PT89459A - Processo para a preparacao de n-oxidos de gama carbolina antipsicoticos - Google Patents

Description

1 . 1-1=.-= UO bUDrfef »J = -i = + ·=* i «= P V L*'= _* ct-nipal . Rspresentaii vo: o f)>p o => t o s ·=> a o o s 5-ar i 1-1 et)- a - e h exahidro-p íP X do í4; d -5 3 i UDS t- i to 1 dos com 2-fenil(oxi ou oxo ) a 1 qs_j i Io a p p e se n t a o -a. t . o . A . Nos . ’+ . ο ο ΐ . 2õ>; e 4.224.3 D*5 . OS. L S recen f.j j dpa. recepa.πί nas Patentes dos £. U .A. Nos. 4 õ,X.~, _ S*Od ir 4.6? q s n t- e s q a» π 7 a c a i' & o 1 i η a a η ί· i p s i c ó t 1 cos/anaιοί i t 1 C O S C Ο Γι'! um _ I 5 1 Γ:?L-' 1 t L.1 D —* Í t.1 b- Pfi P Sr i S Ç = RJ c*. =‘ í e ΐ t_* = "= •zd J_ L-í OOj.j. P 1 r? tr.-. X· Γ ct P1 P S. Γϊ ϊ 1 O-.-7. I S . nS p P OP1 Γ ISO S.ΟS S biOIOgiCAS dei·! t-SS C OPpOS U OS ΓΠ I ϋ P SC OO UO' Γ/ΐ = Π t-·£? d0 L OOΟ Γ t-S S =.O d í -· C O t- I OO S pO P HDO!J Ρ’ΠΟΡΡΙΟ ; Ό t S. 1 . , Sífi -U L/O d1. OrdO COíVi Odo t-0 1 ϊ 7V Ο Π t- O , pr vporc i >_*) 7S 3 O L-ífVi o p M c· i“t de N-Οχ i dos de qama- c ardo 11 na -an 11 ps 1 c o t- i cos c oro a. f or rou i a .

N-fCH2V α *4 o em ! K-» R1 é h i d!' ogénio, ha 1ogéni o, hldroxi de carbon C‘ > ou a 1 pí.-í 11 o c oni 1 a 6 Ãt R^’ d h 1 d 1' ogen i o( f eπιI o ou feniIo ntet x 1 o, e tilo, metoxi, ato xi, hal ci ano ou π 111' o ; C*-' 1 V ,,4 sso hidrogénio, o u, quan 700 t- Ο Π i S d O* S ΟΓΠ >_ υΠ JlPclt-O j ou ta. d Leni i eno ; c- n t.-f t_-fm cios nufot·p os i nt-ei pos I y x > ·.' f 4 » o s õ > ou / ; ou oro seo sa 1 τ armac&u t1 ca.roen te ace11a.vai .

_ A _ r>5-S tí? 1 nv e π to / ΟΠΊΟ í.- í 1 u c* r e .dos da ã.C i uOS ctico, CitPl- c>, 9 1 U C O t") 1 C O / O r i c 0, m e t· a π o c> sari?a lha.n te , 9*napó gue se 9^'n 1 o *. sendo 0 ι >:·, f a mio ou -ri 00 r otenzio; G6S t-0 x nvento 31 oa vOP X 03 e s g c* s k\ . u. π. qU0 /'»»3. u^aC P I Ç -í,'J qU0 Ser GOS C OITiPOr t·1! zH 0 .···. p: ]"* 0 J,~* ";j H f_V r f 0. 1 L‘ 0 ) ! i 1^1 C! P L i0* I ; l~j M J j"*j l_ ^ J )' L. í P j Ο Γ Q 3 Γ· 1 Ί O £ í? 1 Γ; Ο Γ '5 3. Π 1 C O '5 O ) t-â Γ t 3 P 1 C O , 3 U C C i Π I C O / ^ ;- 'ja ·· 4* :b ·./·:=» i =

U I Γ 0Π .1 C O > e 3. C í O O t'S C O ftj ^«j-ia »* i~í S Pl ré í er i ci s a c.‘ r a n g 1 d S tri—! u e S c*. c* a. g U e 2 es em g u e . i f\ e h 1 *J r c*gen 1 c» c» n-a 1 s ρ r 0 f e r 100 f iuor na. POS 1 c p 0 ~ y 3 í κ ^ e

i íSlOÍ e Π í 1 L* ( bínOL* O ut-r.·'. 1 '3 P: P Sr T 'cr Γ I dO fí I Cí POgOn I O O U 3 n 3 2,3 ou 4. *.j P -0. n3. í I 0 e l fr; 3’ 3. Γ 3.t l V3 ; O O C Ο fí V P* O 3 t O a r o v ο I a r a. m s o p e o n £ t1 tu ι ο o s p o r u m a f o r m a p r i n»: ijíO laDu x i 1-a·.· '2'-' s l o r? í p* o a? to\3 ΐτ,ρ: r e s cr o tacioa n^.b r- a t ο n α- cr cr gos c.. O . g . uos . 4 . 636 . S63 e 4.6/2. I 17. Isto pode ser íiusiraao tomando em c o o b> ι 'jb p a. ç -a*. ·_' *b. *_ n vo r 3 e o me t c* lj o 1i l a d*3 c o. · ·. p* l· 31 o o a r % ο ι v ι n d ι c a c a. o i o a a ten te dos o . b. A . ímo . 4 . o-dO . oou . M a d rr) i n i 31 rac *3 o ora. i o a drosa 3-f2 uo ro-2*3,4*5-tetrani dro-2-C3-C3-pi ri diπα2)propi13 ~ 2 H- ρi r ido- C4 > 3—b3 i ndoie a ratos numa. dose de í 00 mi i 19ramas por kg seguindo-se a. recolha da urina e o isolamento dos metaooiiios por c r om a tog p a f 1 a de c o 1 un a e so 1 ub i 1121 a ç a o sei e c 11 va eπ ? s o i ve π t e 3 orgânicos proporcionou vários metabol1 tos.Por reduçSo com t r i-c loreto de í-.i ta. πι o l í 1 i-L ... ate se ooier a d r o g a c* r 191 )*j a α a om 1 π 2 3 trada > e0?ρ·:cistr*_*sορ15 00 rtía—*sa e amai ide ρόγ K/íf·! j deou31 u se gue uru dos me iaoo 11 tos principais continha oxigénio ligado ao azoto 10Γ l 1 <b. r a c; ο<·λ í~i 1 p i ο i na . h c onjp^a p a ç a o oc* e s p* e c i- r o int raveriv/e l ric* dc* n-DKido oa pir1d1na preparado s1ntêt1 carneπte, 1nf pa, oemons trou que eie era de facto o rnesmo que o metaool 1 to isoxaoo a partir 00 c* * 1 uoΪ*j.·- ; ; — ; o tet ·’ib! i 1 dí1L.* xi~i-j i d~p·ι riciUfi i /p*:*uP‘ 1 i 3 i H"“ριi r 1 Cío

i U Ο Γ C» »í. ; Z' ·, 4 ; Ί’ ' 1-8 v P tf. Pi I O P O' Z' *_ 4 , Z;"~ D J I ΠΟΟ X e . t tf 11 e Π ttf t l 4 ; ·.- d j i ndo i e l 3- i 3‘~p ιπαι η 11 )p γορι x j-irrpipsr ιαιηο ÍM-Dxiao ί Ο I t·3.Γ0L.>ef>l [j5v'3l PRGC1 O O. UP I Π·3. O HO P I -tf/Sme. GO ΠιΟν êCO ?.pOS δΟΠ'ΐ 1 Π I ‘i P <0. Ç c:! O I n t Ρ 0. qO 3 t Γ I C c* O tf 4 fij O / R q C,;«-í tf. Ofii 1 · 1 13 t· Γ tf. v clO 1 X . Y .

i n/g/KO d - r iu<: 1 x *..·<*·* t traniaro-k!*’ L3~i3~ρ i r laim l' ργορ11 j- 1H- f·1per ic!inoí.4,3-o J i ndoie . tsta. via metac»òi i ca. e coneιatente (está 'GO -tf. L Ο Γ O'..1 tr C Ο01 tf 5 OU t Γ OS 0.4011 105 0.11t 1 pS I C õ t I C 05 S. 115 L Ο X i t X C 03 tf. F'· P 050 Ή t O. CÍO S O PO l VI ΠΊ; I C -3.CÍO 3 ΠΟ.3 Γ'Ο t-ΘΠ ν·03 QOS ul.ij.i4. íVOS . 4.636.663 e 4.6/2.i17.

Utf C tf ΓΓ; p O '5 t tf 3 ‘Jtíb té? 1 HV cfO tO1 Stf.O F! Γ OGUZ I do5 cí pá Γ t I P 0*5 C 0Π1Ρ03 t *_>3 1 HO 1 C d.GOO 113.3 f"'-5, te 11 ÍOS 003 ίτ_ . 1.6 A . Í'4os 4.0 . Ot· J i5 4.672. I í 7 por protecção do átomo do azo·to indól i co, quando R" e

• O P DOnZbHO cl t Ο Π i O 3 d tf tf Z tf t O t· O !’ C í tf. P 1 tf 3 3 tf. O tf 1 ^ X- tf. O O.·*. 1 Gd.OOS COO) tf. C 1 GO Π1”*"0 .1 C* P O ~ perbenzoi co em para se ooeir o di — N-Oxido. A redução 5 Θ í 3 C t I V tf. do fv O .RI do d tf Ctf PCOX I 03. C ΟΠί •“'J.-. tf 0* L-PíU i PTOPOTC I O 0 3 o tv-dxido de pipidina. .ί·,/ t. p}__«w)' újρ1 ·_» b p p j__j f. h i_ f. j_j p m x '—f<_j J ρ* (f. η r h x t. γ”w x 5 ps tf. p tf. azoto moòl 1 c 0 3ío forn· 1A0, a. c e 11 10, PP : ΟΡΙυΠΙiO , o?n- θ t- a ’oo 3 3 u i t 0 n 1 1 0 & grupos a Γ i ns que 3 a0 P tf Π1 O V* i V e 1 s com uma. ve. A reojçí 0 3 i. cí 3 i V 3. 00 A -Oxi00 do *z a. roo i x na 0 w 'j»j X »tf pocof ser oDiicie. da um modo semeir-onte cc*m outros agentes de reoucá.o suaves . U3 tf ΠίΡ* i O i ι m 11. a ς é. o, o m e t o o o u C* T X US_*P*_l ) C' ; 4 ; -3 te t P nax4;3-oJ índole, cujo compos tos aopa.ng i oos rei e p e a. s u a ρ p o o u c -S o» que se beguern ilustrarti, sem qua 2 qxe!’ 111 za.»oo na prapa ra.c-^o oe v-¾ r xos iv Op·. i oc·s oe nidPO-2-L3i3~p1r1dxno x)ρρορχIj-1H-piperx dx-fv“di ds sa.o p eppese·n t-a t i v'os oe ou t- p os peio genero anux apresentado no que se e F‘ep t i I de ac t· x vidade r01a.i1 va , ;ν , 4-.: i U‘_> Γ *_

4 . ·- -1- e ’. r a η i o r o - ni1)-2 U_í. U 1—'· i ν' I Ο I Π 1 X / ρ r OP í .L J X Π P! 1 f-~Γ 1 Ο I 11 O· L 4 , U ~~ O J 1 ΌΟ O 1 e . í*1o no c 1 o r on i o r o to ΙΙΊΟΓΟ jX ; .*' j 4 j P* t- e I- Γ c.ΓΊ 1 Ο Γ O 4

( 3-pir i d i n i1)pro pi 1-íH-pipe ridinol 4, 3-t<3 i ndo 1 e (10, Λ .—. * *·? —j . 0, 0 3 I > f l1 i a.d i c i *_r ís do a uma. pas ta a 91 ta 1 Í H Q 4—~ 1,9 o ; 0 ,03 mol de o r ato de sódio a 6 0 por cen to em 20 o m 1 oe f o r n i a. ΠΊ i da oe Gi ~ ti lo. A tii i s tu r a. f o 1 a 9 1 ta O a. o u r a γϊ t e c i nc c> í~ t c* p a. 3 a. t- e f, i p1 e r a t- Lr) p a oiente ^ e nests al iura adi cionou-se c 1 o r e t o oe o enzenos 30 X fonilo (S,S ml, 7 , 4 g, 0,04 mol ) e * roi stura. foi a.giíaaa durante a noi te. h d i m e t i 1 f ormamioa foi remo v ι o a. a o o pressão reouzioa a o resíduo foi dissolvido em 300 mi de cloreto de meti leno, lavado com água. e seco soore sulfato de sódio anidro. A soluce o ae c I ore to ο e m e 11 leno 1 o i r e mo v i u a i n v a c u o e o ias i g-jo t c*i c r o r · · a— toar ar ado através de 400 9 de gel oe sílica, usando S por cento O·™ ΠΡΟ d- rt\1C· I ÃCe t-d.t-O Q'5 >zf t- 1 i O C OtTiO O c?ÍL-!0n , π'£< T Γ-âC νΟ>53 e 1 '_-i i >3r*.3 — V 4~? ’.· tf ? O * ρ P *_· O O T. j__i T ι_ί} * jr»s; Γ e G '3 X }"f .1 Ο ·ζχ 3 tf tf V c*. f-'' d’. / - i·. d_· ρ· c*. P c·. p! * p 3 P *_ X i~i— *_í x π x i ) p p ορ 1 x j Ih p1 i γιοι pó !. 4 ; Z’ d J i ndo x e t?co e, t o pme. 00 Lgm sdí i ao c*. fífdí P e X O LJ ρθ'3.Χ t ‘.j I Ρ3?*· P 1 S t-d. i í £dOO c*. ΡΌ P v X P Cie cí C tf X-O 0*3 cf v X i. C* j p.f. 1 10-112*0 (3 g, renair^nto de 7u por cento.) .

Anal í s e 1.1 e π · e i"i t a r ρ a r a Cale; C, 36.74; C.- H, SH24Fí C ’·ρ V .30 ; n, l.._ w 34 Enc on t r:C, 66.90; H, 5.30 l ^'*1 í 3 , 33 hidrato com HC1 A base 1 i vre foi convertida no d i c 1 o r oh i d r e to , hemí-e ia nó 1 i c o i p . f 233*2335 C . \ nt ar para C 2SH2 C, c j.r λ *7« » Γ"? ,5.1 C, Ló ;7;C; * f*í , S . 2

ι Ρι ã. .1 133 Ιλ 1 3 ΠΊ 3 Π ν 3. V

Cale : '/ / ‘-ι ) ί·~- 14 h o a a a 11 v r e produz ida no para ‘3Γ a f o a. n t ar i or ¢4, C * '-J / O í ) f O 1 d 1 S 50 1 V xoa em ISO ml oe 1 o r e to o a me 11 1 c- no. η o u-se a. c i d o m-. C1 o r opa roensoic o < 4 2 g; 0, 0 2 2 mo 1 ) 0 a a. d a. r e a. c c aí o r o i agi taca du r a. n t e t Γ cr S no r as a tempe r a t-ura a. π ,ο ι e η t e. ei a a 1 v e n 1 e 1 e ι 8Π tâ1.1 pemovicío por a v a ρ o r a e ã e ό o resíduo rol eromaioigrafa.Go através oe 2Sv g oe gel de sílica otxlxze.ndo 30 por cento oe metanoi—aceiato oe etiio c o ruo o luente. As r r a. c c oes ·. ontendo produto r o r a. P i r ecoIhioas e o 1uen te f O 1 1’ e m o v ι d o F‘ c: r eva.po p 2Í ^ d i_> \^i j prassáo r bd ο.' ι-,* j!. ι o a. p a r a roporc i o n a. r um sólido b ra.nco o 'dUÃ i T O i rscristal iza.oo a partir a Ud >_ ir igero a. 3,1 g < rendimento cie 65 por cento) do composto do título soo a forma ae um mononidra.to; p.f. 146— 1 43 c‘ C . i s e e 1 e ι π e n t a r ρ a r a H24Fi N.-S ‘3 - . H 4· Ca 1 c ; «c, eo .ii; ; H ; 5 24; N, 8'. 4 I Encont r: C, 60.35; - LJ ΙΓ Π ι ·-' Μ, 8.34 C.Xemp i o Γ4 , x'—dióxido de 3-f 1 uoro-2,3 , 4 , 3- tet rah 1 dro-2L3-(3-p·· 1 r 1 · d ι η i 1 ) p· r up 11 j 1Η ρ ι Γ-Ό r i o i m o* l -4,3 d J i í~? _í ο-ί 1 e doze grs mas ae aodio me t-a. I I C o t o r a. m o i s s o i v i dos em 300 mi de meta noi. Ao ícionou-se a e 31 a a oiuçáo 3 g oo produto oc» Exemp i o 1 e a nt i s t ura toi submeti oa. a reriuxo durante a noite H mistura oa r ea c çao r o x a r r a í a c ι o a bzf rt 'Jj i u c ι o na r a. πί se 1 •5 m 1 oe h',-0 . o-P 0 soj.vente foi rem o v .ι ο ο β o r a s i ou o f oi oissolvioo em 5o mi O a i >_ U w x t V1 .c. a ι o o c ofii a L fcr 7. K »_2 0 f, 1 1 o. ú a c et a to o e e 11 lo TOi s a c o soore íví; _ S 0 . a. π i d 4 C C» 3 cVcPOPcidO 0 resíduo roi cr o .0) a to ci r a t a ao

O produto do hxooplo i (3 9; 0,02 moI) foi dissolvido 'ztfVt 1 CO f('i i 09 0 ΙΟΓ07 ó Γ Γπ t O O a SOlUÇáO 7 O 1 5-r*. tuT-àdo. C OíYi -z·: J , t 9030:30 9. 7-9ΓΗΡ9 P a tu Γ O. O O Oa.9i~iO d O 9 O 1 O . Μ ίϊϊ I 3 7-C-íP ?, OS. P O O C C d O 701 3.9 1 v-fu?. a 2 c C o* u r a n t e a noi te, e em 5S9Ui da ad i c i onarasí-se J 00 mi de 50 I U v 8 O OS r-ra.L-íl a 10 por cento com ar reτecimen10 e •3.9 1 *.· 3. v a contínuos durante 20 minuto 13 , ri Cdfii O Cf â*. 0 r 9 a. n 1 c a f01 e n t % Γ; 9 Vp 9 P O “

i J Ο , I ;^VAi#30. C Of!'l ânua e seca 3 0 Ο P O IV 9. Ί Γ.ΠΙΟιΌ . O S O i V O 9 7- O 7 01 0)11 ão remo v 1 ao •n vácuo e 0 P 35 I Cl-íO P 9C P 1 3 7 9 1 I O O u a partir de me ta.no 1 p>a P S ρ P oporc1onar i, 85 •3 x r e n 0.1 m e n t0 a e 8 8 por cento 1 oe f-i-O.x1 ao ao “Ti U O '' O ~ 3 , 5 ; ·'·* ; 0 — t '=? 7* P c;. Pi 1 O ;' Ο -Ο Ϊ T O nx isuxíonx1. )-2- L 2* *. O P IPX a 1 n x 1 >propi i J-1'i-p i p Ο Ρ I O 1 90 L V , -3“ D j 1 900 í O r-»9al ISO 313 f>< O 9 0 S. P P3. Γ3. >_ - ./T-t r~ í V ,Ο'-* C Ά 1 c 0,8 4.ay; h,5.10; 0,0.02 tncontr ; C, 8 v.28; H,8.2?; N , 8.34 Uma sol uc-So de 12 g oe sOoxo em 60O m1 oe me ta.no 1 a. n i 0, á qua 1 39 ad < c1ona rs O p P o 0 u 10 c! 0 psràgrãto a ΐ 17· 9 p 1 0 P % J ' •3 > 0, 01 rnol), f 01 3 L-J Ο fi} O 7· .1 O·.·*. a refluxo dur ante a. noxt e . 0 me tanol foi 7' efflovido s có* ρ p 9 9 3 c* O P 9 Cl Ό D! loa 0 0 p9 s1auo t0i d 1 3 3 O i V í d Ot C / ml O C? ã 9 C« ? > e ·<: traído para a 7. ,^í Í ,i í | 1—* t· 1 i Oj i a v a. 0 O COTil 30 lucão sal 1 n 0. 9 3 O C O s 0 D p 9 N:a, _tS0 . . Cf acetato de eti10 í 0x removi d 0 l P V 9. C uo O 0» )-19 9 i d u 0 foi rec i’ i s ta110 ado a partir oa. !»1 3 tf.7 P â

ao ti talo; p.f. 202-204°C.

, 3 pOV C tr Π t o 3 d O

Aná1is5 cr 1 e r11 e n t a. r ρ a. r a. C1 -01..,..77-0-,0 C 3 i c ; C,70 - 12; H , 6.1 3; N, X Enc ont-r: C, 70.13; Η, 6.23; N, * x ixamp I o

O O.X 1 d O__O O_O T i L-iOPO a , 3 I 4 , ΐτ·' 1-Cr X- Γ rrPi 1 CirO' i L J_X Cr ρ I P i Q I mi)ρrop 11 3 - 1 H-p i per x d i noι 4,3~o J i nao i e

A UM a SOlUváO a o- r o O j i- j 4 , 6 ví t. r a ό χ g r O' -3 x τ ο π x í suir on 11 > -2- L 3- <.ρ i r i d x η x I ) p r op 1 x J -1 H~p i pe r 1 d x no >. 4,3- o J i ndo i e t — , -3 g) X-1; x* 1 rií i cr .π* 1 oO m x ao c 1 o r e to a e me t- x xeno ad x c x onoo se um oqu i v o. 1 en tc ae a.cxao m c x oroperD^nzo i c o x 3 j x '*9; Ο,οΐ mol x e a mxs taro. 00. reo.cc-4o rox a.gx t-aaa ciu-ranie x.res p,or3.5 o. temperatura

cr ΓϋΟ X cr Π t- O . O a c1 i O Ο O t- cr f c * X r cr m c* v X d O cr p cr c? x O a a t _» X Cl' o m O. t- Op P c t c a O •er* t· l"1 0. 'i dí r? 03 *.£? j2. 0» ».) O -3 '-3 J5 I Si 1 1 C ?. usando 3·· 3 por cento oe me t a no I — λ r 0 t*<S t-O 0*5 0 t· I I O i c orno 0 cb* i us-n t»=?. A s f r é c c1 Γ/ 3 5 C Ο ί 1 0 μ Ο *0* Ο ρ r oou t· T Ο Γ d*. 0'í 1’ dr* C Ο X n 1 O 3. '3 0 8V cl PO Γ 0.0-3.3 SOI 0 ρ r e s s -¾ 0 Γ 0 Ο L-l Ζ! ί Ο 3. Ρ 3.1' 3. P r ορο Γ fenílsulfo- 30Ò -3 c ionarem 2-óxido de 8-í Iuoro-2, 3,4, S-tetra.hidro-ΐ ni 1 >-2- L3-- (3-pi r i dx ηi 1 )prop i 13-1H-p 1 per xdinoL 4,3-bl índole forma de um r,-ionohidrat-o sólido o qual foi recristal izado a partir de ace tona.; p.f. 1 ·3'β-138 0C .

Análise elementar par a C.-l£_ H^ F N8 0..,. H ...0 Cale : €,82.03; H, S.4i; N, 8.88 Encon t r C ,81.38 ; H , S . 30 ; N, 8.10

Ao porduto d o par agrafo ante Γ L ΟΓ ί. αΐ! Q J O , X mo 1 ) em fíí X 030 Π t dd X- 3 \ I w ο X *_ X ί "ί οό1- í"' ei* Γίΐ se em tres I Π t tf 1"* V C*. X *«.* Ξί O0 1 C. i , -· Ti o T '-FjiJ f 3. t· *011 O 3. do 1 C O *010 0 O d I O < 3 x S g> e 0* p· C* Ό C 0)"/1· O Q 0 ama. i gama X ' 1, · Jj p, -2' ? ,i >_ ' J ί ί ’_ί X 1. A i~» . A mistura »J .¾ 1'tfcU, i~ X Γ; X f i 1 trac; 1 ) -

O SOI ven 13 τ >3 i r e η·» ο* V' 7. QO p o r 3 t · o g r a. i* a d o at ra v e s de 1 6::.7 9 de s eluen r. 8VS f r ac c oes c on z 3)100 -'· Ο V 3 C -rí. Ο Γ cislG U Ο Γ ‘_· 1 C "Ρ Ο Π ? a cie s 111 c β. usanao met-anol corno ο Γ} ρ· r Ο G U t Ο 7 Ο Γ 3. ί π I*1 3 C Ο ί Ο 1 Ο 3. ‘5 3 C Ο Π * p '3 -5 t Ο G Ο t i t U i ‘D , O q U 3. i 7 Ο I 013 3 O i V 1 O O 3 0 * ΓΠ 3 t :r. Π O 1 8 ΡΓ *3 C .1 P- I 1- -9, — 170 C OrTt 3 ΐ·8Γ Ο I 3 t· l I 1 C O . O 30 I I OC1 t Ο I Γ 3GΟ V 1 GO PO Γ I I i t Γ a Ç 3.0 3 Γ8ΐ Γ i s ta ί I O O '_l 3. PdT v 1 Γ O Gfí>-3. Π ι I S t U T 3. 3 1·3.ΠΟ i *~3.C 3 tona (ί I 1 / p·?. T d

Cl·?, Γ OPI‘r?3frt c*0 C OíViPOS t-O GO L i t-U 1 O } pl . t. 1 C'd““ 1 7 Ο ύ C .

πΠ·3. I 1 33 >3 l 3Γμ·.9Π t-S.r p 3 r 3. (_· . M _ - 6 Γ4 - U 1 y k‘U · ' o a 1 c í L* j 7 O H i 6 . 19 ,* N , 12.30 rJncon t r ; C , 63.30; H, 6.3*3 ; N, 12.32

A‘S P! Γ Op Γ í 303.033 3.Γ) t1 p’= ΐ C ò t· ί C 3.3 / 3. n zj 1 O 1 i t i C 3.3 005 U “ÓX Í CÍ05 deste 1 Π V 3 Π t· O f Ο Ρ3.ΠΪ éí5 t-dbt? I 0C 1 O 3 S ΡΟΓ pP0Ctí550S 1 3. Γ ma. cològi canient-e acei tes paor-So Cnorma 1 i zados)# anvo 1 vendo estudos cie evitar condi c i onsdos em que ratos ( Oo.r las Rx ver ) l-D machos treinados, 400-500 gm de peso corporal, sa.o expostos a um som de aviso de qui nze segundos (es t i mui o c ond i c i o na. 1 )con t i nua do cu ra.n te quinze segundos adi cionaιs acompanhado por choque e1ec tr i co. Os ratos podem evitar o choque electrico saltando pe.ra. uma prateleira exposta (resposta oe auto-salto>. Orna resposta durante o som ial ti C C'n sidorodo como constit u 1 n g o u n> a r e s ρ* o s t a de to que urna r espos ta durante a aom ι η i s ta ç ào* do s i da ! rado C OmO Ufi! lOSP· c» s ta o e r u g a . A r e s ρ o s t a de

C Γ?*_*que e C evi tar e oeterminaGa. e expressa c ο»)θ uma ρ e r c e n t a g 3 m c o mo unia perct»ntegem o^a x ut·u ta i ^ Ge entre* um numero aprop*r i aoo de ensa i Or . ο ρrol esso do te^ te g3 r espOz* ta. go a.u to 5a. 1 to seque o Ge Hermsn fct al . , Comm. in Psychopha rrn . , 3, l&Si. lS7y).

•Z’ tr Q U 1 Π ClO £ p‘rOC8SSOb Ot? Γ 1 tí] 05 Cr t- -_r 1 . ; ΙΠ r. Cr '3 . J 136, 376: <1377) e Yamamura et. aX. , Neurotransmi tter ftscêptor

Raven

Bxndins, Raven Press, . Y. (16:76:7, tecido do cerebro 1 imbi co

o riiogan i zaoo C? ImC uu*ao com -=>p iroper iOO í · í ! U var ias concen·. p a — òes do com.o O 3 t- O do teste, fi 11 raoo a x a V* a cl u e agitaoo c on> ocktaii oe c i n t i 1 a c ã o í p y o r o t í U O P ( Oat ι on a 1 Oiaqnostics) ontada riUííi c on ta.d o p da c ι π i ι í a ç uo Pa. cKard 430 CD. A 1igaçâo n a ρ ssen v a. GO c ornpo 3to do testo £ exp rassa como ρ e r cen t a. g e cn o a X X 'Γ| Γ ιβ<> μ C' ζΓ 1 ^ i η L i Í *"5 'τ d*, L'1 t' L' t' c 1 fjs ^ I ) * i 2 i X ‘—j ^i, «^i ?~Vc*. Cj p ·~« μ p» Γ Q i—^ }jf 1 (*) bu ia c 1 arnο IJ . Es te ρ p ocess». uma. apac ida da Q0 1 ígsçSo poiene ia 1 paiTi 1 pí a Γ i*'i!'|';ij um va.t i c1 nsdop da a S 3 O da teste análogo ut i11zsndo * i i q £* C a. o lx m o ico b ,_I a. v a. 11 a íOS C OfnqOS 105 Π03 r0C8pt ΟΓ85 t1 v' i cia cio a π t-1 p31 c õ t i c a.. íMum ompos tos dest-e invento, que t ci p a. Hl t-es ta do s, demonst-pa raro ximadamente a mesma potência que a sepoto nina no que 50 ν' e —i. 3. i g e v a o n *_* e p e c e 411 c* p e s 2 da sei 'otom r;a l a dopa?» i na tιva neste peceptop enquanto q uo a sei ' o ton i na. exibe um Kt q a 20 (14-20) jjn 3 . ue entre os óxicios de S U' p ρ p ee noe pí temente, apenas c d 11 ca/ansi O i 1 t i C J s i gm τ ι 03 rarm-aco ιogic os paor ao i n i c* x ça.o oo 119a ç ào a. se ro tοη i na. o oe r 0 c 0P‘to r o a. oopa.m 1 na..

vc: PCI a. P I O O G-.; G ΓΠΟ i c.‘C U i e.G x 100 pOijU i uo'i a. a. c v ι v 1 o a. o a qu _·. noo aouf·,Ό X· 1 ou a e3 x 03 ev i x-ãr c οπό i c χ o na. 00 por 1 n 1 c» 1 ç a ο ρό p 11 Q -a. c £ o s. o tes r o u 1t a. d o* '5 o nu uu a.o p >j 0 o o 3 0PU0 OíiO0 w - teir ahi dro-2-C3-(3~piridini 1 > B è o N-dióxido; C é? o 2-óxido c o rn ρ o s t o s a q u i rsivin d i c a. d os: ρ p o c sssos o a i e s í. a sá o p e f a p i d o s o c om ρ o a t o a f i m 8- f i uo r o - 2,3, 4 , S -ρορϊ1]-lH-piperidιηoí4,3-b ? indo1e; a D é o n—óxido represent-at·ivo dos

ί Π 1 D 1 C 5 Ο C!

ί Υ) I £.» 1 C c*. O O 3. j. 1 Q 3. C cí O d-a saroton i na bii I n i d i c aoe a c c í-íínoeni? Q.. n > p o s t- o a u t o ~~ s a. 11 o ________1 ui j A 73% a 2úmg/kg 3 o /" / d X‘ L·.· nSo r ea i i nadcj 4 X· 13% d não s i nn i f ί : a. 11 v O U % 2 3 /* 0 Í Ί.* Á,1 d 40 mg/kg •ΖΌ /,' 33X· h part ir oestes G300=t O P e r τ i i oe ac t1 v i da PO 3 +f invento r eve1a-se corno se no o U aos ips i t1 *_ os / a. nsίo1ílic os úteis no t ratament o de P s x c o 3 e o a. pa r ano i a e a. e s 9 u izof rama a. *~* ί Γί i c l* mo no ai i v ί f e stacões de ans i eoa.de . Como ta 1 , o» s c o mpos t o 3 GO em ser aa?oini X- rados i so 1 a d a r> · eo t· e *_* u com um ve i c u I o t a o e. um aoente que deles necess xte. U veicui o f a r m acéu t1 agen tes 11i do ou 2 i quido. :U* U 1 r u ma ou ma is SUt.i stúnc i as de ar orna t i sacão, 1 uò r i f ican as de S U s P* aa Π s a ·_*, age il te s de t- & s, a. 9 *5 n t e s d o s ο I u £.> i 1x z a c â o, a 9 ο π tas enchimento, agentes de des 1 izaniento, auxi 2 xares de compres- são,agentes de 1ígsçdO ou agentes de des ι nteqr^çac* > poca ta.fi: iOérn cons 11tuxr um material de e n c c* p1 s u i a ç 3 o . in m p- >ô} o vaicuio e um soiicio tina mente dividido C| l^i 0 M >·« Pj l__ |Λ |Λ| f. J’ H istura com ι o ingr^oxente ac t*x vo * inamente dι vioigo , c.m compr imioos,ι o xngre o i. en te c* ί. ι· i v ·_· ^ <z *_ n t r ό ^ e πΐ x o t ur aGu c um um v o x *_ u x o a.p \* esen t a. ndo as necessar xa.s propr xeoa.des oe compressAo em proporcoes a.prορr ia. ca.s & prensados com o t orma to e o tamanho G€*sejados . ús pôs e cow.p-y imicos con tem de prsrerenc xa a.t-ê 33x* go ingreoience a.c t x vc*.

.5 3 V 0 1 L U 1' oa t· i i ι >:< ? :, rii/í O O ,i yz!‘- ~ -**. '-· carooxirneti iica gs ponto o a τ us-So a r 1 v r^· ^ ^ l_* j; ^ ‘«.J »^y ^ i^í ·*·> .^ΐ Ι^ϊ 'u H ί^ί ^ j pi *Λ C: ^ P ^4 1 r4 )__l i ]

'O I 'JCO'^'^ } r U 3pΐ Π3 '3^ '5 í a ΓηL-i 1 3 da a j X·?. ΓΟρθί ,. 8 í 1 X I PSS 3 C OíiipOS 1 COdfS è 3 3 L-í Ρ 2 X?. ã O â 3 . Ό 1 ’ n g r & d i ânt·* =*. c t· 1 v 0 pooe eer d I 3 3 Ο I vicio ou apense» í^urn veiculo- líquido farmãcôuti carrerua acei tâvel lâl CCOi O a Pj a. j ί_4Γ;ΐ bO i Vinte orgânico, urr.a m 1 st· .j γ a cie θ.Γ.·;o*o· 3 O 3 Ò í êOS OU r 0 0 r a. 3 t a π"} d c tí’j 11 c smente aceitáveis. ot ve i c :_-í 1 o 1 x í'-iuí do pode c on ter o y t ros a d 11- i vos f a. rmac éu t i c amen te ac e i táve i s ta i 3 Ο I UO 1 1 χ 21 r ras ) 0ff'iU 1 s i ί i cado res, tempões , preservaiiv Oz?, eoul t· 05 oe ã. P O «Vi ã. t· 2 Z! ã. ç âo, ã. 9 -ã i t t- e 3 1 1 r~~l 2 p> ]*( 5 a O j sgentes j coras , r e o u 1 ?. d o r e 3 Oã visco 31 o a de, esta. οι 1izado οο usfiÍV p epcxí a.clo r es. t. α^·ί.'Ρ’ í ο·5 ^,ριόργ x a.cios cíe va 2 c:j 1 os x i 90 i dos P a r a. 3. ο m ΐ π 1 ξ v p a ç a. o o r a 1 o o a r e π c- O p 1 c a. 1 n c x »_* o *"#ί a9 o a ·. p* a. r r 1 c 01 a r í í . a í * t· c.i o í r t τ.- n *_! *-· a *_! X 1 Voa _ o rn o a. t· P a x.· j Po *1 e Xe ίΊ ίρ x o Od Γ l v a o o a O a C 6 1 U í ν5;£4, G0 pTtíí ei^éHC I 3 SOluCaO d-3 C8 iU Ιθ'5ί C ã. Γ bOX I ΓίΐΟ v 1 I 1 C cl 0*0 oer i va.G 03 j 3 d 1 sos (.por ' 1 '5 ) rf . P a. ra ãor-í I Π 1 S ·.· P a Ç ã O . e s ter oe ύ x eo v a. i c ooio o ’_’3 V ê í c u X os.· I i dUlGÕ3 r ma í i d u loa. 03 ter 1i para qUI cio ΡΌ P c* 13 oriífos 1 còes o o e nado oo OU V ro prop-ui- i qu τ ri λ 3 o o e 0 suspen- ic a. o 3.3 p'· Ο P ; po r a.-canip x 0 t r> o d i o t; ai*_ oo x a 11 n í* x *_x 1 íio o* a 1 c o o i 3 roo vioo 1 cí i11 c 03 í' a. i c 00.1 3 po í i ~ mancos, por exemplo 9 iicoí 3) e os seus aer ívaaos, a e.xemp 1 c· ó í 00 oe a oc o ã o 1eo oe e3 v e r e 13 3 3'o usaaos em c oíiipo s 1 c de 3 a o o 3 o r t a r Γί· a c e o t· 1 l a. m e π t· e a. c e x c a v o l . f-·a u o#/*?po*s i çO-1 a rmac*aο ·.· i »_ a X π j a c çàj 1 π ί r a xx c o 1 a r * 1 ΐ ϊχ· r aper 11 a \ ?e a 1 ou 300 cute. nta, . .9 3

«''J 1 U'r utfb cr 3 Z 3' r^Ib |-lOQSfi:’l Z 3.ίΊ:Ο0{ϊί 3 Ο Γ 3. Ο ΓΓί 1 Ή i 1· P 3. Ό 3. 3 1 Γ) X- P 5 V 3010 ': í—- í 3 emente . Gua ndo o r o reposto 0 o~a 1 mer* te ·3.ΌΠί í n 1 '5 o P ido O P 3 1 ΓΗSJ P X.·O 500 Ufficl f Ο P Γ*i3. qUcrP 1 i ’^ϋ i G·:'. Γ 5Ó I I G5 ΰ *3 ρ ·' ^ f" 0' 0 f U t I d j c*. C Π} P o? 1 0 3. t_· í" 3. }n Γ· · .w í— ς-j o T. 2 w 3» j— P *5* P 1- 3. 5 3 300 5*. TOPma. 03? 0-1010-3000151 O O 3 5*. Q 0 fii ,? pO Γ exernp 1 O C ΟΓΓίΟ C ΟΠΐ(-: P 1 Γ·.ι I 003 O L4

C 3. P3U 1 cl O , N0 .-5S3. 3* f O P fú3. S , 3. C O PípOS I 0 S.O O 5t;b“d I V 1 Cl I 03. ΘiVi UP 1 Cl 3 OOS OO d O 3 3 q 3 ΠΊ C Ο Π t-OIluO ‘"vJ?.n v i Od.G5S 3ΡΓΟΡΓ 13.033 GO Í Π5 P ‘—O 1 £Ji1 '3 3 1. t-1 VO ; 3.3 1 O P Π} 3.3 O cr ϋΠ I fZÍ 3. d O 03 do33. qef/t PO 0/ Ο ΓΡ 30 P C Ο Π i P O* 3 1 C ôíc 1 3.0 3. S ) por exemp .1 o P' ò a , r e c i C 3. P P 0 03 rj λ o; o* U 3 3. q U inhos contendo in idade o e o *o s a q e m poae ser, p· u i a. ou cofnp1 r i f;> x do , ou pode se;1 p*r ia d o ao qualquer urna. dessas c 01 H a o* o a pi e rí} a. ser utiliza ao. C i f I C -3 o e v e p a. o e r oe 10 P ΓΓί 1 '0:3.03. s t en te. h s ν' c· r 13 V' s* i s e n vo i v i o o o 5 P t3S i 3. ΟΊΡ'O 1 3.3 .. 55” Í μ '3 3.3 t-U 1 PO P um númer s num a τ o P ΓΓι3. ΟΠίΟ'3. í 3. * men to os* uma psicos peio m 5gic 3. P'c? I C υ'£3 eapec i t i c Pf-dO, 103.0 e e t ip-o o o podem t- 3. ΓΓί t10 Γ ίΐ 3 e OL-f O1 85 taOO 03 di"l5 18G5Q1- 8bp0C 1 í 1 C O 3 O v 5 respos ia do doente . US C ΟΓ·ίΡΌ3 t-OS dO ρ P8SOnté I HVfe preparados por N-alqui la.rão de um composto tendo 3. fórmula;

-(CH

Ο Μ 3.1 qu ί le. Ç-íIaO pO’j6 bST r Ό?. I ί H 3.03. uõ UíVi modo 'z?¢0)5 1 h-3.Π t c1 ctO GOS métodos apresentados nas Patentes dos E . U . A . Nos . 4 . β-2'ο . S63 e 4.672.117. d i n vento c on ternp 1 d de p r e t e r én c is os compostos do* invento numa. torma que > excsp tua.ndo os vei cuif armac5ut i cos possam estar presentes / se apresente sut*b? ta,πc ia.2msnto? 2 i vre oe material de origem humana, ou de qualquer outro mami fero.

Claims (1)

1. I X V .1 1

   nU .1 ?.

   Oíít j, Ά ci *-· O»í»Ο ξ? Lt<z? -.1 . . .... .. , .... tSfíí U U f"\ t.i Γί 1 U P L'9- Pt i \J ; ΓίίΟ'ί I } C* i C U.:-. 1 C r*. Γ Ο Ο ΠΟ ; OU r* 1 gU I i O C ΟΠΪ i A O A. ν0Πί03 G·- C A Γ ΟΟΠΟ / c iA.no R"' ο hicírogS/nio, feni lo ou fem Io sudsíí tuido por um ΓΟΟ C l 1 O j O ti 1 O j Π(0 tO!v 1 / t=* Z- OX" 1 , ΓΊ-Α I Ο'9-Π í O , t Γ I f i UO P ΟΓΛΟ t i I O *j o u n i t r o j Fv o F\ Βίο f 11*i!p‘pjni o u Uj '—juã.ncju t·*_*ο ί c*.dz> em l * *t í jooi·1-1* out e d 1 e ? i i I-απο j e Γί cj UTm lÍOS Γί U ΓΠ fcr P U S? í Γ! t· O i Pua 1 ; jl! j ·-* j ·4 , O } Ό OU / f OU Ufri O O U Sc1, i C OÍÍÍPOrSSnGcf i' A r .ArniAc^ut i cemente acei té.vel , carac ter ize.do por r e d u ç ã c* ss? I tí c t i va do um td ; d ci i ox i cío c *0Γίΐ a. tórmuiA R1

   &!>> . 1 que í-·. _,3 _,4 i x > x ) e n ^ tem todo5 O £ 1 9Π i T J. coo o o. fcrto striouido e ft è íeni lo ou Tem lo SUOS 11 tuido por um me tilo t tr t. I I í_s j fjjH t1—i j a ti ox i , na logOnio, trifl UC· r ΟΠΐΟ Z I i O j ciano ou ml ro, ou um grupo Γ zf Γί'ί O v -r*. '1' Ο '3 os Λί com um age η te ofendo grupo prote

   Op'-.-r i ΓιΟΌ 3 Ό a oo r*j pus.mgo prs5enco como m* \Λ ΐ”ί i'· p- ·—λ ;“j O A A τι a. roí v 1 ncl 1 c a. c c* o i , c a. r 9 c : r loa.oo por o ror o)' 1 uo a. 9 ο ό c o 00 reGucno z>ua. rocssso Zí ZJ <~i < ror00 com ! i v 1 n g 1 c a. ç á o i , c a r a. c — tur 1 o0du* por o rof 0r 100 'drupo protac tor o0 ív ser (5>S02-, CH3SO2-, HCO-, CH3CO, CH3CH2CO- or (pyco-. 4*. - Processo para a produção de um composto com ó r Γπ u I a

   a. tomos ou nitro; F\ e R s n 11 eno; carbono, ou a. 1 qij i lo com 1 a 6 a.to mos qs *_ a. r bono; OíiiniO , íê π .110 o u f e n i 1 o s u d s t i tuí cio po r um grupo I lo, Γύ õ I-OX 1 , eto xi, halogínio, t r i f 1 l-ίοrornet i lo, c ia.no 0 hidrogenb 0, ou, quando tomados em c ο í ί j u ί 11 o, c* u t a. d 1 e os ndmeros intei ros 1 , 4', , 4 , -* ? Ό O U 7 ; O U U fír 3 e u ôut. i camente a. c e 11 a.veI ; ca.)-'a.c ter i zado poi" cοπιρr$i5ndsr a âo de um coi TipOSt 0 com a fórmula;

   com um composto co Γ h) L4 1 a ;

   3 N 1 r4 O ΟΠΟ© X %rf — £‘P OU 1 L‘U

   -íbO .i'30oa.

   Ajsnta Gficfai d3 Prcjrisáaia Industrial ^UA victcr ccacou, 10-a. i.· i2Co usaoA