PT850217E - Processo para a preparacao de derivados de arilalcinil-n-hidroxiureia possuindo actividade inibitoria da lipoxigenase - Google Patents
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Description
84 262 ΕΡ Ο 850 217/ΡΤ
DESCRÍCÃO “Processo para a preparação de derivados de arilalcinil-N-hidroxiureia possuindo actividade inibitória da lipoxigenase
Campo Técnico
Esta invenção refere-se a um processo útil para a síntes de compostos orgânicos. Mais particularmente, esta invenção refere-se a um método de síntese de arilalcinil-N-hidroxiureias inibidoras da biossíntese de leucotrieno.
Antecedentes da Invenção
Numerosos estudos têm implicado os leucotrienos como mediadores importantes da asma, alergia, artrite, psoríase e inflamação. As arilalcinil-N-hidroxiureias, tal como exemplificadas pela N-hidroxi-N-[4-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-3-butin-2-ilureia, são inibidores potentes da biossíntese de leucotrieno e são descritas na Patente U.S. 5,476,873 que é aqui incorporada como referência. O bloqueamento da formação de leucotrienos com agentes tais como a N-hidroxi-N-[4-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-3-butin-2-ilureia, oferece tratamento para as situações mediadas pelo leucotrieno no homem e em animais.
Foram empregues vários métodos para a incorporação da fracção N-hidroxiureia (ver, por exemplo, Patente US N° 5,288,751). Por exemplo, fez-se reagir o anião de um ariiacetileno com a nitrona preparada a partir de acetaldeído e 5-hidroxipentanal-oxima e o aducto resultante foi desprotegido in situ e feito reagir com trimetilsilil-isocianato para formar a arilalcinil-N-hidroxiureia desejada. Em alternativa, fez-se reagir o anião ariiacetileno com acetaldeído e o álcool resultante foi acoplado com um derivado protegido de hidroxilamina, tal como N,0-bis-t-butiloxicarbonil-hidroxilamina ou Ν,Ο-bis-feniloxicarbonil-hidroxilamina sob as condições de Mitsunobu (trifenilfosfina, dietil- ou di-isopropilazodicarboxilato; ver Lee, B. H., e Miller, M. J., J. Org. Chem., 1983, 48, 24-31 e as referências aí citadas). Quer a desprotecção do aducto de Mitsunobu seguida por reacção com trimetilisocianato, quer a aminólise do aducto de Mitsunobu com amoníaco aquoso ou hidróxido de amónio, proporcionaram a arilalcinil-N-hidroxiureia desejada. O tratamento de halogenetos de arilo com 3-butin-2-ol numa reacção de acoplamento catalisada por paládio(ll), proporcionou intermediários de arilalcinol 2 84 262 ΕΡ Ο 850 217/ΡΤ que foram convertidos nos derivados de N-hidroxiureia pela via de Mitsunobu/aminólise descrita acima. Em alternativa, a fracção alcinil-N-hidroxiureia foi introduzida numa reacção de acoplamento catalisada por Paládio(ll) entre halogenetos de arilo e a N-hidroxi-N-alcinilureia desejada, que foi preparada numa sequência separada de passos múltiplos.
Sumário da Invenção A presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula
A
OM
‘2 em que R é um grupo alcilo linear ou ramificado com um a doze átomos de carbono; M representa hidrogénio ou um catião farmaceuticamente aceitável; e A é seleccionado de entre o grupo constituído por (a) fenilo; (b) fenilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por (1) alcilo de um a seis átomos de carbono, (2) haloalcilo de um a seis átomos de carbono, (3), alcoxi de um a doze átomos de carbono, (4) hidroxi, (5) flúor, (6) cloro, (7) fenilo, (8) fenilo substituído com um substituinte seleccionado de entre o grupo constituído por (i) alcilo de um a seis átomos de carbono, (ii) alcoxi de um a seis átomos de carbono, (iii) flúor e (iv) cloro; (9) fenoxi; (10) fenoxi opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado de entre o grupo constituído por (i) alcilo de um a seis átomos de carbono, (ii) alcoxi de um a seis átomos de carbono, (iii) flúor e (iv) cloro, (11) feniltio; e (12) feniltio opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado de entre o grupo constituído por (i) alcilo de um a seis átomos de carbono, (ii) alcoxi de um a seis átomos de carbono, (iii) flúor e (iv) cloro. O processo compreende os passos de (1) acoplamento de um composto de fórmula A-X em que A é definido acima e X é seleccionado de entre o grupo constituído por iodo, bromo, metanossulfonilo, ou trifluoro-metanossulfonilo, com um composto de fórmula
OH l
R 3 84 262 ΕΡ Ο 850 217/ΡΤ em que R é como definido acima, para formar um composto de fórmula
OH A—C=C—( <1 R . — (2) conversão do produto do passo 1 num composto de fórmula / 3 A—C=C—{ — p n em que Y é Br ou Cl (3) reacção do produto do passo 2 com hidroxilamina para formar um composto de fórmula NHOH , A—C=C—< * (4) reacção do produto do passo 3 com cianato para a fórmula
Descrição detalhada da Invenção
Definições
Tal como utilizado ao longo desta descrição e nas reivindicações apensas, o termo “alcilo” refere-se a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada, pela remoção de um único átomo de
84 262 ΕΡ Ο 850 217/ΡΤ 4 hidrogénio. Os grupos alcilo são exemplificados por metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, sec-, iso- e ferc-butilo, e semelhantes. O termo “haloalcilo” denota um grupo alcilo, tal como definido acima, possuindo um, dois ou três átomos de halogéneo ligados a si e é exemplificado por grupos tais como clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo e semelhantes.
Os termos “alcoxi” e “alcoxilo” denotam um grupo alcilo, tal como definido acima, ligado à fracção molecular principal através de um átomo de oxigénio. Grupos alcoxi representativos incluem metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo e semelhantes. O termo “alcinilo” refere-se a um grupo divalente derivado pela remoção de dois átomos de hidrogénio de um grupo hidrocarboneto acíclico, de cadeia linear ou ramificada, contendo uma ligação tripla carbono-carbono. O termo “arilo carbocíclico” denota um grupo anel carbocíclico monovalente, derivado pela remoção de um único átomo de hidrogénio de um sistema de anel fundido ou não fundido, monocíclico ou bicíclico, obedecendo à regra de aromaticidade de Huckel de “4n + 2 electrões p”. Exemplos de grupos arilo carbocíclicos incluem fenilo, 1- e 2-naftilo, bifenililo e semelhantes. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se aos sais de adição de ácidos orgânicos e inorgânicos de compostos da presente invenção, relativamente não tóxicos. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos ou por reacção separada do composto purificado na sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolamento do sal assim formado. Sais representativos incluem os sais bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, gluco-heptonato, lactiobionato, laurilsulfonato e semelhantes. (Ver, por exemplo S. M. Berge, et ai, “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sei., 1977, 66: 1-19).
Concretizações Preferidas
Numa concretização preferida, o passo 3, acima compreende o desalojamento de Cl ou Br com hidroxilamina aquosa. 84 262 ΕΡ Ο 850 217/ΡΤ 5
Numa concretização particularmente preferida, A é fenoxifenilo, opcionalmente substituído com alcilo de um a seis átomos de carbono, alcoxi de um a doze átomos de carbono, cloro ou flúor.
Na concretização mais preferida, o processo da presente invenção é empregue para a produção de N-hidroxi-N-[4-(3-(4-f!uorofenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia, levando a cabo os passos de : (i) acoplamento de 3-(4-fluorofenoxi)iodobenzeno com 3-butin-2-ol para formar [4-(3-(4-fluorofenoxi)fenil]-3-butin-2-ol; (ii) conversão do produto do passo 1 em 2-bromo-[4-(3-(4-fluorofenoxi)fenil]--3-butino; (iii) reacção do produto do passo 2 com hidroxilamina aquosa para formar N-[4-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-3-butin-2-il]hidroxilamina; e (iv) reacção do produto do passo 3 com cianato, para produzir N-hidroxi-N-[4-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia. O processo da invenção é ilustrado no Esquema 1. O arilalcinol 2, é preparado pelo acoplamento, catalisado por paládio, de A-X (em que A é como definido acima e X é Br, I, metanossulfonilo ou trifluorometanossulfonilo, preferivelmente I), e alcinol 1, na presença de trifenilfosfina, Cul e base (por exemplo, dietilamina, trietilamina, di-isopropilamina e semelhantes, preferivelmente, di-isopropilamina). Catalisadores de paládio (II) adequados incluem Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2CI2l Pd(CH3CN)2CI2, preferivelmente Pd(CH3CN)2CI2. Solventes representativos para a reacção de acoplamento incluem acetonitrilo, acetato de etilo, tolueno, tetra-hidrofurano, tetra-hidrofurano aquoso, éter, metil-terc-butiléter e semelhantes, preferivelmente, metil-ferc-butiléter. A temperatura de reacção é de, preferivelmente, 0-10°C. O arilalcinol 2 é então convertido em haloarilalcino 3 (Y é Br ou Cl) por reacção com clorotrimetilsilano/LiBr, P(OPh)3.Br2, ou preferivelmente, PBr3 (Y=Br), ou cloreto de p-toluenossulfonilo/base (Y=CI). O desalojamento de Y para formar arilalcinil-hidroxilamina 4 é alcançado por tratamento de uma solução de 3 num solvente orgânico aprótico alcoolico ou dipolar (por exemplo metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, e semelhantes,
84 262 ΕΡ Ο 850 217/ΡΤ 6 preferivelmente etanol ou N-metil-2-pirrolidinona, com hidroxilamina aquosa. A reacção em etanol requer temperaturas elevadas para se obter uma velocidade aceitável, mas processa-se à temperatura ambiente em N-metil-2-pirrolidinona. A reacção de 4 com ião cianato, preferivelmente KOCN, proporciona arilalcinil-N-hidroxiureia 5. A reacção é preferivelmente conduzida num solvente orgânico tal como acetato de etilo, a uma temperatura próxima de 0°C.
As preparações descritas acima em que o derivado arilalcinilo é preparado a partir do alcinol utilizando a reacção de Mitsunobu, requerem derivados de hidroxilamina preparados na altura e dispendiosos e geram produtos secundários sólidos, residuais que apresentam problemas de rejeição, quando o processo é conduzido em larga escala. O aducto de Mitsunobu tem então que ser desprotegido para preparar o produto final. ESQUEMA 1 A-X + H—CsC—(
OH
Pd(ll)
OH
A—C=C—(2 R Η,ΝΟΗ
A—C=C—( 3 R
OH .N^NH2 A-C^C^Y Y \ O R 5 a_C^NH0H -JOÇN1
4 R O que acima foi exposto pode ser melhor entendido através do Exemplo que se segue. A sequência de reacções que se segue foi levada a cabo num só vaso reaccional sem isolamento ou purificação dos intermediários.
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Preparação de N-hidroxi-N-í4-(3-(4-fluorofenoxnfenin-3-butin-2-il1ureia Passo 1: 4-ffó-(4-fluorofenoxnfenil1-3-butin-2-ol
Um reactor revestido a vidro, de 113,6 I (30 galões) foi carregado com 3-(4-fluorofenoxi)iodobenzeno (10,0 kg), iodeto de cobre (I) (60,6 g), trifenilfosfina (95,0 g), cloreto de bis(acetonitrilo)paládio(ll) e éter metil-t-butílico (27 kg). A mistura foi arrefecida a 0-10°C e adicionou-se 3-butin-2-ol aquoso a 55% (4,20 kg). Adicionou-se di-isopropilamina (3,8 kg) para iniciar a reacção e fez-se borbulhar N2 a partir de uma válvula de fundo durante alguns minutos para agitar a mistura reaccional. A mistura reaccional foi agitada a 15-25°C durante 1,5 horas e então a reacção foi interrompida por adição de amoníaco aquoso a 28% (12 kg) e salmoura (30 kg). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada sequencialmente com salmoura (35 kg), HCI aquoso a 10% (18 kg), NaHC03 aquoso a 10% (18 kg) e salmoura (35 kg). A fase orgânica foi então agitada durante 45 minutos com MgS04 anidro (1,5 kg), carvão PWA (1,0 kg) e C Ultra Norit (1,0 kg) e filtrada para dar uma solução de 4-[(3-(4-fluorofenoxi)fenil]-3-butin-2-ol em éter metil-f-butílico que foi usada no passo seguinte.
Passo 2: 2-bromo-í4-(3-(4-fluorofenoxi1fenin-3-butino A solução de 4-[(3-(4-fluorofenoxi)fenil]-3-butin-2-ol em éter metil-t-butílico preparada no passo 1, foi arrefecida a 0-10°C e adicionou-se, lentamente PBr3 (7,6 kg), para manter a temperatura reaccional abaixo de 15°C. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas e em seguida a reacção foi interrompida pela adição de água destilada gelada (25 kg). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi diluída com éter metil-t-butílico, lavada com água destilada e NaHC03 aquoso a 5% e concentrada in vacuo, para dar 2-bromo-4-[(3-(4-fluorofenoxi)fenil]-3-butino.
Passo 3: N-í4-(3-(4-fluorofenox0fenih-3-butin-2-inhidroxilamina O 2-bromo-4-[(3-(4-fluorofenoxi)fenil]-3-butino preparado no passo 2 foi tomado em N-metil-2-pirrolidinona (27 kg) e adicionou-se hidroxilamina aquosa a 50% (21 kg). A mistura reaccional foi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente e em seguida foi diluída com água destilada (18 kg). As camadas
I 8 84 262 ΕΡ Ο 850 217/ΡΤ foram separadas e a fase orgânica foi concentrada in vacuo para dar N-[4-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-3-butin-2-il]hidroxilamina.
Passo 4: N-hidroxi-N-f4-(3-(4-fluorofenoxi)fenin-3-butin-2-ilureia A N-[4-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-3-butin-2-il]hidroxilamina, preparada no passo 3 acima, foi tomada em acetato de etilo (36 kg) e arrefecida a 5°C. Adicionou-se lentamente uma solução de isocianato de potássio (10 kg) recém preparado, em água (18 kg) e a reacção exotérmica foi mantida abaixo de 10°C. A mistura reaccional foi agitada durante 30 min. As.camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre MgS04 e filtrada. O filtrado foi diluído com heptano, (58 kg) e agitado durante uma hora. O produto bruto resultante foi filtrado, dissolvido em acetato de etilo a 45°C (42 kg). Adicionaram-se carvão PWA (0,5 kg) e C Ultra Norit (0,5 kg) e a mistura foi agitada durante 30 minutos e filtrada. O filtrado e as soluções de lavagem combinados foram diluídos com heptano (68 kg) e filtrados para proporcionar N-hidroxi-N-[4-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-3-butin-2-ilureia (2,94 kg). P.f. 139-40°C. 1H RMN (d6 Me2SO) 1,33 (d, 3, J =
(t, 2, J = 8 Hz), 7,37 (t, 1, J = 8 Hz), 9,33 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 332 (80, M+ + NH4), 315 (75, M+ +H), 289 (80), 272 (100). Análise calculada para C17H15FN203: C, 64,95, H 4,81, N, 8,91; encontrado: C, 64,67, H, 4,76, N, 8,81.
Lisboa, 15; Mi 2000·'
Por ABBOTT LABORATORIES - O AGENTE OFICIAL -
Claims (4)
- 84 262 ΕΡ Ο 850 217/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1 - Processo para a preparação de um composto de fórmulaAOM ΝγΝΗ2k 0 s em que R é um grupo alcilo, linear ou ramificado, com um a doze átomos de carbono; M representa hidrogénio ou um catião farmaceuticamente aceitável; A é seleccionado de entre o grupo constituído por (v) fenilo; (vi) (b) fenilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por (1) alcilo de um a seis átomos de carbono, (2) haloalcilo de um a seis átomos de carbono, (3) alcoxi de um a doze átomos de carbono, (4) hidroxi, (5) flúor, (6) cloro, (7) fenilo, (8) fenilo substituído com um substituinte seleccionado de entre o grupo constituído por (vii) alcilo de um a seis átomos de carbono, (viii) alcoxi de um a seis átomos de carbono, (ix) flúor, e (x) cloro; (1) fenoxi; (2) fenoxi opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado de entre o grupo constituído por alcilo de um a seis átomos de carbono, i. alcoxi de um a seis átomos de carbono, ii. flúor, e v. cloro, 84 262 ΕΡ Ο 850 217/ΡΤ 2/4 (3) feniltio; e (4) feniltio opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado de entre o grupo constituído por (i) alcilo de um a seis átomos de carbono, (ii) alcoxi de um a seis átomos de carbono, (iii) flúor, e (iv) cloro. o processo compreendendo os passos de (1) acoplamento de um composto de fórmula A-X em que A é definido acima e X é seleccionado de entre o grupo constituído por iodo, bromo, metanossulfonilo, ou trifluoro-metanossulfonilo, com um composto de fórmula H—C=C-< OH R em que R é como definido acima, para formar um composto de fórmulaOH £ R . (2) conversão do produto do passo 1 num composto de fórmulaR 3 em que Y é Br ou Cl (3) reacção do produto do passo 2 com hidroxilamina para formar um composto de fórmula NHOHR e 84 262 ΕΡ Ο 850 217/ΡΤ 3/4 (4) reacção do produto do passo 3 com cianato para formar
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o referido passo 3 envolve a reacção de um composto de fórmulaA— C=C-( R em que Y é Br ou Cl com hidroxiamina aquosa, para formar um composto de fórmula NHOH A-CsC-( 4 R -
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, em que A é seleccionado de entre o grupo constituído por fenoxifenilo, e fenoxifenilo substituído com um substituinte seleccionado de entre o grupo constituído por alcilo de um a seis átomos de carbono, alcoxi de um a doze átomos de carbono, flúor e cloro,
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, que compreende (1) acoplamento de 3-(4-fluorofenoxi)iodobenzeno com 3-butin-2-ol para formar 4-[(3-(4-fluorofenoxi)fenil]-3-butin-2-ol; (2) conversão do produto do passo 1 em 2-bromo-4-[(3-(4-fluorofenoxi)fenil]--3-butino; (3) reacção do produto do passo 2 com hidroxilamina aquosa para formar N-[4-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-3-butin-2-il]hidroxilamina; e 84 262 ΕΡ Ο 850 217/ΡΤ 4/4 (4) reacção do produto do passo 3 com cianato, para produzir N-hidroxi-N-[4-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia. Lisboa’ 15. MM 2S10 Por ABBOTT LABORATORIES - O AGENTE OFICIAL -W CUMHA FERRE1RA Ag. Of. Pr. Ind.
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