PT88461B

PT88461B - Processo para a preparacao de compostos macrolidos e de composicoes farmaceuticas, veterinarias ou pesticidas que os contem

Info

Publication number: PT88461B
Application number: PT88461A
Authority: PT
Inventors: Michael V J Ramsay; Derek R Sutherland; Richard Bell; Peter D Howes; Edward P Tilley
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1987-09-11
Filing date: 1988-09-09
Publication date: 1992-11-30
Also published as: EP0307220A2; KR890005115A; JPH01156980A; HU203240B; PT88461A; DK171255B1; NZ226115A; AU2208688A; GB8721371D0; CA1340918C; DK505288D0; DK505288A; BR8804663A; ZA886738B; DD274623A5; HUT48252A; AU622130B2; KR960006389B1; EP0307220A3

Description

A presente invenção refere-se a novos coppostos macrolidos e a um processo para a sua preparação.

Assim, num aspecto, a invenção refe-se particularmente a compostos com a fórmula (I):

(I)

CH,

R

CH' na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo siiilo;

R'· representa um grupo metilo, etilo ou isopropilo;

T*· é -CKL-, Y^ é -CH- e X representa

3 2 ^Z z z

-C(R ) (R )-/em que R representa um átomo âe hidrogénio ou

6^ 6 z um grupo OR (em que 0R° é um grupo hidroxi ou um grupo z z 3 hidroxi substituiâo com até 25 átomos de carbono) e R representa um átomo de hidrogénio, ou R e R juntamente com o átomo de carbono a que estão ligados representam > C=0, > CaCHg ou > C=KOR (em que R representa um átomo de hidro génio ou um grupo alquilo C, _θ e o grupo > C-NOR^ está na configuração E)/ ou -Y^-X-Y - representa -CK=CH-CH- ou um -CH₂-C=C-;

6

R representa um grupo OR como acima z 4 5 definido e R representa um átomo de hidrogénio ou R* e R³juntamente com o átomo de carbono a que estão ligados representam >C=0.

A posição 13 nos compostos com a fórmula (I) é^oim centro quiral e a linha ligando o grupo hidroxilo ao átomo de carbono na posição 13 significa que a presente invenção engloba ambos os compostos com a fórmula (i) (R) e (S), bem como as suas misturas.

Os compostos com a fórmula (I) são usados como antibióticos. Os compostos da invenção são também uteis como intermediários na preparação de compostos activos adicionais. Quando os compostos com a fórmula (i) são para serem usados como intermediários, o grupo -GR^ quando presente será muitas vezes um grupo hidroxi protegido e/ou o grupo R será um grupo sililo e a invenção inclui particularmente estes compostos.

Quando o grupo R nos compostos com a fórmula (i) é um grupo sililo pode por exemplo conter três grupos que podem ser iguais ou d iferentes, escolhidos de entre os grupos alquilo, alcenilo, alcoxi, cicloalquilo, aralquilo, arilo e ariloxi. Estes grupos podem ser como 8 definidos a seguir para o grupo R e incluem particularmente os grupos t-butilo e fenilo. Exemplos particulares destes grupos sililo são t-butildimetilsililo e difenilmetilsililo.

grupo R quando presente nos compostos com a fórmula (i) pode representar um grupo acilo por exemplo 1 grupo com a fórmula R⁸00- ou R⁸0C0 (em que R⁸ e um grupo alifático, aralifático ou aromático, por exemplo um grupo alquilo, cicloalquilo, aralquilo ou arilo), um grupo

8

-OOCO-H, um grupo R que é como definido acima para R , um ^Δ ιο„„ , „io , , .

grupo R S0₂- (em que R e um grupo alquilo ou arilo ^C6 K?* °^{U Um grupo}

9

Quando R ou R são grupos alquilo, podem ser por exemplo grupos alquilo 0_1>-g, por exemplo metilo, etilo ou propilo, grupos alquilo que podem ser substituidos. Quando R é um grupo alquilo substituido ele pode

ser substituido por, por exemplo, um ou mais átomos de halogáneo (por exemplo átomos de cloro ou bromo), ou um grupo carboxi, alcoxi C. _A (por exemplo metoxi, etoxi), fenoxi ou sililoxi. Quando R é um grupo alquilo substituido ele pode ser substituido por um ou mais átomos de halogéneo (por exemplo cloro ou bromo).

9

Quando R e R são grupos aralquilo, eles tem preferivelmente 1-6 átomos de carbono no radical alquilo, e os grupos arilo podem ser carbocíclicos contendo preferivelmente 4-15 átomos de carbono, por exemplo fenilo.

9

Quando R e R são grupos arilo, eles podem ser carbocíclicos e tem preferivelmente 4-15 átomos de carbono, por exemplo fenilo.

, 10

Quando R e um grupo R ^°2^{-/ e}^® P°^^eser por exemplo um grupo metilsulfonilo ou p-toluenossulfonilo.

Quando R representa um grupo sililo ou /

R contém um substituinte sililoxi, o radical sililo pode ser como acima definido para o grupo R.

Quando R representa um grupo alquilo C₁__Q, ele pode ser por exemplo um grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo ou t-butilo, e é preferivelmente um grupo metilo.

Nos compostos com a fórmula (I) R¹ representa preferivelmente um grupo isopropilo.

R representa preferivelmente um grupo hidroxilo ou um grupo aciloxi, especialmente um grupo acetoxi.

Um grupo importante dos compostos com a fórmula (i) é aquele em que Y¹ é -CH₂“' ® -CH-, e X re4

3 presenta -C(R ) (R Compostos particularmente importantes âeste tipo são aqueles em que R^ é um grupo 0R^Õ e R^ é um átomo de hidrogénio.

Numa preferência particular, R nos compostos com a fórmula (I) é um grupo sililo, ou especialmente, um átomo de hidrogénio. R^ á um grupo isopropilo, ¥ é -CH₉-, X é -C(R ) (R ), em que R é um grupo hidroxi, etoxi ou acetiloxi e R é um átomo de hidrogénio, ou R e R juntamente com o átomo de carbono a que estão ligados represen tam > C=o, > C=CH_ ou > C=NOCH ( em que o grupo > C=NOCH está na configuração S), ou R^ e R representam cada um áto, ’ 4 , mo de hidrogénio? e R e um grupo hidroxi, metoxi ou acetoxi e r5 é um átomo de hidrogénio.

Os compostos activos importantes de acordo com a invenção são os com a fórmula (I) em ques

R é um átomo de hidrogénio, R¹ é um grupo isopropilo. ¥ é -CH₉-, ¥ é -CH-, X representa -CH₉-,

4/ ^z 5 z z z

R é um grupo hidroxilo e R é um átomo de hidrogénio? e

R é um átomo de hidrogénio, R^ é um gru1 z 2 z po isopropilo, ¥ é -CH -, ¥ é -CH_

5

R é um grupo acetoxi e κ é um átomo de hidrogénio.

representa -CH -,

Como indicado anteriormente, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados como antibióticos e/ou como intermediários para a preparação de compostos activos adicionais. Quando os compostos de invenção são z 4 para serem usados como intermediários, o grupo R pode servir como grupo protector. Deve sotar-se que esse grupo protector deve ter o mínimo de funcionalidade adicional para evitar mais sítios de reacção e deve ser selectivamente removível. Exemplos de grupos que servem como grupos protectores de hidroxilo são bem conhecidos e são descritos, por exemplo, com Protectiva Groups in O_rganic Synthesisq por Thodora

j r

W. Greene, (Wiley-Interscience, Nova Iorque 1981) e

Frotective Groups in Organic Chemistry por J F W McOmie (PleHum Press, Londres, 1973). Exemplos de grupos protec4 tores R adequados incluem fenoxiacetilo, sililoxiacetilo, (por exemplo trimetilsililoxiacetilo e t-butildimetilsililoxiacetilo), e sililo como trimetilsililo e t-butildimetilsililo. Os compostos da invenção contendo esses grupos serão principalmente usados como intermediários. Outros grupos, como acetilo podem servir como grupos protectores, mas podem também estar presentes nos compostos activos finais.

Os compostos da invenção tem actividade antibiótica por exemplo actividade antihelmíntica, por exert pio contra nematados, e em particular actividade anti-endoparasítica e anti-ectoparasítica.

Os ectoparasitas e endoparasitas infectam seres humanos e vários animais e são particularmente dominantes nos animais de criação como porcos, ovelhas, vacas, cabras e galinhas, cavalos e animais domésticos como cães e gatos. A infecção parasiítica do gado, conduzindo à anemia, desnutrição e perda de peso são a causa principal de perda económica no mundo.

Exemplos de géneros de endoparasitas que infectam esses animais e/ou seres humanos são Ancvlostoma, Agcaridea, Agcaris, Aspicularis, Brugia, Bunostoum, Capillarla, Çbabertia, Cooperia, Dictyocaulus, a .....

Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides, (H<sligomoroides), Nipoostrongylus, 0esoph agosto mum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, U_ncinaria e Wuchereria.

Exemplos de ectoparasitas que infectam animais e/ou o homem são os ectoparasitas artrípodes como

- 6 por exemplo insectos mordedores, moscas varejeiras, pulgas, piolhos, ácaros, insectos sugadores, carrapatos e outras espécies dípteras.

Exemplos de géneros dessas ectoparasitas que infectam animais e/ou homens são Ambvlomma, Boophilus, Chorloptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Gastrophilus, Haematobía, Haematopinus, Haemophvsalis,

Hvaloma, Hypoderma, Ixodes. Linoqnathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipiçephalus, Sarcoptes, Stomoxys e Tabanus.

Os compostos da invenção têm assim utilização nes tratamento de animais e do homem que apresentam infecções endoparasíticas e/ou ectoparasíticas.

A actividade antibiótica dos compostos da invenção pode, por exemplo, ser demonstrada pela sua actividade in vitro contra nematodos vivos livres por exemplo Caenorhabid it is elegans.

Além disso, os compostos da invenção tem utilização como anti-fungos, por exemplo, contra estirpes da espécie Candida como por exemplo Candida Albicans e Candida glabrata e contra bactérias como por exemplo Saccharomycescarlsbergensis.

Os compostos da invenção tem também utilização no combate de pestes por insectos, acarinos e nematodos na agricultura, horticultura, florestas, saúde pública e produtos armazenados. .P_odem utilmente tratar-se as pestes do solo e de culturas vegetais, incluindo cereais (por exemplo trigo, cevada, milho e arroz), vegetais (por exemplo soja), frutos (por exemplo maçãs, vinhas e citrinos) bem como culturas de tubérculos (por exemplo beterraba, batatas). Exemplos particulares dessas pestes são ácaros e afídos de frutos como por exemplo Aphis fabae, Aulacor tfr um

- 7 circumflexum, Mvzus persicae, Nephotettíx cincticeps, Nilparvata luctens> Panonvchus ulmi. Phorod.on humull, Phvllocoptruta oleivora, Tetranvchus urtiçae, Trlaleuroides, nematodos tais como membros dos gêneros Ãphelenco-ides, Globodera, Hoterodera, Meloidogyne e Panaqrellus; lepidórpteros tais como H_eliothis, Piutella e Spodoptera; gorgulho dos grãos como por exemplo Anthonomus grandis e Sjtophilus granarius; formigas des flores como por exemplo

Tribolium.....castaneum; moscas tais como Mqsga ^domestica;

aranhas de fogo; insectos das folhas; Pear psylla; Thrips ta· baci;baratas como por exemplo Blatella germanica e Periplansta americana e mosquitos como por exemplo Aedes aeqypti.

De acordo com a invenção proporcionam-se assim compostos de formula (l) como acima definida, que podem ser utilizados como antibióticos. Em particular, eles podem ser utilizados na tratamentode animais e do homem apresentando infecções endoparasíticas, ectoparasíticas e/ou de fungos e na agricultura, horticultura ou floresta como pesticidas para combater as pestes de insectos, acarinos e nematodos. Eles podem também ser utilizados geralmente como pesticidas para combater ou controlar pestes noutras circunstâncias, por exemplo em armazéns, edifícios ou outros lugares públicos ou nos locais das pestes. Em geral os compostos podem ser aplicados ou na h ospedeira animal ou o homem ou plantas ou vegetação) ou nas próprias pestes ou no seu local de infestação.

Os compostos da invenção podem ser formulados para administração de qualquer forma conveniente para uso em medicina veterinária ou humana e a invenção inclue assim ne seu âmbito composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com a invenção adaptado para uso em medicina veterinária ou humana. Estas composições podem apresentar-se para utilização de modo convencional em associação com um ou mais veículos ou excipientes adequados. As corcçosições da invenção incluem as que são especial8 mente formuladas para administração parentérica (incluindo administração intramsmorável), oral, rectal, tópica, de implantação, oftálmica, nasal ou genito-urinária.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados para utilização em medicina veterinária ou humana por injecção e podem apresentar-se em formas de dosagem unitária, em ampolas ou noutros recipientes de dose unitária, ou em rec ipientes de multidose, se necessário com um conservante adicionado. As composições para injecção podem apresentar-se na forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação como por exemplo agentes de suspensão, estabilizantes, solubilizantes e/ou dispersantes. Alternativa mente o ingrediente activo pode ser um pó estéril para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo água esterilizada, sem pirogénio, antes da utilização. Os veículos oleosos incluem álcoois polihidricos e os seus ésteres como por exemplo ésteres de glicerol, ácidos gordos, óleos vegetais como por exemplo o óleo de amendoim ou o óleo de semente de algodão óleos minerais como por exemplo parafina líquida, e oleato de etilo e outros compostos semelhantes. P_odem também utilizar-se outros veículos como por exemplo propileno glicol.

As composições para medicina veterinária podem também ser formuladas como preparações intramamárias em bases de libertação longa ou imediata e podem ser soluções ou suspensões esterilizadas em veículos aquosos ou oleosas contendo opcionalmente um agente espessante ou de suspensão como por exemplo parafina macia ou dura, cera de abelhas, 12-hidroxi estearina, óleo de ricínio hidrogenado, estearatos de alumínio ou monoestearato de glicerina. Pode utilizar-se isoladamente ou em combinação na composição agentes tensoactivos convencionais não iónicos. catiónicos ou aniónicos.

- 9 Os, compostos da invenção podem também apresentar-se para utilização veterinária ou humana numa forma adequada para administração oral, por exemplo na forma de soluçoes, xaropes, ou suspensões, ou de um pó seco para constituição com água ou com outro veículo adequado antes da utilização, opcionalmente com agentes aromatizantes e corantes. As composições sólidas como por exemplo comprimidos, cápsulas, hóstias, pílulas, bolos, pós, pastas, grânulos, bolos ou preparações de pré-mistura podem também ser utilizados. As composições sólidas e líquidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com processos bem conhecidos. Estas composições podem também conter um ou mais veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis que podem apresentar—se na forma sólida ou líquida. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis para uso em formas de dosagem sólida incluem agentes ligantes (por exemplo amido de milho prégelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); cargas (por exemplo lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo estearato dè magnésio, talco ou silica); desintegrantes (por exemplo amido de batata ou amido glicolato de sódio); ou agentes molhantes (por exemplo lauril sulfato de sódio).

Os comprimidos podem ser revestidos por processos bem conhecidos.

Exemplos de aditivos farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso em formas de dosagem líquidas incluem agentes de suspensão (por exemplo xarope de sorbitol, metil celulose ou gorduras alimentares hidrogenadas); agentes de emulsão (por exemplo lecitina ou acácia); veículos não -aquosos (por exemplo óleo de amêndoas, ésteres oleosas ou álcool etílico); e conservantes (por exemplo p-hidroxibenzoatos de metilo ou de propilo ou ácido sórbico); agentes estabilizantes e solubilizantes podem também ser incluidos.

Ag pastas para administração oral podem ser formuladas de acordo com processos bem conhecidos.

Exemplos de aditivos farmaceuticamente aceitáveis para uso em formulações de pasta incluem agentes de suspensão ou gelificantes (por exemplo diestearato de alumínio ou óleo de ricínio hidrogenado)j agentes dispersantes por exemplo polissorbatos, veículos não-aquosos por exemplo óleo de amendoim ou ésteres oleosos; agentes estabilizantes e solubilizantes. Os compostos da invenção podem também ser administrados em medicina veterinária pela sua incorporação em alimentação dietética diária de sólidos e líquidos para animais por exemplo como parte da ração diária ou água de beber para o animal.

Os compostos da invenção podem também ser administrados oralmente em medicina veterinária na forma de preparações líquidas como por exemplo solução, suspensão ou dispersão do ingrediente activo em associação com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da invenção podem também, por exemplo, serem formulados como supositórios por exemplo contendo bases de supositório convencionais para uso em medicina veterinária ou humana ou como pessários, por exemplo contendo bases de pessários convencionais.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados para administração tópica, para uso em medicina veterinária e humana, como unguentos, cremes, loções, champôs, pós, pessários, pulverizações, soluções de imersão, aerossóis, gotas (por exemplo gotas para olhos e nariz) ou soluções de vazar. Os unguentos e cremes podem, por exemplo, serem formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. Os unguentos para administração ao olho podem ser produzidos de modo estéril utilizando componentes esterilizados.

As soluções de vazar podem, por exemplo, serem formuladas para uso veterinário em óleos contendo solventes orgânicos, opcionalmente com agentes de formulação por exemplo agentes esta- 11 bilizantes e solubilizantes

A_s loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e conterão em geral um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes corantes.

Os pós podem ser formados com a ajuda de qualquer base de pó adequado. As gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não-aquosa compreendendo também um ou mais agentes dispacsantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes ou agentes de suspensão. Eles podem também conter um conservante.

Para administração tópica por inalação os compostos de acordo com a invenção podem ser proporcionados para utilização em medicina veterinária ou humana na forma de um aerossol ou com insuflador.

Os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com outras ingredientes farmaceuticamente activos. As dosagens diárias totais da invenção utilizadas em medicina veterinária e humana estarão adequadamente na gama de 1-2000 _zug/kg de peso corpório, preferivelmente 50-1000 _zug/kg e estes podem ser dados em doses divididas por exemplo 1 a 4 vezes ao dia.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados em qualquer processo conveniente para utilização hortícula ou agrícola e a invenção inclui assim no seu âmbito, composições compreendendo um composto de acordo com a invenção adaptada para uso hortícula ou agrícola. E_stas formulações incluem tipos secos ou líquidos, por exemplo poeiras, incluindo bases de poeiras ou concentrados, pós, incluindo pós solúveis ou molháveis, granulados, incluindo microgrânulos e grânulos dispersáveis, pelets.

pós fluidos, emulsões como por exemplo emulsões diluídas ou concentrados emulsificáveis, soluções de imersão como por exemplo imersão de raizes e imersão de sementes, adubos, para sementes, pellets para sementes, concentrados de óleo, soluções oleosas, injecções, por exemplo injecções no caule, pulverizações, fumigações e vezulizações.

Geralmente, essas formulações incluirão o composto em associação com um veículo ou diluente adequados. E_sses veículos podem ser sólidos ou líquidos e serão concebidos para auxiliarem a aplicação do composto quer disjersando-σ onde deve ser aplicado ou para se obter uma formulação que pode ser preparada pelo utilizador numa preparação dispersável. Essas formulações são bem conhecidas e podem ser preparadas por processos convencionais como, por exemplo, a mistura e/ou moagem dos ingredientes activos em comjunto com o veículo ou diluente, por exemplo um veículo sólido, solvente ou agente tensoactivo.

Os veículos sólidos adequados, para uso em formulações como por exemplo pós finos, granulados e pós podem ser escolhidos de entre cargas minerais naturais como por exemplo diatomite, talco, caulinite, montemorilanite, pirafilite ou atapulgite. 0 ácido silícico muito disperso ou polímeros absorventês muito dispersantes podem, se desejado, serem incluídos na composição. Os veículos adsorventes granulados que podem ser utilizados podem ser porosos (como por exemplo pedra pomes, tijolo moído, sepiolite ou bentonite) ou não-porosos (como por exemplo cacite ou areias) Os materiais pregranulados adequados que podem ser utilizados e que podem ser materiais orgânicos ou inorggnicos incluem dolamite e resíduos moídos de plantas.

Os solventes adequados para uso como veículos ou diluentes incluem hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos alifáticos, álcoois e glicóis ou os seus eteres, ésteres, cetonas, amidas ácidas, solventes fortemente polares, óleos vegetais opcionalmente epoxidaâos e água.

Os agentes tensoactivos convencionais não-iónicos, catiónicos ou aniónicos, por exemplo fenóis de alquilo e álcoois etoxilados, sais de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos de ácidos alquil benzeno sulfónicos, ácidos linhossulfónicos ou ácidos sulfossucínicos ou sulfonatos ou fenóis poliméricos que tem boas propriedades de emulsificação, dispersão e/ou molhantes podem também ser utilizados isoladamente ou em combinação nas composições.

Os estafoilizantes, agentes anti-agregação, agentes anti-espumificantes, reguladores da viscosidade, ligantes e adesivos, fotoestabilizantes bem como fertilizantes, estimulantes da alimentação ou outras substâncias activas podem, se desejado, serem incluídos nas composições. Os compostos da invenção podem também ser formulados em misturas com outros insecticidas, acaricidas e nematicidas.

Nas formulaçOes, a concentração do material activo é geralmente de 0,01 a 99% e mais preferivelmente entre 0,01% e 40% em peso.

Os produtos comerciais são geralmente proporcionados como composições concentradas para serem diluí das para uma concentração adequada, por exemplo entre 0,001 a 0,0001% em peso, para utilização.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados por vários processos como descrito a 12 3-4567 i 9 seguir em que R, R , R , R , R‘, R, R , R , X, Y , e ¥ são como definidos para a fórmula geral (I), a menos que se especifique o contrário.Em alguns destes processos pode ser necessário proteger um grupo hidroxilo na posição-5, ou-13 e/ou-23 no material de partida antes de efeccuar a reacção descrita. Nestes casos pode ser necessário desproteger a mesmo grupo hidroxilo dado gue a reacção ocorreu para se obter o composto da invenção pretendido. Os processos convencionais de protécção e desprotecção podem ser utilizados, por exemplo, como descrito nos livres acima mencionados de Greene e MoOmie.

D_e acordo com um processo (A), um composto com a fórmula (l) em que o grupo 13-hidroxilo está na configuração (R) e é como definido para a fórmula (l) mas não é um grupo hidroxilo ou sililoxi, pode ser prepa' rado oxidando um composto com a fórmula (II) ch₃

(II) /

na gual R e como acima definido.

A oxidação pode ser efectuada por exemplo com um agente oxidante como por exemplo dióxido de selénio, preferivelmente na presença de um activador como por exemplo um peróxido, por exemplo hidroperóxido de terc-butilo. A reacção pode convenientemente efectuar num solvente inerte como por exemplo um hidrocarboneto halogenado por exemplo diclorometano, um éster, por exemplo acetato de etilo ou um éter, por exemplo tetrahidrofurano, a uma tem peratura na gama de 0 a 50°G, preferivelmente à temperatura ambiente

Sm outro processo (B), um composto com a fórmula (I) em que o grupo 13-hidroxilo está na configuração (S) pode ser preparado reduzindo o composto com a fórmula (III)

A redução pode ser efectuada por exemplo utilizando um agente redutor como por exemplo um borohidreto, por exemplo um borohicreto de metal alcalino como por exemplo borobidreto de sódio ou um hidreto de alcoxialumínio e lítio como por exemplo o hidreto de tributoxialumínio e lítio

A reacção envolvendo um borohidreto como agente redutor tem lugar na presença de um solvente como por exemplo um alcanol por exemplo o álcool isopropílico ou álcool isobutílico convenientemente a uma temperatura na gama de -30 a +80°C, por exemplo a 0°C. A reacção envolvendo um hidreto de alcoxialumínio e lítio tem lugar na presença de um solvente como por exemplo um éter por exemplo tetrahidro16 furano ou dioxano convenientemente a uma temperatura de r-t λ-* θ *1

-78 a 0 por exemplo a -78 C.

Os compostos intermediários com a fórmula (III) em que R⁴ é um grupo hidroxilo substituido, podem ser preparados a partir de compostos com a fórmula (I) em que o grupo 13-hidroxilo está na configuração -(R) por oxidação. Os agentes oxidantes adequados para a conversão incluem sulfóxidos de dialquilo por exemplo sulfóxido de dimetilo, na presença de um agente activante como por exemplo N,N‘-diciclohexilcarbodiimida ou um halogeneto de acilo, por exemplo cloreto de oxalilo. A reacção pode ser convenientemen te efectuada num solvente adequado como por exemplo um hidrocarboneto halogenado por exemplo cloreto de metileno a uma temperatura na gama de -8O°C a +50°G.

Os intermediários com a fórmula (III) ,

em que R e um grupo hidroxilo podem ser preparados a partir , 4 dos compostos correspondentes com a formula (III) em que R é um grupo hidroxilo substituido utilizando os processos discutidos a seguir para a preparação de compostos com a /

formula (I) em que R e um grupo hidroxilo.

Os intermediários com a fórmula (III) são compostos novos e formam um aspecto adicional da invenção.

Em ainda outro processo (G), pode preparar-se um composto com a formula (l) em que R e um grupo hidroxilo a partir de um composto correspondente com a fóri \ 4 <

mula (I) em que R e um grupo hidroxilo substituido por conversão do grupo R^ num átomo de hidrogénio. A conversão será habitualmente efectuada removendo um grupo protector como acima referido.

Assim, a desprotecção dos compostos da invenção em que R representa um grupo hidroxilo protegido po de ser efectuada por processos convencionais, por exemplo os extensivamente descritos nos livros de referência acima mencionados de McOmie e Greene. Assim, por exemplo, quando R⁴ é um grupo aciloxi como por exemplo um grupo acetoxi o grupo acetilo pode ser removido por hidrólise básica, por exemplo utilizando hidróxido de sódio ou de potássio ou amoníaco num álcool aquoso como por exemplo metanol para se obter o composto com a fórmula (I) em que R‘ é ura grupo hidroxilo.

Num processo acicional (D), os compostos 4 , da invenção em que R e um grupo hidroxilo substituido podem ser geralmente preparados fazendo reagir o grupo 5-hidroxi correspondente com reagentes que servem para formar um grupo hidroxilo substituido.

A reacção será em geral uma reacção de acilação, sulfonilação, eterificação ou sililação.

Assim, por exemplo, a acilação pode ser efectuada utilizando um agente acilante como por exemplo um ácido com a fórmula R COOH ou um seu derivado reactivo, como por exemplo um halogeneto de acilo (por exemplo cloreto de acilo), anidrido ou éster activado, ou um derivado reactivo de um ácido carbónico R^OOOOH.

As acilaçães utilizando halogenetos de acilo e anidridos podem, se desejado, serem efectuadas na presença de um agente ligante de ácido como por exemplo uma amina terciária (por exemplo trietilamino, dimetilanilina ou piridina), bases inorgânicas (por exemplo carbonato de cálcio ou bicarbonato de sódio), e oxiranos como por exemplo os óxidos de 1, 2-alquilenos inferiores (por exemplo óxido de eti leno ou óxido de propileno) que ligam q halogeneto de hidrogénio na reacção de acilação.

A_s acilaçães utilizando ácidos são desejavelmente conduzidos na presença de um agente de condensa- 18 -

ção, por exemplo uma carboâiimida como, por exemplo, N,N’-diciclohexilcarbodiimida ou N-etil-N’ -dimetilaminopropilcarbodiimida; um composto de carbonilo como por exemplo o carbonildiimidazole; ou um sal de isoxazólio como por exemplo o perclorato de N-etil-5-fenilisoxazólio.

Pode convenientemente formar-se um éster activado in situ utilizando, por exemplo, 1-hidroxibenzotriazole na presença de um agente de condensação como acima referido. Alternativamente, pode pré-fortnar-se o éster activado.

A reacção de acilação pode ser efectuada num meio reaccional aquoso ou não-aquoso, convenientemente a uma temperatura na gama de -20°C a +100°G, por exemplo -10°C a +50°G.

,

Os compostos em que R e um grupo -OCOCO^H podem ser preparados por reacção com cloreto de oxalilo, opcionalmente na presença de um absorvente de ácido.

A sulfonilação pode ser efectuada com um derivado reactivo de um ácido sulfónico R^1OSO₃H como por exemplo um halogeneto de sulfonilo, por exemplo um cloreto de R^SC^Cl ou um anidrido sul fónico. A solfonilação é preferivelmente efectuada na presença de um agente ligante de ácido adequado como acima descrito.

A eterificação pode ser efectuada , 9 9 , utilizando um reagente com a formula R Y (em que R e como anteriormente definido e Y representa um grupo de substituição como por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo bidrocarbonilsulfoniloxi, como por exemplo mesiloxi ou tosiloxi, ou um grupo baloalcanoiloxi como por exemplo dicloroacetoxi). A reacção pode ser efectuada por formação de um alcóxido de magnésio utilizando um reagente de G_rignard como por exemplo halogeneto de metil magnésio por exemplo iodeto de metil magnésio ou utilizando um halogeneto de trialquilsililmetilmagnésio por exemplo cloreto de trimetil9 sililmetilmagnésio seguido de tratamento com o reagente R ¥.

Alternativamente, a reacção pode ser efectuada na presença de um sal de prata como por exemplo óxido de prata, perclorato de prata, carbonato de prata ou salicilato de prata ou suas misturas, e este sistema pode ser particularmente adequado quando se efectua a eterificação utilizando um halogeneto de alquilo (por exemplo iodeto de metilo).

A eterificação pode ser convenientemente efectuada num solvente como por exemplo um éter, por exemplo o éter dietilico.

Os solventes que podem ser utilizados nas reacções acima mencionadas incluem cetonas (por exemplo acetona), amidas (por exemplo N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida ou hexametilfosforamida), éteres (por exemplo éteres cíclicos como por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano, e éteres acíclicos como por exemplo dimetoxietano ou éter dietilico), nitrilos (por exemplo acfetonitrilo), hidrocarbonetos como por exemplo hidrocarbonetos halogenados (por exemplo cloreto de metileno), e ésteres como por exemplo acetato de etilo, bem como misturas de dois ou mais destes solventes.

A sililaçSo pode ser efectuada por reacção com um halogeneto de sililo (por exemplo cloreto), com vantagem na presença de uma base como por exemplo imidazole, trietilamina ou piridina, usando um solvente como a dime· tilformamida.

Num processo adicional (Ξ) de acordo com n q a invenção, um composto com a fórmula (i) em que -X, é -C(R )R ) 2 3 e R e R juntamente com o átomo de carbono a que estão liga4 5 dos representam > C=0 e/ou R e R juntamente com o átomo de carbono a que estão ligados representam /0=0, podem ser preparados oxidando um composto correspondente à fórmula (I) em que R é um grupo hidroxilo e R é um átomo de hidroz 4 z 5 z z genio e/ou R e um grupo sililoxi e R e um atomo de hidrogénio. A reacção pode ser efectuada com um agente oxidante que serve para converter um grupo hidroxilo secundário num grupo oxo. em se obtem um composto (i).

Os agentes oxidantes adequados incluem quinonas na presença de água, por exemplo 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona ou 2,3,5,6-tetracloro-l,4-benzoquinona; um agente oxidante de crómio (VI), por exemplo dicromato de pirídinio ou trióxido de crómio em piridina? um agente oxidante de manganês (IV), por exemplo dióxido de manganês em diclorometano? uma N-halossuccinimida, por exemplo N-cloro-succinimida ou H-brorao-succinimida? um sulfóxido de dialquilo por exemplo sulfóxido, de dimetilo na presença de um agente de activação como por exemplo N,N’-diciclohexilcarbodiimida ou um halogeneto de acilo, por exemplo cloreto de oxalilo: ou um complexo de piridina-trióxido de enxofre.

A reacção pode ser convenientemente efecéuada num solvente adequado que pode ser escolhido de entre uma cetona, por exemplo acetona? um éter por exemplo éter dietilico, dioxano ou tetrahidrofurano? um hidrocarboneto, por exemplo hexanol? um hidrocarboneto halogenado por exemplo clorofórmio ou cloreto de metileno? ou um éster, por exemplo' acetato de etilo ou uma amida substituída por exemplo dimetilformamida. A combinação desses solventes quer isoladamente quer com água pode também serem utilizados. A escolha do solvente dependerá do agente oxidante utilizado para efectuar a conversão.

A reacção pode ser efectuada a uma temperatura de -80°G a +50°C.

Sm outro processo (F) de acordo com a 2 3 invenção um composto com a fórmula (l) em que 2í£ θ (R ) (R )2 3 e R e R juntamente com o átomo de carbono a que estão li7 gados representam > G=NOR pode se r preparado a partir do composto correspondente 23-ceto com a fórmula (l) em que R e R juntamente com o átomo de carbono a que estão ligados representam > C=0 por reacção com um agente H₂NOR (em que R? é como anteriormente definido. A reacção é preferivelmente efectuada utilizando cerca de um equivalente do rea7 gente H/OR .

A reacção po de ser convenientemente efectuada a uma temperatura na gama de -20 a +1OO°C, por exemplo -10 a +50 °G num solvente adequado, â conveniente η utilizar o reagente H/OR na forma de um sal, por exemplo um sal de adição de ácido como por exemplo cloridrato. Quando se utiliza este sal a reacção pode ser efectuada na presença de um agente ligante de ácido.

Os solventes que podem ser utilizados incluem álcoois (por exemplo metanol ou etanol, amidas (por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou hexametilfosforamida), éteres (por exemplo éteres cíclicos como por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano, e éteres acíclicos como por exemplo dimetoxietano ou éter dietilico), nitrilos (por exemplo acetonitrilo), sulfonas (por exemplo sulfolano), e hidrocarbonetos como por exemplo hidrocarbonetos halogenados (por exemplo cio reto de metileno),bem como misturas de dois ou mais desses solventes. Pode também utilizar-se a água como co-solvente.

Quando se utiliza duas condições a reacção pode ser convenientemente tamponada corn um ácido, base ou tampão adequados.

Os ácidos adequados incluem ácidos inorgânicos, como por exemplo o ácido clorídrico ou sulfurico, e ácido carboxílico como por exemplo o ácido acético. As bases adequadas incluem carbonatos e bicarbonatos de metais alcalinos como por exemplo o bicarbonato de sódio, hidróxidos como por exemplo hidróxido de sódio, e carboxilatos de metais alcalinos como por exemplo acetato de sódio. Um tampão adequado é o acetato de sódio/ácido acético.

Num processo adicional (G), um composto com a fórmula (I) em que X é um grupo ^.G=GH₂ pode ser preparado por reacção de um composto correspondente com a fórmula (I) em gue X é ? G=0 com um reagente de Wittig adequado por exemplo um fosforano com a fórmula (R^) 3?=CH (em que R é alquilo ou arilo, por exemplo um arilo monocíclico como por exemplo fenilo). Os solventes da reacção adequados incluem éteres como por exemplo tetrahidrofurano ou éter dietilico ou um solvente aprótico dipolar com© por exemplo sulfóxido de dimetilo. A reacção pode ser efectuada numa temperatura adequada qualquer, por exemplo a 0°C.

Os intermediários com a fórmula (II)

2 em que Y é -CH₂-, X é -CH₂- e Y é -CH- podem ser preparados por redução de um composto com a fórmula (IV).

L

CHR (IV) na qual é um grupo hidroxilo substituido e L é um átomo ou um grupo removível por redução, (por exemplo, por redução 12 homolítica) como por exemplo o grupo R OCSO- /em que R é alquilo arilo como por exemplo fenilo, ou (alquil C^__ig)-arilo__i7 como por exemplo o grupo p-toliloxitiocarboniloxi.

A redução pode ser efectuada utilizando um agente redutor como por exemplo um hidreto de alquil estanho (por exemplo o hidreto de tri-n-butil estanho) na presença de um iniciador de radical como por exemplo um peróxido, um azobisisobutirdnitrilo ou a luz.

A reacção pode ser convenientemente efectuada num agente adequado que pode ser escolhido de entre uma cetona, por exemplo acetona, um éter, por exemplo dioxano, um hidrocarboneto, por exemplo hexano ou tolueno; um hidrocarboneto halogenado como por exemplo triclorobenzeno; ou um éster como por exemplo acetato de etilo. Ag condições destes solventes quer isolados quer com água podem também ser uti24

lizado

K reacção pode ser efectuada a uma temperatura cte 0 - 200°C preferivelmente de 20°C a 130°C.

Os intermediários com a fórmula (IV) podem ser preparados por reacção de um composto com a fórmula (II) em que Y¹ -é -CHg- X é -CH(OH)- e Y é -GH- com um reagente susceptível de substituir o grupo hidroxilo em X na posição 23 com um átomo ou grupo L (em que L ó como acima definido).

Os reagentes adequados que podem servir para introduzir o radical L incluem, por exemplo, halotionoformatos de arilo como por exemplo clorotianoformato de p-tolilo. A reacção pode ser efectuada na presença de uma base, por exemplo uma amina como por exemplo piridina num solvente como por exemplo um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano.

Os materiais de partida para esta reacção podem ser preparados substituindo o grupo 5-hidroxilo do composto correspondente utilizando as reacções de acilação, eterificação ou sulfonilação acima descritas para a preparação de compostos com a fórmula (l).

Este intermediário mencionado em último lugar pode ser obtido utilizando os processos de fermentação e isolamento descritos na P_atente UK 2166136. Outros intermediários de fórmula (II) podem ser preparados a partir deste composto utilizando os procesos de interconversão acima descritos para a preparação de compostos com a fórmula (l).

A invenção é ainda ilustrada pelas seguintes P_reparações e Exemplos em que o composto com a fórmula (IV) acima mencionada em que R^ é isopropilo, e R^ e L são hidroxi referidos como Factor A. Os compostos de acordo

com a invenção são designados em relação ao Factor A.

T_ntermediário 1

5-Acetoxi e 5, 2,3-Diacetoxi Factor A

Tratou-se o F_actor A (3,0 g) em piridina (20 ml) a -5°G com anidrido acét ico (8 ml) e deixou-se a solução resultante a 3°C durante 20 h.Adicionou-se benzeno (100 ml) e concentrou-se a solução em vazio. Cromatografou-se o ôleo residual em sílica utilizando diclorometanoíacetona (40:1) como eluente para se obter o 5-acetato do F_actor A (2,06 g), contendo o 5, 23-diacetato (10%). Os compostos foram separados por HPLC preparativa de fase inversa para se obter o 15-acetoxi F_actor A (79% de recuperação) (etanol)

244,5 nm (Sjl 462, ê (CDClg) inclui 2,14 s, 3K) m/z inclui 654, 594 e 576, e 5,23-diacetoxi Factor A (6, 5% de recuperação), £> (CDClg) inclui 2,01 (s; 3H) e 2,13 (s/ 3H), m/s inclui 696 e 636.

Intermediário 2

5-Acetato 23-p-toliltionocarbonato do Factor A

Tratou-se uma solução do 5-acetato do Factor A (4 g) em diclorometano anidro (50 ml) e piridina seca (4,9 ml) em azoto com clorotionoformato de p-tolilo (3,7 ml) gota a gota por um pe.2?iodo de 10 minutos. A solução e cura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante

h. Diluiu-se a solução com diclorometano (200 ml), lavou-se sucessivamente com ácido clorídrico-2N, solução saturada de bicarbonato de sódio, água e solução salina saturada (2 x 200 ml), em seguida secou-se (MgSO^) e evaporou-se o solvente para se obter uma espuma verde escura. Redissolveu-se esta espuma em acetato de etilo (200 ml) e tratou-se com carvão activado. A filtração seguida de evaporação produziu um espuma verde clara que foi cr omat ogra fada em sílica /Merck

Kieselgel 60, tamanho de partícula 0, 040-0,063 mm, 230-400 malhas à pressão atmosférica eluindo com hexano-acetato de etilo (2í1)_7, para se obter o composto do título na forma de uma espuma amarela clara (3,946 g).

max (^CíiBr') 3 620- 3340 (OH 1731 (acetato), 1710 cm^-1(carbonilo), h (CDCl^) inclui 6,81 (d, 6Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.36 (s, 31*), 3,34 (m, 1H), 6,99 (d, 9Hz, 2H), 7.20 (d, 9Hz,

2H).

Intermediário 3

5-Acetato de 23-desoxi-FaCtor A

Agueceu-se sob refluxo em atmosfera de azoto uma solução do 5-acetato 23-o-toliltionocarbonato do P_actor A (10,194 g) em tolueno anidro (100 ml) e tratou-se com cc-azo-bis-isobutironitrilo (509 mg). Adicionou-se gota a gota uma solução de hi dreto de tri-n-butilestanho (10,25 ml) em tolueno anidro (60 ml) num período de 25 minutos, mantendo as condições de refluxo. Agitou-se a mistura durante mais 25 minutos, em seguida arrefeceu-se para a temperatura ambiente e evaporou-se o solvente para se obter um óleo amarelo. Dissolveu-se este óleo em acetonitrilo (600 ml) e lavou-se com hexano. Evaporou-se o solvente para se obter uma espuma branca que foi cromatografada em sílica (Merck Kieselgel 60, tamanho de partícula 0,040-0,063 mm, 230-400 malhas) eluindo com hexano-acetato de etilo (4:1), para se obter o composto do título (2.442g), /a+ 144 (c, 0.43 clorofórmio), \) _max (CHBr^)

3420-3340 (OH), 1732 (acetato), 1710 cm (carbonilo) S (CDClg) inclui 0.68 (d, 5Hz, 31-1), 2.16 (s, 3H), 3.32 (m, 1H).

Intermediário 4

5-Acetato de 13-oxo-23-desoxi-FaQtor A

Adicionou-se gota a gota durante 2 min.

uma solução de salfóxido de âimetilo (92 ul) em âiclorometa/

no (1 ml) a uma solução de cloreto de oxalilo (57 /l1) em diclorometano (2 ml) a -50 °G numa atmosfera de azoto. Passados 5 minutos adicionou-se gota a gota durante 2 minutos a -50 uma solução do composto do Sxemplo 1 (213 mg) em diclorometano (3 ml). Passados 30 minutos a -50°C a -45°G, adicionou-se trietilamina (453 /il). P_assados 5 minutos removeu-se o banho de arrefecimento e deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente durante 30 minutos. Repartiu-se a mistura reaccional entre diclorometano (50 ml) e água (50 ml).

Separou-se a fase orgânica e etraiu-se a fase aquosa com diclorometano (25 ml). Lavaram-se os extrac· tos orgânicos combinados com ácido clorídrico 2M (75 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (75 ml) e solução salina (75 ml), e secou-se (Na2S0^). Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia de flash (35 g de silica gel, Merck 9385). A eluição com acetato de etilo: petróleo leve (1:2) produziu o composto do título (132 mg) Gomo espuma branca. / + 256 (c0.6, CHC1₃)« £?

(CDClg) valores incluem 1.76 (3H_# s), 1.82 (3H, s), 2.16 (3H, s). 3.40 (2H, m), 5.09 (1H, d, J 9 Hz), 5.52 (2H, m), 6,26 (1H, t, J 8 Hz).

Exemplo 1

5-Acetato de (13R)-hidroxi-23-desoxl Factor A

A^icionou-se o I_ntermediário 3 (4,791 g) a uma mistura de agitada de dióxido de selénio (416 mg) e hidroperóxido t-butilo (3M em diclorometano; 5 ml) em diclorometano (30 ml). Após agitar-se à temperatura ambiente durante 30 h a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (200 ml), lavada com água e solução salina, e seca (^280^). Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia (250 g de sílica gel, Merck 9385). A eluição com acetato de etilo: petróleo leve (1:4-1:2) produziu o

composto do título (560 mg) como uma espuma amarelo pálida.

•0 (CKBrJ 3600 , 3460 (OH), 1732 (OAc), 1712 (00 R), max ·, j „ z

993 cm (C-0); £7 (CDClg) valores incluem 0,69 (3H, t, J 5 Hz), 2.15 (3H, s), 3.32 (1H, m), 3.72 (1H, d, J 10 Hz),

4,05 (1H, d, J 5 Hs), 5,52 (2H, m).

Exemplo 2 (13R)-H-}droxi-23-desoxi Factor A

Adicionou-se hidróxido de sódio aquoso (1E, 152 _zul) a uma solução agitada do composto do Exemplo 1 (50 mg) em metanol (1 ml) a O°C. Passadas 1,5 h a 0°C diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (50 ml), lavou-se com água a solução salina e secou-se (Na₂S0^). Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia de flash (15 g de sílica gel, Merck 9385).

A eluição com acetato de etilo: petróleo leve (lsl) produziu o composto do título (36 mg) como espuma amarela pálida.

_max(CHBr₃ ) 3 560, 3480 (OH), 1708 (00₂R), 990 cm¹ (C-0) ; (CDGlg) valores incluem 0,69 (3H, d, tf 5 Hz), 3,26 (1H,

m), 3,72 (ltí, d, J 10 Hz), 3,93 (1H, s), 3,96 (1H, d, J 6 Hz), 4,29 (1H, t, J 6 Hz), 5.30 (3H, m).

Exemplo 3

5-Acetato de (13S)-hidroxi-23-desoxi Factor A

Adicionou-se gota a gota uma solução de horohidreto de sódio (O,1E em etanol* 220 /il) a uma solução do Intermediário 4 (13 mg) em etanol (1 ml) a 0°C. Passada lha 0°G e 30 min. à temperatura ambiente diluiu-se a mistura reaccional com acetato dè etilo (50 ml), lavou-se com ácido clorídrico 2E (50 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (5O ml) e solução salina (50 ml), e secou-se

(NagSO^). Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia (7 g de sílica gel, Merck 9385). A eluição com acetato de etilo, petróleo leve (1:2) produziu o composto. do título (10,2 mg) como uma espuma branca. Valores de $ (CDCl_g) incluem 0,69 (3H, d, J 5 Kz), 1.53 (3H, s),

1,76 (3K, s), 2.16 (3H, s), 3.31 (III, m), 3.42 (1H, d,

J 9 Hz), 5.12 (1H, d, J 9 Hz), 5.35 (2H, m), 5.53 (2H, m),

5,6 a 5.8 (3H, m).

Os seguintes exemplos são formulações de acordo com a invenção. 0 termo Ingrediente Activo aqui utilizado significa um composto da invenção.

Injecção parentéricade multidose

Exemplo 1

	°/o p/v	-Qatna
Ingrediente activo		2.0	0.1-6.0 p/v
Álcool benzílico		1.0
P'_olysorbate 80		10.0
Glicerol formal		50.0
Água para injecções	até	100.0

Dissolve-se o ingrediente activo no polissorbato 80 e glicerol formal. A^icionou-se o álcool benzílico e perfaz-se ao volume com agua para Injecções. Esteriliza-se o produto por processos convencionais, por exemplo filtração estéril ou por aquecimento numa autoclave e embala-se assepticamente.

Exemplo 2

	%/p/v	G-ama
ingrediente activo	4.0	0.1-7.5% p/v
Álcool benzílico	2.0
Triacetato de glicerol	30.0
Propileno glicol até	100.0

- 30 Dissolve-se o ingrediente activo no álcool benzílico e triacetato de glicerilo. A^iciona-se o propileno glicol e perfaz-se ao volume. Esterila-se o produto por processos farmacêuticos convencionais, por exemplo filtração estéril, e embala-se assepticamente.

Exemplo 3 % Gama

Ingrediente activo	2.0	p/v 0.1-7.5% p/v
Etanol	36.0	v/v
Tenso activo não iónico
(e.g. Synperonic PE L44&)	10.0	p/v
Propileno glicol até	100.0

Dissolve-se o ingrediente activo no eta nol e no tensoactivo e perfaz-se ao volume. Esteriliza-se o produto por processos farmacêuticos comuns, por exemplo filtração estéril, e embala-se assepticamente.

>fc Marca Registada da ICI.

Exemplo 4 % Gama

Ingrediente activo	2.0	p/v
T_enso activo não iónico
(e.g. Synperonic PE F68*)	2.0	P/v
Álcool benzílico	1.0	p/v
Migloyol 840	16.0	v/v
Água para injecções até	100.0

Dissolve-se o ingrediente activo no Migloyol 840. Dissolve-se o tensoactivo não-iónico e álcool benzílico na maior parte de água. P_repara-se a emulsão adicionando a solução oleosa à solução aguosa enquanto se homogeneia utilizando meios convencionais. Perfaz-se ao volume. Prepara-se assepticamente e embala-se assepticamente.

Λ Marca Registada da IGI

Marca Registada da Dynamit Nobel

Pulverização de aerossol % p/p , Gama

ingrediente activo	0.1	o.i
Tricloroetano	29.9
Triclorofluorometano	35.0
Diclorodifluorometano	35.0

Mistura-se o ingrediente Activo com tricloroetano e i ntroduz-se no recipiente de aerossol. P_urga-se o espaço superior com o propulsor gasoso e fecha-se a válvula em posição. I_ntroduz-se o peso necessário de propulsor líquido sob pressão através da válvula. Sguipa-se com actuadores e tampas contra poeiras.

Comprimido processo de fabrico - granulação húmida

Ingrediente activo 250.0

Estearato de magnésio 4.5

A_mido de milho 22.5

Amido glicolato de sódio 9.0

Lauril sulfato de sódio 4.5

Celulose microcristalino até peso do núcleo do comprimido de 450 mg

Adiciona-se a quantidade suficiente de uma pasta de amido a 10% ao ingrediente activo para produzir uma massa húmida adequada para granulação. Preparam-se os grânulos e secam-se utilizando um secador de tabuleiros ou de leito fluidizado. Faz-se passar através de um peneiro, adicionam-se os ingredientes restantes e comprimem-se para se

- 32 *

obterem comprimidos.

Se necessário, revestem-se os núcleos dos comprimidos com um filme utilizando hidroxipropilmetil celulose ou outro material formador de filme semelhante utilizando um sistema solvente aquoso ou não aquoso. Pode incluiu -se um plastificante e um corante adequado na solução de reve timento do filme.

Comprimido veterinário para uso em animais domésticos pequenos

Processo de fabrico - granulação seca

Ingrediente activo

Estearato de magnésio

Celulose microcristalina até peso do núcleo do comprimido

mg

50.0

7.5

75.0

Mistura-se o ingrediente activo com o estearato de magnésio e celulose microcristalina. Compacta-se a mistura em pedaços. Rompem-se os pedaços fazendo-os passar através de um granulador rotativo para produzir grânulos fluidos. Comprimam-se para comprimidos.

Os núcleos dos comprimidos podem ser revestidos com filme, se desejado, como acima descrito.

Injecção veterinária intramamária

Ingrediente activo

P_olisorbate 60 3.0% p/p Cera branca 6.0% p/p óleo de amendoim 31.0% p/p para mg/dose G-ama

150 mg 0.05-1.0 g )

3g ) para 3 ou 15 g )

Aqueceu-se o óleo de amendoim, cera de abelhas brancas e polissorbato 60 a 160°C com agitação. Mantem-se a 160°C durante 2 h e em seguida arrefece-se para a

- 33 I

temperatura ambiente com agitação. Adiciona-se assepticamente o ingrediente activo ao veículo e dispersa-se utilizando um misturador de alta velocidade. Refina-se fazendo passar rdravés de um moínco de colóides. Snche-se assêpticamente o produto em seringas de plástico esterilizadas.

Bolus veterinários de libertação lenta

	% p/p	Gama
Ingrediente activo		0.25-2g
sílica coloidal	)	até ao peso
dióxido	2.0 )	de enchimento
Mi crocr i st alino	)	necessário
Celulose até	100.0 )

Mistura-se o ingrediente activo com o dióxido de silício coloidal e celulose microcristalina utilizando uma técnica de mistura alíguota adequada para conseguir uma distribuição satisfatória de ingrediente activo no veículo. I_ncorpora-se no dispositivo de libertação lenta e obtem-se (1) uma libertação constante do ingrediente activo ou (2) uma libertação pulsada do ingrediente activo.

LÍfcfuido de beber veterinário % p/v _ Gama

Ingrediente activo		0.35 0.1-2% p/v
Polysorbate 85		5.0
Álcool benzílico		3.0
Glicol propileno		30.0
Tampão de fósforo		a pH 6.0-6.5
água	até	100.0

Dissolve-se o ingrediente activo no Polysorbate 85, álcool benzílico e propileno glicol. Adiciona-se uma parte de água e ajusta-se a pH 6,0-6,5 com tampão de fosfato, se necessário. Perfaz-se ao volume final com água,

Introduz-se ο produto num recipiente de líquido de beber.

F^sta oral veterinária

	% p/p	Gama
Ingrediente activo	4.0	1-20% p/p
Sacarina de sódio	2.5
Folysorbate 85	3.0
Diesterato de alumínio	5.0
Óleo de coco fraccionado	para 100.0

Dispersa-se o diastearato de alumínio no óleo de coco fraccionado e polysorbato 85 por aquecimento. Arrefece-se para a temperatura ambiente e dispersa-se a sacarina de sódio no veículo oleoso. Dispersa-se o ingrediente activo na base. 3nche-se em seringas de plástico.

Grânulos para administração alimentar veterinária % p/p.

Ingrediente activo 2.5

Sulfato de cálcio, hemi-hidrato até 100,0

Gama

0.05-5% p/p

Mistura-se o Ingrediente Activo com o sulfato de cálcio. P_reparam-se os grânulos utilizando um processo de granulação húmida. Seca-se utilizando um tabuleiro ou um secador leito fluídizado. I_ntroduz-se no recipiente adequado.

Splucão de vazar veterinária

Ingrediente activo

Sulfúxido de dimetilo

Metil Isobutil cetona

Fropileno glicol (e pigmento) até

2.0

10.0

30.0

100.0

Gama

0.1 a 30%

Di ssolve-se o ingrediente activo no sulfoxido de dimetilo e na isobutil metil cetona. Adiciona-se o pigmento e perfaz-se ao volume com propileno glicol. Introduz-se no recipiente de vazar.

Concentrado Emulsionável

Ingrediente activo 50 g

Emulsificante Anionico 40 g

Sulfonato de Fenilo (e.g. CAIX)

Não-iónico emulsificante 60 g (e.g. Synperonic NP13)

Solvente Aromático (e.g. Solvesso

100) até 1 litro.

Misturam-se todos os ingredientes, agita-se até se dissolverem.

* Marca Registada de ICI

Grânulos (a) Ingrediente Activo Resina de madeira Grânulos de gesso (5Ώ-6Ο malhas) (e.g. Agsorb 100A) (b) Ingrediente Activo Synperonic NP13 Λ Grânulos de gesso (20- 60 malhas) g 40 g até 1 kg g 40 g até 1 kg.

Dissolvem-se todos os ingredientes num solvente volátil por exemplo cloreto de metileno, adiciona-se a grânulos rodando no misturador. Seca-se para remover o solvente.

Claims

Processo para a preparação de um composto com a fórmula (I) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo sili lo, E?” representa um grupo metilo, etilo ou isopropilo,

Y¹ ê -CH₉-, Y² g -OH- e X representa -C(R²) (R⁵)-, em que
2 6 R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OR , em que 0r6 é um grupo hidroxi ou um grupo hidroxilo substituido com até 25 átomos de carbono e R representa um átomo de hidrogénio, ou R e Ir juntamente com o átomo de carbono a que estão ligados representam >C=0, > C=GH₉ ou
7 7 *3 C=NOR em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo G-^ θ e o grupo >C=N0R' está na configuração E, ou -Y^-X-Y^- representa -CH=CH-GH- ou -CH₉-C=G-,

R⁴ representa um grupo 0R° como acima definido e R⁵ re- 37 4- 5 presenta um átomo de hidrogénio ou R e Ir juntamente oom o átomo de carbono a que estão ligados representam >0=0, caracterizado por:

(A) na preparação de um composto de fórmula (I) em que o grupo 13-hidroxilo está na configuração (R) e R⁴é como definido na fórmula (I) mas não é um grupo hidroxilo ou sililoxi, oxidar-se o correspondente composto 13-desoxi, (B) na preparação de um composto de fórmula (I) em que o grupo 13-hidroxilo está na configuração (S), reduzir-se o correspondente composto 13-oxo, (C) na preparação de um composto de fórmula (I) em que

R é um grupo hidroxilo, converter-se o correspondente composto de fórmula (I) em que R⁴ é um grupo hidroxilo substituido composto de hidroxi não-substituido desejado, (D) na preparação de um composto de fórmula (I) em que R⁴ é um grupo hidroxilo substituido, fazer-se reagir um composto correspondente de fórmula (I) em que

R⁴ é um grupo hidroxilo oom um reagente para converter um grupo hidroxilo num grupo hidroxilo substituido , (E) na preparação de um composto de fórmula (I) em que

2 *z ρ 3

X é -C(R )-(R⁹)- e R e R⁵* juntamente com o átomo de oarbono a que estão ligados representam >0=0 e/ou R e R juntamente oom o átomo de carbono a que estão ligados representam > 0=0, oxidar-se um 2 composto correspondente em que R é um grupo hidro3 /4 xilo e Re um átomo de hidrogénio e/ou R é um grupo sililoxi e R é um átomo de hidrogénio,

- 38 (F) na preparação de um composto de fórmula (I) em que

X ó -C(R^) _{e θ} j_un-fcamente com o átomo de carbono a que estão ligados representam > G=NOR , fazer-se reagir o correspondente composto 23-ceto 7 7 com um reagente HgNOR em que R é oomo definido na reivindicação 1, ou (G) na preparação de um composto de fórmula (I) em que X é um grupo C=0H₂, fazer-se reagir um composto correspondente de fórmula (I) em que X é y 0=0 com um fosforano de fórmula (R^dl)^P=GH₂, em que R¹¹ é alquilo ou fenilo

- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser um grupo isopropilo.

_ ja _

Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R⁴ ser um grupo hidroxi ou acetoxi, _ 4& _

Prooesso de acordo com a reivindica1 ção 1, caracterizado por R ser um átomo de hidrogénio, R 1 2 ser um grupo isopropilo, Y ser -QBL-, Y ser -CH-, X ser

2 3 2 £

-C(R ) (R⁹), em que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, etoxi ou acetiloxi e R^ é um átomo de hidrogénio,

2 3 ou R e R juntamente com o átomo de carbono a que estão ligados representam / C=0, > G=GH₂ ou 7C=MO0BL em que o grupo 7 0=N00H está na configuração E, e R ser um grupo 3

- 39 c hidroxi, metoxi ou acetoxi e R³ ser um átomo de hidrogénio.

— 5a —

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser um átomo de hidrogénio, R¹ i 2 ser um grnpo isopropilo, Y ser -0H₉-, Y ser -CH-, X ser

4 5

-CH₂-, R ser um grupo hidroxilo ou acetoxi e R ser um átomo de hidrogénio.

- 6â —

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter os análogos 13-oxo, _ 7â Processo para a preparação de uma com' posição para utilização em medicina humana caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um ou mais veículos e/ou excipientes adequados.

_ 8^ Processo para a preparação de uma com posição para utilização em medicina veterinária caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um ou mais veículos e/ou excipientes adequados.

- 40 Processo para a preparação de uma composição pesticida caracterizado por se incorporar, como ingrediente aotivo, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um ou mais veículos e/ou excipientes adequados.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na G-rã-Bretanha em 11 de Setembro de 1987, sob o n^ 8721371.