ES2397220T3 - Síntesis de una mezcla de estrógenos sulfatados usando un complejo de trióxido de azufre - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la producción de una composición estable compuesta por unamezcla de estrógenos sulfatados, un proceso que consta de los siguientes pasos: a) hacer reaccionar un complejo de trióxido de azufre con una mezcla de salesmetálicas alcalinas de estrógenos para dar lugar a una mezcla de salesmetálicas alcalinas de estrógenos sulfatadas; en la que los estrógenos secomponen de al menos dos de 8,9-deshidroestrona, estrona y equilina; b) añadir una cantidad estabilizadora de tris(hidroximetil)aminometano; y c) recuperar la composición estable compuesta de una mezcla detris(hidroximetil) aminometano y estrógenos sulfatados, donde la mezclarecuperada de estrógenos sulfatados tiene las mismas relaciones aproximadasque la mezcla de estrógenos inicial.
Description
5 [0001] La presente invención hace referencia a un proceso para la síntesis de una mezcla de estrógenos sulfatados que pueden constar de estrona, equilina, 18,9deshidroestrona sulfatada, y derivados de las mismas, entre otros.
10 [0002] Las composiciones de estrógenos naturales se usan en tratamientos médicos para aliviar los síntomas del síndrome menopáusico y la osteoporosis/osteopenia en mujeres carentes de estrógenos, prevenir enfermedades cardiovasculares en hombres y mujeres, y tratar otros trastornos relacionados con las hormonas. Los componentes de estrógenos de las composiciones de estrógenos naturales incluyen ésteres sulfato
15 de estrona, como se detalla en la patente estadounidense nº 2.834.712. [0003] La síntesis de estrógenos sulfatados ha sido descrita en publicaciones anteriores. Por ejemplo, la patente estadounidense nº 5.288.717 de Raveendranath et al. (Ésteres 8,9-deshidroestrona-sulfato de metales alcalinos) muestra un proceso en el que se sintetizan sales metálicas alcalinas de 8,9-deshidroestrona (18,9-DHE) y su
20 éster de sulfato libre de otros ésteres conjugados presentes en material encontrado en fuentes naturales de ésteres mixtos. En el proceso de Raveendranath, se produce inicialmente una sal metálica alcalina de 18,9-DHE seguida por una sulfatación con complejo de trióxido de azufre-trimetilamina (SO3-TMA) en condiciones suaves en un solvente polar aprótico tal como tetrahidrofurano (THF) con una adición simultánea o
25 posterior tris(hidroximetil) aminometano (TRIS) como estabilizador. Las bases alcalinas empleadas en la producción de los productos intermedios iniciales de 18,9-DHE son preferentemente sodio o potasio en forma de sus hidruros y litio en forma de n-butillitio. Este proceso da lugar a un producto libre de otros ésteres conjugados y no muestra la producción de varios compuestos a la vez.
30 [0004] La patente estadounidense nº 5.998.639 de Rajimakers et al. (Sulfatación de mezclas de estrógenos) muestra un proceso para la preparación de una mezcla de estrógenos sulfatados que contienen 18,9-DHE o derivados de la misma. En el proceso de Rajimakers, se obtiene una mezcla de estrógenos por medio de isomerización de equilina o un derivado de la misma usando sales de etilendiamina. La mezcla se sulfata
35 con ácido sulfúrico/anhídrido acético/piridina. La mezcla de sulfatos de piridina brutos se trata con hidróxido de sodio en metanol, obteniéndose una mezcla en una relación específica de sulfato de sodio de 18,9-DHE y uno o más de, por ejemplo, sulfato de sodio de equilina, sulfato de sodio de 17a-dihidro equilina, sulfato de sodio de 17�dihidro equilina, sulfato de sodio de 17a-estradiol y sulfato de sodio de 17�-estradiol.
5 [0005] Aún se necesita un proceso eficaz para producir una composición estable de una mezcla de estrógenos sulfatados.
[0006] La presente invención presenta procesos para la producción de composiciones
10 estables que constan de mezclas complejas de estrógenos sulfatados. Procedimientos sintéticos previos consistían en la síntesis de un estrógeno, o una mezcla de estrógenos, a partir de la síntesis de un precursor. La presente invención prevé la síntesis de estrógenos complejos por procesos sintéticos paralelos en una mezcla de precursores.
15 En concreto, la presente invención presenta un proceso para la producción de una composición estable que consta de una mezcla de estrógenos sulfatados, un proceso que consta de los siguientes pasos: a) hacer reaccionar un complejo de trióxido de azufre con una mezcla de sales metálicas alcalinas de estrógenos para dar lugar a una mezcla de sales metálicas
20 alcalinas de estrógenos sulfatadas; en la que los estrógenos se componen de al menos dos de 18,9-deshidroestrona, estrona y equilina; b) añadir una cantidad estabilizadora de tris(hidroximetil)aminometano; y c) recuperar la composición estable compuesta de una mezcla de tris(hidroximetil) aminometano y estrógenos sulfatados, donde la mezcla recuperada de estrógenos
25 sulfatados tiene las mismas relaciones aproximadas que la mezcla de estrógenos inicial. [0007] La mezcla de estrógenos sulfatados comprendería de forma correspondiente sales metálicas alcalinas sulfatadas de 18,9-DHE, estrona, equilina o derivados de las mismas. Estos compuestos se obtienen en relaciones no obtenidas cuando se
30 sintetizan de forma individual. El proceso consiste en hacer reaccionar un complejo de trióxido de azufre con una mezcla de sales metálicas alcalinas de estrógenos; añadir una cantidad estabilizadora de TRIS; y recuperar la composición estable compuesta de una mezcla de TRIS y estrógenos sulfatados. El proceso puede además incluir el hacer reaccionar una mezcla de estrógenos con un hidruro de metal alcalino para dar
35 lugar a la mezcla de sales metálicas alcalinas de estrógenos. El proceso puede llevarse a cabo en un solvente polar aprótico. Todos los pasos del proceso podrían también llevarse a cabo en una única cuba de reacción. [0008] Una ventaja de la presente invención es que el proceso produce una mezcla de estrógenos sulfatados en una única cuba. En este sentido, la mezcla de sales metálicas alcalinas de 18,9-DHE, estrona, equilina se sulfata de forma simultánea para dar lugar a una mezcla compleja de sales metálicas alcalinas de estrógenos sulfatados que tiene una composición de estrógenos alterada de forma potencial y con una relación de los tres estrógenos primarios que no se habría producido si se hubiera sintetizado de forma individual. Además, la completa secuencia de la reacción del proceso puede llevarse a cabo en una única cuba sin aislar los productos intermedios. [0009] En otro aspecto de la siguiente invención, el proceso produce una mezcla de estrógenos sulfatados en una relación específica. A modo de ejemplo, se presenta una mezcla de estrógenos que contiene una relación específica de 18,9-DHE, estrona, equilina. El proceso de la presente invención se lleva a cabo sobre esta mezcla de estrógenos y da lugar a una mezcla de estrógenos sulfatados en las mismas relaciones que las de los estrógenos iniciales.
[0010] De acuerdo con la invención, se produce una mezcla de estrógenos sulfatados, preferiblemente usando una única cuba. En el proceso de la presente invención, se puede preparar una mezcla de sales metálicas alcalinas de estrógenos de una primera mezcla de estrógenos. Normalmente, la primera mezcla contendrá al menos dos estrógenos. Los estrógenos pueden ser 18,9-DHE, estrona, equilina. [0011] La mezcla de sales metálicas alcalinas de estrógenos puede prepararse mediante la reacción de la mezcla de estrógenos con hidruro de metal alcalino en un solvente polar aprótico. La mezcla de sales metálicas alcalinas de estrógenos puede sulfatarse usando un complejo de trióxido de azufre en un solvente polar aprótico. Para estabilidad, puede añadirse a la mezcla de estrógenos sulfatados una cantidad de TRIS. [0012] Por consiguiente, el esquema sintético general tal y como se aplica a la estrona y a la 18,9-DHE de la presente invención es el siguiente: [0013] Según el esquema sintético general de la presente invención, se hace reaccionar una mezcla de estrógenos con un hidruro de metal alcalino (MH), incluidos
5 por ejemplo, NaH, KH, LiH y similares. Esta reacción puede llevarse a cabo en un solvente polar aprótico, que incluya por ejemplo, THF, dioxano, éter dietílico y similares. En los casos en los que la mezcla de estrógenos esté compuesta por 18,9-DHE, estrona esta reacción produce una mezcla de sales metálicas alcalinas de estrógenos que contiene sales metálicas alcalinas de 18,9-DHE, estrona.
10 [0014] La mezcla de sales metálicas alcalinas de estrógenos se hace reaccionar con un complejo de trióxido de azufre, que incluye por ejemplo, SO3-TMA, SO3-piridina y similares. Esta reacción también puede realizarse en un solvente polar aprótico, que incluya, THF, dioxano, éter dietílico y similares. En los casos en los que la mezcla de estrógenos incluye 18,9-DHE, estrona esta reacción da lugar a una mezcla de sales
15 metálicas alcalinas de estrógenos sulfatadas que contienen sales metálicas alcalinas de 18,9-DHE, estrona. [0015] Se añade una cantidad estabilizadora de TRIS a la mezcla de estrógenos sulfatados. Estos tres pasos de la reacción pueden realizarse de forma secuencial en una única cuba de reacción sin aislar los productos intermedios. Se recupera la
20 composición que comprende la mezcla de estrógenos sulfatados y TRIS. Como alguien con conocimientos en la materia reconocería fácilmente, la composición se puede recuperar de cualquiera de las formas, como por ejemplo, por filtración, extracción y similares. El producto resultante puede también purificarse por cualquiera de las técnicas de depuración, conocidas también en la materia, que incluyen, por ejemplo, recristalización, cromatrografía y similares.
[0016] La invención se explicará en mayor detalle con los siguientes ejemplos ilustrativos que tienen el objetivo de no ser excluyentes.
Ejemplo 1
[0017] Se añadió hidruro de sodio (NaH) (0,77 g, -0,0304 moles) y THF (60 ml) en atmósfera de nitrógeno en un balón de tres bocas, seco, de 500 ml equipado con condensador de aire, un embudo de adición de 100 ml y una barra magnética de agitación. La suspensión se agitó y se enfrió a 0-5ºC. A continuación, se disolvió 18,9-DHE (5,11g, ~0,0187 moles) en 75 ml de THF, y se añadió estrona sólida (1,27 g, ~0,0046 moles) a 0-5ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, se retiró el baño refrigerante para que la mezcla de reacción pudiera alcanzar una temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 2-2,5 horas a 20-22ºC. Se añadió el complejo de trióxido de azufre-piridina (SO3-Piridina) (4,05 g, ~0,025 moles) en pequeñas tandas a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió TRIS (2,82 g, ~0,0233 moles), y se continuó la agitación durante la noche a 20-22ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se transfirió a un balón de 1 l. El solvente se evaporó por medio de alto vacío (0,15 mm de Hg de presión) a 20ºC, y después se eliminó la piridina a 29-30ºC. Se repitió este paso añadiendo al residuo 20 ml de THF fresco. El residuo se tomó en 130 ml de agua desionizada y se extrajo la solución acuosa nueve veces con 50 ml de éter dietílico para eliminar el 18,9-DHE y la estrona sin reaccionar. A los 130 ml de solución acuosa se le añadieron 90 ml de agua desionizada y 1,6 g de carbón activo, “Darco”. Esto se agitó durante 30 minutos y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado por medio del agente filtrante “Celite-521”. Se repitió el tratamiento del carbón añadiendo 1,6 g de “Darco”, agitando durante otros 30 minutos y filtrando a través de un embudo de vidrio sinterizado por medio del agente filtrante “Celite-521”. La CCF (cromatografía en capa fina) de esta solución [CHCl3:MeOH:NH4OH (25:5:1)] no mostró resto de 18,9-DHE. El filtrado se sometió a una liofilización para obtener 9,1 g de sólido de color claro. La muestra se analizó por CLAR (cromatografía líquida de alta resolución), proceso del % peso.
Resultados
Rendimiento = 9,1 g Ensayo % Peso CLAR: % DHES = 42,8%
% ES = 12,2% %Total % peso CLAR Ensayo (DHES + ES) = 55,0 Relación Molar de DHES:ES = 1:0,29 Relación Molar de (DHES + ES):TRIS = 1:1,73 Porcentaje de humedad por Karl-= 3,2%
Fisher
Ejemplo 2
5 [0019] Se siguió el proceso general descrito en el ejemplo 1, excepto que se reemplazó SO3-Piridina por SO3-TMA y como resultado, se eliminó la trimetilamina en lugar de la piridina. [0020] Reactivos y materiales iniciales:
Compuesto (pureza) Peso Cantidad molar
NaH (95%) 0,64 g �0,0253 moles 18,9-DHE (98%) 5,02 g �0,0183 moles Estrona (99%) 1,22 g �0,0045 moles SO3-TMA (98%) 3,66 g �0,0258 moles TRIS (99.9%) 2,82 g �0,0233 moles
10 Resultados
Rendimiento = 8,1 g Ensayo % Peso CLAR: % DHES = 44,70%
% ES = 9,54% Ensayo % total peso CLAR (DHES + ES) = 54,24 Relación Molar de DHES:ES = 1:0,21 Relación Molar de (DHES + ES):TRIS = 1:1,96
Ejemplo 3
15 [0022] Se siguió el proceso general descrito en el ejemplo 2. Reactivos y materiales iniciales:
Compuesto (pureza) Peso Cantidad molar
NaH (95%) 2,01 g 0,0793 moles 18,9-DHE (98%) 10,0 g 0,0366 moles Estrona (99%) 2,55 g 0,0093 moles SO3-TMA (98%) 11,5 g 0,0811 moles TRIS (99.9%) 8,47 g 0,0699 moles
Resultados
Rendimiento = 23,79 g Ensayo % Peso CLAR: % DHES = 31,5%
% ES = 9,1% Ensayo % total peso CLAR (DHES + ES) = 40,6 Relación Molar de DHES:ES = 1:0,30 Relación Molar de (DHES + ES):TRIS = 1:2,69
Resumen de resultados
[0024]
- Relación molar de los
- Resultados
- Exp.
- materiales de inicio DHES % ES % % Rendimiento
- DHE + E
- NaH SO3 -AMINA TRIS Relación molar
- DHES: ES
- (DHES + ES): TRIS
- 1
- 1
- 1,30 1,07 1,00 42,8% 12,2 1:0,29 1:1,73 55,00
- 2
- 1 1,11 1,13 1,02 44,7% 9,54 1:0,21 1:1,96 54,24
- 3
- 1 1,77 1,73 1,52 31,5% 9,1 1:0,30 1:2,69 40,60
Ejemplo 4 [0025] Se compararon las cromatografías para ilustrar las diferencias entre los
10 procesos aquí mostrados y los métodos en los que cada vez se produce un único compuesto de estrógenos. Cada cromatografía se obtuvo por medio de los mismos procedimientos cromatográficos. Las cromatografías se detallan en la tabla 1 a continuación, la cual presenta los recuentos por pico en el tiempo para la producción de cada estrona, equilina, 18,9-DHE (Delta-8,9), y una combinación de estos
15 compuestos producidos por los procesos de la invención (3-combi). La tabla también muestra las relaciones en cada momento indicado comparando cada compuesto individual con la combinación de estrógenos preparada como se muestra aquí. Estas relaciones relativas muestran claras diferencias en los resultados de los procesos individuales por oposición a los procesos combinados. Tal y como se muestra en la tabla, los procesos de la invención permiten la producción de diferentes relaciones de productos de estrógenos que se pueden obtener al preparar compuestos de estrógenos de forma separada.
Tabla 1
- Tiempo (min)
- Recuentos/Pico Relación
- Estrona
- Equilina Delta-8,9 3-Combi Estrona: 3-Combi Equilina: 3-Combi Delta-8,9: 3-Combi
- 25,721
- 0,50 0,50 0,50 3,05 0,16 0,16 0,16
- 24,984
- 0,50 0,50 0,50 6,15 0,08 0,08 0,08
- 22,152
- 0,50 53,81 0,50 139,62 0,00 0,39 0,00
- 21,975
- 0,50 0,50 0,50 32,07 0,02 0,02 0,02
- 21,634
- 0,50 0,50 0,50 4,33 0,12 0,12 0,12
- 20,237
- 0,50 0,50 204,47 41,58 0,01 0,01 4,92
- 19,436
- 0,50 0,50 10,50 31,66 0,02 0,02 0,33
- 18,722
- 4,08 0,50 0,50 31,13 0,13 0,02 0,02
- 18,376
- 0,50 0,50 15,00 74,69 0,01 0,01 0,20
- 15,818
- 0,50 15,51 1,00 3,27 0,15 4,74 0,31
- 12,591
- 0,50 0,50 3,91 18,93 0,03 0,03 0,21
- 11,944
- 0,50 0,50 15,75 2,78 0,18 0,18 5,67
- 10,981
- 0,50 0,50 0,50 4,22 0,12 0,12 0,12
- 10,373
- 0,50 0,50 0,50 2,68 0,19 0,19 0,19
- 10,222
- 0,50 0,50 0,50 2,18 0,23 0,23 0,23
- 9,910
- 0,50 0,50 8,57 3,33 0,15 0,15 2,58
- 8,901
- 0,50 0,50 0,50 4,01 0,12 0,12 0,12
Claims (13)
- Reivindicaciones
- 1.
- Un proceso para la producción de una composición estable compuesta por una mezcla de estrógenos sulfatados, un proceso que consta de los siguientes pasos:
a) hacer reaccionar un complejo de trióxido de azufre con una mezcla de sales metálicas alcalinas de estrógenos para dar lugar a una mezcla de sales metálicas alcalinas de estrógenos sulfatadas; en la que los estrógenos se componen de al menos dos de 18,9-deshidroestrona, estrona y equilina; b) añadir una cantidad estabilizadora de tris(hidroximetil)aminometano; y c) recuperar la composición estable compuesta de una mezcla de tris(hidroximetil) aminometano y estrógenos sulfatados, donde la mezcla recuperada de estrógenos sulfatados tiene las mismas relaciones aproximadas que la mezcla de estrógenos inicial. -
- 2.
- Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el complejo de trióxido de azufre se elige del grupo compuesto por trióxido de azufre-piridina y trióxido de azufre-trimetilamina.
-
- 3.
- Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal de metal alcalino se elige del grupo compuesto por litio, sodio y potasio.
-
- 4.
- Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los pasos a) y b) se realizan en un solvente polar aprótico.
-
- 5.
- Proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el solvente es tetrahidrofurano.
-
- 6.
- Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que todos los pasos se llevan a cabo en una única cuba de reacción.
-
- 7.
- Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además el paso de obtener la mezcla de sales metálicas alcalinas de estrógenos al reaccionar una mezcla de estrógenos con un hidruro de metal alcalino en un solvente polar aprótico.
-
- 8.
- Proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el complejo de trióxido de azufre se elige del grupo compuesto por trióxido de azufre-piridina y trióxido de azufre-trimetilamina.
-
- 9.
- Proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la sal de metal alcalino se elige del grupo compuesto por litio, sodio y potasio.
-
- 10.
- Proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el solvente polar aprótico es tetrahidrofurano.
-
- 11.
- Proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que todos los pasos se llevan a
cabo en una única cuba de reacción. -
- 12.
- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, para la producción de una composición estable compuesta de una mezcla de estrógenos sulfatados, un proceso que consta de los siguientes pasos:
a) hacer reaccionar una mezcla de estrógenos con hidruro de sodio en un solvente polar aprótico para dar lugar a una mezcla de sales metálicas alcalinas de estrógenos; en este caso la mezcla de estrógenos está formada por al menos dos de 18,9-deshidroestrona, estrona y equilina;10 b) hacer reaccionar trióxido de azufre-trimetilamina con la mezcla de sales metálicas alcalinas de estrógenos en un solvente polar aprótico para dar lugar a una mezcla de sales metálicas alcalinas de estrógenos sulfatadas; c) añadir una cantidad estabilizadora de tris(hidroximetil)aminometano; y d) recuperar la composición estable compuesta de una mezcla de15 tris(hidroximetil) aminometano y estrógenos sulfatados, donde la mezcla recuperada de estrógenos sulfatados tiene las mismas relaciones aproximadas que la mezcla de estrógenos inicial. - 13. Proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el solvente polar aprótico es tetrahidrofurano.20 14. Proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que todos los pasos se llevan a cabo en una única cuba de reacción.
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