PT89446A - Processo para a preparacao de 1'-n-{n'-2-aminometiltetrazol e de composicoes edulcorantes que o contem - Google Patents

Description

reagir II-2- (6-oxa-cis-hidro-indanil)-I ,-4-cianofenil-S-metil--iso-tio-areia com 5-aminometiltetrazol. 0 poder edulcorante do composto é cerca de 20 000 vezes maior que o da sacarose.

EIIQUADRAMEIISO GERAL M IHYEIQÃO A presente invenção refere-se a um novo composto de guanidina iltil como agente edalcorante. Este composto de guanidina é 1 ’-ΙΤ-^η ’- 2- amino-β- oxa- cis-hidro- indanil- (4- cianof enilimino) -metil7-5-aminornetil-tetrazol, partieularmente o isómero mais doce. Adicionalmente a presente invenção refere-se a composições edulcorantes, produtos alimentares compreendendo a presente guanidina, métodos de edulcoramento de alimentos, e métodos de preparação do novo composto de guanidina.

Certos derivados de guanidina são conhecidos na prática como cígentes edulcorantes. ?ío entanto, certos edulcorantes conhecidos da técnica anterior, especialmente derivados de glicina são instáveis devido à ciclizapão. A presente guanidina foi descoberta como sendo mais estável do que os compostos já conhecidos na técnica, devido à presença na molécula de um agrupamento de tetrazol em oposição aos agrupamentos carboxílicos presentes na maioria dos compostos previamente conhecidos. A presença do agrupamento de tetrazol evita a cielização, a quah era um problema das moléculas que compreendiam um carboxilo. A presente guanidina possui também um elevado nível deedulco-ração, o qual torna este composto especialmente desejado. En- 1

quanto a guanidina tem duas formas isoméricas uma vantagem consiste no facto de que o Isómero mais doce apresenta suficientes propriedades edulcorantes para originar um composto desejável mesmo quando não se encontra totalmente isolado da forma isomérica menos doce.

FESLT.0 DA IirVEITOSO

De acordo com a presente invenção, proporciona-se um novo composto com propriedades edulcorantes. Este composto é 1-11-/1-2--anino- d- oxa-cis-hidro- indanil (4- cianofenilimino)metil7- 5- ami-nometil-tetrazol, particularmente o isómero mais dooe (para as finalidades do presente pedido a forma isomérica do composto que apresenta propriedades edulcorantes equivalentes a cerca de 20 000 vezes as da sacarose será aqui referido como "o i isómero mais dooe" e o outro isómero apresentando propriedades | edulcorantes cerca de 400 vezes a da sacarose seá aqui refe-ίrido como o "isómero menos doce".

Este composto pode ser usado sozinlio ou em mistura com outros agentes edulcorantes como um agente edulcorante em alimentos e especialmente em bebidas não alcoólicas carbonatadas.

j1ESGRI4Ã0 DETALHADA M FORMA DE RSALIZAQAO PREEERIM A presente guanidina substituída é representada pela seguinte fórmula tt 4

Η A presente invenção compreende no sea âmbito tanto as formas endo como exo do cis-hidro-indanil. Crê-se que o isómero endo seja o ruais doce. Um composto preferido é o que compreende uma. quantidade substancialmente purificada do isómero mais doce. lio entanto, numa mistura de isómeros, pode usar-se uma quantidade do isómero mais doce que I suficiente para produzir a j cdulcoração desejada para um uso particular. Por exemplo, se jse desejar uma potência edulcorante 10 000 vezes superior à da sacarose, a mistura isomérica necessita conter somente cerca de 50 y. do isómero mais doce. A presente invenção inclui também sais fisiologicamente aceitáveis das guanidinas apresentadas, isto é, sais de fosfato, sulfato, citrato, cloridrato, sódio, potássio, amónio, cálcio e magnésio.

Adicionalmente, a presente invenção refere-se a produtos comestíveis compreendendo o presente composto como agente edulcorante tanto sozinho como em combinação com outros edulcoran-tes tais como os edulcorantes carbo-Mdratados ou os edulco-rantes de alta potência. A presente invenção proporciona também um processo para a edulcoração de produtos comestíveis tais como alimentos, bebidas, bombons, pastilhas elásticas, produtos farmacêuticos, composições veterinárias e semelhan-

I tes. 5

u.

A presente invenção refere-se também ao aso do presente composto em combinação com outros agentes edulcorantes e/ou um veículo fisiologicamente aceitável o qual pode ser um agente para aumentar o volume. As substâncias veiculares adequadas incluem polidextrose, amido, maltodextrinas, celulose, metil-celulose, maltitcl, carboximetilcelulose, hidroximetilcelulo-se, celulose microcristalina, alginato de sódio, pectinas, gomas, lactose,, maltose, glucose, leucina, glicerol, manitol, sorbitol, bicarbonato de sódio e os ácidos fosfóricos, cítrico, tartárico, fumárico, benzóico, sórbico e propiónicos e os seus sais de sódio, potássio e cálcio ou misturas de todos eles.

Agentes edulcorantes aceitáveis, os quais podem ser usados em. combinação com o presente composto podem ser açúcares ou agentes edulcorantes de elevado poder edulcorante, como, por exemplo, xaropes de cereais, frutose, xarope de cereais de elevado teor de frutose, aspartame, alitame, neohesperidina di-hidroclialcona, isomaltulose e esteviósida, L-açúcares, gli-cirrizina, xilitol, acesulfame-K, sacarina (sal de sódio de potássio ou de cálcio), triclorogalactossacarose (IG-S ou sucra-lose), monelina, taumatina, outros agentes edulcorantes de guanidina e sua misturas. A presente invenção refere-se a métodos de preparação do composto de acordo com a presente invenção, preferivelmente da mistura de isómeros que contêm o isómero mais doce numa quantidade eleva.da. 0 composto pode ser preparado usando métodos sintéticos que são análogos aos métodos conhecidos na literatura. Sstes métodos conhecidos foram resumidos num artigo de Petersen /S. Petersen, 1'ethoden Per Organishe Chemie (Hoúben-Weyl), ITol. YIII, P. 130-87. As técnicas são ainda descritas em G. Marya-nofí, R. C. Stanzione, J. M. Plampin e J. Ξ. Mills, J. Org.

I

c

Chem. 198β, “731; Chem. 1537258; J. 1967, 100, 51, 1882-4; J. Ked. Chem., 1978, Eo. 21, p. 773-

Ber. 1966, 99, 1252-7, Patente Britânica 3P.....

Org. Chem., 1970, 35, p. 2067-2069; Chem. Ber. pp. 591-604; s -J. fíh? Prakt. Chem. 1977, 319- pp. 143-157.

Os exemplos que se seguem descrevem detalhadamente um método por meio do qual pode ser substancialmente isolado o isómero Diais doce. C*T TXTVnOT? O J, r-ι J. Hí

JJ . . lií X PE 1 t-IT-/rTt-2-A3S£IírOu$>QZA-CIS-HIDRO-I3SrDMI3Í- (4-CIAIO- IITO) ΜΞΪIL7 - 5- AMIIJ ΟΜΕΐ II-TETRAZ- 01

Base operativa 1: Preparação do 3,4-dihidroximetil-ciclo-he- xeno:

Uma solução compreendendo 76,0 g (0,50 mole) de anidrido cis--1,2,3,6-tetra-hidroftálico em 400 ml de Ϊ-HF foi adicionada lentamente gota a gota a uma suspensão contendo 25,0 g (0,685 mole) de alumínio-hidreto de lítio a 0°C. Depois de ter-minada a adição, a mistura reáccional foi aquecida até à temperatura ambiente. Após 1 hora de agitação, a mistura reaccional foi diluída com éter, arrefecida até 0°C e alcalinizada com ΚΌΗ a 50 até à formação de um precipitado branco. Adicionou-se sulfato de magnésio e a mistura reaccional foi então filtrada. C sólido foi bem lavado com éter e concentrado sob pressão reduzida até à obtenção de um óleo de cor amarela pálida, 0 qual foi então destilado (p.e. 126°C/0,6 mm) a fim de originar 34,2 g (48 ¢) de um óleo incolor que solidificou (p.f. = 37°--38°C) depois de armazenado no frigorífico. BMP (CDCl^); 65,61 (s,2Ii), 4,58 (largo s,2H), 3,73-3,60 (m,2H) e 2,20-1,95 (m, 6H). EMC (CECI-jí $ 125,5, 63,6 37,8 e 26,9 Espectro de infra-mervelho (produto puro: 3329, 3025, 2892, 1438 e 957 cm-·*·. 7

;’ase onerativa 2:

Preparação de 6-oxa-cis-2-hidro-indeno: 0 dlol acima obtido (25,8 g; 182 milimoles) foi dissolvido em 150 ml de DL180 e aquecido a. refluxo enquanto exposto ao ar. Após aquecimento durante a noite, a mistura reaccional foi arrefecida., diluída com água, e extraída duas vezes com éter de petróleo. Os extractos em éter de petróleo, depois de combinados, foram secos com sulfato de magnésio e concentrados sol pressão reduzida para originar um líquido de uma cor laranja escura. A destilação originou 15,5 g (69 %) de um líquido incolor (p.e. = 75°-77°C / 18 mm).. REP (CDC13)j <f 5,69 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 3,89 (dd, J = 7,8 ; 6,2 Hz, 2H); 2,43-2,16 (m,4Il) e 2,03-1,89 (m,2íl). OMR (0DC13): $124,9i 73,2; 35,3 e 24,1 Hspeetro de infravermelho (produto puro) 3025, 2928, 2855, 1437, 1135, 1122 e 1056 cm"1.

Fase operativa 3: Preparação de 6-oxa-cis-hidro-indano-2-ol: ma solução contendo 4,0 (32,3 milimoles) da olefina anterior-mente preparada foi arrefecida a 52C e tratada com 11,8 ml (11,8 milimoles) de horano 1 M em THF. Quando completada a adição, 0 banlio de gelo foi retomado e a mistura reaccional foi submetida a agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 excesso de borano foi destruído por adição cuidadosa de água até à libertação de gás cessar, seguida pela adição de 4,1 ml (12,3 milimoles) de a 30 $ com arrefecimento num banho de gelo tanto quanto necessário. A mistura reaccional é então aquecida, até 50°C durante 1 hora para garantir a oxidação completa. Após arrefecimento e extracção com éter,a fase base de éter é seca e concentrada sob pressão reduzida para originar 2,6 g (56χ) de um líquido incolor. A fase aquosa foi reextraída com CHC13 (2x) para originar uma quantidade adicional de álcool de 2,1 g (44 , a qual foi combinada com 0 pro duto inicial (rendimento total = 100 f). 0 ensaio de EM mostrou que este álcool era uma mistura dos isómeros endo e exo.

I 8

PKP (CPC13 $3,9 - 3,77 (m,3H); 3,70 - 3,55 (m,2H); 2,78 (largo s,lH); 2,58 - 2,10 (m,2H) e 1,93 - 1,28 (m,6H). MO (CDOl^) 5 (isomérico maioritário) 72,6; 70,8; 66,1; 37,5; 37,3; 32,7; 32,3; e 23,3; (isómero minoritário) 74,2; 69,2; 69,0; 38,5; 36,5; 35,6; 30,1 e 21,9. Espectro de infravermelho (produto puro): 2932; 2865; 1488; 1451; 1125; 1074; 1023 e 887 cm”1.

Pase operativa 4: Preparação de 6-oxa-cis-hidro-indano-2-ons. A uma suspensão contendo 10,5 g (48,7 milimoles) de cloroero-mato de piridínio e 15 g de celite em 90 ml de cloreto de me-tileno, adicionou-se rapidamente, numa única porção, uma solução contendo 4,6 g (32,4 milimoles) do álcool acima ohtido em 10 ml de cloreto de metileno. A mistura reaccional tornou--se imediatamente castanha escura. Após agitação durante 3 ihoras, a mistura reaccional foi diluída com éter e filtrada ! através duma almofada de florisil. 0 filtrado foi concentrado sot jjressão reduzida para originar 3,85 g (85 $) de um óleo amarelo claro. EI,IP (CPCl·,) 6 4,0 - 3,9 (m,2H); 3,7 - 3,6 (m, 1H); 3,54 - 3,46 (m,IH);^2,74 - 2,16 (m,6H); 2,12 - 1,97 (m, 1H; e 1,90- 1,76 (m,lH). EMC (CDOlj):fr 212,0; 73,7; 73,4; 40,9; 37,6; 37,5; 36,7 e 24,9. Espectro de infravermelho (produto puro) 2932;2854; 1720; 1480; 1450; 1418; 1324; 1245; 1079; 1045 e 926 cm”1. j |fase operativa 5: Preparação de 6-oxa-cis-hidro~indano-2~óxi- ma:

Uma solução contendo 4,1 g (29,3 milimoles) da cetona, ante-riormente preparada, em 25 ml de etanol absoluto foi tratada com 2,04 g (29,3 milimoles) de cloridrato de hidroxilamina em 10 ml de água, seguida de 2,03 g (14,7 milimoles) de carbonato de potássio em 15 ml de água. A mistura reaccional foi açus

cicia a refluxo e agitada durante 2 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e extraída com éter. A fase etérea foi seca e concentrada soh pressão reduzida para se obterem 3,9 g (87 /&) de um óleo amarelo claro, mostrando o ensaio de RM ser formada por uma mis-· tura de isómeros sin e anti. BMP (CDC10): £ 9,80 (br s, 1H) ; 3,95 - 3,87 (m,2H); 3,72 - 3,46 (m,2H); 2,7 - 2,58 (m,lH) e 1,70 - 1,50 (m,lH). BMC (CDCl^): S(isómero maioritário) 159,6; 73,6; 73,5; 37,3; 37,1; 30,2; 23,3 e 22,8; (isómero minoritário) 158,8; 72,6; 72,2; 37,65; 37,60; 28,4; 25,5, e 23,1. fase operativa 6: Preparação de 2-amino-6-oxa-cis-hidro-in- dano:

Una solução contendo 3,8 g (24,5 milimoles) da óxima, acima Λ preparada., em 30 ml de THF anidro a 0 0· A mistura reaccional foi aquecida a refluxo e agitada durante a noite. Após arre-fecer a 0 C e se diluir com eter, a mistura reaccional foi alcalinisada usando EOH 6lT até à formação de um precipitado branco. 0 sólido foi filtrado e bem lavado com éter. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 3,2 ! g (94 £) de um óleo amarelo, que o ensaio de KM mostrou ser uma mistura de 1 : 1 de isómero endo e exo. BMP (CDCl^): 8 3,90 - 3,75 (m,2H); 3,69 - 3,58 (m,2H); 1,90 - 1,30 (m, 7H) e 1,20--1,05 (m,lH). BMC (CDCl^) 6 (isómero maioritário) 74,5; 68,6; 49,4; 33,8; 37,1; 36,4; 31,1 e 22,6 (isómero minoritário) 73,7i 69,9; 45,6; 38,0; 37,8; 34,7; 33,7 e 25,3. Espectro de infravermelho (produto puro) 3351, 2928, 2862, 1598, 1449, 1054 e 391 cm"1. fase operatória 7: Preparação de iT-2-(6-oxa-cis-hidro-inda- nil)-H-4-cianofenil-tioureia isocianato de 4-cianofenilo (4,0 g; 25,0 milimoles) foi disso:. 10 vido em 75 ml de acetato de etilo. 0 2-amino-6-oxa-cis-hidro--indano (3*1 g; 22,0 milimoles) acima preparado foi adicionado à mistura reaccional com agitação à temperatura ambiente.

Após 10 minutos, formou-se um precipitado. A mistura reaccional foi agitada durante a noite e filtrada para originar 3,5 g (53 Í°) de um sólido branco. Este sólido estava recristaliza-do em acetonitrilo para originar 1,9 g de produto enriquecido no isómero endo. Esta amostra foi triturada com acetonitrilo quente e filtrada após arrefecer para originar 1,0 g (15 $) de um precipitado branco, apresentando de acordo com o ensaio de cromatografia em fase líquida (30 $ CH^CI) um grau de pu-reza>98 % ponto de fusão = 195 - 196°0. BMP (DMS0-D6): 5 9,79 (largo s,lH); 8,08 (m,lH); 7,74 (s,4H); 4,18-4,02 (m,lH); 3,78-3,66 (m,2H); 3,6-3,48 (m,2H); 2,4-2,15 (m,2H)$ 1,96-1,69 (m,4H) e 1,43-1,18 (m,2H), RMO (DMS0-D6): £178,7; 144,2; 132, 6; 120,9-119,1; 104,3; 73,5; 67,7; 51,6; 37,8; 35,8; 31,8; I 26,0; e 21,9·

Pase operatória 8; Síntese de I-2-(6-oxa-cis-hidro-indanil)- I-4-cianofenil-S-metil-isotio-ureia:

Uma mistura de 1,0 g (3,32 milimoles) da tio-ureia acima obtida e 0,52 ml (d=2,28; 8,35 milimoles) de iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 20 ml de acetona. De manhã, existia um sólido e foi filtrado para originar 1,35 g (90 io) de un precipitado branco. 0 sólido produzido foi dissolvido em 5 ml de uma solução de hidróxido de sódio II. A listara alcalina, resultante foi extraída com cloreto de metileno (CH2C12), foi lavada com UaCl saturado e seca com sulfato de sódio anidro. A fase de 0H2C12 foi então concentrada sob pressão reduzida para originar 0,95 g (95 %) de um precipitado branco, (ponto-de fusão = 150 - 1512C). BMP (CDCl^): £7,54-6,93 (AB q, J= =8,4 Hz,4H); 4,59 (largo s, 1H); 3,88 - 3,60 (m,5H); 2,46 -- 2,74 (m,lH); 2,24 (s,3H); 2,08-1,750 (m,5H); e 1,34-1,17 (m 2H). RMC (CDC13); £154,2; 153,0; 133,1; 123,0; 119,8; 105,0; 11

Μ·,4; 5ε,ο; 50,3; 38,5; 36,3; 33,3; 27,5; 22,4; e 14,2.

Pase operatória 9: Preparação de l*-l\T-/5.-2-ainiiio-6-oxa-cis- -liidro-indanil-(4-cianof enilimino )-me t il7--5-aminome t ilt etraz ol '.'ma mistura de 5-aminometil-tetrazol (0,50 g; 5,05 milimoles), hidróxido de sódio (0,20 g; 5,00 milimoles) e 1,5 ml de água, foi adicionada a uma solução de H-2-(6-oxa-cis-Mdro-indanil)--ΟΙ-4-cianofenil-S-metil-isotio-ureia (0,95 g; 3,02 milimoles) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida a refluxo durante 20 horas. Após arrefecer a solução foi concentrada à secura e o resíduo foi dissolvido em 15 ml de água. A solução aquosa resultante foi lavada com éter (2 x 20 ml) e depois neutralizada com uma solução de H01 IN para levar o pH a 7,5.

0 composto de guanidina pretendido precipitou-se e foi removido por filtração para originar 8,87 g (79 $) do composto indicado em título. BMP (HTSO-D6): 6 7,87 - 7,41 (AB q, J=8,5 Hz, 411); 4,60 (s,2H); 3,74 - 3,44 (m,5H)j 2,36 - 2,22 (m,lH); 2,22 - 210 (m, Hl); 1,89 - 1,62 (m,4H) e 1,50 - 1,20 (m,2H). MC (DmSO-Ββ): 5158,1; 153,2; 142,8; 133,6; 122,1; 118,8; 106,0; 73,4; 67,5; 50,4; 37,6; 35,4; 34,2; 26,3 e 21,6. Espectro de infraverliio (KBr): 2238; 1658; 1626; 1600; 1577 e 1510 cm-"*·. Análise elementar calculadas para (1,1 H^O): C 55>93 f; H 6,31 Í*\ IT, 29,01 $$ Yalores determinados C 55,84 Í>\ H 5,28 II 28,89 ¢. 0 composto foi analisado por cromatogra-fia em fase líquida e determinou-se que este compreendia mais de 95 7 do isómero doce do composto pretendido (crê-se que se^a o isómero endo. 0 composto foi provado e avaliou-se a sua capacidade de elulcoração como sendo 20 000 vezes superior à da sacarose.

Claims (2)

12

lâ. - Processo para a preparação de 1' -1-/1'-2-amino-6-oxa--cis-hidro-indanil-(4-cianofenilimino)-metil7~5-aminometilte-trazol da fórmula

e seus tautómeros e sais fisiologicamente aceitáveis, caracte-rizado pelo facto de compreender a reacção de I-2-(6-oxa-cis--hidro-indanil)-H,-4-cianofenil-S-metilisotio-ureia com 5-aminomet iltetrazo 1 para, se obter l^^vZ^^-amino-S-oxa-cis-hi-dro-indanil-4-cianofenilimino-metil7-5-aminometiltetrazol. 2«. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o referido 5-aminometiltetrazol com substancialmente o isómero do mencionado M-2-(6-oxa-cis--liidro-indanil)-lT,-4-cianofenil-S-metilisotio-ureia capaz de o isómero de l^N-Z^-Z-amino-ó-oxa-cis-liidro-indanil-(4-cia-nofenilimino)metil7-5--aminometiltetrazol que tem um poder edu.. corante que é igual a cerca de 20 000 vezes o poder edulco-rante da sacarose. 3-. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de o referido isómero mais doce estar pre-

% no produto final. sente numa proporção mínima de 50 4-. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o citado isómero rnais doce estar presente em urna proporção suficiente para lhe comunicar um nível desejado de poder edulcorante. 5- . - Processo para a preparação de composições edulcorantes, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade do composto da reivindicação 1, eficaz como edulcorante, com um agente veicular fisiologicamente aceitável. 6- . - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o agente veicular ser um agente de aumento do I volume por unidade de massa. 7- . - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o agente veicular ser escolhido do grupo formado por polidextrose, amida maltodextrinas, celulose, metilce-lulose, carboximetilcelulose, maltitol, hidroximetilcelulose, !celulose microcristalina, alginato de sódio, pectinas, gomas, |lactose, maltose, glucose, leucina, glicerol, manitol, sorbi-itol, bicarbonato de sódio e ácidos fosfórico, cítrico, tartá-rico, fumárico, benzóico, sórbico, propiónico e respectivos sais de sódio, potássio e cálcio e as suas misturas. I 8â. - Processo para a preparação de composições edulcorantes, I caracterizado pelo facto de se misturar a) o composto da reivindicação 1, com b) um agente edulcorante diferente. ψ

9ê. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se empregar ainda um agente veicular. iQt--. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizadc pelo facto de o referido agente edulcorante diferente ser seleccionado do grupo que consiste em sacarose, xaropes de cereais, frutose, aspartarne, alitame, neohesperidina, diMdro-calcone, xarope de cereais corn elevado teor de frutose, iso-maltulose liidrogenada, estereviósido, açúcares levógiros, gli-cirrizina, xilitol, acesulfama-K, sacarina, (sal de sódio, potássio ou cálcio), ácido ciclâmico (sal de sódio, potássio ou cálcio), triclorogalactose-sacarose, monelina, taumatina, gua- i jniainas e suas misturas.

112. - Processo para a preparação de 2-amino-6-oxa-eis-hidro- j-indano empregado como produto intermediário para a preparação do composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado polo facto de se fazer reagir β-oxa-cis-liidro-indano com tetra-Mdrogenoaluminato de lítio no seio de um dissolvente à temperatura de refluxo, de modo a obter-se o isómero que origina o isómero mais doce de 1 ^-/l^Z-amino-S-oxa-cis-Mdro--indanil-(4-eianoíenilimino)-met il7-5-aminome t ilt etraz ol. Lisboa, 13 de Janeiro de 1989 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial

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