,69% de alfa-epímero, nenhum beta-epímero, 0,17% de metaciclina e 0,14% de outras substâncias.
Obteve-se uma segunda colheita sob a forma de doxiciclina su1 fossa 1ici1 ato (SSA) (18,Og) por adição de ácido su lfossa1ici1ico ao liquido mãe.
Na Tabela seguinte o rendimento,a
estereoespecidade e pureza do produto obtidos no Exemplo 2 são comparados com os reivindicados nos exemplos correspondentes às diversas patentes ligadas à anterior arte de síntese de doxiciclina:
Comparação da Produção de Doxiciclina como está descrito no Exemplo 2 Com Os Processos Anteriormente Utilizados
Ródioutilizado Conteúdo Pureza do por kg de Alfa Produto
Patente No. Exemplo MOT.HCl_Rendimento isómeroisómero MOT Isolado (%)
| US | 4,207.258 | 2 | 19540 | 78.0 | NS | NS | NS | 99.3 |
| french 2,216,263 | 3 | 21252 | 90.6 | NS | NS | NS | NS | |
| US | 3,954,862 | 3 | 1962 | 80.0 | 81.0’ | 1.6’ | NS | NS* |
| US | 4,001.321 | 1 | 9369 | 95.0 | 93.0 | 2.0-3.0’ | NS | 93.0b |
| US | 3,962,131 | 2 | Less than 3332.4 | 98.8 | NS | NS . | NS | 99.7b |
| US | 3.907,890 | 5 | 0 | 75.2 | 98.0 | 2.0 | 0 | 98.0’ |
| Re | 32.535 | 4 | 620.6 | 99.1 | 99.89 | 0 | 0 | 99.89C |
| iste Invento | 2 | 60.0 | 98.6 | 99.69 | Nil | 0.14 | 99.69a |
* Valores na mistura reagente
N : não referido
MOT: 6-desoxi-6-demeti1-6-metileno-5-oxitetraciciina(metaciciina)
a) Análise HPLC
b) Análise UV
c) Cromatografia em papel
d) Exemplos com os mais elevados rendimentos considerados para fins comparativos.
Dos valores da tabela poder-se-á concluir que os únicos processos que na arte anterior resultaram na formação de doxiciclina com rendimentos,estereoespecificidadas e purezas que se aproximaram dos obtidos no Exemplo 2 (os processos das U.S.Patent 3.962.131 e Re.32.535), requeriam de dez até 15 vezes a quantidade de ródio utilizado no Exemplo 2. A utilização do método deste invento fornece assim economias substancial e inesperadamente superiores às de cada um dos processos anteriormente referidos na arte.
EXEMPLO 3
Quando se repete o exemplo 2 com Cu(I)C1(ΡPh3 ) 2(2,0 g, 32 mM), preparado como se descr eveu no Exemplo I, e cloreto de ródio (15 mg, 0,057 mM) produziu doxiciclina PTS (125 g, 97,1%). A qualidade do produto foi comparável ao obtido no Exemplo 2.
EXEMPLO 4
Repetiu-se o Exemplo 2 com
Cu(I)C1(ΡPh3)2 (4’° 9> θ>4 mM) preparado como se descreveu no exemplo I, e 1,Og de R/C 5%. Isolou-se doxiciclina p-tolueno-sulfonato (117,0 g, 90,8%) e convertido em hiclato de doxiciclina (82,Og, 84%) como se descreveu no Exemplo 2. A HPLC do produto mostrou 99,5% do epímero alfa,nenhum beta epímero, 0,2% de metaciclina e 0,28% de outras substâncias.
EXEMPLO 5
Produção de Doxiciclina por Conversão do
Sal lla-Cloro Metaciclina PTS em Metaciclina com Rh/C Seguida por Conversão de
Metaciclina em Doxiciclina com Cloro(Bis) (Trifeni1fosfina)Cobre (I) e Rh/C 5%
Introduziu-se no recipiente de hidrogenação em aço inox o sal lla-cloro metaciclina PTS (lOOg, 0,154 m) e Rh/C 5% (1,25g) em metanol (600 ml).Os conteúdos foram hidrogenados a 35-40°C sob uma pressão de 2,0 Kg/cm^ até que termine a absorção de hidrogénio (3 horas).A cromatografia de camada fina e HPLC da mistura reagente mostrou metaciclina quase pura. 0 catalisador Rh/C foi retirado por filtragem e o filtrado sujeito a hidrogenação na presença de Cu(I )C1(PPh3)2, (4,0g, 6,4 mM) e Rh/C 5% (1,0, 0,48mM).
A hidrogenação foi levada a cabo sob as mesmas condições de pressão e temperatura utilizadas no Exemplo 2. Isolou-se a doxiciclina PTS (71,5g, 75,5%).A qualidade do produto foi comparável ao obtido no exemplo 2.
EXEMPLO 6 sal lla-cloro metaciclina PTS (40g, 0,062 mole) e Rh/C 5% (0,5g) em metanol foram introduzidos no recipiente de hidrogenação. Os conteúdos foram hidrogenados a 35-40°C e sob a pressão de 2,0Kg/cm^ até que a absorção de hidrogénio cessasse (3 horas).A cromatografia de camada fina e HPLC da mistura reagente mostrou metaciclina quase pura.O catalisador Rh/C foi filtrado e o filtrado
sujeito a hidrogenação na presença de C u (I) C1 (Ρ P h 3) <> (1,6 g,
2,5 mM), preparado como se descreveu no exemplo 1, e de tricloreto de ródio hidratado (6,0 mg, 0,019 mM). A hidrogenação foi levada a cabo sob as condições de pressão e temperatura utilizados no Exemplo 2. Obteve-se doxiciclina PTS (31,5g, 83,18%).
CONTROLO A
Hidrogenação de Hidrocloreto de Metaciclina com a Utilização de Cloro(Bis) Trifenilfosfina
Cobre (I)Apenas
Hidrogenaram-se, sob as condições do Exemplo 2, cloreto de metaciclina (50,Og, 0,105 mole) e Cu(I)C1(PPh3)2 (2g, 3,2 mM) preparados como se descreveu no Exemplo 1. A cromatografia de camada fina da mistura reagente mostrou sóiente a presença de metac ic 1 ina . Não foi detectada a presença de doxiciclina.
CONTROLO 8
Hidrogenação de Metaciclina Apenas com Cloreto de Ródio
Hidrogenaram-se, sob as condições do exemplo 2, cloreto de metaciclina (50,Og, 0,105 mole) e cloreto de ródio (8,0 mg, 0,03 mM). A cromatografia de camada fina da mistura reagente mostrou apenas a presença de me-16-
tacicl ina.Na foi detectada doxiciclina.
EXEMPLO 7
Preparação de Co(11)C12(PPhg)2
Adicionou-se trifenilfosfina (10,49g, 0,04 mole) em butanol (100 ml) em ebulição a uma solução de cloreto de cobalto hexa-hidratado (4,76 g, 0,02 mole) em butanol (100 ml) em ebulição. A arrefecer o produto puro separa-se sob a forma de um sólido cristalino que foi filtrado, lavado com butanol e seco num secador de vácuo.Rendimento 82%(Determinada: C, 66,3; H, 4,6; Calculada:C 66,0; H, 4,58%)p.f. 234-36°C(dec).
EXEMPLO 8
Produção de Doxiciclina a Partir de hidrocloreto de Metaciclina com Cloro Bis(Trife ni1fosfina)Coba1 to (II) e Tricloreto de Ródio
Hidrogenou-se, sob as condições de pressão e temperatura do Exemplo 2, hidrocloreto de metaciclina (50 g, 0,105 mole), Co(II)C12(ΡPh)2 (0,4g,0,6lmM) e cloreto de Ródio (8 mg, 0,03 mM). Isolou-se doxiciclina p-tolueno sulfonato (61,5 g, 95,5%).A qualidade do produto era comparável à do obtido no Exemplo 2.
-17EXEMPLO 9
Preparação de Ni(II)C12(ΡPh3)2
Adicionou-se trifenilfosfina(10,49g, 0,04 mole) em butanol em ebulição (100 ml) a uma solução de cloreto de níquel hexa-hidratado (4,76g, 0,02 mole) em etanol em ebulição (100 ml).Ao arrefecer, 0 produto puro separa-se sob a forma de cristais azul escuro que foram filtrados,1avados em butanol e secos em secador de vácuo. 0 rendimento foi de 84%.(Determinada: C, 66,0; H, 4,7; Calculado para C36H30C12NÍP2: C’66’1; H, 4,6%). 246-50°C (dec.).
EXEMPLO 10
Produção de Doxiciclina a Partir de Hidrocloreto de Metaciclina com Cloro Bis(Tr1fenilfosfina ) Nique 1 (11) e Tricloreto de Ródio
Repetiu-se 0 Exemplo 8 utilizando Ni(II)C12(ΡPh2)2 que preparado como descriro no Exemplo 9.Isolou-se a doxiciclina p-tolueno sulfonato (61,8g, 96%).A qualidade do produto obtido era comparável à do obtido com 0 Exemplo 2.
Deve ter-se presente que se podem efectuar diversas mudanças na incorporação dos catalisadores e nos parâmetros do processo descritos anteriormente a partir do domínio deste invento.Deste modo deseja-se que 0 invento não esteja limitado pela descrição anterior mas que seja construído à luz das seguintes reivindicações:
Claims (12)
- REIVINDICAÇOES l3. - Processo para a produção de alfa-6-desoxitetracic1inas por hidrogenação dos correspondentes 6-metilenotetracic1inas ou de seus sais ,caracterizado por a hidrogenação ser levada a cabo na presença de um catalisador de hidrogenação consistindo num complexo de um metal de transição de fórmula MClx(PPh3)y, em que M é um metal de transição, xéla2eyéla3, misturado com traços de ród io.
- 23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por M ser Cu,Co ou Mi.
- 33. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o ródio estar presente sob a forma de sal, de preferencia como tricloreto de ródio hidratado.
- 4?. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o ródio estar presente como ródio sobre suporte,de preferencia como ródio sobre carbono.
- 53. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a hidrogenação ser levada a cabo na presença de 0,25 a 2,5 milimole de ródio no referido catalisador por mole do referido substrato,
- 6^. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a hidrogenação ser levada a cabo na presença de 5 a 30 milimole de um complexo de um metal de transição, por mole do substrato.
- 7-. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por a hi?drogenação ser levada a cabo sob pressão de 4 a 12 kgf/cm e à temperatura de 50° a 90°C.
- 85. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por a alfa-6-desoxitetraciclina ser recuperada na forma de um seu sal su1fo-sa1ici1 ato ou p-tolueno-su1fonato.
- 9?. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, para a produção de doxiciclina, caracterizado por o substrato ser metaciclina ou um seu sal de adição de ácidos.
- 10a. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o substrato ser metaciclina ou 1 la-cloro-metaciclina.
- 11-. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizado por o complexo do metal de transição ser a c1oro-bis(trifeni1fosfina )cobre (I).
- 12s. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizado por o complexo do metal de transição ser cloro-bis(trifeni lfosfina ) cobalto (II).-2013-. - Processo de acordo com qualquer das re1vindicações 1 a 10, caracterizado por o complexo do metal de transição ser cloro-bis(trifenilfosfi na )níquel (II).
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