PT88880B - Processo para a preparacao de um comprimido de uma composicao para esse fim contendo um acido etalazinacetico - Google Patents

Description

Este invento tem por objectivo um comprimido de natureza farmacêutica e a respectiva composição.

ANTECEDENTES DO INVENTO

A enzima aldose reductase actua na conversão catalítica de aldoses como são a glucose e a galactose nos alditóis correspondentes. Os alditóis assim formados têm tendência a acumular-se nas células originando o aumen to da pressão osmótica o que poderá determinar a função das células. A enzima actua essencialmente quando a concentração de aldose ê elevada como sucede no caso dos diabéticos, originando, assim, condições clínicas na diabetes como sejam a retinopatia, a neuropatia, a nepropatia e similares. Certos compostos do ácido ftalazin-4-ilàcêtico revelaram-se úteis-na redução ou prevenção dos sintomas clínicos associados à diabetes Estes compostos estão descritos nas patentes E.U.A. 4,251,528 e 4,393,062. Um composto particularmente útil ê o ácido 2-(2f1uoro-4-bromo-benzi1)-1,2-dihidro-oxoftalazina-4-ilàcêtico que também poderá ser identificado através do sistemas de nomenclatura quimiea como ácido 3-((4-bromo-2-fIuorofenil)-metH -3,4-dihidro-4-oxo-1-ftalazinacêtico e representado pela Fórmula I

CH₂COOH (I)

2-3Um comprimido farmacêutico do composto da Fórmula I foi revelado na patente U.S. 4,393,062 atrás referida. Contudo foi descoberto que quando os comprimidos são preparados com um sistema tal como o descrito na referida patente ou usando um número de ingredientes convencionais para a preparação de comprimidos, a quantidade e/ou o tipo de substâncias integrantes do comprimido são tais que impõem, para a dose da droga requerida, quer num comprimido enorme, quer um comprimido contendo menos do que a quantidade necessária para a dose pretendida e por isso requerendo múltiplos comprimidos. Torna-se, assim, desejável ter um comprimido mais pequeno contendo a dose requerente que deverá ser de fácil deglutição encorajando o paciente no comprimento da prescrição para o que o comprimido também deverá ter propriedades fisico-químicas que tornem a sua utilização eficiente e a utilização da droga efectiva como são a desintegração e dissolução rápidas.

APRESENTAÇÃO DO INVENTO invento aqui apresentado refere-se ao melhoramento de um comprimido farmacêutico contendo o composto da Fórmula I revelado e reivindicado nas patentes dos EUA 4,251,528 e 4,393,062 atrás referidas e a partir daqui identificado por composto do ácido ftalazinacêtieo. Os comprimidos, em conformidade com o invento apresentado têm propriedades físico-químicas superiores e são de tamanho que permite uma administração por dosagem simples em alternativa à dose múltipla.

4DESCRIÇÃO DO INVENTO

Este invento refere-se a uma nova composição que compreende uma mistura do composto do ácido ft£ lazimacêtico e determinados constituintes inertes de comprimidos e um número mínimo de ajudas de processamento e aos compri midos assim obtidos.

Mais especificamente, a composição inclui o composto do ácido ftalazinacêtieo, ácido 3-((4-bromo-2-fluorofenil)meti1-3,4-di-hidro-4-oxo-1-ftalazinacêtieo.

A composição do comprimido deste invento ê de aproximadamente, com valores percentuais em peso, 83 a 88 por cento do composto do ácido ftalazinacêtieo, 8 a 20 por cento de diluente, 1 a 4 por cento de desintegrante, 1 a 4 por cento de ligante e 0,5 a 2 por cento de lubrificante.

Os ingredientes do composto do com primido são escolhidos de um grupo limitado de excipiente. 0 diluente contemplado ê celulose mícrocristalina. 0 desintegran te pode ser um de vários amidos modificados ou polimeros de celulose modificados, de preferência crosearmelose de sódio, ou uma mistura sua. 0 ligante pode ser gelatina, um amido modificado, de preferência amido pegelatinizado, ou uma mistura sua. Lubrificantes adequados incluem estearato de magnésio. E desejável que seja incluído uma pequena quantidade (cerca de 0,25 a 0,35 por cento) de agente molhante como o lauril-sulfato de sódio ou doeusato de sódio (dioeti1-sulfosuccinato de sódio). Embora possa ser empregue uma mistura de excipientes para cada classe funcional, geralmente prefere-se que seja seleccionado um só excipiente para cada função.

A celulose mícrocristalina ê essen cialmente o único diluente que se revela útil na obtenção de um comprimido com as propriedades desejadas, na dose e dimen^.-5sáo desejadas com o ácido ftalazinacêtico como droga. A celulose microcristalina ê uma forma não fibrosa de celulose na qual a parede da célula das fibras da planta foi quebrada em pequenosfragmentos com tamanhos que vão desde algumas centenas de microns atê alguns décimos de micron de comprimento. E quimicamente idêntica à celulose original e possui o mesmo perfil de difracção de raios-X. Encontra-se disponível eomercialmente sob o nome comercial de Avicel de FMC Corporation. Devem ser distinguidos dos darivados de celulose como o carboximetij_ celulose de sódio que é habitualmente usado como ligante mas que não é adequado nas quantidades referidas. Também deve distinguir-se da croscarmelose de sódio, uma carboximetilcelulose de ligação cruzada insolúvel, que ê utilizada como desintegrar^ te em quantidades reduzidas.

A composição para comprimidos deste invento contem em peso de 83 a 88 por cento de ãcido 3-((4-bromo-2-fluorofeni1)meti 1-3,4-di-h idro-4-oxo-1-ftalazinacêtico, de 8 a 20 por cento de celulose microcristalina, de 1 a 4 por cento de amido pregelatinizado, de 1 a 4 por cento de ero£ carmelose de sódio, de 0,5 a 1,5 por cento de estearato de mag nêsio e de 0,25 a 0,35 por cento de lauri1-sulfato de sódio.

A maioria dos comprimidos atrãs. referidos são de 300 mg e 600 mg com as seguintes composições.

-6-V

TABELA I

Componente	Comprimido
A	B
	mg/comprimido
Composto da Fórmula I	300,0	600,0
Amido Pregelatinizado (NF 1551)	10,0	20,0
Lauril-sulfato de sódio NF	1,0	.2,0
Croscarmelose de sódio NF	5,0	10,0
Celulose microcristalina NF	31,0	62,0
Estearato de magnésio NF	3,0	6,0
Os	comprimidos formados com	as

composições precedentes possuem uma qualidade consistente, têm as doses de droga relativamente elevadas, exigidas, numa dimeii são adequada à conquista da aceitação do doente e geralmente possui excelentes qualidades físico-químicas. Assim, por exemplo, o precedente comprimido de 300 mg (peso de droga) apresen tam-se com as seguintes propriedades:

Peso de comprimido

Dureza do comprimido (10) *

Tempo de desintegração (6) Friabi1idade^(28)*

Velocidade de dissolução^íô)* minutos

350 miligramas

12-14 Kiloponds (nédia) a 2 minutos (gama)

0,16 perdas percentuais

77% (média) minutos minutos

* 0 número entre parêntesis indica o número de comprimidos usa dos.

-t

Avaliador de dureza Schleuniger

Aparelho de desintegração USP II

Testado de friebi1iodade Roche, 16 minutos ⁴ Método de dissolução USP, aparelho II.

Os comprimidos com dose mais elevadas ou mais baixas da droga possuem propriedades desejáveis semelhantes quando produzidas nos intervalos de composição atrás descritas. Assim, prepararam-se comprimidos de 600 mg representativos, com as seguintes propriedades:

Peso do comprimido	700 mg
Dureza do comprimido (10)	11-13 Kiloponds
Tempo de desintegração (6)	1 a 2 minutos
Friabilidade (14)	perda de 0,25 por cento
Velocidade de dissolução (6)
15 minutos	77%
30 minutos	92%
45 minutos	96%
60 minutos	99%

Com base no que atrás ficou expres so pode ver-se que as composições de comprimidos de elevados conteúdos de droga podem ser usados para preparar drogas com

as propriedades apresentadas. Assim os comprimidos apresentam dureza claramente acima de 6 quilolibras que ê considerado o limite inferior para estas dimensões. De facto foram preparados comprimidos com dureza atê 19-20 quilolibras empregando a' mesma relação de ingredientes mas fazendo variar a quantidade de fluido granulador durante a manufactura. Os valores de fiabilidade de 1 por cento ou menos para 100 revoluções e velocidades de dissolução que se alcançam situam-se claramente dentro do padrão do teste USP.

Os comprimidos com doses mais elevadas ou mais baixas da droga têm propriedades desejáveis similares quando produzidos nos intervalos de composição atrás apresentados.

Os comprimidos podem ser preparados (1) misturando o composto do ácido ftalazinacêtico com anu do pregelatinizado e com celulose microeristalina num misturador planetário ou com um misturador de alta velocidade durante o tempo suficiente para assegurar a mistura total; (2) dissolvendo o lauri1-sulfato de sódio numa quantidade de água ade quada à temperatura ambiente; (3) adicionando a mistura aquosa do passo (2) à mistura pulverulenta do passo (1) para granular a mistura pulverulenta; (4) passando a mistura granulada através de um crivo com abertura de 1,7 a 2,4 mm; (5) secando a mistura granulada passada dimensionada a cerca de 40-60⁹C, de preferência a 50⁹C durante o tempo suficiente para efectuar a secagem; (6) passando a mistura granulada seca por um crivo com uma abertura de 0,55 a 0,55 mm; (7) misturando os grânulos secos e padronizados com croscarmelose de sódio; (8) adicionaii do estearato de magnésio que fora prêviamente passado através de um crivo N⁹60 (0,25 mm de abertura); (9) deixando a mistura durante o tempo suficiente para obter o aspecto granular e brj_ lhante do comprimido, geralmente cerca de 2 a 5 minutos.

A partir de então os grânulos com propriedades deslizantes são comprimidos com a utilização de

uma prensa convencional para o fabrico de comprimidos, sendo de seguida, preferencialmente, revestidos. Nas substâncias utilizâvesi para o revestimento incluem-se o hidroxipropilmetilcelulose, o hidroxipropilcelulose, o Óxido de titânio, o talco e corantes.

Apresentam-se a seguir alguns exemplos que ilustram o invento, mas que não devem constituir uma limitação.

(3) EXEMPLOS DE TRABALHO

EXEMPLO I

Misturaram-se, num misturador planetário a cerca de 40-45 rpm durante 5 minutos, 900,0 gra. mas de ácido 3-((4-bromo-2-fluoro-feni1)metil)-3,4-di-hidro-4-oxo-1-ftalazinaeêtico (previamente moido num Moinho Alpine), 33,0 gramas de amido pregelatinizado NF 1551, e 93,0 gramas de celulose mierocristalina NF (Avicel PH 101). A mi_s tura resultante foi passada por um crivo No.30 (0,59 mm de abertura de malha). 0 material peneirado voltou a ser misturado durante mais 5 minutos.

Dissolveram-se três gramas de lauri1-sulfato de sódio em 255 mililitros de água e a solução resultante foi adicionada â mistura pulverulenta atrás referida durante um periodo de três minutos a cerca de 45 rpm, e após esta operação procedeu-se a mais dois minutos de mistura a 60-70 rpm. 0 granulado resultante foi passado por um crivo N⁹.10 (2,00 mm de abertura de malha). 0 granulado peneirado foi então seco a 50⁵C num secador de leito fluido

-10durante aproximadamente 15 minutos. 0 material seco foi dimensionado por passagem num crivo N^S.2O (0,84 mm de abertura de malha). Adicionaram-se 15,0 gramas de crosearmelose de sódio NF e a mistura resultante continuou a ser misturada dju rante 3 minutos num misturador em forma de V.

Passaram-se 9,0 gramas de esteara to de magnésio NF através de um crivo n^s.60 e adicionou-se-lhe o granulado seco e dimensionado e a mistura resultante foi ainda misturada durante 2 minutos para se obter a deseja^ da composição de comprimidos granular lubrificado.

A composição foi introduzida numa prensa Standard de uma função para fabrico de comprimidos para obter 3000 comprimidos em forma de lágrima de 300 mg de potência, de cerca de 0,282 x 0,456 cm de dimensão e tendo um peso médio de cerca de 350 mg.

EXEMPLO II

Misturaram-se num misturador pla^ netário a cerca de 40-45 rpm durante 5 minutos, 1,8 kilogramas de ácido 3-((4-bromo-2-fluorofenil)metil)-3,4-di-hidro-4-oxo-1-ftalazinacêtico (previamente moido num Moinho Alpine), 66 gramas de amido pregelatinizado NF 1551, e 186 gra mas de celulose microcristalina NF (Avicel PH 101). A mistura resultante foi passada por um crivo n^s.30 (0,59 mm de abertura de malha). 0 material crivado voltou a ser misturado durante um período adicional de 5 minutos.

Dissolveram-se seis gramas de lauri1-sulfato de sódio em 510 mililitros de ãgua destilada

-11e adicionou-se a solução resultante â mistura pulverulenta atrás referida ao longo de um período de três minutos a 45 a 50 rpm e depois durante mais dois minutos a 60 a 70 rpm.

granulado resultante foi passado por um crivo No.10 (2,00 mm de abertura de malha). 0 granulado crivado foi então seco a 50^sC num secador eléctrico durante dezasseis horas. 0 ma terial seco foi dimensionado por passagem num crivo n².20 (0,84 mm de abertura de malha). Adicionaram-se 30,0 gramas de crosearmelose de sódio NF e a mistura resultante conti nuou a ser misturada durante 5 minutos num misturador em forma de V.

Passaram-se 18,0 gramas de estea. rato de magnésio NF através de um crivo N^s.60 e adicionou-se-lhe o granulado dimensionado e seco e a mistura resultante homogeneizada durante 3 minutos para obter a desejada composição de comprimido granular lubrificado.

A composição foi introduzida numa prensa Standard de uma punção para fabrico de comprimidos para obter 3000 comprimidos elípticos de 600 mg de potência com cerca de 5,5 a 5,6 mm e um peso médio de 700 miligramas.

Claims (5)

1. REIVINDICAÇOES:

   -121^â. - Processo para a preparação de uma composição para comprimidos caracterizado por se incluir na referida composição, em peso, cerca de 83 a 88 por cento de um composto ácido ftalazinacêtico, cerca de 8 a 20 por cento de diluente, cerca de 1 a 4 por cento de ligante, cerca de 1 a 4 por cento de desintegrante, cerca de 0,5 e 2 por cento de librificante e cerca de 0,25 e 0,35 de agente molhante.
2. 2^â. - Processo para a preparação de uma composição para comprimidos caracterizado por se incluir na referida composição, em peso, de 83 a 88 por cento de um composto ácido ftalazinacêtico, de 8 a 20 por cento de celulo« se microcristalina, de 1 a 4 por cento de amido pregelatinizado, de 1 a 4 por cento de croscarmelose de sódio, de 0,5 a

   1,5 por cento de estearato de magnésio e de 0,25 a 0,35 por cento de lauri1-sulfato de sódio.
3. 3⁵. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ácido ftalazinacêtico ser o ácido 3-((4-bromo-2-fluorofeni1)meti1)-3,4-di-hidro-4-oxo-1-ftalazinacêtico tendo a seguinte fórmula

   CH₂C00H

   Br
4. 4^â. - Processo para a de um comprimido caracterizado por se incluir no primido uma composição preparada de acordo com a preparação referido comreivindicação ^-132.
5. 5^â. - Processo de acordo com a rej_ vindicação 4, caracterizado por se obter um comprimido revestido com uma película.