PT90096B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas administraveis por via oral para a terapia de substituicao do ferro e do magnesio contendo compostos que originam ioes cloreto em meio aquoso - Google Patents
Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas administraveis por via oral para a terapia de substituicao do ferro e do magnesio contendo compostos que originam ioes cloreto em meio aquoso Download PDFInfo
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Description
DESCRIÇÃO organismo humano e abastecido com elementos essenciais, como magnésio, ferro ou cálcio por meio da alimentaçao actual. Uma deficiência de magnésio e de ferro pode manifestar-se em especial em mulheres gravidas que têm uma maior necessidade de magnésio e de ferro para evitar em especial anemias e más condiçoes de nascimento (veja-se K.Huth der Ernahrungstherapie , Georg Thieme Koller, RisiKo
Berlin/Heidele R.Kluthe, Lehrbuch
Verlag, Estugarda/Nova Iorque, pag.100 - 101; S faKtoren der Schwangerschaft, Springer Verlag, berga/Nova Iorque/Toquio, 1983, pag. 326 assim como W.Forth,
D. Henschler e W.Rummel, PharmaKologie und ToxiKologie, Wissenschaftsverlag, Mannheim/Viena/ Zurich, 5ã Edição, pág. 389 - 392 e Magnesium: Its Biologic Si gn i f i c an c e por J.K.
AiKawa, CRC Press, Inc., Boca Raton, Florida, pág. 112 - 113). Portanto, e indicada a administraçao de composiçoes farmacêuticas contendo magnésio e ferro,especialmente a mulheres gravidas
No entanto
, sabe-se que, no caso de se realizar simultaneamente a administraçao por via oral de compostos farmacêuticos de magnésio e ferro, a ressorçao do ferro é consideravelmente reduzida, especialmente, no caso de o líquido do estômago ter uma acidez baixa. Assim, D.G.Corby et al. em Clinicai Toxicology, 23 (7 e 8), 489 - 499 (1985/86) referem que se verifica uma reduzida ressorçao de ferro no caso de se fazer uma simultânea administraçao de compostos básicos de magnésio como hidroxido de magnésio e sais ferro (II) e de ferro (III), enquanto G.J.L.Hall e A.E. Davis em The Medicai Journal of Australia, 1969, pág. 95 e 96 descrevem a supressão da ressorçao de ferro no caso da administraçao simultânea de silicato de magnésio.
Ate agora era por consequência necessário separar a administraçao de composiçoes contendo ferro das composiçoes que contem ferro de várias horas, o que e naturalmente complicado, piora a colaboraçao dos pacientes e dificulta a fiscalizaçao das respectivas doses a administrar.
A invenção tem como objectivo evitar os inconvenientes do estado actual da técnica que se mencionaram anteriormente referidos por meio de uma composição farmacêutica administrável por via oral, com a qual e possivel administrar simultaneamente compostos de magnésio e de ferro sem redução da ressorçao de ferro.
Este objectivo é atingido por meio de uma composição farmacêutica para administraçao por via oral de acordo com a presente invenção que se caracteriza pelo facto de conter uma combinação de um ou mais composto ou compostos de ferro farmaceuticamente aceitáveis com um ou mais composto ou compostos de magnésio farmaceuticamente aceitáveis assim como, se o composto ou os compostos de magnésio nao contiver ou nao contiverem átomos de cloro que saturam as valências de magnésio disponíveis, um ou mais compostos ou compostos farmaceuticamente aceitáveis que fornecem ioes cloro em meios aquosos em conjunto com os dissolventes e ou agentesdiluentes e/ou agentes auxiliares farmaceuticamente usuais.
A invenção refere-se a descoberta surpreendente de que é possível a adrainistraçao simultânea de compostos de magnésio e de compostos de ferro sem diminuição da biodisponibilidade de ferro se, em conjunto com os compostos de magnésio e de ferro se administrar um composto que fornece ioes de cloro em meios aquosos numa quantidade tal que, no suco gástrico, os ioes de cloro exogenicos libertados no suco gástrico sejam pelo menos equivalentes as valências de magnésio disponíveis dos compostos de magnésio empregados. No caso de uma quantidade menor de acido do suco gástrico e conveniente empregar quantidades ainda maiores de compostos que fornece ioes de cloro para se conseguir no suco gástrico uma concentração de ioes cloro o mais alta possível.
Exprimindo por outras palavras, de acordo com a presente invenção, no caso de se fazer a administração simultânea de um composto de magnésio que nao contem átomos de cloro para a saturaçao das valências de magnésio como por exemplo oxido de magnésio, hidroxido de magnésio, aspartato de magnésio ou glutamato de magnésio, etc. colocando a disposição ioes de cloro no estômago nas quantidades tais que sao necessárias para a saturaçao das valências de magnésio, em que no de uma sub-acidez do líquido gástrico, se ponha a disposição uma quantidade de ioes de cloro que ultrapassa esta quantidade. Se se satisfazerem estas condiçoes, estão, o composto de ferro administrado surpreendentemente e ressorvidona mesma proporção que se verifica se nenhum composto de magnésio for administrado simultaneamente.
As mesmas condiçoes sao validas se a composição de acordo com a presente invenção contiver adicionalmente um ou mais compostos de cálcio tais como sais de cálcio, como por exemplo cloreto de cálcio, gluconato de cálcio aspartato de cálcio, estados de falta de etc. para a eliminação dos conhecidos cálcio. Isto significa que estão, se se utilizar um composto de cálcio isento de cloro na composição de acordo com a presente invenção, deve ser posto a disposição um composto que fornece ioes de cloro numa quantidade tal que seja suficiente para serem equivalentes pelo menos as duas valências de cálcio, que dizer, dois ioes de cloro por cada iao de cálcio.
Os compostos que fornecem ioes de cloro, que sao empregados na composiçoes de acordo com a presente invenção, caso seja necessário, consistem de preferência em cloretos inorgânicos, em especial, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de ferro (II), cloreto de ferro (III) ou cloreto de potássio ou ácido clorídrico.
No caso de valores normais de PH do suco gástrico, a utilização de um ou mais compostos que fornecem ioes de cloro pode então deixar de existir, se se empregar um composto de magnésio e/ou um posto de cálcio em que as valências de magnésio e as valências de magnésio estão satisfeitas por átomos de cloro, como por exemplo cloreto de magnésio ou cloreto de cálcio, empregando-se de maneira especialmente preferida como compostos de mágnesio cloretos de ácidos aminocarboxílicos de magnésio, em especial, cloreto-aspartato de magnésio e cloreto-glutamato de magnésio que sao ressorvidos de maneira de longe muito melhor ate agora como compostos de magnésio empregados na terapia do magnésio. Estes cloretos de ácidos aminocarboxilicos de magnésio e a sua utilização sao conhecidos (veja-se, por exemplo, a Memória Descritiva do pedido de Patente Alema publicada para inspecçao publica Numero 32 38 118, que descreve um novo processo para a preparaçao destes compostos).
Como compostos de magnésio, cujas valências do magnésio livres disponíveis nao sao satisfeitas por átomos de cloro, podem por exemplo utilizar-se oxido de magnésio, hidroxido de magnésio, carbonato de magnésio, aspartato de magnésio, gluatamto de magnésio, hidrogenofosfato de magnésio, glicerofosfato de magnésio, trissilicato de magnésio, carbonato-hidroxido de magnésio, acetato de cálcio, citrato de magnésio, gluconato de magnésio, lactato de magnésio, orotato de magnésio ou fluoretos, brometos e iodetos de ácidos dicarboxi1icos de magnésio que sao igualmente conhecidos como produtos farmacêuticos e cuja preparaçao e por exemplo descrita
nas memórias descritivas dos pedidos de patentes alemas anteriormente mencionadas. Neste caso, sao empregados adicionalmente compostos que fornecem naturalmente ioes de cloro na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
Como compostos de ferro interessam de preferência sais de ferro (II) e ferro (III), em especial, os cloretos e ainda os sulfatos e gluconatos.
As composiçoes farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem preparar-se de acordo com a maneira de proceder corrente por mistura dos componentes em conjunto com os agentes dissolventes e diluentes e/ou veiculares correntes e processamento da mistura para obtenção das formas de apresentaçao pretendidas como comprimidos, capsulas, grânulos ou soluçoes.
As doses diárias das composiçoes adminis. traveis de acordo com a presente invenção ficam compreendidas entre 20 e 240 miligramas de magnésio, 5 a 100 miligramas de ferro e 500 a 1000 mg de cálcio.
EXEMPLO um peso inicial de aliatoriamente em 4 ratazanas SD do sexo feminino com cerca de 130 gramas foram subdivididas grupos (n = 6). Durante um período de dias, os animais foram alimentados com dietas diferentes. 0 grupo I foi o grupo de controlo e recebeu uma dieta deficiente sob a forma de po que era enriquecida por adiçao de Mgas par t a t o-HC 1 numa igual a 500 ppm e Fe-gluconato numa dose igual a 200 ppm. Os animais dos grupos II, III e IV obtiveram a dieta de deficiência sem adiçao de Mg e de Fe. (Teores determinados da dieta deficiente: Mg 87 ppm; Fe 5,3 ppm). Na manha do vigésimo primeiro dia, interrompeu-se a administraçao de alimentos. Depois de 24 horas, os animais receberam as seguintes soluçoes administradas por sonda através da garganta:
| grupo | I | 2 | ml | de |
| grupo | II | 2 | ml | de |
| grupo | III | 1 | ml | de |
| 1 | ml | de | ||
| grupo | IV | 1 | ml | de |
| 1 | ml | de |
Fe-gluconato (= 8,65 mg de Fe) Mg-aspartato (= 37,45 mg de Mg) Fe-gluconato
Mg-aspartato-HCl (= 37,5 mg de Mg) Fe-gluconato (= 8,65 mg de Fe).
Um animal do grupo IV morreu pouco tempo depois da aplicaçao da sonda.
Depois de 3 horas, realizou-se a colheita de sangue por meio de punção da Aorta Abdominalis. No plasma foram determinados por espectrornetiria de absorçao atómica (AAS). Obtiveram-se os seguintes valores.
F e Mg
Grupo I
3,325 ppm + 0,65 (0,059 mmol/1)
15,12 ppm + 1,17 (n=6) (0,62 mm 1/1)
| Grupo II | 3,6 ppm + 0,69 (0,065 mmo1/1 ) |
| Grupo III | 2,78 ppm + 0,5 (0,05 mmol/1 ) |
| Grupo IV | 3,15 ppm + 0,63 (0,056 mmol/1) |
| 6,8 p | pm + 2,07 | (n = 6) |
| (0,25 | mmo1/1) | |
| 20,9 | ppm +_ 6,4 | ( n = 6 ) |
| (0,86 | mmol/1) | |
| 27,33 | ppm .+ 5,9 | ( n = 5 ) |
| (1,12 | mmo 1/1) |
Verificou-se estatisticamente por meio de analise de variância a significância das diferenças dos grupos e por meio de um ensaio de gama múltipla (Duncan) ao nivel de 95%. Verificaram-se diferenças significativas no teor de Fe entre os grupos II e III (p <0,05), quer dizer, o Mg-aspartato piorava a ressorçao de Fe; pelo contrário, o Mg-aspartato-HCl nao influenciou significativamente esta.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÃO- Ia Processo para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas administráveis por via oral para a terapia de substituição do ferro e do magnésio, caracterizado pelo facto de se incorporar uma combinação de um ou mais compostos de ferro farmacêutica e fisiologicamente aceitáveis, um ou mais compostos de magnésio farmacêutica e fisiológicamente aceitáveis e ainda, se o composto ou os compostos de magnésio nao contiver ou nao contiverem átomos de cloro dissociáveis em meios aquosos que saturem as valências de magnésio disponíveis, um ou vários compostos que originam ioes cloreto em meios aquosos farmacêutica e fisiologicamente aceitáveis com os dissolventes e/ou os agentes diluentes e/ou as substâncias auxiliares farmacêuticamente correntes, de preferência, numa proporção compreendida entre 95 partes em peso de substâncias activas para 5 partes em peso de substancias auxiliares e 5 partes em peso de substâncias activas para 95 partes em peso de substâncias auxiliares.- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se adicionar um ou mais compostos de cálcio farmaceuticamente aceitáveis.- 3a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se empregar o composto ou os compostos que originam ioes cloreto numa quantidade tal que os ioes cloreto existentes no suco gástrico se encontrem á disposição numa quantidade tal que pelo menos as valências nao saturadas pelos átomos de cloro do composto ou compostos de magnésio e/ou do composto ou dos compostos de cálcio sejam equivalentes.- 4a Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de o composto ou os compostos que originam ioes cloreto consistirem em cloretos inorgânicos, de preferência, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de ferro-(II), cloreto de ferro-(III) ou cloreto de potasio ou ácido clorídrico.- 5a Processo de acordo com as reivindicaçoes 1 a 3, caracterizado pelo facto de, como compostos de magnésio, se empregar um ou mais compostos de magnésio que contêm um ou mais átomos de cloro ionogenicos.- 6a Processo de acordo com a reivindicaçao 5, caracterizado pelo facto de, como compostos de magnésio, se empregarem cloretos de ácidos de magnesio-amino-dicarboxi1ico, em especial, cloreto de aspartato de magnésio e cloreto de glutamato de magnésio.- 7a Processo de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de, como compostos de ferro se empregarem sais de ferro-(II) e/ou sais de ferro-(III), em especial, sais de ferro-(II), nomeadamente, cloreto, sulfatos e gluconatos.- 8a Processo de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de, como compostos de cálcio, se empregarem sais de cálcio nomeadamente, cloreto de cálcio, cloridrato de aspartato de cálcio ou cloridrato de glutamato de cálcio.- 9a Processo de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto de se conferir às composiçoes farmacêuticas a forma de capsulas, comprimidos, drageias, grânulos ou soluçoes.A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alema, em 22 de Março de 1988, sob o Ne. P 38 09 625.0-41.
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