PT86539B - Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas contendo sulglicotido e um polimero hidrofilico - Google Patents

Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas contendo sulglicotido e um polimero hidrofilico Download PDF

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Marisa Mantovani
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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se ao processo de preparação de uma composição farmacêutica útil na profilaxia e terapia da úlcera gástrica.
A importância da úlcera gástrica como problema terapêutico não exige comentários: basta lembrar que nos últimos dez anos se inventaram e desenvolveram drogas importantes com esta actividade principal, tais como, a cimetidina e a ranitidina.
Paralelamente ao desenvolvimento de drogas novas tem sido enorme o esforço dedicado à investigação e aos mecanismos envol vidos nesta patologia.
Esta investigação, essencialmente de carácter farmacológico, tem sido baseada em experiências em que a actividade da dro ga é avaliada com base na eficácia revelada na prevenção da ocor rência de úlceras induzidas experimentalmente.
Alguns destes estudos têm sido últimamente dirigidos para a avaliação das drogas que são actualmente usadas nesta patologia de modo a determinar a sua capacidade em promover a protecção da mucosa gástrica, na presença de agentes necróticos, através de um modelo experimental em que a secreção ácida, gástrica se man tém inalterada.
Este modelo experimental foi sugerido por Robert (A. Robert et al. “Cytoproteotion by prostaglandins in rats“ Gastroenterol. H» 443-443, 1979) com o objectivo de demonstrar que as prostaglandinas eram activas na protecção de lesões ou necroses da mucosa gástrica, localizadas na porção segregante do estomago e in duzidas por várias substâncias, (etanol absoluto, Na OH 0,2N, HC1 0,6N, NaCl 25%, água a ferver).
Contudo, este efeito não estava relacionado com a inibição da secreção ácida; de facto as drogas anticolinérgicas (brometo de metascopolamina) ou as drogas anti-Hg (cimetidina) ou mesmo as drogas anti-acídicas (bicarbonato de sódio), se administradas numa dose única não eram activas na prevenção das lesões.
de
6Ί 187
Ref: 88 GN 14 E
Case:GLPS+PECTIN
-5Estes resultados inesperados estimularam a continuação estudos dirigidos à avaliação da eficácia, nos mesmos testes, de outras'drogas usadas nesta patologia e também à clarificação de relações possíveis com as substâncias mediadoras (as prostaglandinas) supostamente envolvidas neste mecanismo de defesa da mucosa gástrica.
Demonstrou-se que após apenas uma dose de ranitidina (A. Tamasky, Comparison of antacid, sucralfate, cimetidine and ra nitidine in protection oí gastric mucosa ethanol injury Gastroenterology 8_4, 1531, 1985) e atropina (J. Puurunen et al., ”Effect of prostaglandin E2, cimetidine and atropine on ethanol induced mucosal damage in the rat,“ Scand. J. Gastroenterol. 15, 484-488, 1950) não é activa; pelo contrário, activos são o sucralfato (A. Tarnawsky, artigo citado acima), carbenoxolona (BY.O. Wan, Gytoprotective action of carbenoxolone sodium on ethanol-induced gastric lesions in rats and its inhíbition by indomethacin, J. Pharm. Pharmacol., 57, 759-741, 1985) e nalguns casos também a piranzepina (E. Trabucchi et al. ”Cytoprotection by PGE2, piranzepine or vagotomy; a transmission and scanning microscope electron microscope study in rats“, Pharm. Res. Comm., 18, 557-569, 1986).
Os resultados destas experiências apenas confirmaram portanto as observações de Robert no que diz respeito à falta de qualquer actividade nestes testes dos produtos anti-Hg, anti-ácido e anti-colinérgicos.
No entanto estes dados não estão em oposição com a provada eficácia farmacológica e clínica destas drogas. Mais simples mente, o teste de Robert não prevê que a secreção gástrica ácida seja um factor indutor da úlcera, tal como acontece noutros testes, como por exemplo a úlcera de Shay.
modelo experimental em questão revela a actividade destas drogas como actuando através de um mecanismo diferente na patologia da úlcera, nomeadamente pela promoção de mecanismos endogenos de protecção da mucosa gástrica, tais como a carbenoxolona e sucralfato, cuja actividade clínica na terapia da úlcera
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Ref: 88 GN 14 E
CaseíGLPS+PECTIN
-4tem sido largamente posta em evidência e reconhecida. Deve ainda acrescentar-se que esta última aproximação a este problema te, rapêutico é de importância relevante no que diz respeito à possi bilidade da prevenção da formação da úlcera, o que normalmente é o passo subsequente e final da patologia conhecida por “dispepsia não úlcerosa.
Como é sabido na ciência médica, a dispepsia não úlcerosa tem a mesma sintomatologia da úlcera verdadeira, da qual pode no entanto ser distinguida através da observação do estômago por via endoscépica.
Neste caso constatou-se que as drogas anti-Hg e anti-ácido são de facto ineficazes (P. lance et al., A controlled clinicai trial of cimetidine for the treatment of non-ulcer dyspepsia J. Clin. Gastroent., 8, 414-8, 1986; J.M.B. Saunders et Al., Dyspe psia: incidence of non-ulcer disease in a controlled trial of ra niditine in general practice Brit. Med. J., 292. 665-9, 1986; 0. Nyren et Al. Absence of therapeutic benefits from antacids or ei metidine in non-ulcer dyspepsia New England J. Med., 514, 6, 539-545, 1986; Notas de editorial no Lancet 1306-7, 1986).
Estes resultados podem, muito provavelmente, estar relacionados com o facto da maior parte dos indivíduos, que posteriormente são envolvidos numa patologia de úlcera verdadeira, terem uma actividade segregante, gástrica, normal, enquanto que apenas uma pequena parte pode ser definida correctamente como hipersecretores” (J.P. Horrocks et al., Clinicai presentation of patients with dyspepsia. Detailed Symptomatic study of 360 patients “Gut, 19. 19-26, 1978; K.M. Mollman et Al. A diagnostic study of patients with upper abdominal pain Scand. J. Gastroenterol., 10, 805-9, 1975).
sulglicótido (DCI lista OMS No.13, Chronique OMS 27-10 1973) é uma macromolécula obtida através de sulfonação directa de um glicopéptido extraído da mucosa gástrica ou duodenal de porcos (Patente inglesa 1249907) e é usado há alguns anos na profiláxia e terapia da úloera gástrica e duodenal.
Esta droga, já testada há alguns anos com sucesso numa série
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Ref: 88 GN 14 E
Case:GLPS+PECTIN
-5de modelos de úlcera experimental (G. Prino et AI., Inhibition of experimentally induced gastric ulcers in the rat by a new sul fated glycopeptide, Eur. J. Pharmacol., 15» 119-126 1971) não mostrou uma actividade satisfatória no modelo de Robert (R. Niada et al. Cytoprotection by sulglycotide; prevention of gastric necrosis in rat (Pharm. Res Comm., 13, 695-704, 1981).
De facto, não foi possível demonstrar uma actividade protectora do sulglicótido em relação à mucosa gástrica de eficácia idêntica à da carbenoxolona ou do sucralfato; de facto, enquanto a actividade destas duas drogas foi evidente após apenas uma admi nistração, para o sulglicótido foram necessárias cinco administrações, repetidas a intervalos de 24 horas. As doses eram de entre 25 a 200 mg/kg. Mais particularmente, e de acordo com estes resultados, não se podia esperar que o sulglicótido pudesse ser, por exemplo, um agente farmacológico útil na dispepsia não úlcerosa, como anteriormente discutido, no que diz respeito às causas e à lógica na qual se baseia a terapia.
No que diz respeito às formas farmacêuticas, as orais são as mais vulgares devido à sua facilidade de administração, gosto agradável e fácil transporte. Acresce que elas são evidentemente mais vantagosas para o fabricante devido à sua preparação fácil e económica.
Para estas formulações usam-se polímeros hidrofílicos conhe eidos por aumentarem a densidade e para preparar suspensões adequadas de compostos não solúveis em meio aquoso, ou como estabilizantes para emulsões.
Estas substâncias podem ainda ser usadas como agentes ligan tes ou dispersantes na preparação de comprimidos (por exemplo, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose de sódio).
g
De acordo com o Remington’s Pharmaceutical Sciences 16 edição, 1980 (Mack Publishing Company) os polímeros hidrofílicos podem ser classificados em 3 classes basicas:
- polímeros naturais, como por exemplo a goma de alfarroba, o ágar-ágar, goma de guar, pectina alginato de sódio, goma de xan
187
Rei: 88 GN 14 E
Case;GIiPS+PECTIN
-6tano, carragenina;
- derivados de celulose como por exemplo a metilcelulose, hidroxi-propilcelulose, hidroxietilcelulose;
- polímeros sintéticos como por exemplo a polivinilpirrolidona.
De entre estas substâncias a pectina é usada no tratamento da diarreia infantil devido às suas propriedades de absorvente intestinal.
Supreendentemente constatou-se, e faz parte do tema da presente invenção, que a combinação do sulglicétido com pelo menos um dos polímeros mencionados acima aumenta a actividade anti-ulcerosa da droga de acordo com o teste de Robert e que consequentemente o sulglicétido neste tipo de combinação e composição mos tra um efeito gastroprotector significativo mesmo após apenas uma administração.
Este efeito é particularmente importante de notar se se con siderar que para lá da ineficácia testada deste princípio activo de acordo com o esquema posológico, o qual é aliás confirmado p£ los resultados apresentados na Tabela I, os polímeros hidrofílicos em consideração são destituídos, para as mesmas condições,de qualquer actividade.
Os dados apresentados na tabela I foram obtidos através da indução da úlcera pela administração de etanol (1 ml) a um rato, tres horas após a administração por via oral das doses das substâncias testadas, que se apresentam na mesma tabela.
Os animais foram sacrificados 5 horas apés a administração de etanol.
estômago foi então removido e aberto na grande curvatura
A mucosa foi examinada e atribuiu-se uma pontuação às lesões necróticas de acordo com a sua gravidade.
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Ref ί 88 GN 14 E
CasejGLPS+PECTIN
-7TABELA 1
Efeitos de alguns polímeros hidrofílicos e do sulglicótido sobre úlceras induzidas pelo etanol, administrados apenas uma vez, trés horas antes do etanol.
Valor médio - desvio padrS o de 16 dados por grupo.
Substância Dose mg/kg p.o. Lesões gástricas (pontuação) % Protecção vs H2°
h2o 10 ml/kg 4,12 + 0,31 MB O·
métilcelulose 185 5,78 + 0,26 8,25 *
pectina 340 3,87 + 0,26 6,07 *
goma de tragacanto 300 5,84 + 0,26 6,80
H20 10 ml/kg 3,94 + 0,15 sulglicótido 200 3,53+0,24 10,41 ♦ ♦ Protecção estatisticamente não significante (ANOVA, Teste Tukey)
Os polímeros hidrofílicos particulares a que se faz referên cia neste quadro e no que se segue devem ser entendidos como apre sentados apenas para exemplo e sem serem limitantes no que diz respeito às substâncias pretencentes a esta classe que possam ser usadas com os objectivos a que se propõe o presente invento.
A tabela II seguinte ilustra os resultados obtidos no mesmo teste pela utilização das misturas correspondentes, (mencionadas nos seguintes exemplos de formulação), com o sulglicótido, dos polímeros hidrofílicos da tabela I, e nas mesmas doses aí apresentadas .
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Ref: 88 GN 14 E
Case:GLPS+PECTIN
-8TABBLA II
Efeitos de protecção de sulglicótido combinado com vários polímeros hidrofílicos sobre úlceras induzidas pelo etanol, admi nistrado, apenas uma vez, três horas antes do etanol.
Valores médios + desvio padrão de 20 dados por grupo.
Substancia Dose Lesões % Protecção
mg/kg p»o. Gástricas vs H20
(pontuação)
h2o 10 ml/kg 4,60 + 0,17
sulglicótido (A) A=200 5,15 ± 0,31 * 31,52
+ metilcelulose (B) B-185
sulglicótido (A) A=200 2,27 ± 0,24 * 50,65
+pectina (B) B=340
sulglicótido (A) A=200 3,02 + 0,31 * 34,35
+ goma de tragacant (B) B=300
* P<0,01 (ANOVA, Teste de Tukey)
Provou-se ainda que o sulglicótido em tal combinação mostra, no teste de Robert, uma actividade proporcional à dose administrada.
Uma forma farmacêutica em gel contendo várias quantidades de sulglicótido, de acordo com as formulações previstas nos exem pios 1A-1G, foi testada contra o placebo correspondente e contra o sulglicótido isolado (400 mg/kg dose), no teste de úlcera induzida por etanol e de úlcera induzida por NaDH,
Os volumes de gel eram de 10 ml/kg. No caso da úlcera induzida por NaOH as formulações referentes aos exemplos 1A-1C foram diluídas na razão 1j1 antes da experiência.
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Ref: 88 GN 14 E
Case:GLPS+PECTIN
-9TABELA III
Efeitos do sulglicótido em gel, sobre úlceras induzidas pelo etanol, administrado, apenas uma vez em doses variadas (formulações 1A-1C), 3 horas antes do etanol.
Sob as mesmas condições experimentais testou-se também o sulglicótido isolado e o placebo, drão de 18 dados
Substancia
HgO destilada placebo em gel gel de sulglicótido (ex. IA) gel de sulglicótido (ex. 1B) gel de sulglicótido (ex. 10) sulglicótido em h2o
Μ P <0,01 (Teste de por grupo.
Dose mg/kg p.o.
ml/kg ml/kg
100
200
400
400
Valores
Lesões Gástricas (pontuação) 3,94 + 0,15 3,53 + 0,18 3,06 + 0,29
2,17 + 0,32*
1,25 + 0,30*
3,53 ± 0,24
Tukey, ANOVA) médios + % Protecção vs H20
10,41
22,23
44,92
68,27
10,41
ED^q calculado foi de 403,09 (299,05-507,13) mg/kg p.o.
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Ref: 88 GN 14 E
Gase:GLPS+PEGTIN
TABEBA IV
Efeitos de protecção do sulglicótido em gel sobre úlceras induzidas por NaOH, através da administração apenas uma vez em doses variadas (formulações 1A-1C) tres horas antes do NaOH. Dentro das mesmas condições experimentais testou-se também o sulglicótido isolado e o placebo.
Valores médios + desvio padrão 18 dados por grupo.
Substância Dose mg/kg p.o. lesões Gástricas (pontuação) % Protecção vs H20
H20 destilada 10 ml/kg 3,73 + 0,21
placebo em gel 10 ml/kg 3,26 + 0,31 12,60
gel de sulglicótido 50 2,40 + 0,32 35,66
(ex. IA)
gel de sulglicótido 100 1,13 + 0,16* 69,70
(ex. 1B)
gel de sulglicótido 200 0,70 + 0,19* 81,23
(ex. 1G)
sulglicótido em 400 3,73 + 0,27 0
h2o * P < 0,01 (Teste de Tukey ANOVA)
ED^q calculado foi de 40,5 (31,2-52,4) mg/kg p.o.
Gomo é evidente das tabelas III e IV, a actividade do sulglicótido em ambas as condições experimentais é altamente significativa e depende da dose, se a substância for combinada com polímeros hidrofílicos.
Em ambos os casos foi de facto possível calcular o valor correspondente de ED^q, sulglicótico isolado, mesmo numa dose de 400 mg/kg, não possui actividade.
Finalmente determinou-se se, no teste em consideração, os polímeros hidrofílicos eram capazes de actuar no mesmo sentido
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Ref: 88 GN 14 E
Case:GLPS+PECTIN —11— sobre a actividade de outras drogas gastroprotectoras.
Seleccionou-se como exemplo o sucralfato, que foi testado em ratos tanto isoladamente como em pré-mistura com pectina.
Os resultados obtidos são apresentados na tabela V. 0 esquema experimental foi o mesmo do caso da úlcera induzida pelo etanol e o volume administrado foi de 10 ml/kg.
TABELA V
Efeitos do sucralfato e da pectina, do sucralfato sózinho e da pectina sózinha sobre úlceras induzida^^a^^strando-os apenas uma vez, antes do etanol.
Média + desvio padrão de 20 dados por grupo (16 dados para o sucralfato isolado).
Substância Dose mg/kg p.o. Lesões Gástricas (pontuação) % Protecção vs HgO
HgO 10 ml/kg 4,55 + 0,14 a»
pectina 540 4,50 + 0,21 5,49
sucralfato (A) A= 200 4,05 + 0,25 10,99
+ pectina (B) B= 540
sucralfato em 200 0,69 + 0,20* 84,85
h2o * P < 0,01 (ANOVA, Teste de Tukey)
Da tabela V é evidente que através da adição de um polímero hidrofílico (pectina ao sucralfato) não se aumenta a actividade da droga mas pelo contrário ela é francamente reduzida. Este facto constitui mais uma evidência da peculiaridade da interação entre o sulglicótido e os referidos polímeros, que muito pro vavelmente está estritamente relacionada com o facto de ambas estas substâncias serem macromoléculas mesmo se, obviamente, uma tal explicação não tenha sentido limitante.
Apresentam-se em seguida exemplos de formulações para uso
187
Ref: 88 GN 14 E
Case:GLPS+PECTIN
-12oral de acordo com o presente invento.
• *
As’composições farmacêuticas para uso oral de acordo com o presente invento podem ser preparadas na forma de comprimidos e granulados para embalagens de doses individuais, em pequenos en velopes, ou na forma de geles ou de emulsões.
A dose diária das composições do invento é de entre 200 e 600 mg relativamente à quantidade de sulglicótido.
No que diz respeito às formas farmacêuticas em comprimidos ou granulados, as quantidades de sulglicótido e de polímero hidrofílico podem variar entre respectivamente 50 e 500 mg.
No gel as mesmas quantidades podem variar entre 1% e 5% em peso.
A razão entre o sulglicótido e os polímeros hidrofílicos
pode variar entre 1:1 e 1:5
EXEMPLO 1: gel (composição %)
A B C
sulglicótido 1 2 4
pectina 3,6 3,6 3,6
propileno-glicol 4 4 4
excipientes 20,92 20,92 20,92
conservantes 0,15 0,15 0,15
HgO suficiente para 100 100 100
EXEMPLO 2 : emulsão (composição %)
A B C
sulglicótido 1 2 4
goma de guar 5 5 5
sorbitol 70% 74 73 71
oleo de milho 20 20 20
EXEMPLO 3 : gel (composição %)
sulglicótido 2
hidroxipropilmetilcelulose 4
sorbitol 70% 15
conservantes 0,15
67 187 Ref: 88 GN 14 E
Case:GLPS+PECTIN * Ί·’
-13-
Hg0 suficiente para 100
EXEMPLO 4 í gel (composição %)
sulglicótido 2
metilcelulose 1,85
sorbitol 70% 15
conservantes 0,15
HgO suficiente para 100
EXEMPLO 5 : gel (composição %)
sulglicótido 2
carragenina 1,77
conservantes 0,15
sorbitol 70% 15
HgO suficiente para 100
EXEMPLO 6 i gel (composição %)
sulglicótido 2
goma de tragacanto 3
sorbitol 70% 15
conservantes 0,15
HgO suficiente para 100
EXEMPLO 7 í gel (composição %)
sulglicótido 2
pectina 5,40
excipientes 11,22
conservantes 0,15
HgO suficiente para 100
EXEMPLO 8 ; Comprimidos para mastigar ou deglutir (composição em mg)
ÁB sulglicótido 100200 pectina 200200 excipientes usuais suficientes para2000
2000
187
Ref: 88 GN 14 E
CaseiGLPS+PECTIN
EXEhíPLO 9 : granulados para gel extemporâneo (composição em mg)
sulglicótido 100 200 400
pectina 560 560 560
conservantes *· 14,4 14,4 14,4
exci pi entes usuais suficientes
para 5600 5600 5600
187
Ref: 88 GN 14 E
Case:GLPS+PECTIN

Claims (9)

  1. • ia. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica com actividade terapêutica gastroprotectora, caracterizado por se combinarem, como ingredientes activos, sulglicótido e um polímero hidrofílico seleccionado entre os polímeros naturais, derivados de celulose e polímeros sintéticos, com excipientes e veículos co muns.
  2. 2a· - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para a profilaxia e terapia da úlcera gástrica por via oral atra vés de apenas uma administração, caracterizado por se combinarem, como ingredientes activos, sulglicótido e um polímero hidrofílico seleccionado entre os polímeros naturais, derivados de celulose e polímeros sintéticos, com excipientes e veículos comuns.
  3. 3a. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e/ou 2, caracterizado pelo facto do polímero hidrofílico ser um polímero na tural seleccionado de entre goma de acácia, ágar-ágar, goma de gu ar, pectina, alginato de sódio, goma de xantano, carragenina.
  4. 4a. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e/ou 2, caracterizado por o referido polímero hidrofílico ser um derivado da celulose seleccionado entre a metilcelulose, a hidroxietilcelulose e a hidroxipropilcelulose.
  5. 5-. - Processo, de acordo com as reivindicações 1 e/ou 2, ca racterizado por o polímero hidrofílico ser à polivinilpirrolidona.
  6. 6&. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e/ou 2, caracterizado por no caso dos comprimidos, granulados e geles a razão em peso entre o sulglicótido e o polímero hidrofílico estar de entre 1:2 a 1:5.
  7. 7-. - Processo, de acordo com as reivindicações 1 e/ou 2, ca racterizado por no caso dos comprimidos e granulados, as quantidades de sulglicótido e de polímero hidrofílico variarem cada uma entre 50 e 500 mg.
  8. 8£. - Processo, de acordo com as reivindicações 1 e/ou 2, ca racterizado por no caso dos geles as quantidades de sulglicótido
    67 187
    Ref: 88 GN 14 E
    Case:GLPS+PECTIN
    -16e de polímero hidrofílico variarem, cada um, entre 1% e 5% em peso em relação ao peso total da composição.
  9. 9â· - Processo, de acordo com as reivindicações 1 e/ou 2, ca racterizado por os polímeros hidrofílicos referidos serem a pectina.
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