PT85760B - Processo para a preparacao de vacinas melhoradas contra pequenos determinantes imunogenicos - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a uma vacina ou mais especialmente a uma vacina que compreende um flagelo bac teriano que quando conjugado com uma fracção de antigeno, amplifica a resposta imunolôgica ao antigeno.
Antecedentes Técnicos
Uma vacina é definida aqui como uma suspensão de fracções de antigeno, usualmente constituídas por agentes infecciosos, ou algumas partes de agentes infecciosos, que são injectados no indivíduo para produzir uma imunidade activa. A fracção antigénica que constitui a vacina pode ser um produto natural purificado a partir de um microorganismo, um produto sintético ou um péptido proteico constituído por meio de engenharia genética ou um produto equivalente. Um adjuvante é aqui definido como qualquer substancia que misturada com um imunogénio injectado aumenta a resposta imunolôgica. Um hapteno é aqui definido como uma substância que reage se-
lectivamente com anti-corpos apropriados mas o hapteno própri amente dito nao ê habitualmente imunogénico. A maior parte dos haptenos são pequenas moléculas, mas algumas macro-molécu las também podem actuar como haptenos.
Define-se aqui como conjugação uma ligação cova lente ou uma outra forma de ligação de duas ou mais moléculas.
Há sessenta anos demonstrou-se que é possível aumentar a resposta anti-toxina para a difetria e tétano mediante administração de vacinas sob a forma de uma mistura com bactérias piogénicas ou com vários compostos adicionais. Desde então, médicos e imunologistas pensaram em potenciar a resposta imunológica por meio de adjuvantes tentando entretan to minimizar os efeitos secundários frequentemente presentes.
A tecnologia de recombinação de DITA e de biosín tese tem permitido o desenvolvimento de vacinas que possuem epitopes de antigênos que teriam sido impossíveis produzir an teriormente. Correntes de vacinas, por exemplo, incluem pépti dos sintéticos que imunologicamente mimetisam doenças estreptocócicas, gonócocicas, dos pês humanos e da boca, SIDA (vírus HIV-1) e antigênios da malária.
trabalho sobre a doença parasitária desiguala por malária ê especialmente importante, lista doença afecta mais de 200.000.000 de pessoas por ano em todo o mundo e é a doença mais importante no mundo em termos de morbilidale e absentismo. As técnicas de engenharia genética tem sido utili zadas para identificar, e presentemente para produzir quantidades substanciais de diversas proteínas de parasitas de mala ria. Em especial verificou-se que um péptido de doze aminoâci
- 3 dos proveniente do estado esporozôico transportava um sítio antigênico importante.
Ànti-corpos contra este péptido parti cular podem matar o parasita ime-liatamente apôs serem injecta dos. Infelizmente este péptido, por si só não produz uma resposta inunológica adequada.
ifum esforço para induzir uma resposta imune efi caz ao péptido esporozôico, o péptido tem sido administrado conjuntamente com agentes adjuvsntes. Contudo, até ao presente, os agentes adjuvantes utilizados com o péptido não tem produzido resultados satisfatórios. Assim, surgiu um grande interesse no desenvolvimento de adjuvantes não tóxicos poten· tes que poderão reforçar a imunogeneidade de epitopes hapténi cos. Além disso, são necessários adjuvantes para se utilizar com vacinas convencionais para provocar uma resposta mais rá· pida, do ou mais potente ou mais prolongada. Tais adjuvantes também úteis em casos em que o antigênio administrado é limita a sua produção ê dispendiosa.
Até à pouco tempo, o desenvolvimento de agentes adjuvantes tem sido empírico, Descobi’iu-se uma enorme quantidade de compostos para modelar a resposta imunolôgica. Estes compostos têm sido notavelmente diversos quer oorno substância quer como função, um facto que tem complicado as tentativas para descobrir mecanismos que unifiquem a acção do adjuvante.
esclarecimento destes .mecanismos tem ficado atrás de recen tes avanços para a compreenção do sistema imunológico.
Esta diversidade de adjuvantes tem apresentado dificuldades na sua classificação. Os adjuvantes sao ocasional mente agrupados de acordo com a sua origem, quer seja mineral/ ί *
/bacteriano, proveniente de plantas, sintéticos ou produtos de hospedeiros. 0 primeiro grupo desta classificação consiste nos agentes adjuvantes não bacterianos, tais como compostos de alumínio. A primeira utilização de compostos de alumínio como agentes adjuvantes foi descrita em 1'926. Desde então, an tigênios precipitados com sais de alumínio ou misturados com ou absorvidos com compostos de alumínio pré-formados têm sido utilizados frequentemente para aumentar a resposta imunológica quer em animais quer em seres humanos. Os compostos de alumínio e adjuvantes semelhantes parecem actuar através do mecanis mo seguinte: a excracqáo do antigênio é vagarosa, prolongando-se assim o tempo de interceção entre o antigênio e as células que o contêm, tais como os macrófagos ou células dendríticas foliculares. Além disso, células imunocompetentes sao atraídas para a área da injecção. Têm sido detectadas partículas de alumínio nas regiões dos nódulos linfáticos de coelhos sete dias após imunização e pode ser que uma outra função significativa seja dirigir o antigênio para células T contidas nas áreas dos próprios nódulos. Tem-se demonstrado que a potência do adjuvante se relaciona com a inflamação los nódulos que drenam a linfa. Enquanto que diversos estudos têm confirmado que antigênios administrados com sais de alumínio conduzem a um aumento da imunidade humoral, a imunidade mediada pelas células apresenta-se como sendo apenas ligeiramente aumentada quando avaliada por hipersensibilidade de tipo retardado. Também tem sido descrito o hidróxido de alumínio como activante da acção do complemento. Este mecanismo pode desempenhar um papel na resposta inflamatória local assim como na produção
de imunoglobulina e memória de células 3.
Primeiramente devido ao seu excelente registo de segurança os compostos de alumínio são presentemente os adjuvantes mais correntemente utilizados nos seres humanos.
Contudo eles não sao isentos de problemas, As vacinas que con têm alumínio ocasionalmente provocam reacções locais. Ainda que as manifestações alérgicas não sejam um problema clínico habitual, os compostos de alumínio tem sido também referidos como atraindo eosinofilos para a área da injecção via o mecanismo dependente de células T, para induzir unia resposta de
IgE se injectados após a introdução do antigénio e para provocar uma população de células específicas veiculares com fun ção auxiliar para a resposta de IgU. Além disso as vacinas que contêm alumínio nao podem ser liofilizadas portanto necesí sitando de refrigeração durante o transporte e armazenagem com risco de contaminação.
Finalmente, e o mais importante, os compostos de alumínio não são sempre bem sucedidos na indução de protec çao prolongada contra a doença. Assim, enquanto que os sais de alumínio que tem sido um adjuvante suficiente para imunogé nios fortes que requerem respostas de anti-corpo somente para provocar protecção, não têm sido eficazes quando utilizados com péptidos sintéticos similares a imunogénico de malária pa ra a introdução da resposta imunológica mediada por células do tipo requerido para muitas infecções.
Um outro grande grupo de agentes adjuvantes ê o constituído pelos agentes de origem bacteriana. Adjuvantes com origens bacterianas foram recentemente purificados e
- b tetizados (por exemplo, dipéptidos de muramilo, lípido A) têm sido clonados mediadores hospedeiros (Interl eu quina. 1
Interleuquina 2) proporcionando produtos caracteriza dos quimi camente para estudo. A última década tem trazido um progresso significativo na purificação química de tres adjuvantes de componentes activos de origem bacteriana: adjuvante de bordet tella pertussis, lipppolissacárido e adjuvante de Rreund interesse da B.pertussis ê devido à sua capacidade para modular a imunidade mediada por células através da acção sobre populações de linfócitos T. rara lipopcH^sacãridos e adjuvante completo de Rreund as fracções activas adju vantes têm sido identificadas e sintetizadas o que permite o estudo das relações estrutura-função e a possibilidade de modificaçao do adjuvante original para criar uma proporção tóxi
4.' co-terapêutica mais benéfica
Descobriu-se que lipopolissacáridos e os seus diversos derivados, que poderosos era associação de lípidos. Ainda não está ser produzidos derivados com toxicidade suficientemente baixa ra utilização em seres humanos. G adjuvante completo de Freund é o padrão na maior parte dos estudos experimentais. Oontudo, ele produz reacçoes inflamatórias locais graves e reacções inflamatórias sistémicas que podem ser suficientemente graves para danificar ou matar o hospedeiro. lião pode ser utilizado em seres humanos.
lo seu mecanismo de acção. Este tipo de classificação é neces
sariamente algo arbitrário porque tes parecem funcionar por meio de adjuvantes podem actuar através d maior parte los <Âjuvantação o sistema imunológico tais como os macrofagos
Um outro mecanismo pelo qual os adjuvantes reforçam a resposta imunológica é através da criação de um depósito ~ í i í-j nio. Isto parece contribuir para a actividade adjuvante dos compostos de alumínio, emulsões oleosas, lipossomas e polímeros sintéticos. A actividade adjuvante de lipopolissacáridos e dipéptidos de muratailo ©presenra-se como sendo principalmen te mediada através da activaçao de macrofagos enquanto que a
B.pertussis afecta os macrofagos e os linfocitos. Vias recentes e especulativas para imunopotenciaçao, tais como a utilização de monoquinas e linfoquinas, e a manipulação do antigénio, veículo e adjuvante para aumentar a resposta imunológica estão correntemente em moda.
Pequenos imunogénios, tais corno o péptido sin| têtico de malária podem ser ligados a proteínas maiores ou a outros veículos para aumentar a resposta imune. A relação entre a dimensão molecular e a complexicidade entre o antigénio relativamente à imunogenicidade, reflecte a disponibilidade de determinantes antigénios na molécula, lá st a relação foi notada primeiro por Landsteiner quando demonstrou a necessidade de complexar pequenos radicais com moléculas maiores (veículo) para estimular uma resposta imunológica. Contudo, a condi ção para a base relacionada com o mecanismo foi aguardar experiências que demonstraram o efeito do veículo e a necessida
/ * de de pelo menos dois determinantes de antigénio numa molécula para exprimir a imunogeneidade. Estes determinantes que representaram o veículo e determinantes hapténicos que inter-actuam com linfócitos T e B, respectiva. ente. Contudo, a influência da função do veículo alarga-se para além da simples antigeneidacle através da activação de células f nas respostas humorâis dependentes de células Ϊ1.
A associação de determinantes numa molécula, de antigénio pode influenciar a resposta imunolégica por meio da activação diferencial de células auxiliares e células 1' supressoras. Urn sistema experimental que demonstra este efeito ê a resposta humoral controlada geneticamente de murganhos sensíveis (G57B1/6) e não sensíveis (DBA/1) ao terpopoLímero sintético, constituído por L-âcido glutamico 60-L-alamina 30-L-tirosina 10 (GAT). Enquanto que murganhos C5731/6 respon dem a este polipéptido, murganhos DBA/1 responderão somente se o GAT está ligado com albumina de soro bovino metilada (LíBSA). Contudo, se os murganhos são inject-dos com GAT antes da imunização com GAT/L33A, não ocorre qualquer resposta de anti-corpo detectável a GAT. A explicação para estas observações é que o GAT estimula as células T auxiliares nos murganhos sensíveis mas activa preferencialmente as células T supressoras nos murganhos não sensíveis. Esta predominância de células supressoras impede resposta a GAT ainda que ligado com MBSA. Contudo, se a imunização prévia e feita com GAT/ /MBSA a activação das células T auxiliares pela fraceão de veículo proporciona auxílio que anula o efeito de quaisquer células supressoras activadas por GAT.
y' £
Tem-se demonstrado que determinantes associados com uma molécula de proteína natural contribuem diferentemente para auxílio e supressão. A conjugação de um veículo de imunogenio com um antigênio pode modificar o isotipo de anti-corpos produzidos como resposta àquele antigênio. Polissacáridos purificados, provenientes de uma variedade de bactérias encapsuladas são antigênios independentes do timos devido à sua natureza polimérica com múltiplos determinantes antigénios que se repetem. Enquanto que eles representam antigênios protectores destas bactérias, os anti-corpos Igu produzidos possuem eficácia limitada na prevenção da doença. Portanto, polissacáridos da neisseria Meningitidis e Haemophilus influenza do tipo B tem sido conjugados com proteínas tais como o totoxoide tetânico. Estas preparações conjugadas actuam como antigênios dependentes do timo e induzem respostas de IgG para a fracção polissacarídica assim como memória imunológica. Diferentemente os veículos polissacáridos independentes do timos possuem pequeno potencial para reforçarem a imunogeneidsle de pequenos péptidos tais como os que estão envolvidos com a malária que requerem respostas de imunidade de IgG dependente do timos.
Publicações de Peldmann e Lee estabelecem que os antigênios dos flagelos de organismos de Ealmonella sao antigênios independentes do timo típicos, os qçeis' estímillam'iespostas de anti-corpos IgLI acentuada, (ver Feldmann, K. et al., ”The Relationship Between Antigênio Structure and The Requirement xor Thimus-derived Cells in the Immune Response. J, Exp, tled., Vol. 134, pêg. 1644 - 1646, 1974). Estes dados publica-
dos conduzirão a aceitar que eles tem pequeno potencial como adjuvante ou veículos para pêptidos da malária, ou outros an tigénios pequenos que requerem respostas de anti-corpos IgG dependentes do timos.
Provavelmente não existe ponto de transição exacta que distinga um veículo de um adjuvante. Obviamente a fracção veicular contribui para uma propriedade de antigênios que tem sido designada por acção adjuvante intrínseca. A capa cidade de certos materiais para converterem um tolerogênio num imunogênio tem sido designada como capacidade de adjuvante extrínseca. A acção adjuvante pode ser reforçada por um aumento do antigénio através da agregação de proteínas ou absorção a veículos de imunogênio ou inertes. Portanto, os materiais tais como hidróxido de alumínio, partículas de látex, bentonite, ou lipossomas que absorvem antigênios e refor çam a resposta imunológica são designados por adjuvantes. Gon tudo, este efeito observado da agregação do antigênio representa apenas um aspecto limitado das acções dos adjuvantes que presentemente são reconhecidas como sendo extremamente complexas.
Pequenos pêptidos e outros haptenos são incapazes de provocar uma forte resposta imunológica sem se utiliza rem adjuvantes. A maior parte dos adjuvantes que estão corren temente disponíveis nao provoca uma resposta imunológica eficaz para a protecção de um animal ou de um ser humano contra a infecção provocada por agentes ínfecciosos. Portanto, o que ê necessário ê uma vacina que possa ser administrada a um ani mal ou a um ser humano e causar uma resposta do sistema imuno lógico aumentada, prolongada e potente contra o péptido ou outro hapteno que é susceptivel de proteger o animal ou o ser humano contra a infecção.
Resumo da Invenção
De acordo com a presente invenção, proporciona-se uma vacina que ê especialmente eficaz para a vacinação humana ou do animal contra um péptido ou uni pequeno hapteno. Esta vacina melhorada proporciona uma resposta imunológica potente e prolongada contra o péptido ou outro pequeno hapteno.
A presente invenção compreende uma proteína ba£ teriana conjugada com determinantes antigénicos pequenos tais como pêptidos ou outros pequenos haptenos. A proteína bacteri ana que ê utilizada na presente invenção consiste em flagelos bacterianos. Os flagelos bacterianos podem ser derivados de qualquer microorganismo flagelado. Contudo, os flagelos provenientes de espécies de salmonella são os preferidos, no entanto, deve-se entender que a espécie bacteriana preferida da qual são derivados os flagelos para, uma, aplicação especial está dependente das exigências do antigénio particular referente a essa aplicação e não ê orítico para a presente invenção, Os flagelos bacterianos podem estar na forma polimerizada natural ou podem constituir flagelina repolimerizada.
A presente invenção também. abrange s. administra ção de flagelos e péptido conjugados com adjuvante tal como um copolímero em bloco. 0 adjuvante preferido pode ser utilizado com a vacina da presente invenção, consiste num bloco ./ copolimérico que compreende um polímero com uma fracção de polioxietileno hidrofílica caistruída sobre uma diaminaetilé nica como iniciador. Polímeros de polioxipropileno hidrófobicos (POP) são em seguida adicionados ao bloco de polioxietile no e hidrofílico (POE). Isto resulta num copolímero de oito blocos com a seguinte fórmula de estrutura geral:
Hidrofoba
Iíidrofila--Hidrofoba (C3H6O)b(C2H4O)
(C3H6O)b(C2H4O)
(C2H4°)a(03 H60)b (C2H4O) a (C3H6O)b
POP POE
POE POP na qual
A representa um número tal que a fracção hidrófila representada pela fórmula geral (CgH^O)&(POE) de polioxietileno constitui aproximadamente cerca de 10 a 40/ do peso molecular total do composto;
peso molecular médio do agregado da porção de copolímero de oito blocos consiste em polioxipropileno (C3IígO)b(POP) aproximadamente entre 4000 e 8000 daltons e
B representa um número tal que a porção de polioxipropileno de fórmula geral (O3HgO)b(POP) constitui cerca de 60/ a 90/ do peso molecular total do copolí mero de oito blocos do composto.
f ί
- 13 - G-X ί *
Os flagelos podem ser utilizados como um adjuvan te e veículo muito eficaz para a indução de respostas do anti-corpo que são de grande duração, título elevado e grande avidez contra determinantes antigénios pequenos tais como haptenos, fármacos e péptidos. Os péptidos podem ser sintéticos ou construídos por meio de engenharia genética. Exemplos de péptidos obtidos por via genética são os péptidos correntemente disponíveis para a malária. A vacina melhorada compreende um conjugado de um determinante antigénico pequeno e flagelos que podem ser utilizados para induzir respostas fortes e prolongadas de anti-corpo IgG dependente do timo.
Também consttiui um objectivo da presente invenção proporcionar uma vacina que é particularmente eficaz para proporcionar uma resposta imunológica potente e prolongada a determinantes imunogênicos pequenos.
Um outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma vacina eficaz que pode utilizar um péptido sintético, tal como a malária para produzir uma resposta imunológica prolongada susceptível de proteger um indivíduo da infecção provocada pelo parasita da malária.
Um outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma vacina eficaz que pode utilizar um péptido do vírus da SIDA para produzir uma resposta imunológica que é eficaz para impedir a doença.
Ainda um objectivo da presente invenção é proporcionar uma vacina que é susceptível de estimular o sistema imunológico de um animal ou de um ser humano para produzir uma resposta de IgG prolongada e potente para um determinante
imunogénico potente tal como um péptido ou um hapteno
Um outro objectivo da presente invenção ê proporcionar uma vacina com uma toxicidade muito reduzida para seres humanos ou animais.
Ainda um outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma vacina que não origine qualquer reacção alérgica local ou que origine uma reacção pequena.
Um outro objectivo da presente invenção ê proporcionar uma vacina que possa ser liofilizada.
Um outro objectivo da presente invenção é proporcionar um adjuvante que possa ser utilizado na preparação de uma vacina.
Estes e outros objectivos, aspectos e vantagens da presente invenção tomar-se-ão evidentes apôs a consulta da descrição detalhada seguinte dos aspectos descritos e das reivindicações apensas.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 representa um gráfico da concentração do anti-oorpo num murganho imunizado com trinitrofenol conjugado com a proteína flagelar de salmonella.
A Figura 2 representa o gráfico da resposta de dose de um murganho imunizado com Τϊϊΐ’ conjugado com proteína flagelar de salmonella.
A Figura 3 ê um gráfico que compara a resposta imunológica de um murganho imunizado com TUP conjugado com albumina de ovo de galinha (ΗΞΑ) e T1F conjugado com proteína
flagelar de Salmonella. O gráfico também compara a utilização de dois compostos com e sem o adjuvante polifore 32:5 (CyTRx Corporation, Atlanta, Georgia).
Descrição Detalhada
A presente invenção consiste numa vacina especialmente útil para a imunização dum animal ou dum ser humano contra pequenos pêptidos ou outros pequenos haptenos. D© acor do com a presente invenção o pequeno péptido ou hapteno é con jugado com os flagelos derivados de um microorganismo. 0 flagelo pode ser derivado de qualquer microorganismo flagelado, no entanto preferem-se os provenientes das espécies de Salmo nella. leve-se compreender que a espécie bacteriana preferida da qual se derivam os flagelos para uma aplicação particular está dependente das necessidades do antigênio partícula!? dá aplicação e não é crítica para a presente invenção.
Algumas oactêrias possuem' um único flagelo enquanto que outras têm tufos d© flagelos e ainda outras apresentam os flagelos distribuídos em volta da sua superfície celular total. Os flagelos bac ;erianos tem entre 10 e 35 nm de diâmetro e algumas vezes excedem 10 a 15jnm de comprimento ou muitas vezes o diâmetro da célula. A maior parte dos fia gelos bacterianos apresentam una estrutura enrolada, uniforme e regular com um comprimento de onda de cerca de 2,5
Quando os flagelos bacterianos que são de natureza proteica são acidificados para um pH de 3, dissociam-se em subunidad.es monoméricas ideiticas designadas por flagelina que possuem um peso molecular de aproximadamente 40 000 na
maior parte das espécies. Sob condições de pH e de concentração salina apropriadas os monómeros de flagelina reagregatu-: -se espontaneamente para formarem estruturas que se apresentam como idênticas com a dos flagelos intactos que possuem enrolamentos periódicos do mesmo comprimento de onda que os flagelos naturais.
Os flagelos bacterianos intactos sob a sua forma natural ou fixados com um número de agentes fixadores podem ser utilizados na prática da presente invenção. Além disso, a flagelina repolimerizada é satisfatória para a prática da presente invenção. Aceita-se que um componente essencial da presente invenção consiste na preparação de um polímero composto de moléculas de flagelina regularmente espaçadas num esquema geométrico para produzir a estrutura flagelar alongada típica do microorganismo particular,
Antigénios são compostos que, quando introduzidos num mamífero, resultarão na formação de anti-corpos. Anti gênios representativos que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção, consistem em proteínas, glicoproteínas e nucleoproteínas, tais como hormonas peptídicas, proteínas do soro, proteínas de complemento, factores de coagulação e produtos virais ou bacterianos. Os produtos virais ou bacterianos podem ser componentes em que o organismo foi produzido por cisão enzimática ou podem ser componentes do organismo que foram produzidos por técnicas de recombinaçao de DNA que são conhecidos pelos peritos nesta matéria. A lista que se segue ê uma lista parcial de antigénios representativos:
Proteínas
JTucleoproteínas
Proteínas séricas
Factores de coagulação
Produtos virais
Produtos fúngicos
Albumina
Bradiquinina
Antigénios carcino-embrionários
Coriogonadotropina
Eritropoietina
Fibrinogénio
Folitropina
Sulfato de gastrina
Gonadotropina
Antigénio de superfície da hepatite B
Insulina melanotropina
Pancreo-enzimina
Pratriina
Prolãctina
Somatomadina
Trirotropina
Timopoistina
Alfa-l-fetroproteína
Kíielina
Glicoproteínas
Hormonas peptídicas Proteínas de complemento Pro dut o s mi crob i ano s Produtos bacterianos Imunogenios específicos Angiotensina
Calcitonina
C oriomamo tro pina
Corticotropina
Factor VIII
2H Alfa globulina
Gastrina
Glucagon
Haptoglobina Imunoglobulinas Lipotropina
Oxitocina
Lactogênio placentário
Proangio tensina
Somatotropina
Somato stanina
Vasotossina
Vasopressina
2H Alfa globulina
Proteína básica de mielina
Haptenos são compostos que, quando ligados a um veículo imunogénico e introduzidos num cordato, provocarão a formação de anti-corpos específicos para o hapteno. São repre sentativos de haptenos os esteroides tais como o estrogênio e cortisonas, péptidos de baixo peso molecular compostos biológicos de peso molecular inferior, fármacos tais como antibióticos e quimioterapêuticos, poluentes industriais, agentes apaladantes, aditivos alimentares, contaminantes alimentares e/ou seus metabolitos ou derivados.
Tem sido desenvolvido um grande número de processos para, a preparação de flagelos a partir de culturas de bactérias e que são bem conhecidos pelos peritos da especialidade, 0 processo preferido consiste numa, modificação cio processo de Kobayashi, Rinker, and Koffler Arch. Biochem. Biophys. 84, 342 - 362 (1959) como aqui referido.
Organismos de Salmonella Typhi da estirpe Ty2 são desenvolvidos em agar de motilidade. Os organismos de elevada motilidade devem ser seleccionados devido ao facto de produzirem a maioria flagelos. Os organismos são em segui- 20 - / (
/ ,‘τ da inoculados em 20 litros de caldo de soja de tripticase e incubados â temperatura de 37°C aproximadamente durante 30 horas até ao final da fase de desenvolvimento logarítmica.
Os organismos podem ser mortos nesta altura por meio de adição de aldeído fórmico para se obter uma suspensão a 0,3...
Os organismos são de preferencia recolhidos por centrifugação.
Contudo, deve ser tomado cuidado para impedir a produção de uma força excessiva. Os flagelos são em seguida removidos dos organismos por meio de agitação vigorosa duran te 20 minutos num agitador. Outros misturadores ou equipamen tos que produzem uma força suficiente para separar os flagelos sem desintegrar os organismos são igualmente satisfatórios.
Os flagelos são em seguida separados dos corpos celulares por centrifugação diferencial. Os corpos celulares são eliminados por centrifugação aproximadamente a 2000 rotações por minuto numa centrifugadora de laboratório corrente. Recolhem-se em seguida os flagelos por ultracentrifugaeão a 30000 rotações por minuto. 3m seguida faz-se de novo a suspensão dos flagelos e centrifugam-se de novo numa ultracentrifuíadora e retiram-se os materiais contaminantes solúveis.
Os materiais de contaminação grandes poderão formar uma mancha escura no fundo do gramulo cie flagelos transparentes. Este material é removido fisicamente duto final derivado dos 20 litros da cultura bacteriana consistirã aproximadamente em 100 mg de flagelos purificados.
A flagelina pode ser produzida por acidificação dos flagelos não fixados a um pH de aproximadamente 2 durante a noite. Este tratamento dissocia as proteínas flagelares para produzir os monómeros de flagelina, que possuem um peso molecular de aproximadamente 30 000. Os monómeros reunem-se em flagelos polimerizados quando se deixa em repouso a um pH neu tro durante um período de pelo menos 24 horas. A flagelina re polimerizada ê praticamente tão eficaz como os flagelos nativos, como um adjuvante e veículo para pequenas fracções antigénicas. A flagelina monomérica ou os fragmentos de cisão pro teolítica da flagelina são muito menos eficazes.
hapteno do antigénio ou fracções peptídicas podem ser conjugadas quimicamente com flagelos por meio de qualquer das técnicas padrão habituais. Um dos mais simples e mais eficazes meios é mediante a utilização de gluteraldeído. 0 gluteraldeído é um composto divalente com ligação cruza da que liga por covalencia o péptido aos flagelos e em seguida determina a preparação de flagelos. Outros reagentes quími cos de ligação cruzada ou derivados de antigénios químicos tais como dinitrofluorobenzeno, são eficazes.
As quantidades de antigénio ligados aos flagelos variam com a aplicação especial e não constituem um compjo nente crítico da presente invenção. De preferência unidades de 2 a 10 peptidos ou haptenos por monõmero de flagelina na preparação de flagelos são suficientes.
A preparação de flagelos conjugada é purificada por diálise, centrifugação ou qualquer outro método convencio nal, Faz-se de novo a suspensão do material em solução de cio reto de sódio com urna concentração aproximadamente de 100 mg
por ml. Esta preparação é eficaz em pequenas doses compreendidas entre 1 e 100 mg por injecção. Uma dose de 10 mg produz uma resposta satisfatória em muitas situações, 0 material po de ser injectado por qualquer via conveniente, endovenosa, subcutânea, intramuscular ou intraperitonial. A via subcutânea ou intramuscular é de um modo geral a mais conveniente para muitas vacinas.
Como um exemplo, injecções de 20 jig de flagelos de Salmonella Typhi conjugados com dinitrofenol resultaram em concentrações de anti-corpo IgG específico para o hapteno DITP que surgiram no fim da primeira semana após a injecção e persistiram durante vários meses.
A persistência da resposta aos flagelos e às fracções antigênicas conjugadas com flagelos é pouco corrente e inesperada. 0 material não forma um depósito local do àhtigênio no sítio da injecção. Aproximadamente 90% a 95% da dose de flagelos injectados ê desagregada e excretada num período de 24 horas. Uma fracção do material ê retido durante um tempo prolongado em centros germinais no local dos nódulos linfáticos, Aceita-se que a presença deste antigenio nos centros germinais ê responsável pela produção de anti-corpo prolonga da.
Esta invenção tem numerosas vantagens sobre outras preparações de adjuvantes existentes. Ela produz uma inflamação muito reduzida no sítio da injecção, e e inteiramente biodegradável. Este facto contrasta acentuadamente com as emulsões oleosas ou de sais minerais tais como o alumínio.
Doses muito pequenas de antigénios são necessárias para produ
zir uma resposta imunológica prolongada. Uma fracção cativa do anti-corpo ê IgG que determina o complemento que é o tipo necessário para a protecção contra a malária, esporo zoidos e outras infecções importantes. 0 produto e estável es pecialmente quando preparado com agentes determinantes tais como o gluteraldeído. Pode ser liofilizado e armazenado à tem peratura ambiente indefinidamente. Quando reconstituído com solução de cloreto de sódio, é estável durante várias semanas a temperatura refrigerada e vários dias à temperatura ambiente.
Ao contrário das vacinas atenuadas que podem
| produzir infecções em hospedeiros sensíveis, esta pa | ?eparação |
| de vacinas consiste apenas ern proteína polimerizada. | com ves- |
tígios de polissacárido.
A dose preferida da vacina preparada de acordo com a presente invenção está compreendida entre 5 Jfg e 500 jig A dose óptima para qualquer vacina dependerá do antigênio que está conjugado com a proteína flagelar e da condição imunológica do animal ou do ser humano que vai ser vacinado.
A vacina da presente invenção também inclui a administração da vacina com o adjuvante para reforçar ainda mais a resposta imune. 0 adjuvante preferido (Polifore TEI 32: :5, CyTRx Corporation, Atlanta, Georgia) que pode ser utiliza· do com a vacina da presente invenção consiste num bloco copoli mérico que compreende um polímero de poliozietileno hidrofílico (POE) suportado por um iniciador de etilenodiamina. Polímeros de fracção hidrofóbica de polioxipropileno (POP) são em seguida adicionados a um bloco de poliozietileno (POE). Assim
- 24 resulta num bloco de oito fracções copolimerico com a seguinte fórmula geral:
fíidrõfobo
----------------Hi dr óf il o
------------——Eidrófobo ^3H60)b(C2H40) (C3H6O)b(C2H4O)
a(G3H6O)b a<°3H6°)b
POP POE
POE POP na qual
A representa um numero tal que a fracção hidrofílica representada por polioxietileno (CgH^O)a (ΡΟΞ) cons titui aproximadamente 10% a 40% do peso molecular tjo tal do composto;
peso molecular do agregado médio da fracção hidrófoba do copollmero de oito blocos consiste numa frac ção de fórmula geral polioxipropileno (C^HgO)^ (POP) com aproximadamente 4000 a 9000 daltons; e
B representa um número tal que a fracção de fórmula geral de polioxipropileno (C^HgO)·^ (POP) do peso molecular do composto de copollmero de oito blocos constitui aproximadamente entre 60% a 90% do composto.
adjuvante preferido possui a seguinte fórmula geral:
Hidrofobo
Hidro filo----------------_
Hidrofobo
b b
na qual
A ê igual aprozimadamente a 5 θ S é igual aproximadamente a 32.
Um outro copolímero que pode ser utilizado cora a vacina da presente invenção tem a seguinte fórmula:
HOtC^O^G^oyG^O^H em que o peso molecular da fracção hidro'foba de fórmula (CyígO) consiste aproximadamente entre 2.000 a 5.000 © o peso molecular total do composto está compreendido entre aproximadamente 2.300 e 6.000 (CyTRx Gorporation, Atlanta, Georgia).
adjuvante preferido possui a seguinte fórmula geral:
H0(C2H40)b(C3H6 0)a(C2H40)bH na qual o peso molecular da fracção hidrófoba (CyígO) é de aproximadamente 4300 e a percentagem de fracção hidrófila (G2H4O)a ê aproximadamente 10% em peso.
(GytRx Gorporation, Atlanta, Georgia).
Os blocos polimêricos são formados por meio da condensação de óxido de etileno e óxido de propileno num iniciador de etilenodiamina tetrafuncional a uma temperatura el£ vada e pressão também elevada na presença de um catalizador básico. Existe alguma variação estatística no número de unida des monomêricas que se combinam para formar uma cadeia polimê rica em cada copolímero. Os pesos moleculares apresentados são aproximações do peso médio da molécula copolimérica para cada preparação. Uma descrição mais detalhada da preparação destes blocos copoliméricos pode-se encontrar na patente de invenção norte-americana 2.674.619 e na pa.tente de invenção norte-americana 1Ϊ2 2.979.528 que aqui se inclui como refe rência (ver também ”A Review of Block Polymer Surfactants”, Schmolka, I.R., J. Am. Oil Chemists Soc., 54 : 110 - 116 (1977) e Block and Graft Copolymerization, Volume 2 elitado por R.J. Ceresa, John Wiley & Sons new Zork (1976) que aqui estão incorporados pela referência).
A vacina que abrange a presente invenção é misturada com o copolímero de oito blocos e administrada a um ser humano ou a um animal. A quantidade preferida de adjuvante administrado com a vacina da presente invenção está aproxi madar.iente entre 0,1 mg e 5,0 mg ainda que a quantidade preferencial deva estar aproximadamente entre 0,5 mg e 2 mg.
Os exemplos seguintes específicos ilustraram a presente invenção tal como ela se aplica para reforçar a resposta imunológica de um organismo a pequenos haptenos. Os especialistas nesta matéria sabem que a presente invenção não é limitada pelos exemplos ilustrativos específicos.
- 27 -/
Exemplo I
Organismos de dalmonella Typhi da estirpe Ty2 desenvolveram-se em agar de motilidade. Os organismos forem em seguida inoculados em 20 litros de caldo de tripticase de soja e incubados à temperatura de 37°C durante 30 horas até ao final do desenvolvimento da sua fase logarítmica. Os organismos foram mortos neste momento pela adição de formaldeído de modo a produzir-se uma suspensão de 0,3;j. seguida foram recolhidos por centrifugação. Deve ser tomado cuidado para evitar excessiva produção de forca centrífuga. Os flagelos foram em seguida eliminados dos organismos por cl rosa durante 20 minutos num agitador. Outras misturas e utensílios que produzam uma força de reunião de modo a desagregar os flagelos sem desagregar o organismo são igualmente satisfa tórios.
Os flagelos forem em seguida separados dos corpos celulares por centrifugação diferencial. Os corpos célula res foram removidos por centrifugação a 2.000 rotações por mi nuto numa centrifugadora de laboratório corrente. Os flagelos foram recolhidos por ultra-centrifugação a 30.000 rotações por minuto. Após a ultracentrifugação, fez-se de novo a suspensão dos flagelos e centrifugados de novo numa ultracentrifugação e os materiais solúveis contaminantes separados. Os materiais de contaminação maiores formam uma mancha escura no fundo do granulo de flagelos transparente. Sste material ê fisicamente eliminado e separado. 0 produto final proveniente dos 20 litros da cultura bacteriana foi aproximadamente de 100 mg de flagelos purificados.
- 28 Exemplo II
Produziu-se flagelina por acidifioação dos flagelos a pH aprozimadaaente 2 durante 12 horas. Este tratamento dissocia as proteínas flagelares para produzir os três monómeros de flagelina que possuem um peso molecular de aproximadamente 30.000. Os monómeros reuniram-se nos flagelos polimerizados quando permaneceram a pH neutro durante um período de pelo menos 24 horas.
Exemplo III gluteraldeído ê um composto divalente de ligação cruzada qu© liga covalentemente o pêptido aos flagelos e determina as preparações de flagelos. Estes métodos de conjugação de um grupo funcional com uma proteína são conhecidos dos especialistas nesta matéria. Outros reagentes de ligação cruzada químicos ou derivados de antigênios químicos tais como dinitrofluoro-benzeno são eficazes.
Exemplo IV
A preparação de flagelos conjugada é purificada por diâlise,centrifugação ou qualquer outro método corrente. Faz-se de novo a suspensão do material em solução de cloreto de sódio com uma concentração aproximada de 100^ig/ml. Esta preparação é eficaz em pequenas doses, compreendidas entre 1 e 100por injecção. Uma dose de 10jug produz uma resposta satisfatória em muitas situações. 0 material pode ser injecta do por qualquer via conveniente, endovenosa, subcutânea, in· tramuscular ou intraperitonial. A via subcutânea ou intramus- 29 s< ί .* cular ê usualmente a mais conveniente para muitas vacinas.
Exemplo V
Poi utilizado um ensaio de ELISA para a determinação de anti-corpos dirigidos contra o hapteno de trinitro fenol. Este era uma modificação do método originalmente publi cado por Saunders (ver Saunders, G.C., i!The Art of Solid Phase Enzyme Immunoassay Includind Selected Protocols. In: Immunoassays in the Clinicai Laboratory, Alan R. Liss, ITew York, páginas 111 - 112, 1979).
ensaio utiliza uma proteína, albumina de soro bovino, hidrogel para reduzir a desnaturação de proteínas ad£ rentes ao suporte de plástico e a utilização de proteínas e tensioactivos para reduzir a absorção específica de proteínas que tende a aumentar o meio e a reduzir a sensibilidade. 0 gluteraldeído é utilizado para ligar o antigênio às placas microtituladoras de 96 cavidades revestidas com BSA. 0 gluteraldeído não ligado ê eliminado por lavagem. 2^diciona-se o antigênio às placas e liga-se a estas por ccvalência através dos grupos aldeídos livres, do gluteraldeído.
Os grupos aldeídos restantes são bloqueados com lisina e a placa fica pronta para utilizar. As placas são incubadas com várias diluições de anti-soro, lavadas e em segui da com um segundo anti-corpo tal como anti-IgG do murganho de senvolvido em cabra conjugada com peroxidase ou uma das subclasses. As placas são lavadas e adicionado o substracto (por exemplo, ortofenilenodiamina com peróxido), A absorvância resultante a 492 nm ê lida num fotómetro tlultiscan litertek. A concentração do anti-corpo é calculado como a diluição de anti-soro necessária para produzir 1/3 a 1/2 da densidade óptica máxima do meio. Este ê normalizado por comparação com um anti-soro de referência simultaneamente con a amostra, o que permite a comparação de concentrações ensaiadas em diferentes dias. A avidez relativa dos anti-corpos em proporção com o outro é avaliada pela inclinação da curva da densidade óptica versus diluição do soro.
Exemplo VI
Na experiência seguinte, foram administrados pg de flagelos conjugados com uua média cie quatro moléculas de TNP por flagelo a murganhos através da almofada da pata. Os flagelos conjugados con TNP foram administrados num volume de 0,5 ml de solução de cloreto de sódio. 0 anti-corpo específico para TRP foi medido, após a administração dos flagelos conjugados com T1ÍP, nos tempos seguintes 8 dias, 19 dias, 30 dias, 50 dias e 90 dias. Os resultados nesta experiência mostram-se na figura 1. Gomo se pode verificar, a resposta imune aos flagelos conjugados com ΤΠΡ é ainda significativamente elevada após mesmo 90 dias. A resposta para conjugados de TnP convencionais tais como conjugado de TNP com albu mina de ovo de galinha é muito mais pequena, na sua auraçao e os tipos do anti-corpo são muito mais baixos. Rre quentemente os animais nao respondem com o anti-corpo detectável para um hapteno num veículo pr-oteínico solúvel após uma única injeccão.
- 31 /
Exemplo VII ' - >
A resposta de dose d© um murganho é medido por administração de doses variáveis de flagelos conjugados com TNP. Os flagelos conjugados com uma média de quatro moléculas de ’ΤΙΙΡ por molécula de flagelina (peso molecular de aproximadsmente 40.000) é administrado aos murganhos através da almofada da pata. Os flagelos conjugados com TNP são administrados num volume de 0,5 ml de solução de cloreto de sódio. As concentrações de flagelos conjugados com THP são administradas a murganhos do modo seguinte: 4 Jig, 10 ^ug, 25 /ug e 50 /ig. 0 anti-corpo produzido em resposta aos flagelos conjugados com TKP ê medido 8 dias e 19 dias apôs a administração destes. Os resultados desta experiência mostrani-se na figura 2.
Exemplo VIII
Uma comparação da resposta imunológica de murganhos a conjugado de TNP com albumina de ovo de galinha (H3A) e TUP conjugado com proteínas flagelares bacterianas mostra-se na figura 3. Sesta experiência ο ΤΪΤΡ é conjugado com HEA utilizando-se um derivado reactivo do ácido trinitro-benzeno-sulfônico do mesmo modo que os flagelos. 100 jug de ΪΝΡ conjugado com H3A ou com 25 jug de TUP conjugado com flagelos são administrados aos murganhos através da almofada da pata. Dez dias após a administração das proteínas conjugadas com TSP, a concentração do anti-corpo é medido de acordo com a descrição do exemplo V. Como se mostra na figura 3, os flagelos conjugados com THP induzem a uma resposta imunolôgi ca si gní fie ativam ente mais elevada quando avaliada, pela con- 32 - / ί centração do anti-corpo do que cora o conjugado do ΤΗΡ HEA. Deve-se notar que a quantidade de ΤΠΡ-ΗΕΑ administrada nesta experiência foi quatro vezes a quantidade de SHP conjugada com flagelos (100 yug de TUP-H3A versus 25 ^ig de T2IP conjugado com flagelos).
Exemplo IX
As mesmas preparações que foram usadas no exemplo IX são administradas a murganhos com adição de 1,0 mg de polifore ,A 32:5 de adjuvante (OyTlz Oorporation, Atlanta, Georgia). 100 pg de conjugado de TíÍP ou HJA ou 25 p.g cfe T1TP conjugado com flagelos são administrados a murganhos através da almofada da pata. Dez dias após a administração do TÍTP conjugado com as proteínas com o adjuvante, a concentração do anti-corpo é medida de acordo com o exemplo V» Os resultados desta experiência estão resumidos na figura 3. Como se representa, o adjuvante aumenta a resposta imunológica para ambos os conjugados de ΤΪΪΡ-ΚΕΑ e de T1JP conjugado com flagelos. Contudo, o conjugado de Τ1ΪΡ com flagelos induz a uma resposta imunológica significativamente mais elevada do que o faz o conjugado de TIIP com HEA.
Deve compreender-se que anteriormente apenas se descreveram os aspectos preferidos da, presente invenção e que numerosas modificações e alterações podem ser realizadas sem se afastar do espírito e do âmbito da presente invenção como se indica nas reivindicações a,pensas.
Claims (12)
1Processo para a preparação de vacinas melhoradas apropriadas para imunizar o homem ou outro animal contra pêptidos ou outros pequenos haptenos, caracterizado pelo facto (a) de se isolar uma proteína bacteriana característica dos flagelos e denominada flagelina a partir de bactérias e (b) de se conjugar uma quantidade eficaz dos flagelos, citados antes, com um antigênio.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se isolar flagelos bacterianos a partir de uma espécie de Salmonella.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizar a Salmonella typhi.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se escolher um antigênio entre haptenos, compostos, pêptidos, proteínas,polissacaridos, lípidos, glicolípidos e glicopeptidos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar antigénios obtidos a partir de um parasita causador da-malária.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar antigénios obtidos a partir de um vírus causador da imunodeficiencia no homem.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar flagelos constituídos por flagelina repolimerizada.
8, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se misturar a vacina com um adjuvante, que intensifica a resposta imunitária.
9, - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se utilizar um adjuvante com a seguinte fórmula de estrutura IC3H6O)b(C2H4°>
(C3H6O)b(C2H4°>
na qual a representa um número tal que a fracção hidrófila representada pela fórmula geral (C„H.O) (POE) constituí cerca de 10 a 40 % do peso molecular total do composto; e o peso molecular médio do agregado que forma a parte hidrófoba do copolímero, com uma sequência de 8 unidades estruturais, constituído por polioxipropileno, de fórmula geral (C^HgO)^ (POP) está aproximadamente compreendido entre 5000 e 7000 daltons; e b representa um número tal que a porção de polioxipropileno de fórmula geral (C^HgO)·^ (POP) constitui cerca de 60 a 90 % do peso molecular total do composto.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se utilizar um adjuvante com a seguinte fórmula de estrutura (C3H6O)b(C2H4O) (C3H6O)b(C2H4O) na qual a representa o número 5; e b representa o número 32.
11.- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se utilizar um adjuvante com a seguinte fórmula de estrutura HO<C2H4O)b(C3H6O) a (C2H4O)bH na qual a e b têm o significado definido antes, e em que o peso molecular da parte hidrófoba (Ο^ΗθΟ) está compreendido, aproximadamente, entre 2000 e 5000 e o peso molecular total do composto entre aproximadamente 2300 e 6000.
12.- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se utilizar um adjuvante com a seguinte fórmula de estrutura H°(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH na qual a e b têm o significado definido antes e em que o peso molecular da parte hidrófoba (C^HgO) é aproximadamente 4300 e a percentagem da parte hidrófila (C2H^O)2 θ aproximadamente 10 % em peso.
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