PT86710B

PT86710B - Processo para a sintese de beta-lactamas por meio dum composto metalico

Info

Publication number: PT86710B
Application number: PT86710A
Authority: PT
Inventors: Gerard Van Koten; Frederik Hendrik Van Der Steen; Johann Tons Bartho Jastrzebski
Original assignee: Univ Utrecht
Priority date: 1987-02-06
Filing date: 1988-02-05
Publication date: 1992-04-30
Also published as: NO880499L; JPS63301859A; PT86710A; CN1022829C; EP0281177A1; NO880499D0; US4898955A; DK59488D0; FI880497A0; CN88100703A; ATE93848T1; DE3883559T2; AU611666B2; KR880009920A; DK59488A; AU1140588A; NZ223416A; DE3883559D1; ES2059487T3; HU202490B

Description

A presente invenção diz respeito a um novo pro cesso para a preparação de certos compostos de trans-/$-lactama e de novos intermediários apropriados para a síntese daque les compostos.

Esta invenção diz respeito a um processo para a preparação de um composto de trans-$-lactama da fórmula I

N.

na qual ^R2 · ^R3

b

são cada um hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo

cada um substituído opcionalmente por alquilo, arilo ou aralquilo ou são

araiquilo, e Rg iguais em que R^, R? e Rg são cada um alquilo, arilo, cada um substituído opcionalmente, sendo R^, R? ou diferentes, e Rg e R^ são iguais ou diferentes e Rg e R^ não sgo ambos metilo nem benzilo, ou Rg e R^ juntamente com o átomo de nitrogénio estão ligados, formam um anel com cada um substituído opcionalmente aralquilo, com o qual mais de 8 átomos no anel, por alquilo, arilo ou ^R1 é hidrogénio, halogéneo, alquilo, ou aralquilo ou é alcenilo, alcoxi, arilo

em que R^, e R^^ são cada um alquilo, arilo ou aralqui lo, cada um substituído opcionalment e, sendo R^, e R^^ iguais ou diferentes,

R^ é alquilo, hidroxilo, halogéneo, sulfonilo, alcoxi, alceni lo, alcinilo ou arilo, cada um substituído opcionalmente, ou é -C-ORp, em que R_r é alquilo .

Esta invenção diz igualmente respeito a novos compostos metálicos da fórmula II

II na qual de não serem ambos hidro é alquilo, arilo ou aralquilo, cada um substituído opcionalmente por alquilo, arilo ou aralquilo,

M é zinco, alumínio, zircónio, boro, estanho ou titânio,

P è um metal alcalino,

W, X, Y e Z são alquilo, arilo, haleto, alcóxido, tiolato,tri flato ou qualquer outro sulfonato substituído ou qualquer outro grupo aniónico adequado e W, X, Y e Z são iguais ou diferentes e a, b, c em são iguais a zero a 1 e n e igual a 1 a 6, sendo todos números inteiros.

Esta invenção diz igualmente respeito a um pro cesso para a preparação de S-trans-/3-lactamas da fórmula Ia

Ia

na qual R^, R^ dos.

ssuem

significadoacimaefiniMuitos esforços têm sido despendidos em pesquisas para descobrir ou sintetizar novas /í-lactamas e para desenvolver novos métodos para sintetizar /5-lactamas já conhe

cidas (2-azetidinonas). A razão está em que estes compostos são antibióticos potentes, muito bem tolerados pelos seres humanos. As /3-lactamas obtidas são amidas cíclicas de quatro mem bros, as bases fundamentais das penicilinas e das cefalosporinas.

Durante as investigações para o desenvolvimento de um método para sintetizar 1,2-diaminoetanos, l-amino-2-imino-»tanos e j(-hidroxi-iminas de interesse e compostos orgânicos relacionados (fí.R.P. van Vliet, G. van Koten, J.T.B.Ii. Jastrzebski, K. Vrieze e A.L. Spek, J. Organometal. Chem., 251 C17 (1983)» Tese de doutoramento de M.R.P. van Vliet, Amesterdão (1987)j M.R.P. van Vliet, G. van Koten, P. Buysingh, J.T. B.H. Jastrzebski e A.L. Spek, ^rganometallics, 6, 537 (1987))» foram formados complexos de percursores metálicos envolvendo ZnWX e A1WXY.

Baseando-se nestes factos foi inventado um pro cesso de síntese tálicos formados que R é alquilo do no esquema I.

de trans-zj-lactamas a partir dos complexos me entre os X-imino ésteres R^-NsC (H) OR^ ) =0 (em e R, é alquilo) e dietilzinco, como apresenta

R^CHCOORh + 2 Et_£Zn —.............

+ EtZnORb + EtgZn

Esquema I

A geometria em trans das /-lactamas formadas é confirmada sem qualquer ambiguidade pela determinação da estru tura cristalina por meio de raios X do composto /^-lactama, qual R_a é t-butilo e R^ é metilo (M.R.P. van Vliet, J.T.B.H* no

Jastrzebski, W.J. Klaver, K. Goubitz e G. vau Koten, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 106, 137 (1987))· Uma seria desvantagem desta preparação de -lactamas, é que apenas 4 possível uma pequena variação nos substituintes; só quando R é jt-butilo

8.

ou χ-propilo e é metilo ou etilo se forma uma Alactama. Além disso, apenas com compostos de dialquil-zinco primários se forma uma $-lactama.

Reinvestigações recentes da reacção descrita no esquema I, revelaram que primeiramente se forma um complexo de organozinco, o qual é, provavelmente, convertido num enolato de zinco, o qual, gundo equivalente do de trans-/5-lactamas numa reacção subsequente com um seiminoéster, é convertido nas variedades (ver esquema li).

R_aN«CHCOOR_h Et₂Zn^

Zn

Et

R N=CHCOOR a -b^

H < ⁰\|l

COR^ o^z + EtZnORj^ + EtgZn

Esquema II

Isolou-se um composto de enolato de zinco, do qual se confirmou a estrutura no sólido por uma determinação de raios X.

As recentes reinvestigações demonstraram que

o presumível enolato de zinco intermediário (ver esquema II) e outros enolatos metálicos poderiam ser preparados in situ por outra via, pela reacção dum enolato dum metal alcalino com um composto metálico adequado. Esta reacção encontra-se representada no esquema ΣΣΙ, estando todos os substituintes variáveis definidos acima.

PW

2)

X ^N\ c /

H ^c\ / *12° °

R_ _o0WX Y, Z a b c^

II / \ ^K4

Esquema III

Os enolatos metálicos assim obtidos mostram uma reactividade específica caracterizada por, em reacção com substractos de imina apropriados, darem origem exclusivamente as trans-3-lactamas em rendimentos quantitativos. Esta nova reactividade é surpreendente, uma vez que as vias actuais envolvendo enolatos davam apenas origem a cis-/5-lactamas ou uma mistura de cis- e trans-/3-lactamas.

São conhecidas muitas sínteses de /^-lactamas; veja-se, por exemplo, uma recapitulação global das várias sín teses de /â-lactamas em ”The Chemistry of Heterocycles (a Quí mica de Heterociclos), 2- parte, capítulo II, The synthesis

of the /^-lactam Function (A Síntese da função da /3-lactama), por G.A. Koppel, editado por John Tliley and Sons (1983) . No entanto, não existe qualquer via descrita para sintetizar trans-/$-lactamas com substituintes 1-H (-ou um grupo hidrolisável), 3-NH₂ e 4-alquilo por condensação aldólica seguida de fecho do anel.

P. Andreoli, Cr. Gainelli, M. Contento, D. Gia comini, G. Martelli e M. Panunzio relatam em Tetrahedron A_ett. 27(15).1695-1698 (1986) a reacção de nitrilos com ésteres de glicinato na presença de um composto de lítio e de trimetilclorosilano. No entanto, as azetidinonas 3,4-disubstituidas isoladas, têm principalmente a configuração cis.

A síntese de /'-lactamas não substituídas em 4 a partir de iminas de formaldeído, formadas in situ a partir de nitrilos e de ésteres de glicinato, foi descrita no pedido de Patente Europeia N² 180398.

Foram preparadas 2-azetidinonas não substitui das em N a partir de N-trimetilsilil-aldiminas e de ésteres enolatos na presença de diisopropilamida de lítio (D.J, Hart, K. Kanai, D.G. Thomas e T.K. Yang, J. Amer. Chem. Soc., 48, 289 (1983)). Estas 2-azetidinonas não possuem um átomo de nitrogrnio (substituído) na posição 3.

A presente invenção compreende um processo in esperado de síntese fácil e selectiva de trans-2-azetidinonas trissubstituidas em 1, 3 e 4, nas quais o átomo ligado ao áto mo de carbono C~3 é nitrogénio e nas quais, se necessário, o substituinte na posição 1 pode facilmente ser removido por hi drálise. Os compostos pretendidos, contendo pelo menos 9θ% da configuração trans, foram obtidos por uma reacção de condensa ção de um novo intermediário enolato de amina metálica e de uma imina apropriada com um rendimento quase quantitativo. Es te facto não é de qualquer modo descrito ou ensinado na literatura .

Foi igualmente encontrada uma maneira de sintetizar um enantiomero estereoespecífico em excesso significa tivo. Ê possível sintetizar um enantiomero de trans-/?-lactama enriquecido enantiomericamente, escolhendo o enantiomero adequado do éster de alquilo de glicina como material de partida. Adequado significa aqui o enantiomero de éster de alquilo de glicina que é apropriado para preparar o desejado enantiomero de trans-/^-lactama.

É um objectivo da invenção proporcionar um processo para a preparação de uma trans-Alactama da fórmula

nidos caracterizados por se fazer reagir um composto da fórmu la II

R,

li na qual , Μ, P, W, X, Y, R, a, b, c, m e n possuem os significados acima definidos,

átomos de nitrogénio, ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula III na qual

III

arilo ou aralquilo e ^3» R·^» ^15» são iguais ou diferentes, são cada um, alquilo, ^Rló’ ^R17’ ^R18’ ^R19 ^e é feita reagir com uma imina da fórmula IV

IV na qual R^ possui o significado acima definido e R^, é R^, com a condição de que, quando R^ é hidrogénio, R^’ é

em que R^, R? e Rg possuem os significados acima definidos, sendo este grupo hidrolisado após a reacção por um ácido ou uma base, e com a condição de que quando Rg e R^ são ambos hi drogénio, o anel da fórmula III é eliminado após a reacção por hidrólise catalisada por ácido ou por base.

De acordo com outro objectivo da presente invenção, são proporcionados compostos da fórmula H, acima apre sentada, na qual

R ' ^K2 e R^* são Rg e R^, respectivamente, com a condição de não serem ambos hidrogénio, e

R^g, Μ, P, Σ, Y, a, b, c, m e n possuem os significados

acima definidos

Para além disto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de compostos da fórmula II, como acima definidos, caracterizado pela reacção de um és ter de alquilo de Rg’R^'N-glicina com uma base de metal alcalino e um composto metálico com a fórmula ( Y).^ (ζ)θ, pos suindo Rg* , R^’ , Μ, ¥, X, Y, Z, a, b, c, m e η os significados acima definidos.

A presente invenção proporciona também um pro cesso sem mudança de reactor para a preparação de trans-^-lactamas da fórmula I, como acima definidas, caracterizado pela conversão

V e Ry uma imina de um éster de alquilo possuem os significado de Rg’R^’N-glicina, s definidos na pág.

em que , com da fórmula IV acima definida, na presença de uma ba se de metal alcalino e de um composto metálico de fórmula MW(X) (Y)_K(z) , possuindo Μ, V, X, Y, Z, a, b e c os significados acima definidos, com a condição de que, quando Rg e R^ são hidrogénio, o anel da fórmula III é eliminado após a reac ção por hidrólise catalisada por ácido ou por base.

a invenção proporciona um processo . (3S)-trans-/S-lactama de possuem os significados conversão do enantiómero com R^’

Por fim, para a preparação de uma na qual R^, Rg, R^ e R^ dos, caracterizado pela i éster de alquilo de R ’R’N-glicina, com R_ ’ e R_o λ J 2. J como na pág. , com a condição de que quando Rg’ e R^' bos hidrogénio, o anel da fórmula III é eliminado após a ção por hidrólise catalisada por ácido ou por base.

fórmula -ia, acima defini adequado do ’ definidos são am reac

De preferência, a base de m^tal alcalino usada é diisopropilamida de lítio ou hexametildisilazano de sódio. De preferência, M no composto metálico (y), (z) é

3. D C zinco ou alumínio. Os valores de a, b e c dependem da valência de M.

JÊ certamente possível levar a cabo a síntese

de trans-β-lactamas como um processo sem mudança de reactor. Por exemplo, gera-se em primeiro lugar diisopropilamida de lí tio por adição de um equivalente de n-butillítio em n-hexano a uma solução de diisopropilamida em benzeno à temperatura am biente, seguida da adição de Et^NCH^COOEt. 0 enolato de lítio resultante cristaliza parcialmente durante a reacção. Em seguida adiciona-se um equivalente de dicloreto de zinco seco (obtém-se agora uma solução límpida) e por fim adiciona-se um equivalente de N-(benzilideno)-metilamina e a mistura reaccio nal é, geralmente, mantida sob refluxo durante meia hora. De acordo com este procedimento é possível sintetizar várias trans-/9-lactamas usando as iminas apropriadas. No entanto, se não se adiciona um composto metálico (w(x) (y). (Z) com Μ, P, W, X, Y, Z, a, b e c como acima definidos, não se forma qualquer /5-lactama.

É também possível sintetizar uma trans-,v-lacta ma enriquecida enantiomericamente a partir de um éster de alquilo de glicina adequado enantiomericamente puro e de uma imina apropriada. Por exemplo, a reacção do éster de (-)menti Ν,Ν-dietilglicina puro com N-metilbenzaldimina deu oriAnálilo de gem à trans-^-lactama com um rendimento quantitativo.

ses de H-NMR deste composto em CDCl^ com reagentes de desvio (shift) paramagnético opticamente activos mostram a presen ça de dois enantiámeros numa proporção molar de 1:2, indicando deste modo um excesso enantiomérico de 33%.

Todas estas reacções são, de preferência, levadas a cabo em solventes inertes, apoiares ou fracamente polares, como por exemplo pentano, benzeno e éter dietílico. Pa ra além disto, é muito importante que os compostos metálicos (com a fórmula MW(x) (y), (z) onde Μ, P, U, X, Y, a, b e c pos suem os significados acima definidos) usados nestas reacções, estejam essencialmente isentos de água. Quando estão presentes pequenas quantidades de água, são obtidas produções mais baixas e a estereo-selectividade diminui.

Os seguintes exemplos não limitativos ilustram a presente invenção.

Procedimento geral

Todas as reacções foram levadas a cabo numa atmosfera de nitrogénio seco, usando técnicas de Schlenk normais (Manipulations of air-sensitive compounds, D.F. Shriver, editor Mc Graw Hill, Nova Iorque, 1969). Os solventes foram destilados a partir de sódio antes de serem usados. Prepararam-se N-t-butiliminoetilglioxilato e N-i-propiliminometilglioxilato numa reacção de condensação de t.-butilamina e i-pro pilamina com etilglioxilato e metilglioxilato, respectivamente. 0 2,2,5»5-tetrametil-l-aza-2,5-disililaciclopentano-l-ace tato de etilo foi descrito em Tetrahedron Lett», 22. 1787 (1981). As soluções de n-butillítio em n-hexano e de dietilzinoo em n-hexano são obteníveis comercialmente.

Ê muito importante usar um composto metálico seco para preparar os enolatos metálicos. Portanto, por exemplo, o dicloreto de zinco ou foi preparado a partir de zinco e de cloreto de hidrogénio seco em eter dietílico ou o dicloreto de zinco comercialmente disponível foi desidratado por refluxo com cloreto de tionilo.

Exemplo I

Síntese do complexo de enolato de etilzinco e cloreto de lítio com o éster etílico de Ν,Ν-dietilglicina

A uma solução contendo 2,02 g (20 mmoles) de diisopropilamina em 30 ml de éter dietílico, adicionaram-se a 0°C 13»33 ml (1,5 molar) de n-butil-lítio em hexano, equivalente a 20 mmoles n-butil-lítio. A temperatura da mistura reaccional foi elevada até à temperatura ambiente e agitou-se durante 10 minutos. A uma solução agitada da diisopropilamida de lítio resultante, adicionaram-se 3,18 g (20 milimoles) de éster etílico de Ν,Ν-dietilglicina de modo a formar imediatamente uma suspensão branca de enolato de lítio do éster etíli co de Ν,Ν-dietilglicina. A mistura reaccional foi agitada du12

rante 30 minutos e em seguida foi arrefecida até -35°Ο· A esta temperatura adicionou-se, com agitação, uma solução conten do 2,6 g (20 mmoles) de cloreto de etilzinco em 15 ml de éter dietílico, resultando a formação de um precipitado denso numa solução incolor. Esta mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos a -35°C, tendo-se elevado então a temperatura para 25°C e continuando-se a agitar durante outros 33 minutos.

A solução foi em seguida decantada para separação do precipitado que foi lavado três vezes com porções de 15 ml de n-pentano. Finalmente o produto foi seco sob vácuo a 25°C. 0 rendimento foi de 4,5 g (76,3%) do complexo de enolato de etilzinco e cloreto de lítio com éster etílico de N,N-dietilglicina, sob a forma de um sólido branco sensível ao ar com as propriedades: NMR (60 MHz, C^D^): /Ç 3,70 (s, 1H,

C=CH), 3,60 (m, 2H, 0CH₂CH₃), 2,65 (m, 4H, NCH₂CH₃) , 1,55 (t, 3H, ZnCH₂CH₃), 1,15 (m, 9H, OHgCH e OCHgCHp , 0,50 (m, 2H, ZnCH₂CH₃) .

Análises determinadas: C 4θ,5ό; Η 7,5θ; N 4,65; Zn 22,09. Análises calculadas para C₁₀H₂₁N0₂ZnLiCl: C 4θ,7Ο; H 7,17? N 4,74; Zn 22,16.

Exemplo II

Síntese de l-metil-4-fenil-2-azetidinona substituída na posição 3

A. Síntese de trans-l-metil-3-dietilamino-4-fenil-2-azetidinona

Dissolveram-se 2,95 g (10 mmoles) do complexo de enolato de etilzinco com cloreto de lítio e do éster etíli co de Ν,Ν-dietilglicina (o produto obtido do Exemplo l) em 20 ml de benzeno a temperatura ambiente. A esta solução límpida e incolor adicionaram-se 1,19 5 (1° mmoles) de N-(benzilideno)-metilamina. A solução resultante foi refluxada durante 30 minutos. Durante este período formou-se algum precipitado. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e di

luída com 25 ml de éter dietílico. A esta mistura adicionaram -se 10 ml de uma solução aquosa e saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada duas vezes com 10 ml de uma solução aquosa de cloreto de amónio e dus vezes com volumes de 10 ml de água, foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo, obtendo-se 2,2g (95%) do produto de a-azetidinona sob a forma de um sólido o 1 branco com as seguintes propriedades: p.f. 7θ”71 C· H NMR (60 MHz, CDCl^):^ 7,30 (m, 5H, arom.), 4,6o (d, J=l,6 Hz, 1H, NCHCHPh), 4,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H, NCHCHPh), 2,9θ (s, 3H, NCH ), 2,90 (q, 4H, NCH₂CH₃), 1,15 (t, 6H, NCHgC^). Análises determinadas: C 72,13» H 8,80; N 11,73.

Análises calculadas para ^ci4^H20^N2°^{! C} 72,38; H 8,68; N 12,06.

B. Síntese de l-metil-3-metilfenilamino-4-fenil-2-azetidinona

Adicionaram-se 10 mmoles de n-butil-lítio (6,67 ml de uma solução 1,5 molar em hexano) a uma solução agitada contendo diisopropilamida (1,4o ml; 10 mmoles) e 25ml de benzeno â temperatura ambiente. Esta mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos. Em seguida adicionou-se éster etílico de Ν,Ν-metilfenilglicina (1,93 gi 10 mmoles). A solução foi agitada durante mais 10 minutos. Em seguida adicionaram-se 10 mmoles de dicloreto de zinco (10,00 ml de uma solução 1,0 molar em éter dietílico). Depois de agitar durante mais 10 minutos, adicionou-se N-(benzilideno)-metilamina(l,19 g; 10 mmoles) e a mistura reaccional foi refluxada durante 25 horas. A mistura reaccional foi deitada em 20 ml de uma solução aquosa e saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico. 0 extracto orgânico foi seco com sulfato de magnésio e concentrado sob vácuo, obtendo-se 2,50 g do produto de 2-azetidinona sob a forma de um só lido castanho claro. 0 espectro de NMR a 60 MHz revelou que o produto era uma mistura de isómeros cis e trans (propor ção cis/trans2: 98).

Por recristalização a partir do éter dietíli- 14 -

co obtiveram-se os produtos de 2-azetidinona puros, sob a for ma de cristais amarelo claro (isómero trans) e de cristais castanhos (isómero cis), os quais puderam ser separados por escolha dos cristais. Propriedades do isómero trans: p.f.84°C. ^ΧΗ NMR (CDC1₃): 7,44 (m, 3H, ArH), 7,30 (m, 2H, Arg), 7,12 (t, J = 7,0 Hz, 2H, ArH), 6,76 (t, J = 7,0 Hz, 1H, ArH), 6,56 (d, J = 7,7 Hz, 2H, ArH), 4,75 (br, s, 1H, N-CH-CH-Ph), 4,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H, N-CH CH-Ph), 3,15 (s, 3H, Ph-N-CH₃), 2,90 (s, 3H, N-CH₃).

¹³C NMR (CDC1₃): 167,76 (C=o), 149,26, 137,12, 129,75,

129,64, 129,20, 126,86, 119,22, 114,91 (ArÇ), 78,35 (N-CH-CH-Ph), 63,51 (N-CH-ÇH-Ph), 35,42 (Ph-N-CH₃), 27,35 (n-çh₃). IV (KBr): 1760 cm¹.

Propriedades do isómero cis; p.f. 137°θ· Si NMR (CDC1₃): / 6,40-7,44 (m, 1H, Arg), 5,10 (d, J - 4,4 Hz, 1H, N-CH-CH-Ph), 4,77 (d, J = 4,4 Hz, 1H, N-CH-CH-Ph), 3,18 (s, 3H, Ph-N-CH^), 2,70 (s, 3H, N-CH^ . IV (KBr): 1748 cm^-1.

Exemplo III

Síntese de trans-3-dietilamin.o-4-fenil-2-azetidin.ona substituída na posição 1 (processo sem mudança de reactor)

A. Síntese de trans-l-metil-3-dietilamino-4-fenil-2-azetidinona.

Adicionaram-se 13,33 ml de n-butil-lítio em he xano (1,5 molar), equivalente a 20 mmoles de n-butil-lítio, a uma solução de 2,02 g (20 mmoles) de diisopropilamina em 25 ml de benzeno. A solução resultante de diisopropilamida de lí tio, obtida deste modo, foi agitada durante 10 minutos. Em se guida, adicionaram-se 3,18 g (20 mmoles) de éster etílico de Ν,Ν-dietilglicina, dando uma suspensão branca imediatamente. Esta suspensão foi agitada durante 30 minutos. Em seguida adi cionou-se uma solução de 2,73 g (20 mmoles) de dicloreto de

zinco em 20 ml de éster dietílico, dando origem a uma solução amarela. Esta solução foi agitada durante mais 1θ minutos. A maior parte do éter dietílico e do hexano presentes na solução foi evaporada sob vácuo. Adicionaram-se 2,38 g (20 mmoles) de N-(benziledeno)-metilamina à solução de benzeno resultante e a mistura reaccional foi refluxada durante 3° minutos. Durante este período precipitou algum material sólido. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com 20 ml de éter dietílico. Adicionaram-se â mistura reaccional 15 ml de uma solução aquosa e saturada de cloreto de amónio. A fase orgânica foi separada e lavada duas vezes com porções de 15 ml de uma solução aquosa e saturada de cloreto de amonio e duas vezes com porções de 15 ml de água} secou-se com sulfato de sódio e coric entrou-se sob vácuo, obtendo-se 4,2 g (9θ»5%) do produto de trans-2-azetidlnona sob a forma de um sólido branco» com propriedades idênticas às dadas para o produto no Exemplo I.

B. 0 quadro I mostra o esquema de síntese para esta 2-azetidinona e outro exemplo representativo.

Quadro I

Et_oNCH_oC00E,

2 t

1)

2)

LDA

ZnCl₂

3) R_Z|-c(li)=N-R₁

	rendimento	cis	trans
1 = metilo; R^ = fenilo	90%	< 2%	>98%
2 R^ = benzilo; R^ = fenilo	92%	<2% .	>98%

Exemplo IV

Síntese detrans-3-metilfenilamino-4-((trimetilsilil)-etinil)-2-azetidinona

Adicionaram-se 10 mmoles de n-butil-lxtio (6,67 ml de uma solução 1,5 molar em hexano) a uma solução agitada contendo diisopropilamina (1,4o ml} 10 mmoles) e 25 ml de ben zeno à temperatura ambiente. Esta mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos e em seguida adicionou-se éster etxli co de Ν,Ν-metilfenilglicina (1,93 g} 10 mmoles). A solução foi agitada durante mais 10 minutos e em seguida adicionaram-se 10 mmoles de dicloreto de zinco (10,00 ml de uma solução 1,0 molar em éter dietílico). A mistura reaccional foi agitada du rahte mais 5 minutos e em seguida adicionou-se N-(3-trimetilsilil-2-propinilideno)-trimetilsililamina (1,98; 10 mmoles) e a mistura reaccional foi refluxada durante 8 horas. A mistura reaccional foi deitada sobre 20 ml de uma solução aquosa e sa turada de cloreto de amonio . A camada aquosa foi extraída com éter dietílico. 0 extracto orgânico foi seco com sulfato de magnésio e concentrado sob vácuo, obtendo-se 2,70 g (99%) do produto de 2-azetidinona sob a forma de um solido castanho es curo,

Por recristalização a partir de éter dietílico/pentano obteve-se o produto trans puro sob a forma de cris tais brancos, com as propriedades: p.f. 136° C. H NMR (CDCl^) : ^7*08 (m, 2H, Arg), 6,74 (m, 3H, Arg), 6,18 (br. s, 1H, N-g), 4,90 (br. s, 1H, N-CH-CH-C=C), 4,03 (d, J « 2,2 Hz, 1H, N-CH-CH-C=C), 2,85 (s, 3H, N-Cg₃), 0,35 (s, 9H, SiMe₃).

IV (KBr): 1786 cm¹.

Análises determinadas: C 65,59, H 7,66, N 10,21.

Análises calculadas para C^^fflgQ^OSi: C 66,13, Η 7»4θ, N 10^8.

Exemplo V

Síntese de trans-3-dietilamino-2-azetidjnona substituída na posição 4 (processo sem mudança de reactor)

Seguindo o mesmo procedimento e usando as mes mas condições de reacção usadas no Exemplo III, foram obtidos trans-/2-lactamas não substituídas na posição 1, levando a ca17

bo a reacção com N-trimetilsilil-iminas protegidas. Em vez de N-(benzilideno)-metilamina, o grupo N-SiMe^ é hidrolisado durante o tratamento em meio aquoso. Exemplos representativos são dados no quadro II.

Quadro II

EtgNCHgCOOEt

1) LDA

2) ZnCl_o

--.......-........

3) R^-C (H)=N-SiMe₃

	rendimento	cis	trans
= fenilo	94%	< 2%	>98%
- 0Ξ0-fenilo	92%	<2%	>98%
= CaC-SiMe_q	95%	<2%	>98%

Exemplo VI

Síntese de l-metil-3-~amino-4-f enil-2-azetidinona

A. Síntese de l-metil-3-(2,2,5»5-tetrametil-l-aza-2,5-disila ciclopentil)-4-f enil-2-azetidinona

Adicionaram-se 10 mmoles de n-butil-lítio (6,67 ml de uma solução 1,5 molar em hexano) a uma solução agitada contendo d ii sopro pi lamina (1,4o ml; 10 mmoles) e 25 ml de êter dietílico a -70°C. Esta mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos e depois adicionaram-se 2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciclopentano-l-acetato de etilo (2,45 gí 10

O mmoles). A solução foi agitada durante mais 15 minutos a -70

C e em seguida adicionaram-se 10 mmoles de dicloreto de zinco (6,76 ml de uma solução 1,48 molar em eter dietílico)* Após 5 minutos a -70°C, começou a precipitar um sólido branco (LiCl). Em seguida adicionou-se N-(benzilideno)-metilamina (1,19 gí

mmoles). A mistura reaccional foi agitada durante mais 15 minutos a -70° C e, após ter sido aquecida até à temperatura ambiente, fez-se parar a reacção com 20 ml de uma solução aqup sa e saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico. 0 extracto de éter dietílico foi lavado com água, seco com sulfato de sódio e concentrado sob vácuo para dar 3,05 g (96%) do produto puro de 2-azetidinona sob a forma de um sólido amarelo claro. 0 espectro NMR revelou que o produto era uma mistura de isómeros cis e trans (proporção cis/trans 8í92).

Por recristalização a partir do éter dietílico/hexano obteve-se o produto trans puro sob a forma de cristais incolores com as seguintes propriedades: p.f. 90,5-91,5°

C. ¹H NMR (CDC1₃): 7,17-7,44 (m, 5H, ArH), 4,10 (d, J = 1,8

Hz, 1H, N-CH-CH-Ph), 4,05 (m, 1H, N-CH-CH-Ph), 2,75 (br. s, 3H, N-CH₃), 0,63-0,85 (m, 4h, Si-CHg-CHg-Si), 0,12 (s, 5H, Si(Ci₃)₂), 0,04 (s, 6H, Sí(CH₃)₂).

¹³C NMR (CDC1₃): J 170,23 (θ=θ), 137,03, 128,83, 128,25, 126,18 (ArÇ), 72,92 (N-CH-CH-Ph), 68,63 (N-CH-CH-Ph), 26,58 (N-ÇH₃), 7,94 (Si-ÇH₂ÇH₂-Si), 0,59 (Si(ÇH₃)₂), 0,10 (sí(ch₃)₂).

B. Conversão directa em l-metil-3-amino-4-fenil-2-azetidinona

Seguindo o mesmo procedimento atrás descrito, mas excluindo a fase de paragem da reacção, foi preparada uma mistura reaccional contendo l-metil-3-(2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5^-disilaciclopentil)-4-fenil-2-azetidinona. A reacção, à temperatura ambiente, foi feita parar com 50 ml de uma solu ção em água 1 molar HC1. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico e em seguida tomada básica com KOH sólido até pH e extraída com diclorometano. 0 extracto de diclorometano foi lavado com 50 ml de uma solução aquosa e saturada de cloreto de amónio, seco com sulfato de sódio e concentrado sob vácuo para dar 1,28 g (73%) do produto puro de 2-azetidinona

sob a forma de um óleo amarelo claro, o qual foi deixado em repouso até solidificar.

O espectro de ¹H NMR revelou que o produto era uma mistura de isómeros eis e trans (proporção cis/trans 8:92) com as seguintes propriedades: IV (CDC1₃): 1740 cm¹;

¹H NMR (CDC1₃): 7,18-7,44 (m, 5H, Arg), 4,19 (d, J = 1,8 Hz,

1H, HgN-CH-CH-Ph), 3,91 (m, 1H, HgN-CH-CH-Ph), 2,76 (br. s, 3H, N-CH₃), 1,91 (br. s, 2H, NHg), para o trans-isómero;

^XH NMR (CDC1₃): / 4,75 (d, J - 4,9 Hz, 1H, HgN-CH-CH-Ph), 4,47 (d, J - 4,9 Hz, 1H, HgN-CH-CH-Ph) , 2,83 (s, 3H, N-Cg^ para o cis-isómero.

¹³C NMR (CDC1₃): s) 170,33 (θ=θ), 136,59, 128,67, 128,16, 125,89 (ArÇ), 70,23 (n-ÇH-CH-PH), 67,28 (N-CH-ÇH-Ph), 20,53 (N-CH₃) para o trans-isómero.

¹³c NMR (CDC1₃): J 64,6o (N-ÇH-CH-Ph), 63,60 (N-CH-ÇH-Ph) para o cis-isómero.

Poder-se-ia obter atrans-l~metil-3-amino-4-fe nil-2-azetidinona pura partindo de transf-l-metil-3- (2.2.5.5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciclopentil)-4-fenil-2-azetidinona pura. Adicionaram-se 20 ml de uma solução em água 1 molar HC1, à temperatura ambiente, a uma solução da trans-2-azetidi nona pura (θ,8θ g; 2,5 mmoles) em 20 ml de éter dietílico. A mistura foi agitada durante uma hora, em seguida separou-se a camada etérea e em seguida a camada aquosa foi neutralizada com KOH sólido até pH 6 e extraída com diclorometano.

extracto de diclorometano foi seco com sulfato de sódio e concentrado sob vácuo para dar 0,37 S (84%) da trans-l-metil-3-amino-4-f enil-2-azetidinona pura sob a for ma de um óleo incolor, o qual foi deixado em repouso até soli dificar; p.f. 51,5°C.

quadro III mostra este esquema para a prepa ração de 3^_amino /5-lactamas substituídos e algumas das /3-lac20

ctamas intermédias preparadas, os seus rendimentos percentuais e as respectivas características físicas.

Quadro III lí NCH-COEt

1) LDA

2) ZnCl_{9 ς}

3) ^(h)^

4) HO

^H2^C \
1	N			¥\	z
H„C	/ c	J_______	•<r	c	—c
2 \	A /		í\	I	i\
Si	H X		R₎₍ IN HCA		\| ^r4
Me	Me /	J.	-N	.0'	--N
Z 0^x		\(H)	-Z 0	^R1
R1	R4		Rendimento	. cis	trans
Me	Ph		96%	8%	92%
SiMe^a	Ph		90%	30%	70%
SiMe^a	C=C8iMe„	75%	8%	92%
CH₂Ph	Me		95%	<5%	>95%

(H)

Por hidrólise o grupo ι e substituído por um hidrogénio trimetilsilil é eliAdenda ao Quadro III: características físicas dos compostos

2, 3 e 4.

3-(2,2,5,5-tetrametil~l-aza-2»5-disilaciclopentil)-4-fenil-2-azetidinona:

o âL trans-isomero i sólido amarelo pálido, p.f. 101 C, H NMR (CDC1₃)_!(J 7,12 (s, 5H, ArH), 6,29 (br. s, Η, NH), 4,23 (d,

J = 2,1 Hz, 1H, N-CH-CH-Ph), 3,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H, N-CH-CH-Ph), 0,70 (s, 4H, Sí-CH₂-CH₂-S1) , 0,13 (s, ÓH, Si(CH )₂), 0,05 (s, 6h, sí(ch₃)₂).

¹³C NMR (CDC1₃): 171,65 (c=0) , 139,34, 128,76, 128,13,

125,51 (ArÇ), 73,61 (N-CH-CH-Ph), 62,76 (N-CH-CH-Ph), 7,97 (Si-CH₂-CH₂-Si), 0,45 (Si(ÇH₃)₂).

cis-isómerot NMR (CDCl^} 4,68 (d, J = 5,3 Hz, 1H,

N-CH-CH-Ph), 4,42 (d, J = 5,3 Hz, 1H, N-CH-CH-Ph).

3-amino-4-fenil-2-azetidinonai i trans-i somero: sólido amarelo pálido. ^H NMR (CDCl^t $ 7,10 (s, 5H, ArH), 6,32 (br. s, 1H, NH), 4,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H₂N-CH-CH-Ph), 3,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H₂N-CH-CH-Ph), 1,62 (br. s, 2H, NH₂) .

¹³C NMR (CDC1₃)í 7 171,55 (c=o), 138,93, 128,77, 126,69, 125,46 (ArÇ), 71,08 (N-ÇH-CH-Ph), 63,70 (N-CH-ÇH-Ph).

IV (CDC1₃): 1755 cm”¹.

3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-disilaciclopentil-l-aza)-4-/ (trimetilsllil) etinil/-2-azetidinona:

trans-isomeros solido castanho claro. ^H NMR (COC1₃)í d

7,25 (br. s, 1H, nH), 4,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H, N-CH-CH-C=CSi) Me₃), 3,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H, N-CH-CH-C CSiMe₃), 0,71 (s,

4H, Si-CH₂-CH₂-Si), 0,15 (br. s, 21H, Si(CH₃)₂).

1-benzil~3~ (2,2,5,5~t etrametil-l-aza-2,5-^,disilaciclopentil) -4-fenil-2-azetidinona;

trans-i sámero: óleo amarelo pálido. NMR (CDC1₃)í£) 7,13 (s, 5H, ArN), 4,59 (d, J = 15 Hz, 1H, N-CHg-Ph), 3,96 (d, J = 15 Hz, 1H, N-CHg-Ph), 3,79 (d, J = 2,2- Hz, 1H, N-CH-CH-CH₃), 3,24 (dq, J = 2,2 e J = 6,0 Hz, 1H, N-CH-CH-CH₃), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 3H, N-CH-CH-CH₃) , 0,74 (s, 4lí, Si-CI^-CH^-Si) , 0,15 (s, ÓH, Si(CH )₂, 0,09 (s, ÓH, Si(CH₃)₂).

¹³C NMR (CDÇ1₃) çT 168,79 (C=0), 138,87, 128,40, 128,01, ' 127,38 (ArÇ), 68,46 (n-ÇH-CH-CH₃), 58,6? (N-CH-ÇH-CH₃), 43,73 • (N-ÇH₂-Ph), 16,40 (N-CH-CH-ÇH3) , 7,80 (Si-ÇH₂-ÇH₂- Si) , 0,32

(sí(gh₃)₂), 0,05 (sí(çh₃)₂).

Exemplo VII

Síntese de l-metil-3-bis(trimetilsilil)amino-4-fenil-2-azetidinona

Adicionaram-se 10 mmoles de n-butil-lítio (6>67 ml de uma solução 1,5 molar em hexano) a uma solução agitada contendo d ii sopro pila mina (1,4o ml; 10 mmoles) e 25 ml de eler dietílico a -70°C. Esta mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos e em seguida adicionou-se éster etílico de N,N-bis(trimetilsilil)glicina (2,47 g» 10 mmoles). A solução foi agitada durante mais 10 minutos a -70°C e em seguida adiciona ram-se 10 mmoles de dicloreto de zinco (6,76 ml de uma solução 1,48 molar em éter dietílico). Após 5 minutos a -70°C começou a precipitar um sólido branco (LiCl). Em seguida adicio nou-se N-(benzilideno)metilamina (1,19 g» 10 mmoles). A mistu re reaccional foi agitada durante mais 15 minutos a -70°C e, após ter sido aquecida até ã temperatura ambiente, a reacção foi feita parar com 20 ml dé uma solução aquosa e saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi extraída com eter dietílico. 0 extracto de éter dietílico foi lavado com água, seco com sulfato de sódio e concentrado sob vácuo para dar 2,41 g (75%) do produto azetidinona trans sob a forma de um óleo amarelo claro com as seguintes propriedades:

¹H NMR (CDC1₃):^ 7»O8-7»42 (m, 5H, ArH), 4,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H, N-CH-CH-Ph), 4,09 (m, 1H, N-CH-CH-Ph), 2,73 (br. s, 3H, N-CH₃), 0,20 (s, 18H, Si(CH₃)₃.

¹³C NMR (CDC1₃):$ 171.57 (θ=θ) 136,92, 128,78, 128,11, 125.76 (ArÇ), 75.25 (N-ÇH-CH-Ph), 68,61 (N-CH-ÇH-Ph), 26,59 (N-ÇH₃), 2,39 (sí(çh₃)₃).

IV (CDC1₃): 1742 cm'¹.

Exemplo VIII ‘ Síntese de l-metil-3-(2»2,5»5-tetrametil-l-aza-2.5-disilaci' oIopgnteil)-4-fenil-2-azetidinona empregando cloreto de alumí

nio dietílico como fonte metálica

Adicionaram-se 10 mmoles de n-butil-títio (6,67 ml de uma solução 1,5 molar em hexano) a uma solução agitada contendo diisopropilamina (1,4o ml; 10 mmoles) e 25 ml de éter dietílico a -70°C. Esta mistura reaccional foi agi tada durante 10 minutos e depois adicionou-se 2,2,5»5-tetrame til-l-aza-2,5-disilaciclopentano-l-acetato de etilo (2,45 g; 10 mmoles). A solução foi agitada durante mais 15 minutos a -70°C e em seguida adicionaram-se 20 mmoles de cloreto de alu mínio dietílico (20,00 ml de uma solução 1,0 molar em hexano). De imediato um sólido branco começou a precipitar. Em seguida adicionou-se N-(benzilideno)metilamina (1,19; 10 mmoles). A mistura reaccional foi agitada durante mais 15 minutos a -70° C e, após ter sido aquecida até à temperatura ambiente, a reacção foi feita parar com 20 ml de uma solução aquosa e saturada de cloreto de amónio. Ocorreu uma evolução vigorosa de etano. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico. 0 extracto de éter dietílico foi lavado com água, seco com sulfato de sódio e concentrado sob vácuo para dar 2,86 g (90%) do produto puro de 2-azetidinona sob a forma de um sólido amarelo claro com características físicas idênticas às do produto obtido no exemplo VIA. 0 espectro de ^XH NMR revelou que o pro duto era uma mistura de isómeros çis e trans (proporção cis/ trans 10:90)·

Exemplo IX

SÍntese de uma trans-1-metil-3-dietjlamino-4-fenil-2-azetidinona enriquecida enantiomericamente

Adicionaram-se 13»33 ml de n-butil-lítio 1,5 molar em hexano, equivalente a 20 mmoles de n-butil-lítio, a uma solução de 2,02 g (20 mmoles) de diisopropilamina em 2 5 ml de benzeno. A solução de diisopropilamida de lítio resultante foi agitada durante 10 minutos. Em seguida adicionaram-se 3,18 • g (20 mmoles) do correspondente éster de mentilo de N,N-die- 24 -

tilglieina enantiomericamente puro, causando uma reacção exotérmica. A solução resultante foi agitada durante 30 minutos. Em seguida adicionou-se uma solução de 2,73 g (20 mmoles) de dicloreto de zinco em 20 ml de éter dietílico, resultando nu ma solução amarela. Esta solução foi agitada durante 10 minutos. A maior parte do éter dietílico e do hexano presentes na solução foi evaporada sob vácuo. Adicionaram-se 2,38 g (20 mmoles) de N-(benzilideno)-metilamina à solução de benzeno re sultante e a mistura reaccional foi refluxada durante 70 minu tos. Durante este período precipitou algum material solido. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com 20 ml de éter dietílico. Adicionaram-se à mistu ra reaccional 15 ml de uma solução aquosa e saturada de clore to de amonio. A fase orgânica foi separada e lavada duas vezes com porções de 15 ml de uma solução aquosa e saturada de cloreto de amonio e duas vezes com porções de 15 ml de água. A fase orgânica foi extraída com duas porções de 20 ml de uma solução 4 molar de HC1 em água. A fase aquosa acídica foi lavada três vezes com porções de 20 ml de éter dietílico. A fase aquosa foi tomada básica com uma solução concentrada de amánia e extraída com três porções de 20 ml de éter dietílico. 0 extracto orgânico foi seco com sulfato de sádio e concentra do sob vácuo, obtendo-se 3,5 g (75%) da 2-azetidinona sob a forma de um sálido branco, com propriedades idênticas às dadas para o exemplo IIA.

reagen¹H NMR (60 MHz, CDCl^) na presença de tes de deslocamento paramagnético opticamente activos (Eu^TC^) mostraram a presença de duas ressonâncias para H3 dos dois enantiomeros a 5»30 e 5,50 ppm respectivamente numa proporção de 1:2, indicando deste modo um excesso enantiomérico de 33%·

Em condições idênticas para a 2-azetidinona obtida no exemplo IIA, a proporção destas ressonâncias foi de 1:1.

Experiência sem o composto metálico adicional

Preparou-se uma solução etérica do enolato de «

i.

lítio de 2,2,5,5-t®trametil-l-aza-2,5-disilaciclopentano-l-acetato de etilo, como apresentado no Exemplo VI, a -7O°C.Em contraste com o procedimento seguido no Exemplo VI, não se adicionou qualquer composto metálico (com a formula Míí(x) (y)Jz) em que Μ, P, W, Y, Z, a, b e c possuem os significaD O dos acima definidos) e o enolato de lítio em 25 ml de éter dietílico reagiu directamente ainda com N-(benzilideno)-metil amina (1,19 gí 10 mmoles) a -70°C. Apás duas horas de agitação a -70°C, não era possível detectar qualquer formação da /3-lactama usando NMR.

Claims

Prooesso para a preparação dum composto de trans- -lactama da fórmula I na qual

Rg e R^ são cada um hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo, cada um destes grupos opcionalmente substituidos por alqui lo, arilo ou aralquilo, ou são

Si—-R_? \r₈ em que

R^, R? e Rg são cada um alquilo, arilo ou aralquilo, cada um opcionalmente substituído e sendo R^, R^ e Rg iguais ou di ferentes, e Rg e são iguais ou diferentes e não são ambos metilo ou benzilo, ou Rg e R^ em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel com um máximo de 8 átomos, cada um opcionalment e substituído com alquilo, arilo ou aralquilo,

Rjl 4 hidrogénio, ou aralquilo, halogéneo, alquilo, alcenilo, alcoxi, arilo ou é em que

R^, e R^i são cada um alquilo, arilo ou aralquilo, cada um opcionalmente substituído e sendo R^, e R^ iguais ou diferent es, ^e4 é alquilo, hidroxilo, halogéneo, sulfonilo, alcoxi, alceni lo, alcinilo ou arilo, cada um opcionalmente substituído, ou é

-C-OR_Kh 5 em que é alquilo, ^R5 caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula II (pw)„ c

^β12 em que

II

27 ί ^R12

W, é alquilo, arilo ou aralquilo, cada um destes cionalmente substituido por alquilo, arilo ou zinco, alumínio, zircónio, boro, estanho ou um metal alcalino, grupos oparalquilo , titânio,

Y e Z são alquilo, arilo, halogeneto, alcóxido, tiolato, triflato ou qualquer outro sulfonato substituído ou qualquer outro grupo aniónico adequado, e W, X, Y e Z são iguais ou diferentes e a, b, c em são iguais a 0 ou 1 e n é um número de 1 a ó, sendo todos números inteiros,

X, são iguais respectivamente a e a hidrogénio , e Ry ção de que quando R^ e R^ são e Ry em conjunto com o átomo dos formam um anel da fórmula

R^, com a condi de azoto ao qual estão liga

III na qual *13* ®14* arilo ou aralquilo e R são iguais ou diferentes, com uma imina da fórmula IV ^R4

IV *1' em que

R^ tem o significado acima definido e ’ é igual a R^ com a condição de que quando R^ 6 hidrogénio, R^’ e em que

R^, R? e Rg têm os significados acima definidos, sendo este grupo hidrolisado depois da reacção por meio dum ácido duma base, com a condição de que quando ^Rg e R^ são hidrogénio, o anel da fórmula III é eliminado depois acçao por hidrólise catalisada por meio dum ácido ou base.

OU ambos da re duma

- 2* Processo para a preparação dum composto da fó_r mula II de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no composto obtido Rg’ e R^’ terem os significados respectivamen

R^, excepto o de serem ambos hidrogénio, e

X, Y, Z, a, b, c, m e n possuírem os significana reivindicação 1.

te de Rg e de r₁₂, M, P, W, dos definidos

Processo para a preparação dum composto da fór mula II de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se fazer reagir um éster alquílico de Rg’R^'N-glicina com uma ba se de um metal alcalino e com um composto metálico com a fórmula MW(x)_a(Y)_b (Z)_c, em que Rg’ , Ry , Μ, P, W, X, Y, Ζ, a, b, c, m e n possuem os significados definidos na reivindicação 2.

- 4» Processo para a preparação duma trans-3-lacta >

ma da fórmula I, como definida na reivindicação 1, que é possível levar a efeito um único recipiente, caracterizado por se fazer reagir um éster alquílico de Rg’^' N-glicina com uma imina da fórmula IV, como definida na reivindicação 1, na presença de uma base de um metal alcalino e de um composto me tálico com a fórmula MW(x) ÍYk(Z) em que R_o’ , R^’ , Μ, P, W, X, Y, Z, a, b, c, m e n possuem os significados definidos na reivindicação hidrogénio, o

1, com a condição de que, quando Rg e R^ são anel da fórmula III é eliminado depois da reac ção por hidrólise catalisada por meio dum ácido ou duma base.

- 5® Processo para a preparação duma (3S)-trans-A-lactama da fórmula,

Ia em que ^Rl* ^R2* ^R3 * ^R4 P^{ossuem os} significados definidos acima, de acordo com qualquer das reivindicações 1, ou 4, caracterizado por se converter o enantiómero adequado do éster alquílico de Rg*R^*N-glicina, em que Rg’ e R^’ possuem os significados definidos na reivindicação 1, no referido composto, com a condi ção de que, quando Rg e R^ são hidrogénio, o anel da fórmula III é eliminado depois da reacção por hidrólise catalisada por meio dum ácido ou duma base.

- 6® Processo de acordo com qualquer das reivindi30 - cações 1 ou 4, caracterizado por nas trans- -lactamas da formula I obtidas, como definidas na reivindicação 1, os símbolos terem os seguintes significados:

^R1 ^R2 ^R2 ^R2 são metilo ou são etilo ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão liga^E2 ^E2 ^E2 ^E1 ^E2 ^E2 metilo, R^ é fenilo e ^R3 r₃ ^R3 dos formam um anel de 2,2,5»5-tetrametil-l-aza-2,5~disilaciclopentil ou então

R^ são hidrogénio ou

R^ são trimetilsililo ou metilo e R^ é fenilo benzilo, R^ é fenilo

R^ são etilo ou

R^ em conjunto com o ou ^R2 ^E1 «2 «1 ^E2 ^E2 e

dos formam um anel de 2,2,5»5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciclopentil ou então

R^ são hidrogénio ou hidrogénio, R^ é feniletinilo e

R^ são etilo ou hidrogénio, R^ é trimetilsililetinilo e

R^ são etilo ou

R^ em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligaátomo de azoto ao qual estão liga^E2 *2 *1 «2 ^E2 e

dos formam um anel de 2,2,5»5-tetrametil-l~aza-2,5-disilaciclopentil ou então são hidrogénio ou metilo e R^ ê fenilo ou trimetilsililo ou hidrogénio, r₃ ^E3 dos formam um anel de ciclopentil ou então e R^ são hidrogénio.

R^ é fenilo e são etilo ou em conjunto com o átomo de
2,2,5» 5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaazoto ao qual estão liga^E2

Processo de acordo com qualquer das reivindi31 • »» cações 1, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado por M ser zinco ou alumínio .

-δδProcesso de acordo com qualquer das reivindicações 3, 4, 5, 6 ou 7» caracterizado por a base de metal alcalino ser diisopropilamida de lítio ou hexametildisilazano sódico.

- 9» Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por M ser zinco.

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por os símbolos terem os seguintes significados:

Rg e R^ são etilo,

M έ zinco, X e Y são P 4 lítio, ¥ é cloro n é 2.

etilo,

11®

Processo para a preparação de (3S,4s)-l-metil-3~dietilamino-4-fenil-2-azetidinona (fórmula Ia em que Rg e

32 ~ *

R^ são etilo, Rj_ e metilo e R^ Vindicação 5» caracterizado por é fenilo) de acordo com a reise converter um éster metálico enantiomericamente puro de Ν,Ν-dietilglicina no produto pretendido com N- (benzilideno)-metilamina na presença de isopropilamida de lítio e de dicloreto de zinco.