PT86440B - Processo para a preparacao de novas aralquil-1,4-di-hidropiridinas e de preparacoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novas aralquil-1,4-di-hidropiridinas e de preparacoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Sergio Tognella
Marco Frigerio
Andrea Zaliani
Mauro Germini
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Description

BOEHRINGER BIOCHEMIA ROBIN S.p.A.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS ARALQUIL-1,4-DI-HIA A
DROPIRIDINAS E DE PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM em que -X representa um grupo -CC^R-p ciano, nitro, -COCHg; -R e que podem ser iguais ou diferentes representam um grupo C^-Cg alquilo, primário, secundário ou terceário, saturado ou insaturado, linear ou ramificado podendo ser substituido ou não com um ou mais grupos hidroxi, monoalqui^ lamino, dialquilamino, C^-Cg alcoxi, fenoxi ou arilo facultativamente substituido; -R2 representa hidrogénio; -Rg representa hidrogénio ou um grupo hidroxi, -OCOR,., OSOgRg, azido, amino, -NHPOÍOR^Jg, um grupo -NHCORg, um grupo C^-C^-alcoxi ou um átomo de fluor, cloro, bromo ou iodo; -R4 representa um grupo aromático facultativamente substituido ou um grupo heteroaromático facultativamente substituido com 5 ou 6 membros; -Y representa um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes seleccionados entre o grupo constituído por C^-C^-alcoxi, halogénio, nitro, ciano, C^-Cg-alcoxicarbonilo, C^-Cg-alquiltio, halo-C^-Cg-alquilo, halo-C^-Cg-alcoxi; -Rg representa hidrogçq nio ou um grupo C^-C^-alquilo, tri-halometilo, C^-C^-alcoxi ou um grupo fenilo substituido ou não substituido; -Rg re presenta hidrogénio ou um grupo C^-C^-alquilo, tri-halometilo, fenilo ou p-metilfenilo; -R^ representa um grupo
C^-C^alquilo ou um grupo fenilo; os quais são úteis como agentes anti-hipertensores, citoprotectores e anti-úlceras.
processo de preparação consiste, por exemplo, em se clivar o anel ciclopropano de um compos. to de fórmula geral II
com um excesso molar de um ácido mineral a ico seguido de hidrólise selectiva dos grupos éster.
Constituem o objecto do presente invento 2-alquil-substituido-l,4-di-hidropiridinas, um mét£ do para a sua preparação e composições farmacêuticas que as contêm.
Os compostos do invento têm a seguinte fórmula geral I
em que:
-X é um grupo -COgR^, ciano, nitro, -COCHg;
-R e , que podem ser iguais ou diferentes, são um grupo C^-Cg-alquilo primário, secundário ou terceário, saturado ou insaturado, linear ou ramificado, que pode estar ou não substituído com um ou mais grupos hidroxi, monoalqui^ lamino, dialquilamino, C^-Cg-alcoxi, fenoxi ou arilo facultativamente substituído;
-R2 é hidrogénio;
-Rg é hidrogénio ou um grupo hidroxi, -OCOR^, OSO2Rg, azida, amino, -NHPO(OR^)2, -NHCOR^, um grupo C^-C^-alcoxi, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo SH, um grupo SCORg ou um grupo C^-Cg-alquiltio, feniltio ou ben ziltio;
- R4 é um grupo aromático facultativamente substituído ou um grupo heteroarómático com 5 ou 6 membros facultativamente substituído;
- Y é um ou mais substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo constituído por C^-C4~ -alcoxi, halogénio, nitro, ciano, C^-Cg-alcoxicarbonilo, C^-Cg-alquiltio, halo-C^-Cg-alquilo, halo-C^-Cg-alcoxi;
- Rg é hidrogénio ou um grupo C^-C^-alquilo, tri-halometilo, C^-C^-alcoxi ou fenilo não substituído ou substituído;
- Rg é hidrogénio ou um grupo C^-C^-alquilo, tri-halometilo, fenilo ou p-metilfenilo;
- R? é um grupo C^-C^-alquilo ou um grupo fenilo.
São abrangidos pelo âmbito do presen te invento os sais farmaceuticamente aceitáveis, os antipo das ópticos, i.e. os enantiómeros isoladamente, as suas misturas, os diastereómeros da fórmula I isoladamente e as suas misturas.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula I são aqueles obtidos com ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis.
Derivados de ácidos 1,4-di-hidropiri^ dina-3,5-dicarboxílicos tendo na posição 2 uma cadeia (2-fenil-2-hidroxi)-etilo são reivindicados no Pedido de Patente Japonesa n9 8564692. Derivados de ácidos 1,4-di-hidropiridina-3,5-dicarboxílicos substituídos na posição 2 com uma cadeia 3-oxo-l-propenilo são reivindicados no Pedido de Patente Alemã n° 2935772. Em ambos os casos existem diferenças estruturais evidentes entre os compostos re feridos e os compostos do presente invento.
Os grupos alquilo, alcoxi, alquiltio, aciloxi e acilamino de acordo com o invento podem ser de cadeia tanto linear como ramificada; uma cadeia C^-Cg insaturada pode ser tanto um resíduo cis- ou trans-alquenilo como um resíduo alquinilo.
De acordo com o presente invento, um grupo halo-C^-Cg-alquilo é de preferência triclorometilo ou trifluorometilo; um grupo C^-C^-alcoxi é de preferência difluorometoxi; um grupo C^-Cg-alquilo é de preferência metilo, etilo, isopropilo ou terc.-butilo; um grupo monoalquilamino é de preferência metil-, etil-, isopropil- ou benzilamino; um grupo dialquilamino é de preferência dimetil-, dietil-, N-metil-N-benzilamino.
São exemplos de compostos preferidos do invento os seguintes:
-2-(3-formiloxi-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-meti1-1,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-formiloxi-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-1,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-formiloxi-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-trifluorometilfenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-trifluoroacetoxi-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-azido-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-hidroxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-hidroxipropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-hidroxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-trifluorometilfenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-hidroxipropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(m-cloro-fenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-bromopropil)-3-carboetoxi-5-ciano-4-(m-nitro fenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-bromopropil)-3-carboetoxi-5-nitro-4-(m-nitro fenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fluoro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-ciano-4-(m-nitrof enil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-azido-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-nitro-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-azido-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carboisopropoxi-4-(m-nitrofenil) -6-metil-l, 4-di-hidropiridina;
- 2-(3-azido-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carboetoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-azido-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carboetoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-aminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-
-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-aminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-aminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-aminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-trifluorometilfenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-/’3-fenil-3-(N-etoxicarbonil)aminopropil_7-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina ;
- 2-(3-fenil-3-formilaminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-formilaminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-formilaminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi -4- (m-metiltiof enil )-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-etoxi-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-cabometoxi-4-(m-metiltio fenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-metilsulfoniloxi-3-fenil)propil-S-carboetoxi-S-carbometoxi^- (m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-azido-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-ciano-4-(m-nitrof enil )-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-cloro-3-fenilpropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(m-nitro- fenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-cloro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-
-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-cloro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-
-(m-trifluoro-etilfenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-cloro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-
-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-cloro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carboisopropoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-bromo-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-bromo-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fluoro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-
-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fluoro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-/'3-formiloxi-3-(pirid-3-il )propil_7-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltio-fenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-Γ3-formiloxi-3-(4-metoxifenil)propil7-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-hidroxi-3-4-nitrofenil propil)-3,5-dicarboetoxi-
-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-/r3-hidroxi-3-(3-tienil)propil7-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-Γ3-cloro-3-(3-tienil)propil7-3,5-dicarboetoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-Γ3-cloro-3- (4-nitrofenil )propil_7-3,5-dicarboetoxi-4-
-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-/~3-( 4-metoxif enil) -3-aminopropil_7-3,5-dicarboetoxi-6-metil-4-(m-metiltiofenil)-1,4-di-hidropiridina;
\
- 2-Γ3-(pirid-3-il)-3-aminopropil_7-3,5-dicarboetoxi-6-metil-4-(m-metiltiofenil)-1,4-di-hidropiridina;
- 2-Γ3-acetamido-3-(2-tienil)propil_7-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4- (m-nitrofenil)-6-metil-1,4-di-hidropiridina;
- 2-Γ3-acetamido-3-(4-metoxifenil )propil_7-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-1,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-feniltiopropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-metiltiopropil)-3-carbometoxi-5-carboetoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-acetiltiopropil)-3,5-dicarbometoxi-4-(m-trifluorometilfenil)-6-metil-1,4-di-hidropiridina;
Os compostod do invento são preparados por um processo que inclui a dissociação do anel ciclo propano de um composto de fórmulall
N
H (II)
em que R, R^, X e Y são tal como atrás definidos, com um ácido mineral ou orgânico monobásico tal como ácido hidrazoico (HN^) fluoreto de hidrogénio (HF) cloreto de hidrogénio (HC1) brometo de hidrogénio (HBr) iodeto de hidroI génio (Hl) ácidos carboxilicox monobásicos (por exemplo ácido fósmico acético propiónico trifluoroacético benzoico) ou ácidos sulfónicos (por ex. metanossulfónico trifluo rometanossulfónico benzenossulfónico ou p-toluenossulfónico para dar origem a um composto de fórmula Ia
(Ia) em que X, Y, R e R^ são tal como atrás definidos enquanto R'g representa um grupo azida um halogéneo um grupo -OCORg ou -OSC^Rg sendo Rg e Rg tal como atras definido que é depois transformado noutro composto I por meio de hidrólise de um grupo éster para dar origem a um álcool que é por sua vez eterificado ou esteridicado por substituição de um halo génio ou de um grupo -OSC^Rg com um grupo azida uma redução de um grupo azida a um grupo amino primário que caso seja desejado é depois alquilado ou acilado por substituição redutiva de um sulfonato ou derivado halogénio a alcano e caso seja desejado um composto de fórmula I pode adicional, mente ser devolvido optica ou diastereomericamente e salifiçado.
A reacção de dissociação do anel ciclopropano de um composto II para dar origem a um composto Ia é realizada com um excesso molar de ácido mineral ou orgânico monobásico de preferência na presença de um co-solvente tal como álcoois (por exemplo metanol etanol iso propanol) ésteres (por exemplo tetrahidrofurano dioxano 1,2-dimetoxietano) solventes halogenados (por exemplo diclorometano clorofórmico 1,2-diclorometano) água e misturas destes.
A temperatura de reacção situa-se numa gama de valores que pode ir de -30°C à temperatura de refluxo do solvente para tempos de reacção variando entre alguns minutos e 48 horas mas a reacção é de preferência realizada a uma temperatura entre 0°C e o valor da temperatura ambiente durante um periodo entre 10 minutos e algumas horas.
Os compostos Ia podem caso seja desejado ser adicionalmente transformados noutros compostos I mediante reacções conheidas na técnica tais como por exemplo :
- Hidrólise activa do grupo éster R'g em álcoois aquosos na presença de carbonato bicarbonato hidróxidos alcalinos (tal como, por exemplo hidróxido de litio hidróxido de sódio bicarbonato de sódio ou potássio) à temperatura ambiente durante algumas horas. Os álcoois de fór mula geral I (Rg = OH) obtidos podem depois ser eterificados ou esterifiçados por processos convencionais;
- redução de um grupo azida a um grupo amino por exemplo mediante reacção com um trialquilfosfito em benzeno ou tolueno e subsequentemente hidrólise com ácidos minurais aquosos do produto intermédio azoto-ileto ou alternati-14-
- tivamente mediante redução com borohidretos de sódio ou litio na presença de um álcool tal como etanol após que o que caso seja desejado a amina primária de fórmula geral I obtida é alquilada ou acilada por processos convencionais ;
- substituição redutiva de um halogéneo ou grupo R'g sulfonado a alcano mediante reacção com tributiltinhidreto num solvente inerte tal como benzeno ou tolueno facultativamente na presença de um produto promotor de radical tal como azobisisobutinitrilo ou alternativamente mediante reacção com LiAlH^ em ésteres.
Os compostos de fórmula II são descri^ tos no Pedido de Patente Europeia N° 86110517.9.
Os compostos preferidos de fórmula II são os cis-ou trans-ciclopropildiastereomeros isoladamente .
A configuração geométrica cis ou trans do anel ciclopropano de compostos II é pré derterminada pe la configuração cis ou trans do B-cetoéster de fórmula geral III co-ch2-co2 R (III) em que R^ e R são tal como atrás definidos usado na preparação dos referidos compostos II de acordo com o método de preparação preferido do pedido de patentes atrás mencionado.
Os compostos II usados no presente invento podem ser tanto cis- como trans-ciclopropildiastereómeros.
Descobriu-se agora que a dissociação do anel ciclopropano (tanto cis- como trans) de compostos II por meio de um ácido mineral ou orgânico monobásico ocorre de modo regio e estereo-especifico de grande forma que partindo de um único diastereómero de fórmula II se ob tém um único diasteréomro de fórmula Ia e a transformação facultativa subsequente ocorre de modo estereo-especifico.
Além disso mediante a utilização de diastereómeros de fórmula II opticamente puros obtêm-se enantiómeros de fórmula Ia puros.
Preparam-se assim compostos de fórmula I partindo de cis- ou trans-ciclopropildiastereómeros de fórmula II isoladamente e obtendo os diastereómeros de fórmula geral Ia isoladamente.
A utilização de misturas diastereoméricas de cis- ou trans- cilcopropanos de fórmula II dá origem às mesmas misturas diastereomericas de compostos de fórmula geral I a que caso seja desejado pode ser resolvida nos diastereómeros isolados.
Cis- e trans-ciclopropano de fórmula III são preparados de acordo com métodos conhecidos partindo de ácidos cis- trans-cilcopropabo de fórmula IV correspondentes:
em que R^ é tal como atrás definido.
Os métodos de preparação de compostos III a partir de compostos IV são bem conhecidos na técnica e correspondem a reacção do cloreto de acilo de compostos IV que com malonato monoetilico na presença de etilato de magnésio quer com ácido de meldrun na presença de piridina .
Os compostos de fórmula IV são conhecidos tanto como racematos como antipodos ópticos isolados Por exemplo numa publicação recente (J. AZrai et al., J. Am. Chem. Soc. 107 8254-8256, 1985) é revelado um melhoramento na síntese de ácidos ciclopropano quirais a partir de cetais de aldeodos q^-B-insaturados.
Utilizandoft’ -/ -cilopropan-B-cetóester de fórmula II ópticamente puro na ciclização de Hantzsch para dar origem a di-hidropiridina II, obtem-se uma mistura de diasteréomero II ópticamente activo que pode ser reI solvido no diastereómero racémico isolado por meio de criy talização fraccionada ou de cromatografia.
Quando administrados por via oral a ratos conscientes expontaneamente hipetensos (REH) ou a | ratos com hipertensão induzida pela administração de acetato de desoxicoticoesterona (ratos DOCA) os compostos do invento provocam um descréximo significativo de longa duração dependente da dosagem da tensão arterial média.
O decréscimo da tensão arterial tem lugar gradualmente atingindo o seu efeito máximo 6-8 horas após a administração e o efeito dura mais 8-10 horas. Para alguns compostos do invento o referido efeito antihipertendivo é já patente também a dosagem bazixas tal como 0,2-0,4 mg/kg per os por exemplo, a 4-(R,S6-3'-(R,S)-2-(3'-clorofenil)-4-(m-nitrofenil)-6-metil-5-carbometoxii -3-carboetoxi-l,4-di-hidropiridina origina um decréscimo de 40 mmHg (18%) da tensão arterial média quando administrada a 0,2 mg/kg per os a ratos REH e este efeito prolonga-se por mais de 12 horas.
Surpreendentemente os compostos de fórmula I revelam-se demorados levemente activos quando analisados no clássico teste feliz de Godfrain (Arch. Int. Pharmacol 172 235 1968) em comparação com a nifedipina (de 10 a 1000 vezes menos activos).
Quando testados in vitro os compostos do invento são activos na inibição da peroxidação lipida espontânea em cerebro de rato homogeineizado.
Os compostos do invento são por conseguinte úteis úties como agentes anti-hipertensivos para o tratamento de doenças circulatórias e etiologia variáveis e para o tratamento de doenças tromboembólicas na isquemia do coração rins e cerebro.
Os compostos do invento podem além disso ser usados como agentes cito-protectores anti-úlcera.
Os compostos do invento caracterizam-se por valores LDj-θ elevados situados entre 400 mg/kg e mais de 1000 mg/kg (em ratos, por via tanto oral como intraperitoneal).
De acordo com os resultados farmaco-toxiológicos atrás descritos os compostos do invento são considerados particularmente uteis no tratamento de diferen tes estados de hipertensão obtendo-se uma progressiva redução da hipertensão por administração de compostos de fói? mula I a doses baixas (de preferência uma administração ca da 12-24 Horas).
Os compostos podem ser administrados de vários modos para se obter o efeito desejado. Os compostos podem ser administrados isoladamente ou sob a forma de preparações farmacêuticas ao paciente que está a ser tratado quer oralmente quer parentesicamente tal como por cima por via intravenosa ou intramuscular. A formulação de composições farmacêuticas adequadas pode ser levada a cabo pelo especilista na técnica de acordo com o
que é comunmente conhecido na técnica e com livros de referência tzal como o manual Remington Pharmaceutical Sciences Handbook Mack Publishing Company U.S.A.
) A quantidade de compostos administrada variará com a gravidade de hipertensão e com o modo de administração. Para fins de administração oral a quantida de de composto que é eficaz do ponto de vista anti-hiperten sivo situa-se entre cerca de 0,01 mg/kg (miligramas por ) quilograma peso corporal) por dia e cerca de 10 mg/kg por dia e de preferência entre cerca de 0,05 mg/kg por dia e 5 mg/kg por dia.
Para efeitos de administração parentérica a quantidade de composto eficaz do ponto de vista anti-hipertensivo situa-se entre cerca de 0,001 mg/kg por dia e cerca de 5 mg/kg por dia e de preferência entre cerca de 0,1 mg/kg por dia e cerca de 2 mg/kg por dia.
Para efeito de admionistração oral uma dose unitária pode conter por exemplo entre 0,50 e 70 mg/kg de ingredente activo. Uma vez que os compostos do invento possuem geralmente uma duração de acção prolongada podem convenientemente ser administrados uma ou duas vezes por dia embora todavia possa nalguns casos ser desejável uma administração repetida ao longo do dia que variará com o estado do paciente e o modo de administração. Tal como é aqui utilizado o termo paciente denota um animal de sangue quente incluindo seres humanos.
Para efeitos de administração oral os compostos podem ser formulados em preparações sólidas ou liqyidas tais como cápsulas longas pilulas comprimidos pós soluções suspensões ou emulsões. A forma de dosagem unitária sólida pode ser uma cápsula que pode ser do tipo
corrente de gelatina quer dura quer mole contendo por exem pio lubrificantes e agentes de enchimento inertes tal como lactose sucose e amido de milho.
Num outro modelo de execução os compostos do invento podem ser transformados em comprimidos com bases de comprimidos convencionais tais como lactose sucose e amido de milho em combiação com agentes de ligação tal como acacia amido de milho ou gelatina agentes de desintegranão tal como amido de batata ou ácido algémico e um lubrificante tal como ácido esteárico ou estearato de magnésio.
Para efeitos de administração parentérica os compostos podem ser administrados sob a forma de doses injectáceis de uma solução do composto num diluente fisiológicamente aceitável com um suporte farmacêutico que pode ser um liquido estéril tal como água e óleos com ou sem adição de um surfactante e outros adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis são exemplos de óleos que podem ser usados nestas preparações petróleo mineral os óleos de origem animal vegetal ou sintética. Por exemplo óleo de amendoim óleo e soja e óleo mineral. De um modo geral podem ser usados como suportes líquidos para soluções injectá veis água soro fisiológico solução aquosa de dextrose e soluções de açúcares etanol e glicois tal como propileno glicol ou pilietileno glicol.
Para efitos de administração por via rectal os compostos são administrados sob a forma de supositórios misturados com veículos convencionais tais como por exemplo manteiga de cacau cera espermaceti polivinil pirrolidona ou polioxietilenglicois e seus derivados.
A via de administração preferida para compostos do invento é a via oral.
i
Os exemplos que se seguem ilustram o j invento mas não limitam de modo algum o seu âmbito.
PREPARAÇÃO 1
Uma solução de trans-3-(2-fenil-l-ciclopropil)-2-(m-nitrofenil-metilen)-3-oxo-propanoato de etilo (5 g) e 3-amino-crotonoato de metilo (1,5 g) em etanol é submetida a refluxo durante 4 horas, depois é evapor£ da sob vácuo e o resíduo é dissolvido em acetato de etilo (60 ml), lavado com água (3 x 10 ml), seco sobre sulfato de sódio e purificado sobre gel de sílica (300 g; eluente éster isopropílico)para dar origem a 4 g de uma mistura de diastereómeros trans-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-3-carboetoxi^ -5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina, p.f. 123-125°C.
A mistura diastereomérica, que revela em CCF (Merck-Kieselgel 60 F-254; eluente éster isopropílico) duas manchas a Rf 0,37 e Rf 0,42 de igual intensidade, é purificada com gel de sílica por meio de cromatografia (240 g; eluente:dicloroetano/éter isopropílico/hexano: 15/15/70), para dar origem aos dois diastereómeros puros trans-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil) -6-metil-l,4-di-hidropiridina; o diasterecS mero menos polar (CCF - Merck-Kieselgel 60; eluente éter isopropílico : Rf = 0,42), recristalizado a partir de meta nol (g 1/ml 12) tem um p.f. 135-137°C; o diastereómero mais polar (CCF-Merck-kieselgel 60; eluente éter isopropílico; Rf = 0,37) recristalizado a partir de metanol (g 1/ml 20) tem um p.f. de 144 -145°C.
PREPARAÇÃO 2
De acordo com o procedimento e as con dições descritas para a preparação 1, obtiveram-se os seguintes compostos (sob a forma de mistura diastereómérica):
- trans-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-3-carboetoxi-5-ciano-4-
-(m-nitrofenil)-6-metil-1,4-di-hidropiridina;
- trans-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-3-carboetoxi-5-nitro-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- trans-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-3-carboetoxi-5-metilcarb£ ni1-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- cis-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(m-nitro fenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- cis-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-3,5-dicarbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- trans-2-/2-(pirid-3-il) -l-ciclopropil_/-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- trans-2-/2-( 4-metoxifenil) -l-ciclopropil_/-3,5-dicarboet<? xi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- trans-2-/~2- (4-nitrofenil) -l-ciclopropil7-3,5-dicarboeto xi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina.
EXEMPLO 1
Uma solução do diastereómero menos polar de trans-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-3-carboetoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina (2,5 g) em ácido fórmico (97%, 50 ml) é agitada durante 30 minutos a 25°C sob uma atmosfera de azoto e depois vertida sobre água (200 ml) e extraída com éter etílico (100 ml).
A fase orgânica é lavada com uma solu ção aquosa de NaHCOg a 5% (3 x 50 ml) e água (2 x 50 ml). A fase orgânica é seca (NaSO^), filtrada e evaporada. Obtêm-se 2,68 g do diastereómero mais polar de 2-(3-fenil-fo£ miloxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina sob a forma de uma espuma amrela de áspecto vítreo.
RMN (á CDClg) 8,2 (s , 1H) ; 7,2- -7,9 (m, 9H) ; 6,5 (sb, 1H);
5,4 (t, 1H) ; 5,1 (s , 1H); 4,1 (q, 2H); 3,6
(s , 3H) ; i,9· -2,9 (m, 4H) ; 2,3 (s , 3H); 1,2
(t, 3H)
Usando nas condições atrás indicadas o diastereómero mais polar de trans-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina, obtêm-se o diastereómero menos polar de 2-(3-fenil-3-formiloxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina.
RMNíáCDClg) 8,2 (s, 1H); 7,2-7,9 (m, 9H); 6,6 (sb,1H);
5,5 (t, 1H); 5,2 (s, 1H); 4,2 (q, 2H) ;3,6 (s, 3H); 1,9-2,8 (m, 4H) ; 2,2 (s, 3H) ;1,1 (t, 3H).
Operando sob as mesmas condições, mas utilizando a mistura de diastereómeros trans-2-(2-fenil-1-ciclopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-meti1-1,4-di-hidropiridina, trans-2-(2-fenil-1-ciclopro pil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-trifluorometilfenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina e trans-2-(2-fenil-l-ciclopropil)13-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-1,4-di-hidropiridina, obtêm-se as seguintes misturas diastereoméricas:
- 2-(3-fenil-3-formiloxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-formiloxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-trifluorometilfenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-formiloxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(minitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina.
EXEMPLO 2
Uma solução de ácido trans-2-tienil-1-ciclopropil-carboxílico (10 g, preparado de acordo com J. W. MacFarlan, J. Org. Chem. 30 , 3298 (1965) em cloreto de tionilo (10 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas; após o processamento habitual, o cloreto de acilo obtido (7,5 g) é deitado a 0°C numa solução de ácido de Meldrum (5,8 g) e piridina (8,0 g)em diclorometano (80ml).
Passado 4 horas à temperatura ambien te, adiciona-se água (20 ml), as duas fases são separadas e a fase orgânica é lavada (NaHCO^, 3 x 10 ml, água 3 x 20 ml), seca (NaSO^) e evaporada. O resíduo é dissolvido em etanol (100 ml) e a solução é aquecida à temperatura ambiente de refluxo durante 2 horas; a mistura de reacção é depois evaporada e o 2-(2-tienil-l-ciclopropil)-3-oxo-pro panoato de etilo em bruto obtido (6 g) é usado como tal na reacção seguinte. E feito reagir com m-nitrobenzaldeído (3,8 g) em benzeno (70 ml) na presença de acetato de pipe ridina (2,0) como catalisador. A mistura de reacção é submetida a refluxo durante 8 horas, depois é arrefecida até à temperatura ambiente, lavada com água (3 x 15 ml), seca e evaporada.
A mistura obtida de isómeros cis- e trans- de 3-/2-(2-tienil)-l-ciclopropil_7-3-oxo-2-(m-nitro -fenilmetilen)propanoato de etilo (7,0 g) é dissolvida em etanol (70 ml) na presença de crotonato de metil-3-amino (2,2 g). A solução é submetida a refluxo durante 6 horas, depois é evaporada no vácuo e o resíduo é purificado por meio de cromatografia (gel de sílica 200 g: éter diisopro pílico) para dar origem a 4,8 g de trans-2-/*2-(2-tienil) ciclopropil_7-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrof enil) -6-metil-l,4-di-hidropiridina (mistura diastereomérica).
Uma solução da referida di-hidropiri^ dina (2,0 g) em ácido fórmico (99%, 40 ml) é agitada duran te 45 minutos a 25°C. A mistura de reacção é finalmente vertida sobre água (300 ml) e extraída com éter dietilico (100 ml).
Após o processamento habitual, obtêm se 1,5 g de 2-/”3-(2-tienil-3-formiloxipropil7-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(máitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina.
RMN (á CDC1,) 8,1 (s, 1H) ; 7,9· -6,5 (m ,8H); 5,3 (t, 1H) ;
4,1 (q, 2H) ; 3,6 (s , 3H); 2,9-1,9 (m, 4H) ;
2,3 (s, 3H) ; 1,2 (t, 3H) .
EXEMPLO 3
Utilizando as condições experimentais dos exemplos 1 e 2, obtiveram-se as 6-metil-l, 4-di-hidropi_ ridinas seguintes (sob a forma de misturas diastereoméricas):
- 2-(3-formiloxi-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-ciano-4-(m-nitrofenil);
- 2-(3-formiloxi-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-nitro-4-(m-nitrofenil);
- 2-(3-formiloxi-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-metil-carbo_ nil-4-(m-nitrofenil);
- 2-(3-formiloxi-3-fenilpropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(m-nitrofenil) ;
- 2-(3-formiloxi-3-fenilpropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(m-clorofenil);
- 2-Γ3-(pirid-3-il)-3-formiloxipropil7-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil);
- 2-Γ3-formiloxi-3-(4-metoxifenil )propil_7-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil);
- 2-Γ3-formiloxi-3-(4-nitrofenil)propil7-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil).
EXEMPLO 3a
Acido trifluoroacético (1 ml) é deita do sob uma atmosfera inerte (^) à temperatura ambiente nu ma solução de trans-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridi na (0,1 g; mistura de diastereómeros). Passadas 3 horas, a mistura é processada tal como se descreve no exemplo 1, e o resíduo em bruto é purificado por meio de cromatografia (gel de sílica 5 g; eluente: éter isopropílico/hexano 60: :40). Obtêm-se 20 mg de mistura diastereomérica de 2—(3— -fenil-2-trifluoroacetoxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina sob a for ma de uma espuma amarela de aspectro vítreo.
RMN ( £ CDCip 8,0-7,2 (m, 9H) ; 6,5 (sb, 1H) ; 5, 7 (t, 1H)
5,2 (S, 1H) ; 4,2 (g, 2H) ; 3,5 (s, 3H) ;
1,9-2,7 (m, 4H) ; 2,2 (s, 3H) ; 1,1 (t, 3H).
Usando nas condições atrás indicadas a mistura diastereomérica de trans-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-1,4-di-hidropiridina e trans-2-(2-fenil-2-ciclopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4di-hidropiridina, obtêm-se as misturas diastereoméricas se guintes:
- 2-(3-fenil-3-trifluoroacetoxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-dihidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-trifluoroacetoxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina.
EXEMPLO 4
0,45 ml de ácido metanossulfónico são adicionados sob uma atmosfera inerte a 25°C a uma solução de trans-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina (50 mg mistura diastereomérica) em clorofórmio (5 ml), passadas 1,5 horas a mistura de reacção é vertida sobre água gelada e extraída com éter dietílico (20 ml).
A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de NaHCO^ a 5% (3 x 20 ml) e com água (2 x 30 ml), depois é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada .
O composto em bruto é purificado por meio de cromatografia (sílica 5 g; eluente éter isopropíl/ co/hexano 60/40). Obtêm-se 25 g de 2-(3-f enil-3-metilsulf <0 niloxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-nitrof enil ) -1 , 4-di-hidropiridina (mistura diastereomérica) sob a forma de um sólido amarelo amorfo.
RMN (6 CDCK) 8,0-7,2 (m, 9H); 6,5 (q, (sb, 1H); 2H); 3,5 5,7 (t, (s, 3H); 1H) ;
5,2 (s, 1H); 4,2
3,0 (s, 3H); 1,9· -2,7 (m, 4H); 2,2 (s, 3H) ;
1,0 (t, 3H) .
Usando nas mesmas condições uma mistu ra diastereomérica de trans-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina e de trans-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-3-carbo etoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(o-trifluorometilfenil)-1,4-di-hidropiridina, obtêm-se as seguintes misturas diastereo méricas:
- 2-(3-fenil-3-metilsulfoniloxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-clorofenil)-1,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-metilsulfoniloxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(o-trifluorometilfenil)-1,4-di-hidropiridina.
EXEMPLO 5
Uma solução de clorofórmio (5 ml) de trans-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina (500 mg, mi£ turz diastereomérica) e ácido hidrazóico (solução em cloro fórmio a 5%, 5 ml) é aquecida num tubo selado sob uma atmosfera de Ng a 80°C durante 2 horas.
A mistura é arrefecida para 0°C, depois o tubo é aberto e a mistura é vertida sobre HgO/gelo (25 ml) e éter dietilico (20 ml). As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de NaHCOg a 5% ( 25 ml) e água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada .
obtém-se um óleo vermelho de aspecto vítreo em bruto (0,5 g) que é purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente éter isopropilico/silica 20 g) obtem-se 25 mg de 2-(3-fenil-3-azidopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6I -metil-4-(m-nitrofenil)-l,4-di-hidropiridina (óleo amarelo de aspecto vitrio) sob a forma de uma mistura diastereomérica.
RMN (JCDC13) 7,9-7,2(m, 9H); 6,6 (sb, 1H); 5,3 (t, 1H);
) 5,2 (s, 1H); 4,1 (q, 2H); 3,6 (s, 3H); 2,9-1,9 (m, 4H); 2,3 (s, 3H); 1,2 (t, 3H).
Usando nas condições atrás referidas apenas um diastereomero de trans-2-(2-fenil~l-ciclopropil)-3~carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina obtém-se apenas um diasteréomeros de 2-(3-fenil-3-azidopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina.
Por exemplo partindo do diasteréomero menos polar (p.f. 135-137°C) obtém-se o derivado azii do menos polar (p.f.128-131°C).
EXEMPLO 6
0,3 ml de uma solução aquosa de NaHCO3 a 5% são adicionados a uma solução de diastereomeros mais polar de 2-Γ3-formiloxi-3-fenil-l-propil7-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-1,4-di-hidropiridina (2,5 g) em metanol (20 ml). A mistura é submetida a refluxo durante 30 minutos depois é arrefecida para 25°C e evaporada até se obter um pequeno volume (- 2 ml) sob pres são reduzida. a massa pegajosa e diluída com éter etilico (70 ml) e água (30 ml) e as fases são separadas.
A fase orgânica é lavada com água (2 x 30 ml) e seca sobre sulfato de sódio. O solvente é evaporado sob pressão reduzida obtendo-se 2,3 do diastereo meo mais polar de 2-(3-fenil-3-hidroxi-propil)-3-carbometoxi-5-carboetoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina sob a forma de uma espuma amarela.
RMN (6 CDC1-) 7,9· -7,2 (m, 9H) ; 6,5 (sb, 1H) ; 5,2 (s, 1H)
1H); 4,1 (q, 2H); 3,6 (s, 3H) ; 2,9-1,9
(m, 5H); 2,3 (s , 3H); 1,2 (t, 3H) .
Do mesmo modo se obtêm os seguintes compostos:
- 2-(3-fenil-3-hidroxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4 -(o-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-hidroxipropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-hidroxipropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(o-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropriridina;
- 2-(3-fenil-3-hidroprpil)-3-carboetoxi-5-carboisopropoxi-4-(p-fluorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-hidroxipropil)-3-carboetoxi-5-ciano-4-(mnitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-hidroxipropil)-3-carboetoxi-5-nitro-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-hidroxipropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(o-nitro: fenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-hidroxipropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-hidroxipropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(2-nitro-5-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-Γ3-hidroxi-3-(pirid-3-il)propil7-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-Γ3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)propil7-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-/3-hidroxi-3-(4-nitrofenil )propil_7-3,5-dicarboetoxi-
-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-/”3-hidroxi-3- (2-tienil) propil 7-3-carboetoxi-5-carbome^ toxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-/3-hidroxi-3- (3-tienil )propil_7-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-hidroxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-clorofenil)-1,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-hidroxipropil))-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-trifluorometilfenil)-1,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-hidroxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-meti1-4-(m-metiltiofenil)-1,4-di-hidropiridina;
EXEMPLO 7
Uma solução de cloreto de hidrogénio (gasoso) em etanol absoluto (solução 8N, 10 ml) é deitada a 0°C numa suspensão do diastereomero polar de tras-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-3-carboetoxi-5-carbometixi-4-(m-nitrofenil ) -6-metil-l , 4-di-hidropiridina (p,f.135-137°C);
g em etanol (20 ml).
Passados 20 minutos de agitação à tem peratura ambiente a solução limpida é evaporada no vácuo o resíduo é dissolvido em éter etilico (200 ml) lavado com água (3 x 20 ml) bicarbonato desódio (solução a 5%; 2xl0ml) água (2x20ml) e seco sobre sulfato de sódio.
A fase orgânica é evaporada no vácuo o residuo é triturado em éter etilico (30 ml) e agitado a 0°C durante 12 horas.
Os cristais que se formam são filtrados e lavados com éter arrefecido com gelo.
Obtem-se 2,97 g do diastereomero mais polar de 2-(3-fenil-3-cloropropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropirridina p.f. 119-120°C.
Usando nas condições atrás referidas o diastereomaro mais polar de trans-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-3-carboetoxi-5-carbomertoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-1,4-di-hidropiridina, obtem-se o diastereomero menos polar de 2-(3-fenil-3-cloropropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina, p.f. 137-139°C.
Usando nas condições atrás descritas de diastereomero trans-2-(2-fenilciclopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina obtém-se a mistura de diastereomero 2-(3-fenil-3-clo) rofenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina, p.f. 110-114°C.
Usando nas condições atrás descritas as misturas de diastereomero trans-2-(2-fenilciclopropil)| -3,5-dicarboetoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina, trans-2-(2-fenilciclopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina, trans-2-(2-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-tri^ fluorometilfenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina e trans-2-(2-fenilciclopropil)-3-carboetoxi-5-carboisopropoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina obtiveram-se as seguintes misturas de diastereomeros de 2-(3-cloro-3-fenil_ -propil-6-metil-l,4-fi-hidropirdina:
- 3,5-dicarboetoxi-4-(m-nitrofenil) ;
- 3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil) ;
i - 3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-trifluorometilfenil);
- 3-carboetoxi-5-carboisopropoxi-4-(m-nitrofenil)
Usando as condições atrás descritas os compostos que se seguem foram também obtidos sob a forma de misturas de diastereomeros:
- 2-(3-cloro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-nitro-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-/~3-cloro-3-(pirid-3-il )propil_7-3,5-dicarboetoxi-4- (πιme til tiof enil )-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-A3-cloro-3-(4-metoxifenil)propil7-3,5-dicarboetoxi-435-
-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-Γ3-cloro-3-(4-nirofenil)propil7-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-/”3-cloro-3-(3-tienil)propil7-3,5-dicarboetoxi-4-(m-nitrofenil )-6-metil-l,4-di-hidropiridina.
EXEMPLO 8
Uma solução de ácido bromidixo em áci^ do acético (45%; p/v 1,5 ml) é deitada à temperatura ambien te numa suspensão da mistura de diastereómeros de trans-2-(2-fenil-ciclopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil ) -6-metil-l , 4-di-hidropiridina (200 mg em etanol (2 ml). Passados 5 minutos a solução é vertida em água-gelo (20 ml) e depois é extraida com éter etílico (3x20ml). A fase orgânica é lavada com uma solução de NaHCO^ (5%, 3+10 ml) seca e concentrada no vácuo.
Obtem-se 190 mg de 2-(3-bromo-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-1,4-di-hidropiridina sob a forma de um sólido amorfo.
RMN CLC134(TMS) 1,00-1,20 (3H, t); 2,20 (3H, s); 2,20-3,10 (4H,m); 3,70 (3H, s); 3,80-4,10 (2H, q) ; 4,80-5,00 (3H, s+m); 6,10 (IH larga s); 7,00-8,10 (9H, m)
EXEMPLO 9 ml de uma solução de ácido bromidico em ácido acético a 30% são adicionados a 25°C e sob uma atmosfera inerta a uma solução do diastereomero menos polar de trans-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-3-carboetoxi-5-ciano-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropirdina (0,5 g) em cio rofórmio (5 ml) passados 1 1/5 horas a mistura é vertida em água (50 ml) e extraida com éter dietilico (25 ml). As fa. ses são separadas e a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de NaHCO^ a 5% (3 x 50 ml) e água (2 x 50 ml) seca sobre sulfato de sódio filtrada e o solvente é evaporado sob pressão rduzida. Obtem-se 500 mg do diastereomero mais polar de 2-(3-fenil-3-bromopropil)-3-carboetoxi-5-ciano-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina sob a forma de um sólido amorfo.
RMN (JcDC13) 7,9-7,2 (m, 9H) ; 6,5 (sb, 1H); 5,2 (s, 1H) 5,1 (t, 1H); 4,1 (q, 2H); 3,6 (s, 3H); 2,9-1,9 (m, 4H); 2,3 (s, 3H); 1,2 (t, 3H).
Usando as condições dos exemplos 8 e obtiveram-se os seguintes compostos sob a forma de misturas diastereomeros:
- 2-(3-fenil-3-bromoproil)-3-carboetoxi-5-nitro-6-metil-4-(m-nitrogenil)-1,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-bromoprpil)-3-carboetoxi-4-ciano-6-metil-4-(—clorofenil)-1,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-bromopropil)-3-carboetoxi-5-carbonilmetil-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina
Além disso usando nas mesmas condições os diastereomeros puros de trans-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-3carboetoxi-6-metil-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-1,4-di-hidropiridina e trans-2-(2-fenil-l-ciclopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-meti1-4-(m-metiltiofenil)-1,4-di-hidropiridina obtêm-se os diastereomeros puros de:
- 2-(3-fenil-3-bromopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-clorofenil))-1,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-bromopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-meti1-4-(m-metiltiofenil)-1,4-di-hidropiridina.
EXEMPLO 10
0,12 g de azida de sódio, 6 mg de bro meto de tetrabutilamónio e 2 ml de água são adicionados a uma solução do diastereomero menos polar de 2-(3-fenil-3-bromopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina (0,2 g) em benzeno (2 ml) e depois a mistura bifásica é submetida a refluxo durante 5 horas sob a agitação gasosa.
A mistura é arrefecida para 25°C vertida sobre água extraida com éter dietilico (20 ml) seca sobre sulfato de sódio filtrada e o solvente é evaporado até às securas sob pressão reduzida. Obtêm-se 180 mg do diastereomero menos polar de 2-(3-fenil-3-azidopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-5-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina.
RMN (dCDClg) 7,9-7,2 (m, 9H) ; 6,5 (s, 1H); 5,2 (t,+s, 2H)
2,8-l,9(m, 4H); 2,3 (s, 3H); 1,2 (t, 3H).
Nas condições atrás indicadas mas uti^ lizando os derivados bromopropilo do exemplo 9 tanto como diastereomeros puros como secos misturados. Obtêm-se os seguintes compostos:
- 2-(3-fenil-3-azidopropil)-3-carboetoxi-5-ciano-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-2-azidopropil)-3-carboetoxi-5-nitro-6-metil-4- ( m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-azidopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-clorofenil)-1,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-azidopropil)-3-carboetoxi~5-carbometoxi-6-metil-4-(m-metiltiofenil)-1,4-di-hidropiridina.
Usando nas condições atrás referidas tiofenoxido de sódio tiometoxido de sódio e tioacetato de potássio em vez de azeto de sódio foram obtidos os seguintes compostos:
- 2-(3-fenil-3-feniltiopropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(m-nitrof enil )-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-multiopropil)-3-carbometoxi-5-carboetoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-acetiltiopropil)-3,5-dicarbometoxi-4-(m-trifluorometilofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina.
EXEMPLO 11
0,2 ml de trietilfosfito são adicionados a uma solução da mistura de diastereómeros 2-(3-fenil-3-azidopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina (0,5 g) em benzeno amido (5 ml) e a mistura é agitada dirante 24 horas a 25°C sob uma atmosfera inerte. Adiciona-se a isto 1 ml de uma solução de etanol saturada de HC1 e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante mais de 24 horas.
A mistura é depois vertida em água-g£ lo a fase aquosa é alcalinizada com solução aquosa de NaHCOg a 5% e extraida com éter dietilico (3 x 50 ml).
As fases são separadas secas sobre sulfato de sódio e filtradas. Obtêm-se 300 mg de 2-(3-fenil-3-aminopropil)-3-carbometoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina mistura diastereomerica sob a forma de um sólido amorfo.
RMN ( CDClg) 7,9-7,2 (m, 10H); 6,4 (m, 2H); 5,1 (s,lH)
4,8 (m, 1H); 4,1 (q, 2H); 3,6 (s, 3H); 2,9-1,9 (m, 4H); 2,3 (s, 3H); 1,2 (t, 3H).
EXEMPLO 12
120 ml de água são adicionados a uma suspensão em tolueno (120 ml) de borohidreto de sódio (30 g) brometo de hexadecil-tributilfosfomico (2,27 g) e de 15 g do diastereomero menos polar de 2-(3-fenil-3-azidopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina. A mistura é agitada durante 24 horas a
I
70°C depois é arrefecida até à temperatura ambiente vertida sobre -agua (200 ml) extraida com acetato de etilo (200 ml) lavada com água até se obter um vazlor de pH 7 seca e evaporada sob vácuo. O óleo em bruto (15 g) é purificado por meio de cromatografia (silica 450 g eluente acetato de etilo) para dar orifem a 7,69 g do diasteromero menos polar de 2-(3-fenil-3-aminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina sob a forma de uma espuma de aspecto vitreo. É dissolvida em AcoEt (35 ml) e adiciona-se 1,87 g de ácido maleico para dar orifem a 8,2 g do sal maleato C26H29^6N3‘ C4H4°4 (cristal amarelo claro): p.f. 149-152°C.
Usando as mesmas condições dos exemplos 11 e 12 obtêm-se estes compostos (misturas diastereoméricas):
- 2-(3-fenil-3-aminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-metiltiofenil)-1,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-aminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-clorofenil)-1,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-aminopropil)-3-arboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-trifluorometilfenil)-1,4-di-hidropiridina;
- 2-/3-(pirid-3-il)-3-aminopropil7-3,5-dicarboetoxi-6-metil -4-(m-metiltiofenil)-1,4-di-hidropiridina;
- 2-f~3- (4-metoxif enil) -3-aminopropil_7-3,5-dicarboetoxi-6-metil-4-(m-metiltiofenil)-1,4-di-hidropiridina;
- 2-Γ3-(4-nitrofenil)-3-aminopropil7-3,5-dicarboetoxi-6-metil-4-(m-metiltiofenil)-1,4-di-hidropiridina;
- 2-Γ3-(3-tienil)-3-aminopropil_7-3,5-dicarboetoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina.
EXEMPLO 13
0,48 ml de trietilfosfito são adicio nados sob uma atmosfera inerte a uma solução em benzeno (14 ml) do diastereomero menos polar de 3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-5-(m-nitrofenil)-2-(3-azidopropil)-1,4-di-hidropiridina (1,4 g) gue é depois submetida a refluxo durante 3 horas.
A mistura é arrefecida até à tempera^ tura ambiente e evaporada sob vácuo. O óleo em bruto é cristalizado a partir de éter diisopropilico (15 ml) para dar origem ao diastereomero menos polar de 3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-nitrof enil) -2-/”3-f enil-3-die toxif osf ilamido-popil_7-l, 4-di-hidropiridina p.f. 136-139°C (pó branco) (0,95 g).
Usando as condições atrás referidas
- 2-(3-fenil-3-azidopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-
-(m-cloro-fenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-azidopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-azidopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(o-trifluorometilfenil)-1,4-di-hidropiridina
Os compostos que se seguem são obtidos sob a forma de misturas diastereoméricas:
- 2-(3-fenil-3-fosfosilamidipropil)-3-carboetoxi-5-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-clorofenil)-1,4-dihidropiridina;
2-(3-fenil-3-fosfosilamidopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-metiltiofenil)-1,4-di-hidropiridina;
2-(3-fenil-3-fosfosilamidopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(o-trifluorometilfenil) -1,4-di-hidropi_ ridina.
EXEMPLO 14
0,65 ml de clorocarbonato de etilo são adicionados a uma solução do diastereomero menos polar de 2-(3-fenil-3-aminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-l,4-di-hidropiridina (200 mg) em tolueno amido (2 ml). Passadas horas à temperatura ambien te a mistura é vertida sobre gelo-água e alcalinizada com uma solução aquosa de NaHCOg a 5%.
É extraida com éter dietilico (50 ml) e a fase orgânica é lavada com água (2 x 20 ml) seca sobre sulfato filtrada e o solvente é evaporado sob pressão redu zida.
t
Obtém-se 200 mg do diastereomero me | nos polar de 2-Γ3-fenil-3-(n-etoxicarbomilamino)propil/- j
-3-carboetoxi-5-carmetoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-hidropiridina sob a forma de um óleo de aspecto vitreo.
í
RMN G^CDClg) 8,0-7,2 (m, 11H6; 5,1 (s, 1H); 4,9 (m, 1H) ;
4,2 (q, 2M); 4,0 (q, 2M); 3,6 (s, 3H); 2,9-1,0 (m, 4H); 2,3 (s, 3H); 1,2 (t, 3H); 1,1 (t, 3H).
Usando nas condições atrás referidas I as seguintes misturas diastereomericas ou diastereomeros puros de:
2-(3-fenil-3-aminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-clorofenil)-1,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-aminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(o-trifluorometilfenil)-1,4-di-hidropiridina;
i ί obtém-se os seguintes compostos: '
2-Γ 3-fenil-3-(N-etoxicarbonilmaino)propil/-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-clorofenil)-1,4-di-hidropiridina ;
2-Γ 3-fenil-3-(N-etoxicarbonilamino)propil7-3-carboetoxi-carbometoxi-6-metil-4-(o-trif luorometilfenil) -1,4-di-h.i dropiridina;
tanto como diastereomeros puros sob a forma de misturas de diastereomeros
EXEMPLO 15
2,4 ml de uma solução de NaOH a 35% e 10 mg de brometo de tetrabutilamónio são adicionados a uma solução de uma mistura diastereomérica de 2-(3-fenil-3-hidroxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina (200 mg) em iodeto de etilo (2 ml).
A mistura é agitada a 40°C durante 3 horas, depois é vertida sobre água e éter etilico (20+20ml) e as fases são separadas. A fase orgânica é lavada com água (2 x 50 ml) seca sobre sulfato de sódio filtrada e evaporada sob pressão reduzida.
Obtém-se 220 mg da mistura diastereomé rica de 2-(3-fenil-3-etoxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometo^ xi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina sob a for ma de um óleo de aspecto vitreo.
RMN (5cdC13) 8,0-7,0 (m, 10H); 5,1 (sb, 1H); 4,3 (t, 1H);
4,1 (q, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,3 (q, 2H); 2,9-l,9(m, 4H); 2,3 (s, 3H); 1,2 (t, 3H); 1,1 (t, 3H).
Nas mesmas condições mas usando as misturas diastereomericas de 2-(3-fenil-3-gidroxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-metiltiofenil)-1,4-di-hidropiridina e 2-(3-fenil-3-hidroxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-trifluorometilfenil)-1,4-di-hidropiridina, obtém-se as seguintes misturas diadtereçS mericas:
-452-(3-fenil-3-etoxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-metiltiofenil)-1,4-di-hidropiridina;
2-(3-fenil-3-etoxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-trifluorometilfenil)-1,4-di-hidropiridina;
EXEMPLO 16
Adiciona-se anidrido acético (1 ml) a uma solução do diastereómero polar de 2-(3-fenil-3-hidro xipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina (1 g) em a piridina amidra (2 ml) A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora depois é vertida em água e gelo (20 ml) e extraida com éter dietilico (50 ml).
A fase orgânica é lavada com HgSO^ (solução aquosa a 5%) com água (5 x 40 ml) seca sobre sulfato de sódio filtrada e o solvente é evaporado obtendo-se deste modo 1,0 g do diastereómero mais polar de 2-(3-fenil-3-acetoxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina sob a forma de uma espuma amarela de aspecto vitreo.
RMN (δ CDClg) 8,0-7,2 (m, 9H); 6,5 5,2 (sb, 1H); 4,2 (q, (sb, 1H); 5,5 (t, 1H);
2H); 3,5 (s , 3H); 1,9-
-2,7 (m, 4H); 2,2 (s, 3H); 2,0 (s, 3H); 1,2 !
(t, 3H). !
Nas condições atrás referidas mas usan do 2-(3-hidroxipropil)- e 2-(3-aminopropil)-1,4-di-hidroI piridina obtêm-se os seguintes 6-metil-l,4-di-hidropiridina: i
2-(3-acetoxi-3-fenilpropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil);
2-(3-acetoxi-3-fenilpropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(2-fluoro-5-metiltiofenil) ;
2-(3-acetoxi-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carboisopropoxi-4-(p-fluorofenil) ;
- 2-(3-acetoxi-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-ciano-4-(m-nitrofenil) ;
2-(3-acetoxi-3-fenilpropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metilsulfinilfenil);
2-(3-acetoxi-3-fenilpropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(2-nitro-5-metiltiofenil) ;
2.-Γ3-acetoxi-3-(pirid-3-il )propil_7-3 ,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil) ;
2-Γ 3-acetoxi-3-(4-nitrofenil)propil7-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil) ;
2-Λ 3-acetoxi-4-(2-tienil)propil7-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil);
2-Γ 3-acetoxi-3-(4-bromofenil)propil7-3-carboetoxi-4-(m-nitrofenil);
- 2-Γ 3-acetamido-3-fenilpropil7-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil);
- 2-Γ 3-acetamido-3-fenilpropil7-3-carboetoxi-5-carbometo xi-4-(o-metiltiofenil);
2-/-3-acetamido-3-fenilpropil7~3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil);
- 2-7 3-acetamido-3-(2-tienil)propil7-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil);
- 2-/3-acetamido-3-(4-metoxifenil)propil7-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil).
EXEMPLO 17
Uma solução de 2-(3-hidroxi-3-fenil) propil-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil1,4-di-hidropiridina (2,0 g) cloreto de p-nitrobenzoilo (0,85 g) e trietilamina (0,64 g) em cloreto de tileno (20 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas.
São depois acionados cloreto de p-nitrobenzoilo (0,3 g) e trietilamina (0,20 ml) e a agitação é proseguida durante 72 horas; a mistura é finalmente evy porada sob vácuo e diluida com éter etilico (50 ml). A mistura orgânica é laçada com água (3 x 10 ml), NaOH (1N, 2 x 5 ml), água (5 x 10 ml), seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo para dar origem a 2—3—/~ (p-nitrobenzoiloxi)-3-fenil7-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l , 4-di-hidropiridina (2,15 g) sólido de aspecto vitreo p.f. 75-90°C.
Do mesmo modo mas usando cloreto de benzoilo e cloreto de pivaloilo em vez de cloreto de p-ni-48-
trobenzoilo se obtêm os derivados seguintes:
2-(3-t-butilcarboniloxi-3-fenil)propil-3-carboetoxi-5carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina ;
2-(3-benzoiloxi-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina.
EXEMPLO 18
Uma solução de diastereomeros de 2-(3-hidroxifenil)propil-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina (100 mg) em ácido fórmico (2 ml) é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente, depois é diluida com água (lo ml) e extraida com éter etilico (15 ml) a fase orgânica comuma slução de NaHCO^ (5%, 3 x 5 ml) água (3 x 5 ml) seca (Na2SO^) e concentrada sob vácuo para dar origem a 2-(3-formiloxi-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carboetoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina, mistura diastereomérica idêntica ao composto obtido no Exemplo 1.
EXEMPLO 19
Uma solução da mistura diastereomérica de 2-(3-fenil-3-bromopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina (1 g) em THF amido (10 ml) é adicionada sob N2 à temperatura ambiente a uma suspensão de LiAlH^ (120 mg, pó) em THF amidro (ml 2)
A mistura é aquecida à temperatura de refluxo durante 6 horas, depois é arrefecida até 0°C e vertida sob agitação vigorosa sobre H20 e gelo (100 ml) acidificada para um valor de pH entre 3 e 4 com uma solução IN de HC1 e extraida com éter dietilico (2 x 50 ml). As fases orgânicas reunidas são lavadas até se obter a neutralidade com uma solução aquosa de NaHCO^ a 5%, água (3 x 50 ml) secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. Obtêm-se um óleo amarelo (0,85g) que é purificado numa coluna cromatográfica (silica 50 g, eluente á éter isopropilico:hexano 3:7) para dar origem a 0,22 g de 2-(3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina sob a forma de um óleo amarelo que cristaliza espontaneamente a partir de éter isopropilico, e que é recristalizado a partir de etanol, p.f. 125-127°C.
Nas mesmas condições mas utilizando bromoderivados tais como:
2-(3-fenil-3-bromopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-clorofenil)-1,4-di-hidropiridina;
2-(3-fenil-3-bromopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(o-trifluorometilfenil)-1,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fenil-3-bromopropil)-3-carboetoxi-5-carboisopropox/
-6-metil-4-(m-metiltiofenil)-1,4-di-hidropiridina;
obtém-se os seguintes compostos:
2-(3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-clorofenil)-1,4-di-hidropirdina;
2-(3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(o-trifluorometilfenil)-1,4-di-hidropiridina;
2-(3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carboisopropoxi-6-metil-4-(m-metiltiofenil)-1,4-di-hidropiridina.
EXEMPLO 20
Uma solução de anidrido acético de for milo (15 ml) preparada aquecendo a 60°C durante uma hora uma mistura de ácido fórmico (5 ml) e anidrido acético (lOml) é deitada sobre uma solução de 2-(3-amino-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l, 4-di-hidropiridina (3,5 g) em 1,2-dimetoxietano amido (35 ml) sob uma atmosfera de N2 a 0°C.
A mistura é agitada à temperatura am biente durante 4 horas, depois é vertida sobre água-gelo (250 ml) e extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml). A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de NaHCOg (3 x 30 ml), água (3 x 30 ml), seca (Na2SC>4) e evaporada. O residuo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (90 g eluente hexano/acetato de etilo 50/50) para dar origem a 2,8 g de 2-(3-fenil-3-formilaminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina (mistura diastereomérica). Espuma amarela
RMN (J CDClg)
8,20-6,70 (m, 12H); 5,10 (m, 2H); 4,1 (g, 2H); 3,6 (s, 3H); 2,8-1,9 (m, 4H); 2,3 (s, 3H); 1,2 (t, 3H).
Do mesmo modo se preparam os seguintes compostos:
2-(3-fenil-3-formilaminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
2-(3-fenil-3-formilaminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina.
EXEMPLO 21
Num recipiente polietileno, uma mistura de trans-2-(2-fenil-ciclopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina (1 g) e KF (0,4 g) suspensa no complexo HF/piridina (10 ml) é agi_ tada sob uma atmosfera de N2 e 0°C durante 2 horas, depois à temperatura ambiente durante 24 horas.
É finalmente vertida sobre uma solução aquosa saturada de KF (80 ml) e extraida com éter etilico a fase orgânica é lavada com uma solução saturada de NaHCO^ (3 x 50 ml) água (3 x 30 ml), seca (Na2SO4) e evaporada sob vácuo.
O residuo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (70 g, eluente éter isopropilico/hexano 90/10).
Deste modo se obtêm 0,2 g de 2-(3-fluo ro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina (mistura de diastereomeros) sob a forma de um sólido amorfo.
-52RMN (λ CDClg) 8,10-7,00 (m, 9H); 6,10 (sb, 1H); 5,00 (s, 1H); 4,90 (m, 1H); 4,10-3,80 (q, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,0-2,2 (m, 4H); 2,20 (s, 3H); 1,2-1,10 (t, 3H).
Nas mesmas condições do Exemplo 21 mas usando o diastereomero mais polar trans-2-(fenilciclopropil) -3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina, obtém-se o diastereomero menos polar-2-(3-fluoro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina e usando o diastereomero menos polar trans-2-(2-fenil-cilcopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidro pirdina, obtém-se o diastereomero mais polar 2-(3-fluoro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina.
Nas mesmas condições do Exemplo 21, foram obtidos os seguintes compostos:
2-(3-fluoro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
2-(3-fluoro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
- 2-(3-fluoro-3-fenilpropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina.
EXEMPLO 22
Uma solução em THF amido (10 ml) da mistura diastereomérica 2-(3-bromo-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina (1 g) é adicionada a fluoreto de tetrabutil amónio amido (0,5 g) em THF amido e agitada durante 5 horas. A mistura é depilada e depois é vertida em água (50 ml) e extraida com acetato de etilo (20 ml x 2). A fase orgânica é depis lavada com água, seca com Na2SO^ e evaporada até a secura para dar origem a 0,9 g de um óleo amarelo em bruto que é purificado por meio de cromatografia (silica g 30/eluente éter diisopropilico/hexano 90/10) para dar origem a 0,8 g de uma mistura diastereomérica de 2-(3-fenil) -3-fluoropropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina sob a forma de uma espuma amarela idêntica à amostra obtida no Exemplo 21.
c

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES la. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) em que -X representa um grupo -COgR^, ciano, nitro, -COCHg,· -R e que podem ser iguais ou diferentes representam um grupo C-^-Cg alquilo, primário, secundário ou terciário, saturado ou insaturado, linear ou ramificado podendo ser substituído ou não com um ou mais grupos hidroxi, monoalqui. lamino, dialquilamino, C^-Cg-alcoxi, fenoxi ou arilo facul. tativamente substituído; -Rg repreenta hidrogénio; -Rg representa hidrogénio ou um grupo hidroxi, -OCOR^, OSOgR^ azido, amino, -NHPO(OR^)g, um grupo -NHCORg, um grupo C^-C^-alcoxi, um átomo de fluor, cloro, bromo, ou iodo, um grupo SH, um grupo SCOR^ ou um grupo C^-Cg-alquitio, feniltio ou benziltio, -R^ representa um grupo aromático facultativamente substituído ou um grupo heteroaromático facultativamente substituído com 5 ou 6 membros; -Y representa um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes seleccionados entre o grupo constituído por C^-C^-alcoxi, halogénio, nitro, ciano, C^-Cg-alcocicarbonilo, C1-c6_aiquitio, halo-C1_c5_alquitio; halo-C-^Cg-alcoxi
    -55-Rg repreenta hidrogénio ou um grupo C^-C^-alquilo, tri-halometilo, C^-C^-alcoxi ou um grupo fenilo substituido ou não substituido; -Rg representa hidrogénio ou um grupo C^-C^-alquilo, tri-halometilo , feni.lo ou p-metilfenil; -R^ representa um grupo C^-C^-alquilo ou um grupo fenilo; dos seus enantiómeros e/ou diastereomisomeros isolados e/ou misturados e dos seus de sais com ácidos ou bases farmaceu ticamente aceitáveis, caracterizado por se clivar o anel ciclopropano de um composto de fórmula geral (II) em que R, R^, X e Y têm o significado atrás referido com umexcesso de um ácido mineral ou orgânico monobásico, num solvente inerte, para se obter um composto de fórmula geral Ia
    H em que X, Y, R e tem o significado atrás referido, enquanto R'g é um ião aleto ou um átomo de fluor, cloro,br£ mo, iodo, um grupo -CORg ou um grupo -OSC^Rg e por o com posto Ia ter obtido ser submetido a uma ou mais reacções
    I seleccionadas entre o grupo seguinte:
    -hidrólise selectiva dos grupos éster R'g para se obter um composto de fórmula I em que Rg=OH que, por sua vez, pode ser facultativamente eterifiçado ou esterefiçado;
    I
    -substituição de um halogénio ou um grupo -OSOgRg com um grupo azido;
    -redução de um grupo azido até um grupo amino primário e facultativamente acilável ou alquilável;
    -substituição redutiva de um halogénio ou e um grupo -OSC^Rg com hidrogénio;
    -resolução óptica;
    -resolução diastereomérica;
    -salificação.
  2. 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção de clivagem do anel ciclopropano se efectuar com um ácido seleccionado entre o grupo dos ácidos hidrazoico, cloreto de hidrogénio brometo de hidrogénio, fluoro de hidrogénio, trifluoroacético, trifluorometanosulfónico.
  3. 3§t. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a hidrólise facultativa dos grupos éster R'g se efectuar na presença de hidró xidos, carbonatos ou bicarbonatos de metais alcalinos à temperatura ambiente.
  4. 4&. - Pocesso de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a redução facultativa do grupo azido até grupo amino se efectuar com boro-hidreto de sódio ou de litio.
  5. 5^. - Processo de acordo com a reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a substituição redutiva facultativa do halogénio ou do grupo -OSOgRg se efectuar com hidreto de tributil-estanho ou com LiAlH^.
  6. 6i. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos em que -X representa carbometoxi, carboetoxi, carboisopropoxi, ciano ou nitro;
    -R representa etilo;
    -Rg representa hidrogénio, OH, -OCORg, OSOgRg, azido, amino, -NHCORg, etoxi, fluor, bromo ou cloro;
    -R^ representa fenilo;
    -Y representa nitro, cloro, trifluorometilo ou metiltio;
    -Rg representa hidrogénio trifluorometilo ou etoxi;
    58- Rg representa metilo.
  7. 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado entre o grupo constituído por:
    -2-(3-formiloxi-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metio-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-formiloxi-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-1,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-formiloxi-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-trifluorometilfenil)-6-metil-1,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-trifluoroacetoxi-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-azido-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fenil-3-hidropipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fenil-3-hidroxipropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    ~2-(3-fenil-3-hidroxipropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-trifluorometilfenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fenil-3-hidroxipropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -59-2-(3-fenil-3-bromopropil)-3-carboetoxi-5-ciano-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fenil-3-bromopropil)-3-carboetoxi-5-nitro-4-(m-nitrofenil)-6-metilp-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fluoro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-ciano-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-azido-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-nitro-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-azido-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carboisopropoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-azido-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carboetoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-azido-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carboetoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fenil-3-aminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fenil-3-aminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fenil-3-aminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fenil-3-aminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-trifluorometilfenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-Γ3-fenil-3 (N-etoxicarbonil )aminopropil_7 -3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fenil-3-formilaminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fenil-3-formilaminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fenil-3-formilaminopropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-etoxi-3-fenilpropil)-3~carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-metilsulfoniloxi-3-fenil)propil-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-azida-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-ciano-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    2-(3-cloro-3-fenilpropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    I II ||
    -2-(3-cloro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-cloro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4I -(m-trifluoroetilfenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-cloro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    | -2-(3-cloro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carboisopropoxi-6-metil-4-(m-nitrofenil)-1,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-bromo-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-a-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-bromo-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fluoro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fluoro-3-fenilpropil)-3-carboetoxi-5-arbometoxi~4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-Γ3-formiloxi-3-(pirid-3-il)propil_7-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina ;
    -2-/’3-formiloxi-3-(4-metoxifenil)propil7-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-Γ 3-hidroxi-3-(4-nitrofenil)propil7-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-Γ 3-hidroxi-3-(3-tienil)propil7-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    » «· Η
    -2-/3-cloro-3-(3-tienil)propil/-3,5-dicarboetoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-Γ 3-cloro-3-(4-metoxifenil)propil7-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropirdina;
    —2—/~3 —(4-metoxifenil)-3-aminopropil7-3,5-dicarboetoxi-6-metil-4-(m-metiltiofenil)-1,4-di-hidropiridina;
    -2-/3-(pirid-3-il) -3-aminopropil_7-3 ,5-dicarboetoxi-6-metil-4-(m-metiltiofenil)-1,4-di-hidropiridina;
    -2-/~ 3-acetamido-3-(2-tienil)propil7-3-carboetoxi-5-carbometoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-Γ 3-acetamido-3-(4-metoxifenil)propil7-3,5-dicarboetoxi-4-(m-metiltiofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fenil-3-feniltiopropil)-3,5-dicarboetoxi-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fenil-3-metiltiopropil)-3-carbometoxi-5-carboetoxi-4-(m-clorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    -2-(3-fenil-3-acetiltiopropil)-3,5-dicarbometoxi-(m-trifluo rometilfenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridina;
    seus enantiómeros e/ou diastereoisómeros isolados e/ou mi£ turados e os seus sais com ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis.
    638â
    Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado porse incluir nas referidas composições, como principio activo, um composto obtido de acordo com a reivindicações 1-7 misturado com veículos farmaceuticamente aceitáveis.
    Lisboa, 22 de Dezembro de 1987
PT86440A 1986-12-24 1987-12-22 Processo para a preparacao de novas aralquil-1,4-di-hidropiridinas e de preparacoes farmaceuticas que as contem PT86440B (pt)

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