PT86415B

PT86415B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de pirano-quinolina

Info

Publication number: PT86415B
Application number: PT86415A
Authority: PT
Inventors: Paul Wright
Original assignee: Fisons Plc
Priority date: 1986-12-19
Filing date: 1987-12-18
Publication date: 1990-11-20
Also published as: DK669287D0; EP0272057A2; AU8319587A; IE873463L; GB8630419D0; DK669287A; LU87080A1; NZ222966A; IT8723114A0; EP0272057A3; FR2608429A1; CH672599A5; GR871915B; ZA879416B; PT86415A; KR880007077A; JPS63233919A; IL84857A0; BE1000733A3

Description

Pedido de Patente do Reino Unido número 2157291 descreve uma formulação para aerossol pressuriza ’ do, de uma destas pirano-quinolinas, conhecida como nedocromil

— de sódio, a qual é o sal de di-sódio do ácido 9-etil-β,9-di-hi dro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano /“3,2-g_7quinolina-2,8-dicarboxílico, para o tratamento da obstrução reversível das vias respiratórias.

Surpreendentemente verificou-se agora que as composições que contêm como ingrediente activo o ácido 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano/^-3, quinolina-2,8-dicarboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são úteis para o tratamento de diversos estados do tracto gastro-intestinal. Além disso, verificou-se que as compo, sições também são úteis para o tratamento de algumas doenças re lacionadas com a alimentação, tal como enxaqueca, a qual apresenta manifestações sintomáticas muito afastadas do trato gastrointestinal. Surpreendentemente, também se verificou que as composições são úteis para reduzir a permeabilidade do trato gastrointestinal, o que pode ser útil para o tratamento de diversas doenças nutricionais.

De acordo com a presente invenção proporciona-se uma composição farmacêutica constituída por ácido 9-etil-β,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano/“3,2-gJ7 quinolina-2,8-dicarboxílico ou por um seu sal farmaceuticamente aceitável e por um adjuvante ou excipiente farmaceuticamente aceitável, uma forma adequada para administração rectal ou esofágica mas não adequada para administração por inalação.

Ê preferível que o sal farmaceuti camente aceitável seja um sal de matai alcalino. Ê particularmente preferido o sal de di-sódio, o qual é conhecido como ne docromil de sódio.

No sentido de proporcionar composições adequadas, processa-se o fármaco com adjuvantes ou exci pientes inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos de sais adjuvantes são:

_e para as pastilhas e drageiass li• gantes como por exemplo os materiais celulósicos como a celulo

se micro-cristalina e metil-celulose; agentes de desintegração, por exemplo amidos, particularmente os amidos de milho; estabilizadores, por exemplo contra a hidrólise dos ingredientes acti vos; agentes aromatizantes, por exemplo açúcares; agentes de en chimento; estearatos e diluentes inorgânicos, por exemplo o tal co.

Uma pastilha particular que se pode referir é uma pastilha efervescente que se desintegra num meio aquoso. Tais pastilhas são particularmente úteis quando o ingrediente activo está na forma de um sal, por exemplo, sódio, o qual se converte no ácido livre no ambiente altamente ácido do estômago.

De preferência a pastilha é constituída por 10 a 80$ em peso de uma mistura de um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso e por ácido cítrico. Por exemplo o carbonato ou bicarbonato pode ser o carbonato ou bicarbonato de sódio ou de potássio, sendo especialmente preferido o bicarbonato de sódio. De preferência a pastilha contém entre 10 e 40$ em peso de carbonato ou bicar bonato e entre 5 e 35$ em peso de ácido cítrico.

De preferência a pastilha contém entre 10 e 90$ em peso de ingrediente activo, mais preferencialmente entre 40 e 80$ e particularmente entre 50 e 70$.

I

De preferência o carbonato ou o bi carbonato e o ácido estarão presentes em quantidades estequiométicas. Deste modo, a proporção em peso de carbonato ou de bicarbonato relativamente ao ácido cítrico estará compreendida, de preferência, entre 1,2:1 e 1,8:1;

para os xaropes, suspensões ou dis persões: um veícnlo líquido no qual se pode dissolver ou suspen der o ingrediente activo, por exemplo água; e agentes de suspen são, por exemplo, derivados de celulose, gomas, etc;

para as cápsulas duras ou macias: diluentes, por exemplo lactose; deslizantes, por exemplo estea• ratos; materiais inorgânicos, por exemplo sílica ou talco; es- 3 -

tabilizadores e agentes dispersantes;

para supositórios: óleos naturais ou endurecidos, ceras, etc.. Encontra-se disponível em grande número de bases emulsionantes patenteadas e que são adequadas para utilização em supositórios, por exemplo, triglicéridos hi_ drogenados de ácido láurico associados com monogLicéridos, conhecidos com o nome comercial Witepsol” esteres glicerílicos de ácido láurico associados com uma muito pequena quantidade de mono-estearato de glicerilo, conhecido com o nome comercial de Massupol.

As composições também podem conter outros adjuvantes, por exemplo, uma composição para utilização em pastilhas pode conter lubrificantes e deslizantes para auxiliar a sua preparação, por exemplo estearato de magiésio ou agentes humectantes para auxiliar a granulação, por exemplo, o dioctil-sulfo-succinato de sódio.

As composições da presente invenção são úteis para o tratamento de diversas doenças do trato gastrointestinal. As doenças que se podem referir englobam as deficiências de nutrição, por exemplo psilose, esteatorreia e síndromas de má absorção, particularmente doenças celíacas; en terite local, por exemplo doença de Çrohn e ileite local; colj. te distai; proctite; ulceração péptica; síndroma de irritação dos intestinos; e gastro-enterite.

As composições também são úteis pa ra o tratamento de doenças relacionadas com a alimentação, que possuem manifestações sintomáticas muito afastadas do trato gas trointestinal, por exemplo a enxaqueca, rinite, eczema, doença obstrutiva reversível das vias respiratórias, bronquiectasia, aspergilose, asbestose, doença dos criadores de aves e dos pulmões dos agricultores.

A dosagem que se deve administrar dependerá, entre outras coisas, do estado particular que se pre tende tratar e da sua gravidade. Contudo, de um modo geral, con sidera-se satisfatória uma dosagem diária total compreendida en

tre 25 e 1.000 mg de ingrediente activo, mais preferencialmente entre 100 e 400 mg, administrada em doses menores duas a qua tro vezes por dia. Uma unidade de dosagem pode conter convenien temente entre 25 e 1.000 mg de ingrediente activo. De preferên cia efectua-se a administração um pouco antes de os pacientes se alimentarem, por exemplo, com a antecedência de 30 minutos.

A presente invenção ilustra-se pe los exemplos seguintes sem por eles ficar limitada.

Exemplos

Pastilhas Efervescentes

Nedocromil de sódio Bicarbonato de sódio BP

64,6% p/p

18,6%

Ácido cítrico (anidro)BP 14,2%

Estearato de magnésio BP 2,6%

Mistura-se completamente nedocromil de sódio (323 g, peso seco), ácido cítrico anidro (71 g) e bicarbonato de sódio (93 g) e depois faz-se a granulação com ál cool isopropílico. Seca-se parcialmente a massa húmida em tabuleiros numa estufa de secagem a 60° C durante 30 minutos e fazem -se passar os grânulos parcialmente secos através de um crivo de malha 10 e depois coloca-se novamente na estufa durante mais 3 horas a 60°C. Fazem-se passar os grânulos secos através de um granulador oscilante equipado com um crivo de malha 20. Pesam-se os grânulos crivados e calcula-se a quantidade necessária de estearato de magnésio.

Criva-se 0 estearato de magnésio através de um crivo de malha 40. Pesa-se a quantidade necessária e mistura-se com os grânulos secos agitando tudo durante dois minutos. Faz-se a compressão dos grânulos em pastilhas con tendo 50 mg de nedocromil de sódio” utilizando uma máquina de fazer pastilhas de vasador simples equipada com vasadores cônca vos normalizados com 0 diâmetro de 5 mm. As pastilhas são armazenadas em invólucros de polietileno duplamente vedados contendo pequenos sacos de gel de sílica como dessecante.

*

Exemplo 2

Pastilha Não Efervescente

Nedocromil de sódio 34% p/p

Fosfato de dicálcio 34%

Celulose micro-cristalina 17%

Carboxi-metil-celulose de sódio 9% Polivinil-pirrolidona 5%

Estearato de magnésio 1%

Fez-se a granulação dos componentes por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1 e fez-se a compressão dos grânulos resultantes em pastilhas contendo ca da uma 100 mg de Nedocromilo de sódio.

Exemplo 3

Supositórios

Nedocromil de sódio 10 g óleo de teobroma BP até 100 g

Adicionou-se nedocromil de sódio quente, até metade da base fundida e processou-se rapidamente num creme macio. Depois agitou-se na parte restante da base pa ra formar uma mistura homogénea. Deixou-se a mistura arrefecer com agitação até se poder verter e depois verteu-se em moldes para supositórios adequadamente lubrificados, os quais se arre feceram e cortaram com uma faca afiada para proporcionar o supositório.

Claims

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo ácido 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano/~3,2-g_7quinolina-2,8-dicarboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um excipiente ou adjuvante farmaceuticamente aceitável numa forma adequada para administração esofágica ou rectal, mas não adequada para administração por inalação.

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Processo de acordo com a reivindi cação 1, caracterizado por o sal farmaceuticamente aceitável ser o sal de sódio.

- 3- —

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo ácido 9~etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-lC-propil-4H-pirano/3,2-g_7quinolina-2,8-dicarboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em combinação com um excipiente, numa forma adequada para administração esofágica ou rectal sob a forma de unidades de administração com 25 a 1000 mg do ingrediente activo.

Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por se obter uma composição sob a forma de sólido.

- 5^ -

Processo de acordo com a reivindi cação 4, caracterizado por se obter a composição sob a forma de uma pastilha ou drageia.

- óâ -

Processo de acordo com a reivindi cação 4, caracterizado por se obter uma composição sob a forma de uma cápsula dura ou macia.

-7ê -

Processo de acordo com a reivindi cação 4, caracterizado por se obter uma composição sob a forma cie supositório.

-8â -

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se obter uma compo. sição sob a forma de xarope.

-9a -

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se obter uma compjo sição sob a forma de suspensão ou dispersão.