PT88602B

PT88602B - Processo de preparacao de formulacoes contendo tromboxano b2, para contrair a pupila e baixar a pressao intraocular

Info

Publication number: PT88602B
Application number: PT88602A
Authority: PT
Inventors: Irving Henry Leopold; Janet L Conway
Original assignee: Allergan Pharma
Priority date: 1987-09-30
Filing date: 1988-09-27
Publication date: 1992-11-30
Also published as: EP0310322A3; EP0310322A2; ZA887359B; AU2293288A; JPH01106819A; PT88602A

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Antecedentes

Este invento proporciona um processo de contracção da pupila ou de abaixamento da pressão intraocular que consiste na utilização de um tromboxano, particularmente do tromboxano B₂·

A miose induziaa por traumatismo cirúrgico pode ser um problema durante a cirúrgia das cataratas, extracapsular. 0 tra tamento com agentes anticolinêrgicos e simpaticomiméticos não evita a constrição da pupila durante a operação. Há provas de que as prostaglandinas são parcialmente responsáveis por esta miose (Crawford, Van Alphen, Cook, e Dands, 197θ)· Verificou-se que agentes anti-inflamatórios não esteróides, tais como in dometacina e flurbiprofeno que inibem a síntese das prostaglandinas são preventivos da miose durante a cirúrgia. (Mishima e Masuda, 1977; Keulen-DeVos, Van Rij, Renardel De DaValette, e Jansen, 19θ3? Duffin, Carnras, Gardner, e Pettit, 1982). Crawford, e al. (1978) levantaram a hipótese de a actividade contráctil observada após administração de PGEL ser devida ã conversão enzimática do endoperóxido a tromboxano, no tecido da íris. Além disso análogos dc epoximetano inibidores putativos da conversão do PGH₂ a tromboxano, reduzem grandemente a respos ta da íris ao PGHg.

Verificou-se agora que o tromboxano B₂ afecta a miose e faz baixar a pressão intraocular.

Âmbito do Invento

Este invento descreve um processo para actuar sobre a mio se nos mamíferos, processo esse que compreende administrar,ao olho,tromboxano B₂ em quantidades suficientes para afectar a ci tada miose.

Num segundo aspecto, este invento descreve um processo para baixar a pressão intraocular que compreende a administração ao olho de uma quantidade de tromboxano B₂ suficiente para provocar um abaixamento da pressão intraocular.

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Allergan Case No. 1Ó57O

-3Concretizações Especificas

Tromboxanos são substâncias que ocorrem naturalmente e são sintetizadas pelas plaquetas, vasos sanguíneos e nos intestinos e ccs tecidos pulmonar, renal e ocular. Sabe-se serem mediadores fisiológicos da vasoconstrição e do estado broncoespástico assim como indutores da agregação das plaquetas e da libertação de plaquetas.

Foi descoberto recentemente que a aplicação do tromboxano aos olhos afecta a constrição da pupila, a miose e faz baixar a pressão intraocular quando aplicado em quantidades apropriadas.

A frase ''afectar a miose significa que a pupila irá sofrer pelo menos uma constrição de 0,5 mm do seu diâmetro após a aplicação do tromboxano Bg. A quantidade necessária para provocar esta alteração varia com o processo d© aplicação e pode ser influenciada por outras drogas ou trauma, por exemplo, espera-se que seja necessária uma concentração mais elevada de tromboxano E>₂ ^se este for aplicado topicamente a um olho intacto, do que se for aplicado durante uma cirúrgia. Em segundo lu gar, certas drogas dilatam a pupila. Se a pupila estiver dilatada por estas drogas, pode ser necessária uma maior quantidade de tromboxano Bg para afectar a miose do que se as referidas drogas não estivessem presentes.

A quantidade exacta de tromboxano para qualquer dada situação será uma quantidade de ordem de grandeza pelo menos su perior à que está normalmente presente no tecido ocular. Essa quantidade pode ser determinada por alguém com experiência normal nas artes farmacológicas. Se o tromboxano B₂ for administrado durante a cirúrgia, uma quantidade na gama de f>0 a 500 ng aplicada ao olho aberto, afectará a miose. De preferência, o tromboxano será aplicado quando a cirúrgia estiver acabada. Se a aplicação for feita depois da ferida estar fechada ou se foi feita a um olho intacto, é preferível cerca de 1 micrograma a 100 mg de tromboxano B₂

A aplicação eficaz do tromboxano B^ para actuar na miose ©u para baixar a FIO pode ser feita por vários meios. Contudo,

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-4- ^{c c} é mais eficaz aplicadG directamente no olho, quer como aplicação tópica em gotas ou pomada quer como alguma outra formulação tópica oftálmica normal. 0 tromboxano B^ pode também ser administrado por injecção intracãmara ou por irrigação da câmara an terior do olho ourante a cirurgia sob a forma de um fluido ou gel isotónico ou algum veículo semelhante por meio do qual o trombcxano B£ é aplicado directamente ao local ou locais cirúrgicos, sobre ou dentro do olho exposto durante a referida cirur gia. Quando o tromboxano for administrado por injecção intramuscular, via sub-cutãnea ou oralmente, devera esperar-se que o desejado efeito de constrição da pupila esteja reduzido. Assim, estas vias de administração não são preferidas para esta aplicação particular.

A constrição da pupila é uma técnica oftalmológica útil utilizada no fim de uma cirurgia intraocular·. Por exemplo apôs a implantação de uma lente intraocular a constrição da pupila assegura que a posição correcta das lentes será mantida depois da operação.

Qualquer uma das formulações oculares tais como solução, suspensão, gel, pomada ou unguente e semelhantes podem ser usadas para administrar o tromboxano Bg. A preparação das formula ções oculares está bem descrita na arte das formulações farmacêuticas designadamente em Remington’s Pharmaceutical Science, 17*. Edição, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. para aplicação ocular, estes compostos podem ser administrados também como aerossol, pomada, gotas oftálmicas ou por um dispositivo, particularmente aqueles usados actualmente para alargar a administração de drogas aos olhos. Se for usado durante a cirurgia, c tromboxano Bg pode ser aplicado como uma solução para irrigação, como componente dessa solução, ou aplicado separadamente por meio de uma seringa como uma formulação de base aquosa. Podem ser adicionados a tais formulações outros medicamentos. Os processos e resultados seguintes são divulgados para exemplificar os resultados que apoiam este invento. Estes exem pios não são para serem tornados como limitantes à ilustração do conceito e à sua aplicação e utilidade.

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Exemplo 1

Um coelho albino da Nova Zelândia (2-4Kg) foi sedado com uma injecção intramuscular de uma mistura a 1:1 de cetamina (Ve talar, parke-Cavis) e xilazina (Rompum, Haver-lockhart). Os diâmetros da pupila de ambos os olhos foram medidos sob uma ilu minação ambiente padrão com uma régua óptica β registados. 0 olh© direito foi injectado intra-câmara com 100 ng de tromboxano E₂ (12 μΐ). 0 olho contralateral foi injectado com um volume igual da solução veículo, 0,05 BSA (Albumina de soro Bovino) em CH^COOH, 0,01N. Foram utilizadas seringas Hamilton com agulhas de calibre 30 para a injecção. Cinco minutos mais tarde, os diâmetros das pupilas de ambos os olhos foram medidos e registados. Fizeram-se injecções sequenciais de tromboxano B₂ (Sig ma) dentro do olho direito e de um volume igual de veículo dentro do olho esquerdo. Cinco minutos depois de cada injecção fo ram medidos e registados os diâmetros das pupilas. Foi adminis trado um total de três injecções de tromboxano Bg (TXB^) ao olho direite; 100 ng, 1 pg, 10 jug (12 p.1). Após a última injecção de TXB₂, foi administrado carbacol, 200 ng (1 jul) a ambos os olhos, intracâmara, e os diâmetros da pupila foram medidos cinco minutos depois.

No coelho 5^8394, dadas as três doses sequenciais de TXBg, nas quantidades de 100 ng, 1 jtig e 10 pig, não ocorreram modifica ções significativas no diâmetro da pupila, a seguir à administração de TXB₂· ^As P^uPⁱ^^as contraíram-se na extensão esperada após injecção de Carbacol, 200 ng (1 >il). Ver Quadro 1.

68 220 Allergan Case No.	16570	-6-	.·/ '··· c‘..
Quadro	1
		Diâmetro	de
		linha de	ba		Dose de	Diâmetro
Coelho #	Olho	se da pupila	Dose TXB₂	Carbacol	0 *ηΐτητ T a
8394	0D	6,0		lOOng		5,0
	OS	6,5		0		6,5
8394	0D			Ιμε		5,o
	OS			0		6,0
8394	GD			ιομε		5,5
	OS			0		6,0
8394	0D				200ng	3,o
	OS				200ng	1,5

Exemplo 2

Sete coelhos albinos da Nova Zelândia foram tratados topi camente com flurbiprofeno 0,03% (Ocufen, Allergan) todas as 1/2 hora durante duas horas para inibir a síntese endógena de tromboxano. Subsequentemente ao tratamento com flurbiprofeno, os coelhos foram sedados com uma mistura 1:1 de Cetamina e Rompum e os diâmetros das pupilas de ambos os olhos foram medidos e re gistados como anteriormente. Injectaram-se $0 gg (6 μΐ) deTXB₂intra-câmara, n© ©lho direito de cada coelho e um volume igual de veículo foi administrado ao olho esquerdo . Os diâmetros das pupilas foram medidos cinco minutos depois das injecções. Foi escolhida esta dose de TXBg porque é 1000 vezes a concentra çã© de TXB₂ encontrada n© sangue coagulado dos coelhos (Ali e Mohammed, 1986). Foram injectados 200 ng (1 μΐ) de carbacol em ambos os olhos e os diâmetros das pupilas medidos e registados cinc© e dez minutos depois.

Esta experiência demonstrou que os diâmetros das pupilas dos olhos tratados com TXB₂ não eram diferentes dos dos olhos que receberam veículo. Ver Figura 1. A seguir ambos os olhos foram injectados com 200 ng (1 μΐ) de carbacol. 0 diâmetro da pupila diminuiu significativamente e no mesmo grau em ambos os

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All«rgan Case No. 16570 ©lhes. Nem o tratamento prévio com flurbiprofeno nem a adminis tração de TXBg afectou a capacidade do esfíncter da pupila de se contrair quando estimulado pelo carbacol, uai agonista muscarínico.

Exemplo 3

Quinze gatos machos e fêmeas, domésticos, foram tratados topicamente com flurbiprofeno, 0,03/, (em ambos os olhos) todas as 1/2 hora durante duas horas para inibir a síntese endógena do tromboxano. Os gatos foram sedados com 0,5 a 0,75 ml de Rom pum (20 mg/ml) por injecção intramuscular. Foi utilizado Rompum porque não tem nenhum efeito sobre o tamanho da pupila.

Os diâmetros das pupilas de ambos cs olhos foram medidos com uma régua óptica e registados. 0 olho direito de cada gato foi injectadc, intra-câmara com uma concentração de tromboxano B₂ variando entre uma elevada de 5θθ ng (10 jul) e uma baixa de 10 ng (10 /il). 0 olho contralateral foi injectado com um volume iguáL de veículo:solução salina. Os diâmetros das pupilas foram medidos cinco e dez minutos depois das injecções. Deixaram-se os gatos readquirir consciência no laboratório.

Nesta experiência, verificou-se que o TXB₂ apresentava um efeito sobre o diâmetro da pupila do gato relacionado com a dose. As concentrações crescentes de TXB₂ conduzem a maior constrição da pupila (miose). A constrição máxima da pupila ocorreu com uma dose de 5θθ ng. A Εϋ^θ foi de 70 ng. Ver figura 2. A figura 2 mostra o efeito de TXBg sobre o diâmetro da pupila. Os círculos a cheio são os diâmetros médios das pupilas dos olhos tratados com TXBg. Os diâmetros das pupilas dos olhos tratados com veículo são representados por círculos abertos.

Exemplo 4

Oito macacos Cebus apella foram tratados topicamente com tromboxano B₂ num olho e com solução salina normal no olho contralateral. Os macacos foram acordados, alertados e sentados

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Allergan Case No. 16570 em cadeiras para primatas durante a duração da experiência.

As concentrações de tromboxano B₂ usadas foram 0,625 jig, 1,25 pe, 6,25 12,5 62,5 fi&i 125,0 jug e 250 pg por gota. Uma gota de 56 jul foi administrada a seguir à medida do diâmetro de linha de base da pupila. Administraram-se mais três gotas com intervalos de 15 minutos. A dose total por olho após 4 gotas situa-se entre 2,5 micr-ogramas e 1 mg. 0 diâmetro da pupila foi medido precisamente antes de cada administração. A última medição foi feita aos 60 minutos.

Nos oito macacos Cebus com olhos tratados com TSB«, os J diâmetros das pupilas diminuíram de 0,75 para 1,0 mm aos 30 minutos. Não foi observada nenhuma modificação nos olhos tratados com veículo. A constrição da pupila foi igual em todos os olhos tratados com TXB₂ e não se observou nenhuma relação dose-resposta.

A gama de doses usadas representam provavelmente a extremidade superior da curva dose-resposta. A constrição da pupila de 0,75 por 1,0 mm representa uma resposta significativa no pequeno olho do Cebus. Nos olhos de macaco Cebus não tratados o diâmetro médio da pupila é de 4,2 + 0,1 mm. A resposta ao TXB₂representa uma diminuição de 17,8 a 23,8$.

Exemplo 5

J

As formulações oculares típicas convenientes para aplicação do tromboxano B₂ são como segues romada oftálmica retróleo branco 55,0

Úleo mineral 42,5

Derivados não iónicos da lanolina

Clorobutanol 0,5

Tromboxano B₂ 5j^g - 560 mg/ /ml

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Allergan Case No. 1ό57θ o · ’ ; ~

-9Solução salina equilibrada

Ingrediente
Cloreto de sódio	0,64
Cloreto de potássio	0,075
Cloreto de cálcio	0,048
Cloreto de magnésio	0,03
Acetato de sódio	0,39
Citrato de sódio	o,17
Tromboxano B_od	l/ig - 1 mg
Água suficiente	para perfazer o volume

Formulação t

Álcool polivinílico	1,4
Clorobutanol	o,5
Cloreto de sódio	o,7
Tromboxano B^	5;ug - 500 mg
Água purificada e cloreto de sódio -	quantidade suficien te para perfazer o volume

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Claims

1». - processo de preparação de uma formulação oftálmica sob a forma de unguento, caracterizado por compreender a preparação de uma base de unguento, e associação de outros excipientes para constituição do unguento e cerca de 5 pg “ 5° mg/ml de tromboxano B^·

2*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o unguento compreender vaselina, óleo mineral, derivados não iónicos da lanolina e clorobutanol.

3 ^a. - Processo de preparação de uma formulação oftálmica, sob a forma de uma solução, caracterizado por se combinar sais e agentes tampão, em água, com tromboxano Bg, de modo que o tromboxano B₂ esteja presente numa quantidade entre 1 jig e 1 mg por 100 ml de solução,

4². - Processo de acordo corn a reivindicação 3, caracteri zado por os sais serem cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, acetato de sódio e citrato de sódio.

5^a. - Processo de preparação de uma formulação oftálmica tópica aquosa, caracterizado se combinar um agente gelificante, um conservante, outros excipientes e tromboxano B₂, numa quanti dade entre 5 μ-g e 5θθ mg por 100 ml de formulação.

6⁴. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o agente gelificante ser álcool polivinilico, o conservante ser clorobutanol, o excipiente ser cloreto de sódio e água para perfazer o volume.