HU203240B - Nematocidal and acaricidal compositions comprising new macrolides compounds and process for producing new macrolide compounds and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A találmány tárgya új makrolid vegyületeket tartalmazó nematocid és akaricid készítmények és eljárás a hatóanyagok, valamint ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerinti előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők A képletben R¹ jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy izopropilcsoport,

X jelentése -CH₂- vagy >C =NOR⁷ csoport, ahol R⁷ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport és

R⁴ jelentése hidroxil - vagy 1 -4 szénatomos alkanoiloxicsoport.

Az (I) általános képletű vegyület 13-helyzetében királis centrum van, a hidroxil-csoportot a 13-helyzetű szénatomhoz kapcsoló hullámvonal azt jelöli, hogy a találmány szerint előállított vegyületek mind (R), mind (S) formájúak lehetnek valamint ezen formák elegyeiként is előfordulhatnak

Az (I) általános képletű vegyületek antibiotikus és parazitaellenes hatásúak Hasznosak továbbá ezek a vegyületek további aktív anyagok előállításának köztitermékeként is.

R⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ez lehet például metil-, etil-, n-propil, izopropil-, η-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport, előnyösen metilcsoport.

Az (I) általános képletben R¹ előnyös jelentése izopropilcsoport.

R⁴ előnyös jelentése acetoxicsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek jelentős körét alkotják azok, amelyekben X jelentése -CH₂-. Különösen fontosak az ilyen típusú vegyületek közül azok, amelyekben R⁴ jelentése -OH.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ jelentése izopropilcsoport; X jelentése -CH₂- vagy E konfigurációjú C =NOCH₃ csoport és R⁴ jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport.

Fontos, hatásos vegyületek azok a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

R¹ jelentése izopropücsoport, X jelentése -CH₂-, R⁴ jelentése hidroxilcsoport; és

R¹ jelentése izopropilcsoport, X jelentése -CH₂-, R⁴ jelentése acetoxicsoport.

Amint azt az előzőekben említettük, az (I) általános képletű vegyületek hatásos nematocid és akaricid szerek és további hatásos vegyületek előállításának köztitermékei. Ha ezeket a vegyületeket köztitermékekként alkalmazzuk, az R⁴ csoport védőcsoportként is szolgálhat. Ezen védőcsoporttal ellátott vegyületek többsége oltalmi körön kívüli. Megjegyezzük, hogy az alkalmazott védőcsoportnak minimális további funkciós képességgel szabad csak rendelkeznie, hogy a további reakció lehetőségét elkerüljük és a védőcsoportnak szelektíven eltávolíthatónak kell lennie. Hidroxil védőcsoportként szolgáló csoportokra, amelyek szakember számára ismertek, példaként hozzuk fel a Theodora W. Greene: „Protective Groups in Organic Synthesis” (Wiley-Interscience, New York, 1981) és J. F. W. McOmie: „Protective Groups in Organic Che2 mistry” (Plenum Press, London, 1973) szakirodalmi helyen szereplő csoportokat. A megfelelő R⁴ védőcsoportok közé tartoznak a fenoxi-acetil-csoport, a szililoxi-acetil-csoport, például trimetil-szilil-oxi-acetilés terc-butil-dlmetil-szüü-oxi-acetü-csoport; a szllücsoport, például trimetil-szilil- és terc-butil-dimetilszilil-csoport. Köztitermékekként elsősorban azon vegyületeket alkalmazzuk, amelyek ezeket az említett csoportokat tartalmazzák. Más csoportok, például acetilcsoport is szolgálhatnak védőcsoportul, de jelen lehetnek a végtermékül szolgáló aktív vegyületekben is.

Az (I) általános képletű vegyületek pazatizaellenes, például antihelmintikus aktivitással bírnak, hatásosak például nematódák ellen és különösen jelentős az endoparaziták és ektoparaziták elleni hatásuk. Az ektoparaziták és az endoparaziták az embert és számos állatot megfertőznek, különösen elterjedtek a tenyészállatok, például sertések, birkák, marhák, kecskék, baromfi és lovak körében, valamint a háziállatok, így a kutyák és macskák körében. Az állatállomány körében fellépő parazita-fertőzés, amely anémiához, rosszultápláltsághoz és tömegvesztéshez vezet, világszerte a gazdasági veszteségek egyik legfőbb okozója.

Az állatokat és/vagy embert megfertőző endoparazita nemzetségek közé tartoznak például az Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostonum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dírofilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomoroides), Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichnonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Uncinaria és a Wuchereria nemzetség.

Az állatokat és/vagy embert fertőző ektoparaziták közé tartoznak például az ízeltlábú ektoparaziták, például a csípő rovarok, a húslégy, a bolha, a tetű, az atkák, a vérszívó rovarok, a kullancsok és más kétszárnyú rovarok. Az állatokat és/vagy embert megfertőző ektoparazita nemzetségek közé tartoznak például az Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Luciüa, Melaphagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys és Tabanus nemzetség.

A fentieknek megfelelően a találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak állatok és ember endoparazitás és/vagy ektoparazitás fertőzéseinek kezelésére.

A találmány szerint előállított vegyületek parazitaellenes aktivitását bemutatjuk például in vitro aktivitásukkal szabadon élő nematódák, például Caenorhabiditis elegáns ellen kifejtett hatásukkal.

A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak atkák és nematódák mezőgazdaságban, kertészetben, erdőgazdaságban, egészségügyben és tárolt ter-21

HU 203 240 Β mékekben való pusztítására is. Eredményesen alkalmazhatók talajban és növényi terményeken, köztük gabonaféléken (pl. búzán, árpán, kukoricán és rizsen), egyéb növényeken (pl. szóján), gyümölcsökön (pl. almán, szőlőn és citromon), valamint gyökémövényeken (pl. cukorrépán vagy burgonyán) előforduló kártevők ellen is. Ezen kártevők közé tartoznak például a gyümölcs-atkák és levéltetvek például az Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae, továbbá a Trialeuroides nemzetség tagjai; a nematódák, például az Aphelencoides, dobodéra, Heterodera, Meloidogyne és a Panagreüus nemzetség tagjai; a pikkelyesszárnyú lepkék, például a Heliothis, Pluttela és a Spodoptera; a gabonazsizsik, például az Anthonomus grandis és a Sitophilus granarius; a gabonabogarak, például a Tribolium castaneum; a legyek, például a Musca domestica; a tűzhangya; a hosszú bajuszú zöld molypille; a Pear psylla.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek antibiotikumokként és parazitaellenes szerekként alkalmazhatók. Különösen alkalmasak állatok és ember endoparazitás és ektoparazitás fertőzéseinek kezelésére, valamint a mezőgazdaságban, kertészetben vagy erdészetben peszticidként alkalmazhatók, atkák és nematódák pusztítására.

A találmány szerint előállított vegyületek adagolás céljából bármely, az állatgyógyászatban vagy humán gyógyászatban célszerűen alkalmazott formára alakíthatók, a találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó humán- vagy állatgyógyászati készítmények előállítása is. Ezeket a készítményeket ismert módon egy vagy több hordozóés/vagy egyéb segédanyag alkalmazásával állíthatjuk elő. A találmány szerint a készítményeket különösen parenterális adagolásra alkalmas formára alakítjuk (beleértve ebbe az intramammális adagolást), ilyen készítmények például az orális, rektális, helyi alkalmazásra szolgáló, a beültethető, fölbe vagy orrba alkalmazandó vagy húgy- és ivarszervi alkalmazásra szolgáló készítmények

A találmány szerint előállított vegyületek állatgyógyászati és humán gyógyászati alkalmazásra formálhatók injekciókká is, kiszerelhetek egységdózisok formájában ampullákba vagy más egységdózis-tartályba vagy több dózist tartalmazó tartályba, kívánt esetben ezek a készítmények tartósítószert is tartalmazhatnak. Az injekciós készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók olajos vagy vizes hordozóanyagban és tartalmazhatnak további formálási segédanyagokat, például szuszpendálószereket, stabilizálószereket, oldódást elősegítő szereket és/vagy diszpergálószereket. Más megoldás szerint a hatóanyagból készíthetünk steril port, amelyet megfelelő hordozóanyaggal, például steril, pirogénmentes vízzel rekonstituálunk alkalmazás előtt. Az olajos hordozóanyagok közé tartoznak a polihidroxi-alkoholok és ezek észterei, például a glicerin-észterek, zsírsavak, növényi olajok, például a földimogyoró olaj vagy a gyapotmagolaj; az ásványi olajok, például a folyékony paraffin; valamint az etil-oleát. Alkalmazhatók egyéb hordozóanyagok is, például a propilénglikol.

Állatgyógyászati célra a találmány szerint előállított hatóanyagok formálhatók intramammális készítményekké is, ezek a készítmények lehetnek tartós hatásúak vagy gyorsan felszabadulóak, továbbá készíthetők vízben vagy olajos hordozóanyagban steril oldatok vagy szuszpenziók, amelyek adott esetben sűrűsítő vagy szuszpendálószereket tartalmaznak, például lágy vagy kemény paraffinokat, méhviaszt, 12hidroxi-sztearint, hidrogénezett ricinusolajat, alumínium-sztearátokat vagy glicerin-monosztearátot. Tartalmazhatnak a készítmények továbbá szokásosan alkalmazott nemionos, kationos vagy anionos felületaktív szereket egyenként vagy kombinációban.

A találmány szerinti hatóanyagokat állatgyógyászati vagy humán gyógyászati célra formálhatjuk orális adagolásra alkalmas készítményekké is, például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók formájára, illetve készíthetünk száraz porokat, amelyeket vízzel vagy megfelelő hordozóanyaggal alkalmazás előtt kiegészítünk, adott esetben ezek a készítmények tartalmazhatnak ízesítő- és színezőanyagokat is. Szilárd készítmények például a tabletták, kapszulák, pasztillák, pilulák, labdacsok, porok, paszták, granulumok vagy pi- ‘ rulák vagy premix készítmények Az orális adagolásra szolgáló szilárd és folyékony készítményeket a gyógy- » szerkészítésben ismert módon állítjuk elő. Ezek a ké- szítmények tartalmazhatnak egy vagy több gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segéd- “ anyagot, amelyek szilárd vagy folyékony formájúak lehetnek A gyógyászati célra alkalmas hordozóanya- » gok közé tartoznak például szüárd készítmények esetén a kötőanyagok [pl. előzselatinizált kukoricakeményítő, poli(vinü-pirrolidon) és hidroxi-propü-metüceüulóz]; a töltőanyagok (pl. a laktóz, a mikrokristályos cellulóz vagy a kalcium-foszfát); a csúszást elősegítő anyagok (pl. a magnézium-sztearát,) a talkum vagy szilícium-dioxid); a szétesést elősegítő szerek (pl. a burgonyakeményítő vagy a nátrium-keményítő-glikolát); továbbá a nedvesítőszerek (pl. a nátrium-laurüszulfát). A tablettákat szakember számára ismert módon bevonatokkal is elláthat juk.

A folyékony dózisformáknál alkalmazható, gyógyászati szempontból megfelelő adalékanyagok közé tartoznak például a szuszpendálószerek (pl. a szorbitszirup, a metü-ceüulóz és a hidrogénezett étkezési zsírok); az emulgeáló-szerek (pl. a lecitin vagy az akácmézga); a nemvizes hordozóanyagok (pl. a mandulaolaj, az olajészterek vagy az etil-alkohol); a tartósítószerek, például a metü- vagy propü-p-hidroxi-benzoátok vagy a szorbinsav; valamint a stabilizáló és oldódást elősegítő szerek

Az orális adagolásra szolgáló pasztákat szakember számára ismert módon formálhatjuk A paszta készítményekben alkalmazható, gyógyászati célra megfelelő adalékanyagok közé tartoznak a szuszpendáló- vagy gélképző szerek, például az aluminium-disztearát vagy a hidrogénezett ricinusolaj; a diszpergálószerek

HU 203 240 Β például a poliszorbátok a nemvizes vivőanyagok, például a földimogyoróolaj vagy olajészterek; továbbá a stabilizáló- és odódást elősegítő szerek. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók állatgyógyászati célra oly módon is, hogy a hatóanyagokat az állat napi szilárd vagy folyékony tápjába adjuk be, például a napi tápba vagy ivóvízbe adagoljuk.

A találmány szerint előállított vegyületek az állatgyógyászatban alkalmazhatók orálisan adagolva folyékony készítmények, például oldatok, szuszpenziók vagy diszperziók formájában, amelyek a hatóanyagot gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt tartalmazzák.

A találmány szerint előállított vegyületekből formálhatók például kúpok, amelyek a humán- vagy állatgyógyászatban alkalmazott szokásos kúp-alapanyagokat tartalmazzák; valamint pesszáriumok amelyek a pesszáriumok szokásos alapanyagait tartalmazzák

A találmány szerint előállított vegyületeket formálhatjuk helyi adagolásra alkalmas készítményekké mind állatgyógyászati, mind humán gyógyászati felhasználásra, készíthetünk például kenőcsöket, krémeket, lemosószereket, samponokat, porokat, pesszáriumokat, permeteket, fürdőoldatokat, aeroszolokat, cseppeket (például szem- vagy orrcseppeket), továbbá ráöntéssel alkalmazott szereket. A kenőcsöket és krémeket formálhatjuk például vizes vagy olajos alapon a megfelelő sűrítő étvágy gélesítő szer alkalmazásával. A szemkenőcsöket steril módon állítjuk elő sterilizált komponensek alkalmazásával. A ráöntésre alkalmazott szerek állatgyógyászati célra formálhatók például szerves oldószereket tartalmazó olajokkal, amelyek adott esetben formálási segédanyagokat, például stabilizálószereket és oldódást elősegítő szereket tartalmaznak

A lemosószerek lehetnek vizes vagy olajos alapúak és általában egy vagy több emulgeálószert, stabilizálószert, diszpergálószert, szuszpendálószert, sűrítőanyagot vagy színezéket tartalmaznak.

Por készítményeket formálhatunk bármely megfelelő por alakú hordozóanyag segítségével. A csepp készítmények vizes vagy nemvizes alapúak, és egy vagy több diszpergálószert, stabilizálószert, oldódást elősegítő anyagot vagy szuszpendálószert tartalmaznak. A csepp készítmények alkalmazhatnak tartósítószert is.

A találmány szerint előállított vegyületek az állatgyógyászatban vagy a humán gyógyászatban belélegzéssel is alkalmazhatók helyileg aeroszolos permetek formájában vagy befúvással.

A találmány szerint előállított vegyületek adagolhatók más gyógyászati hatóanyagokkal kombinálva is.

A találmány szerint előállított hatóanyagok teljes napi dózisa mind az állatgyógyászatban, mind a humán gyógyászatban célszerűen 1-2000 pg/testtömeg kg, előnyösen 50-1000 pg/testtömeg kg. Ez a dózis napi 1 -4 részre elosztva adagolható.

A találmány szerint előállított vegyületek bármely ismert módon formálhatók kertészeti vagy mezőgazdasági felhasználásra alkalmas készítményekké is, ezek a nematocid és akaricid készítmények ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak. A készítmények lehetnek száraz vagy folyékony típusúak, például porok, beleértve a por-alapokat vagy koncén trátumokat, oldható vagy nedvesítő porok, granulátumok, köztük mikrogranulátumok és diszpergálható granulátumok, pelletek, folyékony porok, emulziók, például híg emulziók vagy emulgeálható koncentrátumok, fürdők, például gyökér-fürdők vagy mag-fürdők, magok leöntésére szolgáló szerek, mag-pelletek, olaj-koncentrátumok, olaj-oldatok, injekciók, például gyökér-injekciók, permetek, füstök, ködök

Ezek a készítmények a hatóanyagot általában valamely megfelelő hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt tartalmazzák. Az alkalmazott hordozóanyagok lehetnek folyékonyak vagy szilárdak és a vegyület alkalmazásának elősegítésére szolgálnak azáltal, hogy olyan készítménnyé formálják amelyet a felhasználó diszpergálható készítménnyé alakíthat. Az üyen készítmények szakember számára jól ismertek ismert eljárásokkal előállíthatók, például a hatóanyagok) és a hordozó- vagy hígítóanyag (például szüárd hordozóanyag, oldószer vagy felületaktív szer) elegyítésével és/vagy őrlésével.

A finomporok granulátumok és porok formálásához alkalmas szüárd hordozóanyagok közé tartoznak például a természetes ásványi töltőanyagok így a kovaföld, talkum, kaolinit, montmorillonit, pirofillit és attapulgit. Kívánt esetben a készítmények tartalmazhatnak finoman diszpergált kovasavat vagy finoman diszpergált abszorbens polimereket. Az alkalmazható granulált adszorptív hordozóanyagok lehetnek porózusak (pl. habkő, aprított tégla, sepiolit vagy bentonit), vagy nemporózusak (pl. kaiéit vagy homok). Az alkalmazható előre granulált anyagok közé tartoznak szerves vagy szervetlen anyagok, például dolomit és őrölt növényi maradékok

A megfelelő hordozó- vagy hígítóanyagként alkalmazható oldószerek közé tartoznak az aromás szénhidrogének az alifás szénhidrogének, az alkoholok és glikolok, vagy ezek éterei, az észterek, ketonok savamidok erősen poláris oldószerek, adott esetben epoxidált növényi olajok és víz.

Alkalmazhatunk a készítményekben szokásos nemionos, kationos vagy anionos felületaktív szereket, például etoxüált alkil-fenolokat és alkoholokat, alkübenzolszulfonsavak, lignoszulfonsavak vagy szulfoborostyánkősavak alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóit, valamint plimer fenolok szulfonátjait, amelyek jó emulgeáló, diszpergáló és/vagy nedvesítő tulajdonságokkal bírnak A felületaktív szereket alkalmazhatjuk egyenként vagy egymással kombinálva is.

Kívánt esetben tartalmazhatnak a készítmények stabilizálószereket, összesülést gátló szereket, habzásgátló szereket, viszkozitás-szabályozókat, kötő- és tapadást elősegítő anyagokat, fotóűostabilizátorokat, valamint műtrágyákat, táplálkozás-fokozókat vagy más aktív anyagokat. A találmány szerint előállított vegyületek formálhatók más inszekticidekkel, akaricidekkel és nematocidekkel együtt is. A készítmé-41

HU 203 240 Β nyékben a hatóanyag koncentrációja 0,01-80 tömegei, előnyösen 0,01 -40 tömeg%.

A készítmények kereskedelmi forgalomba általában koncentrált formában kerülnek, amelyet felhasználás előtt például 0,001 -0,0001 tömeg%-osra kell hígítani.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek számos eljárással állíthatók elő, amint azt a következőkben ismertetjük. Az eljárásokban R^l, R⁴, R⁷ és X jelentése az (I) általános képletre megadott, kivéve, ha más megjelölés szerepel. Egyes eljárásoknál szükséges lehet, hogy a reagáltatás megkezdése előtt az 5 és/vagy 13-helyzetű hidroxilcsoportot védjük. Az ilyen esetekben a reagáltatás befejezése után a védőcsoportot el kell távolítani ahhoz, hogy a kívánt terméket nyerjük. A védőcsoportok felvitelét és eltávolítását például Greene és McOmie előzőekben említett könyvében leírt eljárások szerint hajtjuk végre.

Az a) eljárás szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek 13-hidroxilcsoportja (R)konfigurációjú és R⁴ jelentése az (I) általános képletre megadott, kivéve a hidroxilcsoport jelentést, a (Π) általános képletű vegyületek - a képletben R⁴ jelentése a megadott - oxidálásával állítjuk elő.

Az oxidálást végezhetjük például szelén-dioxiddal, előnyösen aktivátor, például peroxid, így terc-butilhidrogén-peroxid jelenlétében. A reagáltatást célszerűen közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban, észterben, így etil-acetátban vagy éterben, így tetrahidrofuránban végezzük 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.

A b) eljárás szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a 13-hidroxil-csoport (S)konfigurációjú egy (ΠΙ) általános képletű vegyület redukálásával állítjuk elő.

A redukálást végezhetjük például bór-hidrid, például alkálifém-bór-hidrid, mint nátrium-bór-hidrid vagy lítium-alkoxi-alumínium-hidrid, mint például lítium-tributoxi-alummium-hidrid alkalmazásával.

A bór-hidrid redukálószer alkalmazásával végzett reakciót oldószer, például alkanol, így izopropil-alkohol vagy izobutil-alkohol jelenlétében végezzük célszerűen -30 és +80 ’C közötti, például 0 ’C hőmérsékleten. A lítium-alkoxi-alumínium-hidrid alkalmazásával végzett reagáltatást oldószer, például éter, így tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében végezzük célszerűen 78 és 0 °C közötti hőmérsékleten, például -78 °C-on.

Az olyan (ΠΙ) általános képletű köztitermékek amelyeknek R⁴ jelentése 1 -4 szénatomos alkanoiloxicsoport, előállíthatók az olyan (I) általános képletű vegyületek oxidálásával, amelyekben a 13-hidroxil-csoport (R)-konfigurációjú. Ebben a reakcióban megfelelő oxidálószerek például a dialkil-szulfoxidok így a dimetil-szulfoxid, aktiválószer, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid vagy acil-halogenid, így oxalil-klorid jelenlétében. A reagáltatást célszerűen oldószerben, így halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban végezzük -80 °C és +50 ’C közötti hőmérsékleten.

Azokat a (ΠΙ) általános képletű köztitermékeket, amelyekben R⁴ jelentése hidroxilcsoport, az olyan megfelelő (ΙΠ) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelyekben R⁴ jelentése helyettesített hidroxilcsoport, azzal az eljárással, amelyet a későbbiekben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására írunk le, amelyekben R⁴ jelentése hidroxilcsoport.

A (ΙΠ) általános képletű köztitermékek új vegyületek.

A c) eljárás szerint azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése C =NOR⁷ csoport, előállíthatók az olyan, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő 23-keto-vegyületből, amelybenXhelyén C =O csoport áll, ezt a vegyületet H2NOR⁷ reagenssel - R⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport reagáltatva. A reagálást előnyösen a H2NOR⁷ reagens ekvivalens mennyiségével végezzük

A reagáltatást célszerűen -20 és +100 ’C közötti, például -10 és +50 “C közötti hőmérsékleten végezzük megfelelő oldószerben. A H₂NOR⁷ reagenst célszerűen só formájában, például savaddíciós só, így hidrogén-klorid formájában alkalmazzuk. Ha ezt a reagenst só formában alkalmazzuk, a reagáltatást végrehajthatjuk savmegkötő anyag jelenlétében.

A reakció során alkalmazható oldószerek közé tartoznak az alkoholok például a metanol és az etanol; az amidok például az Ν,Ν-dimetil-formamid, az N,Ndimetil-acetamid és a hexametil-foszforamid; az été- . rek, például gyűrűs éterek, így a tetrahidrofurán és a ~ dioxán, és aciklusos éterek, így a dimetoxi-etán és a dietil-éter; a nitrilek például az aceto-nitril; szulfonok így a szulf ólán; és szénhidrogének például halogénezett szénhidrogének így a metilén-klorid, valamint ezen oldószerek közül kettőnek vagy többnek az elegye. Víz is alkalmazható segédoldószerként.

Kívánt esetben a reakcióelegyet megfelelő savval, bázissal vagy pufferrel pufferolhatjuk is.

Megfelelő savak például az ásványi savak így a hidrogén-klorid vagy kénsav, a karbonsavak például az ecetsav. Megfelelő bázisok például az alkálifém-karbonátok és -hidrogén-karbonátok, például a nátriumhidrogén-karbonát, a hidroxidok például a nátriumhidroxid és az alkálifém-karboxilátok például a nátrium-acetát. Megfelelő puffer például a nátrium-acetát/ecetsav-puffer.

Kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R⁴ jelentése hidroxilcsoport, előállíthatjuk az olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületekből, amelyeknek R⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, oly módon, hogy a fenti helyettesítőt hidrolizáljuk

A találmány szerint előállított vegyületekről a védőcsoportok eltávolítását ismert eljárásokkal végezhetjük például azokkal, amelyek McOmie és Greene előzőekben említett könyvében részletesen ismertetésre kerülnek így például ha R⁴ jelentése acil-oxicsoport, pl. acetoxicsoport, az acetücsoportot eltávolíthatjuk lúgos hidrolízissel, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy ammónia vizes alkoholos, például

HU 203 240 Β metanolos közegben való alkalmazásával. így olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R⁴ jelentése hidroxilcsoport.

A következőkben a találmányt referenciapéldákkal és példákkal világítjuk meg. Ezekben az olyan (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R¹ jelentése izopropilcsoport és R⁴ és L jelentése hidroxilcsoport A faktor névvel jelöljük. A találmány szerint előállított vegyületeket az A faktor származékaiként nevezzük el. A példákban a hőmérsékletet mindenütt °C-ban adjuk meg.

1. Referenciapélda

Az 5-acetoxi- és 5,23-diacetoxi-A faktor közAtermék előállítása

3,0 g A faktort 20 ml piridinben -5 °C hőmérsékleten 8 ml ecetsavanhidriddel reagáltatunk és a kapott oldatot 20 órán át 3 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldathoz 100 ml benzolt adunk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és aceton 40:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 2,06 g 5-acetoxi-A faktort nyerünk, amely 10% 5,23-diacetoxi tartalmú. A vegyületeket fordított fázisú preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elválasztjuk. így 79%-os hozammal nyerjük az 5-acetoxi A faktort; 2_mail (etanol) 244,5 nm (E¹ j 462), λ (CDC1₃) többek között 2,14 (s, 3H), m/z többek között 654, 594 és 576, és 6,5%-os hozammal az 5,23-diacetoxi A faktort: δ (CDC1₃) többek között 2,01 (s, 3H) és 2,13 (s, 3H), m/z többek között 696 és 636.

2. Referenciapélda

A faktor-5-acetát-23-p-tolil-tiono-karbonát köztitermék előállítása g A faktor-5-acetát 50 ml száraz diklór-metánban és 4,9 ml száraz piridinben készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 3,7 ml p-tolil-klór-tiono-formiátot. A kapott sötét oldatot szobahőmérsékleten 45 órán át keverjük Az oldatot ezután 200 ml diklór-metánnal meghígítjuk, egymást követően 2 n hidrogén-kloriddal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal (2x200 ml) mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldatról az oldószert lepároljuk Az így kapott sötétzöld habot 200 ml etil-acetátban oldjuk és aktív szénnel kezeljük. A reakcióelegyet szűrjük, majd bepároljuk. így halványzöld habot nyerünk amelyet Merck Kieselgel 60,0,040-0,063 mm részecskeméretű szilícium-dioxidon kromatografálunk légköri nyomáson, eluensként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 3,946 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga hab formájában.

v (CHBr₃) 3620-3340 (OH), 1731 (acetát), 1710 cm¹ (karbonil), δ (CDC1₃) többek között 6,81 (d, 6Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,34 (m, 1H),6,99 (d, 9Hz, 2H), 7,20 (d, 9Hz, 2H).

3. Referenciapélda

23-Dezoxi-A faktor-5-acetát köztitermék előállítása

10,194 g A faktor-5-acetát-23-p-tolil-tiono-karbonát 100 ml száraz toluolban készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük, és 509 mg a-azo-bisz(izobutironitril)-t adunk hozzá. Az elegyhez 25 perc alatt 60 ml száraz toluolban oldott 10,25 ml tri(n-butil)-ón-hidridet csepegtetünk, miközben a reakcióelegyet forrásban tartjuk. Az elegyet további 25 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és lepároljuk róla az oldószert. Az így kapott sárga olajat 600 ml acetonitrilben oldjuk, majd hexánnal mossuk Az oldatról az oldószert lepárolva fehér habot nyerünk Ezt a habot Merck Kieselgel 60, 0,0400,063 mm részecskeméretű szüícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként hexán és etü-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk így 2,442 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

[a] ff +144 °C (c 0,43 kloform) v_max (CHBr₃) 34203340 (OH), 1732 (acetát), 1710 cm’¹ (karbonü), δ (CDC1₃) többek között 0,68 (d, 5Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,32 (m, 1H).

4. Referenciapélda

13-Oxo-23-dezoxi-A faktor-5-acetát köztitermék előállítása μΐ oxalil-klorid 2 ml diklór-metánban készült oldatához -50 °C hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 2 perc alatt hozzácsepegtetjük 91 μΐ dimetüszulfoxíd 1 ml diklór-metánban készült oldatát. 5 perc elteltével a reakcióelegyhez -50 °C hőmérsékleten 2 perc alatt hozzácsepegtetünk 3 ml diklór-metánban oldott 213 mg az 1. példa szerint előállított vegyületet. Az elegyhez 30 perc elteltével -50 és -45 ’C közötti hőmérsékleten 453 μΐ trietü-amint adunk Az adagolást követően 5 perc múlva eltávolítjuk a hűtőfürdőt és a reakcióelegyet 30 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyet 50 ml diklórmetán és 50 ml víz között megosztjuk A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 25 ml diklór-metánnal extraháljuk Az egyesített szerves extraktumokat 75 ml 2 mól/literes hidrogén-kloriddal, 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 75 ml NaCl-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk Az oldatról az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash kromatográfiás eljárással tisztítjuk 35 g Merck 9385 szilikagélen. Eluensként etilacetát és könnyűbenzin (light petróleum) 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk így 132 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában.

[α] θ + 256 ’C (c 0,6, CHC1₃), δ (CDC1₃) többek között 1,76 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,16 (3H. s), 3,40 (2H, m), 5,09 (1H, d, J=9 Hz), 5,52 (2H, m), 6,26 (1H, t, J=8 Hz).

5. Referenciapélda

13-Hidroxi-5,23-dioxo-A-faktor köztitermék előállítása

i) 5,23-dioxo-A-faktor előállítása

HU 203 240 Β

10,0 g, 0,016 mól Α-faktor és 160,0 g kovaföld dimetil-formamidban készült elegyéhez nitrogéngáz atmoszférában részletekben hozzáadunk 59,0 g, 0,15 mól piridínium-dikromátot, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter dietilétert adunk hozzá, további 15 percig keverjük, és szűrjük. A szűrletet vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat szilícium-dioxidon flash kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként metilén-klorid és izopropanol 99:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 49,7%-os hozammal 4,84 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga, szilárd anyag formájában. A terméket ‘H-NMR, ¹³C-NMR és tömeg-spektrum analízis alapján azonosítottuk.

ii) 13-(formil-oxi)-5,23-dioxo-A-faktor előállítása

2,6 g, 4,3 mmól 5,23-dioxo-A-faktor 68%-os hangyasavban készült elegyét nitrogéngáz atmoszférában, keverés mellett 2 órán át 50 °C hőmérsékleten 1,0 g, 9,0 mmól szelén-dioxiddal reagáltatjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 3 x 50 ml metilén-kloridot adunk hozzá, 10 percig keverjük, majd kovaföldön átszűrjük. A szűrletet fázisokra választjuk, a szerves fázist vákuumban besűrítjük, és a kapott halványbarna szilárd maradékot szilícium-dioxidon flash kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 43%-os hozammal, 1,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk beige színű szilárd anyag formájában. A terméket 'H-NMRés ¹³C-NMRspektroszkópiás eljárással azonosítunk.

iii) 13-hidroxi-5,23-dioxo-A-faktor előállítása

800 mg, 1,1 mmól 13-(fonnil-oxi)-5,23-dioxo-Afaktor, metanol és dioxán elegyéhez 0-5 °C hőmérsékleten 20 ml 1,2 n hidrogén-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, 40 °C hőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban felvesszük, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. így 91 %-os hozammal 700 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet 'Η-NMR, ¹³C-NMR és tömegspektrum analízissel azonosítjuk.

1. példa (13R)-Hidroxi-23-dezoxi-A faktor-5-acetát előállítása

416 mg szelén-dioxid és 5 ml 3 mól/literes terc-butil-hidrogén-peroxid 30 ml diklór-metánban készült elegyéhez keverés közben hozzáadunk 4,791 g a 3. referenciapélda szerint készített terméket. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 órán át keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal meghígítjuk, vízzel és nátriumklorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk Az oldatról az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot 250 g Merck 9385 szilikagélen kromatografáljuk Eluensként etü-acetát és könnyűbenzin 1:4 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk így 560 mg cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga hab formájában.

v_max (CHBr₃) 3600,3460 (OH), 1732 (OAc), 1712 (CO₂R), 993 cm¹ (C-O), 8 (CDC1₃) többek között 0,69 (3H, t, J=5Hz), 2,15 (3H, s), 3,32 (IH, m), 3,72 (IH, d, J=10Hz), 4,05 (IH, d, J=5Hz), 5,52 (2H, m).

2. példa (13R)-Hidroxi-23-dezoxi-Afaktor előállítása mg, az 1. példa szerint előállított vegyületet 1 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 152 μΐ 1 mól/literes vizes nátrium-hidroxidot. A reakcióelegyet 1,5 órán át 0 ’C hőmérsékleten reagáltatjuk, majd 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk

Az oldatról lepároljuk az oldószert és a visszamaradó anyagot flash kromatográfiás eljárással 15 g Merck 9385 szilikagélen kromatografáljuk Eluensként etilacetát és könnyűbenzin 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk így 36 mg cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga hab formájában.

v (CHBr₃) 3560,3480 (OH), 1708 (CO₂R), 990 cm~* (C-O), δ (CDC1₃) többek között 0,69 (3H, d, J=5Hz), 3,26 (IH, m), 3,72 (IH, d, J=10Hz), 3,93 (IH, s), 3,96 (IH, d, J=6Hz), 4,29 (IH, t, J-6Hz), 5,30 (3H, m).

3. példa (13S)-Hidroxi-23-dezoxi-A faktor-5-acetát előállítása mg, a 4. referenciapélda szerint előállított köztiterméket 1 ml etanolban oldunk és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 220 μΐ 0,1 mól/l-es etanolos nátrium-bór-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 50 ml etilacetáttal meghígítjuk 50 ml 2 mól/l-es hidrogén-kloriddal, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk Az oldatot bepároljuk és a visszamaradó anyagot 7 g Merck 9385 szilikagélen kromatografáljuk Eluensként etil-acetát és könnyűbenzin 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk így 10,2 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában.

δ (CDC1₃) többek között 0,69 (3H, d, J=5Hz), 1,53 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,16 (3H, s), 3,31 (IH, m), 3,42 (IH, d, J=9Hz), 5,12 (IH, d, J=9Hz), 5,35 (2H, m), 5,53 (2H, m), 5,6-5,8 (3H, m).

A következő példákban a találmány szerint előállított hatóanyagok formálását mutatjuk be. A „hatóanyag” megjelölésen a találmány szerint előállított vegyületeket értjük

4. példa (13 R)-hidroxi-23-(0-metil-oxim)-A-faktor előállítása mg, 0,08 mmól 13-hidroxi-5,23-dioxo-A-faktor abszolút etanollal készült elegyéhez -10 °C hőmérsék7

HU 203 240 Β létén egymást követően 20 mg, 0,29 mmól imidazolt és 20 mg, 0,24 mmól metoxi-amin-hidrogén-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Az elegyhez 16 mg, 0,42 mmól nátrium-bór-hidridet adunk, és további 20 percen át keverjük. A reakciót víz hozzáadá- 5 sával leállítjuk, az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, és az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként heptán és diklór-metán elegyét alkal- 10 mázzuk. így 18%-os hozammal 9,5 mg cím szerinti vegyületet nyerünk beige színű hab formájában.

13C-NMR 173,4, 155,8, 140,1, 138,9, 138,0, 130,4, 123,8, 123,4, 120,2, 118,1, 98,7, 83,4, 81,9,

80,3,79,4,68,5,68,2,68,0,67,9,67,7,61,4,45,8,41,9, 15 40,8,37,5,36,1,35,6,34,4,27,0,22,9,20,1,19,0,11,1 ppm.

A 4. példa szerint előállított (13R)-hidroxi-23-(Ometil-oxim)-A-faktor

Trichostrongylus colubriformis (birka-parazita-ne- 20 matóda) ellen 0,125 gg/kg koncentrációban alkalmazva 98% aktivitású, Proroptes cuniculi (nyúl-parazita, atka) ellen 4 gg/ml koncentrációban 76% aktivitású.

A fenti eredményeket az alábbi vizsgálati eljárások alkalmazásával kaptuk: 25

Trichostrongylus colubriformis

A vizsgálatokban 5 hetes hím egereket (Gerbillus) fertőzünk meg a 0. napon 400-600 birka eredetű fertőző T. colubriformis lárvával. A 7. napon az egereket megmérjük, és a kezelést megkezdjük. Az egereket a 30

11. napon leöljük, és megszámoljuk a megmaradt férgeket. A hatékonyságot százalékos értékben fejezzük ki a kezelt állatokban lévő féregszám és a kezeletlen, fertőzött kontroliban lévő féregszám alábbi képlet szerinti összehasonlításával. A vizsgálatok értékelését ke- 35 zelésenként 3 párhuzamos alapján végezzük.

% hatékonyság = KontroU átlag - kezelt átlag _χ1θθ kontroll atlag

A vizsgálatokhoz a hatóanyagot polietilénglikol és dimetil-szulfoxid (PEGdDMSO) 1:2 térfogatarányú elegyében oldjuk, annyi oldószert alkalmazunk, hogy a hatóanyagot az állatoknak 0,0313-0,1250 mg/testtömeg kg dózisban adjuk be. 45

Psoroptes cuniculi - száraz szűrőpapír teszt

Anyagok

Polisztirolból készült eldobható Petri csészék, x 100 mm, Falcon 1008 50

Szűrőpapír, Whatman 934-AH, üveg mikroszál 3,7 és 3,5 cm

Aceton, reagens minőségű

Vazelin mm-es szilárd üveggyöngyök 55

Különféle pipetták

Nagy kerámia lemezek vagy ezek megfelelői

Nyúl donorból gyűjtött fül-atka

Módszerek

A vizsgálandó hatóanyagok előkészítése 60

A vizsgálatot megelőző napon vagy a vizsgálat reggelén a hatóanyagokat acetonban feloldjuk, és a kívánt koncentrációra hígítjuk. A koncentrációkat úgy számítjuk, hogy 400 gl oldat tartalmazza az egy szűrőpapírra felvinni kívánt mennyiséget. Az oldatból 400 gl-t pipettázunk egy 3,7 cm átmérőjű felső és egy 3,5 cm-es átmérőjű alsó szűrőpapír korongra, és ezeket kerámia lemezre helyezzük száradni. Megjegyezzük, hogy ezt a műveletet fülke alatt végezzük. A szűrőpapír egyik oldala sima, a másik durva. A hatóanyagot a durva oldalra visszük, ezt az oldalt száradáskor felfelé helyezzük él. A korongokat száradás után durva felükkel egymásra borítva Petri csészébe helyezzük egymástól egy 3 mm-es üveggyönggyel elválasztva. A csészéket - amennyiben előző nap készítettük el - éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. 0,01,0,1 és 1,0 gg/1 cm² CL 301 423-t alkalmazunk minden vizsgálatban standardként.

Atkák összegyűjtése és adagolása

A vizsgálat reggelén fertőzött nyulak füléből atkákat tartalmazó varat gyűjtünk. Ezt az anyagot nagy Petri csészébe helyezzük megvilágított nagyító alá. Az atkák kimásznak a varból, és boncolótű hegyén vagy finom csipesz egyik ágának végén könnyen összegyűjthetők Az egyes Petri csészékben lévő felső szűrőpapírt eltávolítjuk, az alsó szűrőpapírra 12 atkát helyezünk, majd a felsőt visszahelyezzük. A Petri csésze fedelének visszahelyezése előtt a csésze peremét vazelinnel bekenjük, hogy az atkáknak a csészéből való menekülését megakadályozzuk.

A vizsgálatokat általában dózisonként 4 párhuzamos mintán végezzük, amelyek közül kettőt 4 óra, kettőt 24 óra elteltével értékelünk az atkák megszámolásával.

Az atkáknak a Petri csészébe a fenti módon történő behelyezését követően a párhuzamos mintákat egy tálcára helyezzük, majd a tálcát néhány nedves törülközővel együtt műanyag zacskóba tesszük, és szobahőmérsékleten tároljuk.

A kezelt atkák értékelését az alábbi módon végezzük

1. A csészét óvatosan kinyitjuk, a felső szűrőpapírt eltávolítjuk, és megőrizzük

2. Az alsó szűrőpapírra puha ceruzával kis, mintegy 1/2 cm átmérőjű kört rajzolunk

3. Eldobható pipettával enyhén megnedvesítjük a kör körüli felületet.

4. A csészében lévő minden atkát a körön belülre viszünk Gondosan ellenőrizzük a csésze fedelét, a felső szűrőpapírt és az alsó szűrőpapír alatti részeket.

5. Megszámoljuk a körön belüli atkák számát, és a számot feljegyezzük.

6. A csészére a fedelet visszahelyezzük, és a csészét félretesszük

7. Legalább 15 perc elteltével megszámoljuk a körön belül maradt atkákat (ezek az elpusztult atkák).

8. Kiszámítjuk, és feljegyezzük az élő atkák számát.

9. Az elpusztult atkák százalékos mennyiségét az alábbi képlet alapján számítjuk ki:

HU 203 240 Β

Elpusztult atkák száma

Ossz atkák száma

10. A mortalitás értékelésére az elpusztult atkák százalékos mennyiségét az Abbot-képlet szerint korrigáljuk.

Ha a vegyületeket random módon (véletlenszerűen) szkríneljük a fenti eljárásban a vegyületek nagyobb számának levízsgálása érdekében az alábbi változtatásokat eszközölhetjük.

1. A párhuzamos minták számát kettőre csökkentjük, és mindkettőt csak 24 óra elteltével értékeljük.

2. A standardot csak egy koncentrációban alkalmazzuk.

Többdózisií parenterális injekciós készítmény előállítása

1. példa tömeg/térf.%

A 2. példa szerinti hatóanyag 2,0 benzil-alkohol 1,0 políszorbát 80 10,0 glicerin-formái* 50,0 víz (injekciós minőségű) 100,0 ml-re * glicerin és formaldehid gyűrűs kondenzációs terméke

A hatóanyagot a políszorbát 80-ban és a glicerinformáiban oldjuk Hozzáadjuk a benzil-alkoholt, és az oldat térfogatát injekciós minőségű vízzel a kívánt térfogatra egészítjük ki. A készítményt ismert módon sterilezzük például sterilre szűrjük vagy autoklávban hővel sterilezzük és aszeptikusán szereljük ki.

2. példa tömeg/térf%

A 4. példa szerinti hatóanyag 4,0 benzil-alkohol 2,0 glicerin-triacetát 30,0 propilénglikol 100,0 ml-re

A hatóanyagot benzil-alkoholban és glicerin-triacetátban old juk Hozzáadjuk a propilénglikolt, és ezzel az oldat térfogatát a kívánt értékre egészítjük ki. A készítményt a gyógyszergyártásban ismert módon sterilezzük például sterilre szűrjük és aszeptikusán szereljük ki.

3. példa

\.Qtneg)\éri.%

A 4. példa szerinti hatóanyag 2,0 etanol 36,0 térf.% nemionos felületaktív szer (pl. Synperonic PE L44*) 10,0 propilénglikol 100,00 ml-re *ICI védjegy

A hatóanyagot az etanolban és a felületaktív szerben oldjuk és térfogatát propüénglikollal a kívánt ér-

tékre kiegészítjük A terméket a gyógyszergyártásban ismert módon sterilezzük például sterilre szűrjük és aszeptikusán csomagoljuk
4. példa	tömeg/térf.%
A 2. példa szerinti hatóanyag nemionos felületaktív szer	2,0
(pl. Synperonic PE F68*)	2,0
benzil-alkohol	1,0
Miglyol 840**	16,0 térf.%
víz (injekciós minőségű)	100,0 ml-re
*ICI védjegy ** Dynamit Nobel védjegy
A hatóanyagot Miglyol 840-ben oldjuk A nemionos felületaktív szert és a benzil-alkoholt a víz nagyobb részében feloldjuk Az olajos oldatnak a vizes oldathoz való adagolásával, ismert homogenizálási eljárás felhasználásával emulziót készítünk Az emulzió térfogatát injekciós minőségű vízzel a kívánt értékre egészítjük ki, majd a készítményt aszeptikussá tesz-
szűk és aszeptikusán szereljük ki.
Aeroszol permet készítése	tömeg%
A 4. példa szerinti hatóanyag	0,1
triklór-etán	29,9
triklór-fluor-metán	35,0
diklór-difluor-metán	35,0
A hatóanyagot a triklór-etánnal elegyítjük és az elegyet az aeroszol-tartályba töltjük A tartályban üresen maradt légteret a hajtógázzal átöblítjük majd a szelepet a megfelelő helyzetbe hozzuk Ezután a szelepen át nyomás alatt betölt jük a kívánt tömegű folyékony hajtóanyagokat. A szelepet működtető szerkezetet és a porvédő-sapkát felhelyezzük
Tabletták előállítása
Nedves granulálásos eljárás	mg
A 4. példa szerinti hatóanyag	250,0
magnézium-sztearát	4,5
kukoricakeményítő	22,5
nátrium-keményítő-glikolát	9,0
nátrium-lauril-szulfát	4,5

mikrokristályos cellulóz 450 mg tabletta magtömegre

Granulálásra alkalmas nedves massza előállításához megfelelő mennyiségű 10%-os keményítőpépet adunk a hatóanyaghoz. Elkészítjük a gra9

HU 203 240 Β nulumokat, és tálcás vagy fluidizált-ágyas szárítón szárítjuk A granulumokat szitán átszitáljuk, a további összetevőket hozzáadjuk és tablettává préseljük

Kívánt esetben a tablettamagot hidroxi-propilmetü-cellulóz vagy más hasonló filmképző anyag alkalmazásával vizes vagy nemvizes oldószerrendszerben filmbevonattal láthatjuk el. A filmbevonat készítésére szolgáló oldat tartalmazhat lágyítóanyagot és/vagy megfelelő színezéket.

Kisállatok és/vagy háziállatok kezelésére szolgáló tabletták készítése

Száxaz granulálás mg

A 2. példa szerinti hatóanyag 50,0 magnézium-sztearát 7,5 mikrokristályos cellulóz 75,0 mg tabletta magtömegre

A hatóanyagot a magnézium-sztearáttal és a mikrokristályos cellulózzal elegyítjük Az elegyet hengerekké tömörítjük A hengereket rotációs granuláló berendezésen átengedve elmorzsoljuk, így szabadon folyó granulumokat nyerünk Ezeket tablettákká préseljük A tablettamagot ezután kívánt esetben az előzőekben ismertetett módon fűmmel vonhatjuk be.

Intramammális injekciós készítmények előállítása állatgyógyászati célra tömeg%

A 4. példa szerinti hatóanyag 1,0 poliszorbát 60 3,0 fehér méhviasz 6,0 mogyoróolaj 90,0

A mogyoróolajat, a fehér méhviaszt és a poliszorbát 60-at 160 °C hőmérsékletre melegítjük keverés közben. Az elegy hőmérsékletét 2 órán át 160 °C értéken tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük A keverést mindvégig folytatjuk. A hatóanyagot aszeptikusán a hordozóanyaghoz adjuk, és abban nagysebességű keverővei diszpergáljuk A készítményt kolloidmalmon átengedve finomítjuk, majd aszeptikusán steril műanyag fecskendőkbe töltjük.

Állatgyógyászati felhasználásra szolgáló, lassan felszabaduló pilulák készítése tömeg%

A 4. példa szerinti hatóanyag 1,0 kolloid szilicium-dioxid 2,0 mikrokristályos cellulóz 100,0 g-ra

A hatóanyagot a kolloid szilicium-dioxiddal és a mikrokristályos cellulózzal olyan megfelelő elegyítést eljárással elegyítjük, amellyel a hatóanyagnak a hordozóanyagban való kielégítő eloszlása elérhető. A ka10 pott elegyet a hatóanyag állandó vagy impulzusszerű felszabadulását biztosító, lassú felszabadulást szolgáló ismert eszközbe (1.373 890-A sz. európai szabadalmi leírás) visszük be.

Állatok kezelésére szolgáló orális folyékony készítmények előállítása tömeg/térf.%

A 2. példa szerinti hatóanyag 0,35 poliszorbát 85 5,0 benzil-alkohol 3,0 propüénglikol · 30,0 foszfát-puffer pH 6,0-6,5 víz 100,0 ml-re

A hatóanyagot a poliszorbát 85-ben, a benzil-alkoholban és a propilénglikolban oldjuk A víz egy részét hozzáadjuk az oldathoz és az oldat pH-ját foszfátpufferrel szükséges esetben 6,0-6,5-re állítjuk Az oldatot a kívánt térfogatra töltjük fel vízzel. A készítményt a

gyógyszertároló tartályba töltjük
Állatgyógyászati felhasználásra	szolgáló oráli-
san adagolható pép előállítása	tömeg%
A 2. példa szerinti hatóanyag	4,0
szacharin-nátrium	2,5
poliszorbát 85	3,0
alumínium-disztearát	5,0
frakcionált kókuszdióolaj	100,0 g-ra

Az alumínium-disztearátot a frakcionált kókuszdióolajban és a poliszorbát 85-ben diszpergáljuk melegítéssel. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a szacharin-nátriumot, majd a hatóanyagot diszpergáljuk benne. A készítményt műanyag fecskendőkbe töltjük

Tápba keverten adagolható granulumok készítése állatgyógyászati felhasználásra tömeg%

A 4. példa szerinti hatóanyag 2,5 kalcium-szulfát-hemihidrát 100,0 g-ra

A hatóanyagot a kalcium-szulfáttal elegyítjük Az elegyből nedves-granulálási eljárással granulumokat készítünk A granulumokat tálcás vagy fluodizáltágyas eljárással szárítjuk, majd megfelelő tartályba töltjük

Leöntő-készítmények előállítása állatgyógyászati felhasználásra tömeg/térf.%

A 4. példa szerinti hatóanyag 2,0 dimetil-szulfoxid 10,0 metil-izobutü-keton 30,0 propüénglikol (és pigment) 100,0 ml-re

-101

HU 203 240 Β

A hatóanyagot a dimetil-szulfoxidban és a metilizobutil-ketonban oldjuk Hozzáadjuk a pigmentet, majd térfogatát propilénglikollal a kívánt értékre egészítjük ki. A készítményt tárolóedényekbe töltjük

Emulgeálható koncentrátumok előállítása

A 2. példa szerinti hatóanyag 50 g anionos emulgeálószer (pLfenil-szulfonátCALX) 40 g nemionos emulgeálószer (pl. Synperonic NP13)*60 g aromás oldószer (pl. Solvesso 100) 11-re

Az összes komponenst elegyítjük és oldódásig keverjük *ICI védjegy

Granulátumok készítése (a) A 2. példa szerinti hatóanyag 50 g fagyanta 40 g gipsz granulátum (0,25-0,75 mm) (pl.Agsorb 100A) 1 kg-ra (b) A 4. példa szerinti hatóanyag 50 g

SynperonicNP13* 40 g gipsz granulátum (0,25-0,75 mm) 1 kg-ra ♦ICI védjegy

Minden komponenst illékony oldószerben, például metilén-kloridban oldunk keverőben forgatott granulumokhoz adjuk majd az oldószer eltávolítására szárítjuk

Claims (8)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az új (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben

   R¹ jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy izopropilcsoport,

   X jelentése -CH₂- vagy >C=NOR⁷ csoport, ahol R⁷ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport és

   R⁴ jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkanoiloxicsoport-, azzal jellemezve, hogy

   a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a 13-helyzetű hidroxilcsoport (R) -konfigurációjú és az R⁴ helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, kivéve a hidroxilcsoport jelentést, a megfelelő 13-dezoxi-vegyületet oxidáljuk

   b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a 13-helyzetű hidroxilcsoport (S) -konfigurációjú, a megfelelő 13-oxo-vegyületeket redukáljuk

   c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben X jelentése >C=NOR⁷ csoport, a megfelelő 23-keto-vegyüIetet H₂NOR⁷ reagenssel reagáltatjuk - a képletben R⁷ jelentése a tárgyi körben megadott és kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁴ jelentése hidroxilcsoport, az olyan kapott j) általános képletű vegyületet, amelyben R⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkanoiloxi-csoport, hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ helyettesítő jelentése izopropilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁴ jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ jelentése izopropücsoport, X jelentése -CH₂-, vagy Ekonfigurációjú >C=NOCH₃ képletű csoport és R⁴ jelentése hidroxücsoport, vagy acetoxicsoport, azzal jellemezve , hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk
5. 5. Az 1. igénypont szerinti el járás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ jelentése izopropilcsoport, X jelentése -CH₂- és R⁴ jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, azzal jellemezve , hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk
6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás állatgyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot állatgyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve állatgyógyászati készítménnyé alakítunk
8. 8. Nematocid és akaricid készítmények azzal jellemezve , hogy legalább egy (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak 0,01 -80 tömeg% mennyiségben - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - egy vagy több hordozóanyaggal, előnyösen aromás oldószerrel vagy gipsszel és kívánt esetben emulgeálószerrel, előnyösen polimer fenol szulfonátjával elegyítve.