PT835868E - Compostos 2-aril-3-aminoariloxinaftil, intermediarios, composicoes e metedos - Google Patents

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Description

-1 - / \ I * v r· v ^ v.
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS 2-ARIL-3-AMIINOARILOXINAFTIL, INTERMEDIÁRIOS, COMPOSIÇÕES E MÉTODOS"
Esta invenção relaciona-se com compostos orgânicos com actividade biológica, com composições contendo os compostos e métodos para as suas preparações e utilizações. Mais particularmente, neste aspecto principal, a presente invenção diz respeito a uma classe de compostos naftilo substituídos tendo actividade como moduladores selectivos de receptores de estrogénio, com composições farmacêuticas contendo esses compostos, e com um método de tratar condições associadas com níveis inapropriados de estrogénio e a sequela patológica associada, entre outras coisas, síndroma pós-menopausa, osteoporose, doença cardiovascular, cancro dependente de estrogénio, doença fibróide uterina, endomitriosc, e proliferação das células de músculo liso da aorta. EPO 729 951 revela compostos 2-aril-3-alcoxiaril-naftaleno que são úteis para o tratamento de várias situações associadas a síndroma pós-menopausa e doença fibróide uterina, endomitriose, e proliferação das células de músculo liso da aorta. A presente invenção também se relaciona com processos e compostos intermediários úteis para preparar os compostos farmaceuticamente activos do aspecto principal da presente invenção.
Estrogénio é um termo genérico para compostos esteróides produzidos no ciclo sexual. Dentro do "grupo estrogénio" estão os esteróides -2- tradicionais tal como 17p-estradiol e estrona (estrogénio humano maiorilário), assim como vários metabolitos tal como estratriois, sulfatos e glucuronidas de estradiol e estrona. Também, apropriados para a medicina humana, são os estrogénios equinos esteroidais tal como equilinas, uma vez que são administrados a seres humanos em preparações, tal como Premarin™. Também, alguns compostos conhecidos como "anti-estrogénios", e.g., tamoxifeno, clomifeno, nafoxideno, e raloxifeno, demonstram variados graus de propriedades de agonistas de estrogénio em alguns tecidos; no entanto actuam como antagonistas dos estrogénios naturais e das suas funções em outros tecidos.
Recentemente, estes "anti-estrogénios" foram classificados em três tipos diferentes dependendo do seu grau e mistura das propriedades agonista/antagonista de estrogénio que são baseadas na sua capacidade de congelar receptores de estrogénio em diferentes estados conformacionais; cf. D. P. McDonnel, et al., Molecular Endocrinoloev. 9(6): 659-669 (1995). Mais apropriados são os anti-estrogénios do tipo II aos quais pertencem os compostos da presente invenção. As estruturas químicas destes vários tipos de anti-estrogénios, embora por vezes semelhantes, são fracos indicadores da actividade farmacológica, uma vez que pequenas alterações químicas produzem actividade variada.
Estrogénios como moléculas biologicamente activas exercem as suas propriedades por ligação a um receptor intracelular. Depois do transporte do receptor e do ligando ligado para o núcleo celular, o complexo exerce o seu efeito por ligação a certos sítios de reconhecimento no DNA e permitindo que certos genes sejam expressos. Esta ligação ao receptor e regulação é pouco conhecida; no entanto, parece ser crucial nas várias propriedades agonistas e antagonistas dos anti-estrogénios. No entanto, alguns tipos de anti-estrogénios permitem actividade agonista em alguns tecidos, mas são antagonistas noutros. -3- /<5λ h-
Portanto, o termo, "modulador de receptor selectivo de estrogénio (SERMs)" foi proposto para descrever estas moléculas, especialmente as de tipo II, das quais os compostos da presente invenção são membros.
Estrogénio tem sido classificado como "a hormona sexual feminina" e uma volumosa literatura descreve a sua actividade como tal. No entanto, em anos recentes, a investigação mostrou que o estrogénio tem muitas outras funções homeostáticas, para além das relacionadas com a reprodução feminina e função do tecido sexual. Na verdade, foi demonstrado que os machos possuem receptores de estrogénio e locais de reconhecimento de DNA e possuem a capacidade de produzir estrogénios e vários tecidos, tal como os envolvidos no sistema cardiovascular. A natureza exacta dos efeitos dos estrogénios tanto nos homens como nas mulheres, para além dos aspectos ligados à reprodução, só agora começam a ser explorados e são actualmente mal compreendidos. A maior parte das actividades documentadas dos estrogénios derivou de estudos em mulheres, uma vez que a maior parte das mulheres sofre dos efeitos mais evidentes do estrogénio, sobretudo devidos à menopausa e cancros dependentes de estrogénio. As patologias clínicas associadas a níveis de estrogénio e sua função subsequente, podem ser classificados em dois tipos principais, i.e., os que são devidos à privação ou falta de estrogénio e os que são devidos a uma resposta fisiológica aberrante ao estrogénio existente em tecidos sensíveis ao estrogénio. SERMS, especialmente os da presente invenção, têm a propriedade de ser agonistas de estrogénio nos casos em que a privação de estrogénio é a causa da patologia (principalmente em tecidos não relacionados com tecidos sexuais) e sendo simultaneamente antagonistas das patologias causadas por respostas anormais ao estrogénio endógeno (em tecidos relacionados com tecidos sexuais).
ff" -4-
Portanto, SERMS do tipo classe II (compostos de fórmula I) têm υ potencial de tratar efectivamente uma variedade de estados patológicos dependentes de estrogénio. Este efeito duplo é uma propriedade intrínseca e única das moléculas da presente invenção.
A presente invenção fornece, no seu aspecto principal, um composto de fórmula I
I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que n é 1,2 ou 3. O grupo substituinte R1 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, hidroxilo, alcoxi de um até quatro átomos de carbono, alcoxicarbonilo de um até sete átomos de carbono, OSC>2(Ci-C6 alquilo), e -OCOAr em que Ar é seleccionado do grupo constituído por um fenilo não substituído, e fenilo substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por halogéneo, nitro, trifluorometilo, metilo, e metoxi. R2 e R3 são independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alcoxi de um até quatro átomos de carbono, alcoxicarbonilo de dois até sete átomos de carbono, -OS(>2(C2-C6 alquilo), e -OCOAr em que Ar é seleccionado do grupo constituído por um fcnilo não substituído, e fenilo substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por halogéneo, nitro, trifluorometilo, metilo, e metoxi. O substituinte R4 é seleccionado do grupo constituído por 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-l-pirrolidinilo, dimetil-l-pirrolidino, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino, e 1-hexametilenoimino. X está ausente ou é seleccionado do grupo constituído por -C(0)- e -S02-.
Numa segunda forma de realização, a invenção fornece compostos que são novos e intermediários úteis para preparar os compostos farmaceutica-mente activos da presente invenção, cujos intermediários têm a estrutura de fórmula II:
II ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Rla é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, e -0R6 em R6 é um grupo protector de hidroxilo; R2a e R3a sgQ independentemente seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, e -OR6 em que R6 é definido acima; -6-
r* R5 é seleccionado do grupo constituído por -NO2, -NH2, e Y-(CH2)n-Xa-NH- em que Y é cloro ou bromo; e Xa é -CO- ou -SO2-.
Ainda noutra forma de realização, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, sozinho ou em combinação com estrogénio ou progestina, e um veículo farmaceuticamente eficaz.
Numa outra forma de realização, a presente invenção fornece um método clínico de utilizar compostos da presente invenção, para aliviar os sintomas da privação de estrogénio, incluindo síndroma pós-menopausa, osteoporose, hipertensão e trombose.
Numa forma de realização alternativa do método clínico da presente invenção, os compostos da presente invenção são utilizados no tratamento de estados de doença associados com uma resposta fisiológica aberrante ao estrogénio endógeno incluindo doença fibróide uterina ou fibrose uterina, endometriose em mulheres, e cancros dependentes de estrogénio em seres humanos.
Ao longo desta especificação e das reivindicações anexas, os seguintes termos têm as definições e utilizações que lhes são atribuídas a seguir. "Ci-Có alquilo" refere-se a grupos monovalentes derivados por remoção de um átomo de hidrogénio de metano ou hidrocarbonetos alifáticos lineares ou ramificados de 2 até 6 átomos de carbono e incluí grupos tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, e outros semelhantes. -7-
De um modo semelhante, o termo "0-(Ci-C6 alquilo)", "alcoxi" ou "alcoxilo" representa um grupo Ci-Có alquilo como se definiu acima ligado à metade molecular parente através de uma molécula de oxigénio e inclui grupos tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, e outros semelhantes. Destes grupos alcoxi, o metoxi é mais preferido. O termo "alcoxicarbonilo" significa um grupo alcoxi, como definido acima, ligado à fracção molecular parente através de um grupo carbonilo e é tipificado por grupos tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxi-carbonilo e outros semelhantes. O termo "solvato" representa um agregado que compreende uma ou mais moléculas de um soluto, tal como um composto de fórmula I, com uma ou mais moléculas de solvente. O termo "estrogénio" significa compostos esteroidais tendo actividade estrogénica tal como, por exemplo, 17b-estradiol, estrona, estrogénio conjugado (Premarin®), estrogénio equino, 17b-etinil estradiol, e outros semelhantes. Como é aqui utilizado, o termo "progestina" inclui compostos tendo actividade progestacional tal como, por exemplo, progesterona, noretilnodrel, nongestrel, acetato de megestrol, noretindrona, e outros semelhantes.
Pretende-se que o termo "privação de estrogénio" implique a condição em que o nível óptimo de estrogénio está ausente. Este nível varia de um tecido para outro dependendo da função do tecido. Por isso, nalguns casos, a privação de estrogénio pode ser a ausência total de estrogénio, enquanto que noutros casos, a privação pode envolver níveis de estrogénio que são demasiado baixos para a função caracteristica dos tecidos. Nas mulheres, as duas causas -8-mais comuns para a privação de estrogénio são a menopausa e ovaroctomia, embora outras patologias possam ser causas.
Nas mulheres, a deficiência de produção de níveis adequados de estrogénio pelos ovários, independentemente da causa, leva a uma patologia geralmente descrita como síndroma pós-menopausa. "Síndroma pós-menopausa" como é utilizado ao longo desta especificação e das reivindicações em anexo descreve as condições patológicas que frequentemente afectam as mulheres que entraram ou completaram as alterações fisiológicas conhecidas como menopausa. Embora numerosas patologias sejam contempladas pela utilização deste termo, dois efeitos principais de síndroma pós-menopausa são a origem de maiores preocupações médicas de longo prazo: osteoporose e efeitos cardiovasculares tal como hiperlipidémia, proliferação de células de músculo liso da aorta (restenósis), diminuição na produção de óxido nítrico (hipertensão) e diminuição na produção da enzima PAI-1 (Inibidor do Activador de Plasminogénio), i.e. trombose.
Exemplos específicos dos compostos considerados como fazendo parte dos objectivos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a: l-[4-[2-( 1 -piperidinil)etilamino]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaftaleno; 1 -[4-[2-( 1 -piperidinil)etilamino]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno; 1 - [4-[2-( 1 -piperidiml)etilamino]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6- metoxinaftaleno; 1 -[4-[2-( 1 -piperidinil)etilamino] fenoxi]-2-(4-metoxifeiiil)-6-hidroxinaftaleno; l-[4-[2-(l-pirolidinil)etilamino]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6- hidroxinaftaleno; 1 -[4-[3-( 1 -piperidinil)propilamino] fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaftaleno; l-[4-[2-(l-piperidinil)etilamino]fenoxi]-2-(3-hidroxifenil)-6- hidroxinaftaleno; l-[4-[2-(l-piperidiml)etilamino]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6- hidroxinaftaleno; 1 -[4-[2-( 1 -piperidmil)etilamino]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)naftaleno; 1 -[4-[2-( 1 -piperidinil)etílamino]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)naftaleno; 1 - [4- [2-( 1 -piperidinil)etilamino] fenoxi] -2-(3-hidroxifenil)naflaleno; l-[4-[2-(l -piperidinil)etilamino] fenoxi]-2-(3 -metoxifenilnaftaleno; l-[4-[2-(l-piperidinil)etilamino]fenoxi]-2-(4-acetiloxifenil)-6- hidroxinaftaleno; 1 - [4- [2-( 1 -piperi dini 1)eti 1 amino] fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6-benzoiloxinaítaleno;
-10- ·- '-A ‘C l-[4-[2-(l-piperidinil)acetiladino]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6- hidroxinaftaleno; l-[4-[2-(l-pirolidinil)acetiladido]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6- hidroxinafitaleno; 1 -[4-[2-( 1 -piperidinil)acetilamido]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno; l-[4-[2-( 1 -piperidinil)acetilamido]fenoxi]-2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaftaleno; 1 -[4-[2-( 1 -piperidinil)acetilamido]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)- naftaleno; 1 -[4-[2-( 1 -piperidinil)acetilamido]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaftaleno;
l-[4-[3-( 1 -piperidinil)propanoilamido]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaftaleno; 1 - [4- [(1 -piperidinil)metilsulfonoilamido] fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinafitaleno; e l-[4-[2-(l-piperidinil)etilsulfonoilaimdo]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)- 6-hidroxinafitaleno.
Compostos preferidos de acordo com a presente invenção incluem, mas são -11 - Λα ΛΛ.
1 ~[4-[2-( 1 -piperidinil)etilamino]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaftaleno; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e 1 - [4- [2-( 1 -piperidinil)acetiladino]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaftaleno ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em particular o sal cloridrato.
Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de patologias associadas com privação de estrogénio em mulheres as quais podem resultar tanto da ovarioctomia como de diminuição natural dos níveis de estrogénio que se segue à menopausa. A privação de estrogénio pode conduzir a patologias incluindo osteoporose e efeitos cardiovasculares tal como hiperlipidémia, proliferação de células de músculo liso da aorta (restenósis), diminuição da produção de óxido nítrico (hipertensão) e diminuição na produção da enzima PAI-1 (Inibidor-1 do Activador Plasmogeneo), i.e. trombose.
Osteoporose descreve um grupo de doenças que ocorrem de diferentes etiologias, mas que são caracterizadas por uma nítida diminuição da massa óssea. A consequência desta perda de massa óssea e fractura óssea resultante é a incapacidade do esqueleto para providenciar suporte estrutural adequado para o corpo. Um dos tipos de osteoporose mais comum é o associado com a menopausa. A maior parte das mulheres perde desde cerca de 20% até cerca de 60% da massa óssea no compartimento trabecular do osso dentro dos 3 a 6 anos após a cessação da menstruação. Osteoporose é uma doença comum e grave entre as mulheres na pós-menopausa. Estima-se que haja só nos Estados Unidos, 25 milhões de mulheres que sofrem desta doença. Os resultados da -12- «í- '1 osteoporose são prejudiciais do ponto de vista pessoal e também contribuem para uma grande perda económica devido ao facto de ser crónica e à necessidade de apoio extenso e a longo prazo (hospitalização e cuidados de enfermagem em casa) para a doença. Até agora, o método mais utilizado para o tratamento da osteoporose pós-menopausa é a terapia de substituição de estrogénio. Embora esta terapia seja geralmente bem sucedida, a concordância do doente em relação à terapia é baixa devida sobretudo ao tratamento com estrogénio produzir frequentemente efeitos colaterais indesejáveis, especialmente nos tecidos do útero e da mama. Recentemente, foi avançado um novo tratamento para a osteoporose pós-menopausa, i.e., tratamento com bisfosfonatos. Embora esta terapia seja eficaz, apresenta a desvantagem de só tratar o aspecto da osteoporose relacionada com síndroma pós-menopausa.
No caso dos problemas cardiovasculares pós-menopausa nas mulheres, à muito que se sabe que ao longo do período pré-menopausa a maioria das mulheres têm menos incidência de doenças cardiovasculares que os homens com a mesma idade. A seguir à menopausa, no entanto, a percentagem de doenças cardiovasculares nas mulheres aumenta lentamente até atingir a percentagem que se verifica nos homens. Esta diminuição de protecção foi relacionada com a perda de estrogénio, em particular, com a perda da capacidade de estrogénio para regular os níveis de lípidos no soro. Foi descrito na literatura que mulheres no período pós-menopausa com terapia de substituição de estrogénio voltam a ter uma protecção cardiovascular semelhante ao estado pré-menopausa. Assim, o estrogénio pareceria ser um tratamento razoável para esta patologia. No entanto, os efeitos colaterais da terapia de substituição de estrogénio não são aceitáveis para muitas mulheres, limitando assim a utilização desta terapia. A redução ou melhoria de outras patologias associadas com a menopausa tal como incontinência urinária, secura vaginal, aumento na incidência de doença auto-imune, diminuição da tonicidade da pele, complicações vasomotoras (afrontamentos), e problemas psicológicos, também foram atribuídos à terapia de substituição de estrogénio.
Para além da sua utilidade no tratamento de patologias associadas a privação de estrogénio que se segue à menopausa, os compostos da presente invenção também são úteis no tratamento de estados de doença associados com uma resposta inadequada a estrogénio endógeno em tecidos tanto antes como após a menopausa.
Um exemplo de uma patologia associada com resposta celular anormal a estrogénio endógeno nos tecidos é o cancro de mama dependente de estrogénio. A proliferação de células de tumor de mama dependente de estrogénio na presença de estrogénio e o tratamento desta doença parou toda a acção do estrogénio nestas células. Quimioterapia usual destes cancros é fortemente dependente da utilização de compostos anti-estrogénio do tipo I (McDonnell, et al. ver acima), e.g., tamoxifen. Embora tais misturas de agonistas-antagonistas tenham efeitos benéficos no tratamento deste cancros e os efeitos colaterais estrogénicos sejam toleráveis em situações potencialmente fatais, a sua utilização não é ideal. Por exemplo, estes agentes têm muitas vezes efeitos estimuladores na população de certas células cancerosas no útero devido às suas propriedades estrogénicas (agonista) e podem, portanto, ser contraprodutivas em alguns casos no tratamento de cancro de mama. Uma melhor terapia para o tratamento destes cancros são agentes que são compostos anti-estrogénios tendo propriedades agonistas de estrogénio negligenciáveis ou ausentes nos tecidos sexuais primários.
Outra patologia dependente de estrogénio é a fibrose uterina -14- -14-
, Μ S· <% \ (doença fibróide uterina). Essencialmente, a fibrose uterina é uma patologia em que há uma deposição de tecido fibróide na parede do útero. Esta patologia é a causa de dismenorreia e infertilidade na mulher. A causa exacta desta patologia é pouco compreendida mas a evidência sugere que há uma resposta inapropriada do tecido fibróide ao estrogénio. O tratamento mais comum da fibrose uterina envolve procedimentos cirúrgicos dispendiosos e por vezes são também uma fonte de complicações tal como a formação de adesões abdominais e infecções.
Ainda outra doença importante incluída nesta categoria é a endometriose, uma patologia da dismenorreia grave, que é acompanhada por grande dor, hemorragia na massa endometrial ou cavidade peritoneal e por vezes conduz à infertilidade. A causa dos sintomas desta patologia parece ser o crescimento endometrial ectópico localizado em tecidos inapropriados que respondem de um modo inapropriado ao controlo hormonal. A presente invenção também fornece um método de mitigar a privação de estrogénio em mulheres que compreende o método anteriormente mencionado utilizando compostos de Fórmula I e também compreende a administração a uma mulher de uma quantidade eficaz de estrogénio ou progestina. Estes tratamentos são particularmente úteis para o tratamento da osteoporose e diminuir o colesterol no soro porque o doente irá receber os benefícios de cada agente farmacêutico enquanto os compostos da presente invenção iriam inibir efeitos colaterais indesejáveis de estrogénio e progestina. Actividade destas combinações de tratamentos em qualquer um dos testes pós-menopausa, infra, indica que os tratamentos combinados são úteis para minorar os sintomas dos sintomas pós-menopausa nas mulheres.
Como é aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de composto da presente invenção que é capaz de aliviar, no todo ou em parte, os sintomas das várias patologias aqui descritas. A dose específica se um composto administrado de acordo com esta invenção irá, claro, ser determinada pelas circunstâncias particulares envolvendo o caso incluindo, por exemplo, a potência do composto administrado, a via de administração, a história clínica anterior do paciente, e a gravidade do estado a ser tratado. No entanto, está incluído na perícia na técnica a "graduação" da dose correcta para o paciente; ou seja, inicialmente administrar a dose do composto que não é suficiente para produzir o efeito desejado, e aumentar gradualmente a dose até o efeito desejado ser alcançado.
Uma dose diária típica conterá um nível não tóxico de dosagem desde cerca de 5 mg até cerca de 600 mg/dia de um composto da presente invenção. As doses diárias preferidas geralmente serão desde cerca de 15 mg até cerca de 80 mg/dia.
Em terapia combinada com estrogénio ou progestina, os compostos da presente invenção são administrados a um doente, tanto com uma forma de dosagem separada de estrogénio ou progestina ou numa forma de dosagem única que contem um composto da presente invenção em conjunto com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou de ambos estrogénio ou progestina. Várias formas de estrogénio ou progestina estão disponíveis comercialmente. Agentes baseados em estrogénio incluem, por exemplo, estrogénio de etinilo (0,01 - 0,03 mg/dia), mestranol (0,05 - 0,15 mg/dia), e hormonas estrogénicas conjugadas tal como Premarin® (Wyeth-Ayerst; 0,3 -2,5 mg/dia). Agentes baseados em progestina incluem, por exemplo, medroxi-progesterona tel como Proverá® (Upjohn; 2,5 - 10 mg/dia), noretilnodrel (1,0 -10,0 mg/dia), e nonetindrona. Um composto baseado em estrogénio preferido é Premarin, c noretilnodrel e noretindrona são agentes baseados em estrogénio preferidos. -16- * 1
O método de administração de cada agente baseado em estrogénio e baseado em progestina é consistente com o que é conhecido na técnica. Para a maior parte dos métodos da presente invenção, são administrados continuamente compostos de Fórmula I, desde 1 até 3 vezes por dia. No entanto, terapia cíclica pode ser especialmente útil no tratamento de endometriose ou pode ser utilizada mais intensamente durante crises dolorosas da doença. No caso de restenosis, a terapia pode ser limitada a pequenos intervalos (1-6 meses) seguindo procedimentos clínicos tal como angioplastia.
Nos exemplos que ilustram os métodos, um modelo de privação de estrogénio foi utilizado em que os efeitos de diferentes tratamentos na circulação de lípidos foram determinados. Fêmeas de ratos Sprague Dawley de setenta e cinco dias de idade (pesando entre 200 até 225 g) foram obtidas dos Laboratórios Charles River (Portage, MI). Os animais foram ou sujeitos a ovarioctomia bilateral (OVX) ou expostos a um procedimento cirúrgico de Sham nos Laboratórios Charles River, e em seguida enviados após uma semana. Após a chegada, foram colocados em gaiolas metálicas penduradas em grupos de 3 ou 4 por gaiola e tiveram um acesso ad libitum à comida (contendo aproximadamente 0,5% de cálcio) e água durante uma semana. A temperatura ambiente é mantida a 22,2° ± 1,7°C com um mínimo de humidade relativa de 40%. O fotoperíodo no quarto é de 12 horas luz e 12 horas escuro.
Recolha de Tecido de Regime de Dosagem. Após um período de aclimatação de uma semana (portanto, duas semanas após-OVX) inicia-se uma dosagem diária com composto teste. 17a-etinil estradiol ou composto teste são dados oralmente, a não ser no caso de indicação em contrário, como uma -17- r
suspensão em carboximetilo de celulose 1% ou dissolvido em ciclodiextiina 20%. Foram administradas aos animais doses diárias durante 4 dias. A seguir ao regime de dosagem, os animais são pesados e anestesiados com uma quetamina: mistura de Xilazina (2:1, V:V) e recolhe-se uma amostra de sangue por perfuração cardíaca. Os animais são em seguida sacrificados por asfixia com CO2, 0 útero é removido através de uma incisão meridiana, e é determinado um peso do útero húmido.
Análise do Colesterol. Deixaram-se amostras de sangue coagular à temperatura ambiente durante 2 horas, e 0 soro é obtido após centrifugação durante 10 minutos a 3000 rpm. O colesterol do soro é determinado utilizando um ensaio de colesterol de alta resolução de Boehringer Mannhein Diagnostics. De um modo breve, o colesterol é oxidado a colest-4-en-3-ona com peróxido de hidrogénio, o peróxido de hidrogénio é posto a reagir de seguida com fenol e 4-aminofenazona na presença de peroxidase para produzir uma imina p-quinona corada, que é lida espectrofotometricamente a 500 nm. A concentração de colesterol é então calculada em relação a uma curva padrão. Todo o ensaio é automatizado utilizando uma Biomek Automated Workstation.
Ensaio de Eosinofil Peroxidase Uterina ΓΕΡΟΙ. Os úteros são mantidos a 4°C até à altura das análises enzimáticas. Os úteros são então homogeneizados em 50 volumes de tampão Tris 50 mM (pH - 8,0) contendo Triton X-100 0,005%. Após adição de peróxido de hidrogénio 0,01% e O-fenilenodiamina 10 mM (concentrações finais) em tampão Tris, é monitorizado o aumento na absorvância durante um minuto a 450 nm. A presença de eosinifilas no útero é um indicador de actividade estrogénica de um composto. A velocidade máxima num intervalo de 15 segundos é determinada em relação à secção linear inicial da curva da reacção. - 18- n < s
Fonte do Composto: 17a-etinil estradiol foi obtido da Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
Compostos seleccionados de fórmula I foram avaliados nos testes anteriores. Esses resultados são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1
Exemplo Dose (mg/kg)a Peso Do útero (% Inc.) Eosinófilo Uterino (Vmax)c Colesterol Do soro (% Dec.)d EE2e 0,1 96,0* 54,6* 75,9* 2 0,1 13,6 1,8 27 1,0 59,0* 11,7 66,4* 10,0 107,0* 71,1* 57,6* 4 0,01 7,1 2,7 20,8* 0,1 39,8* 4,5 59,9* 1,0 25,4 5,4 75,3*
a mg/kg PO b % de aumento do peso do útero em relação aos controlos ovarioctomizados c Vmáximo de peroxidase de eosinófilo ^ Diminuição do colesterol no soro em relação aos controlos ovarioctomizados e 17-a-Etinil-estradiol * p<0,05
Procedimento do Teste de Osteoporose
Seguindo o Procedimento dc Preparação Geral, infra, os ratos são 4»^ -19-
tratados diariamente durante 35 dias (6 ratos por grupo de tratamento) e sacrificados por asfixia por dióxido de carbono no 36° dia. O período de tempo de 35 dias é suficiente para permitir a redução máxima na densidade óssea, medida como aqui descrita. Na altura do sacrifício, os úteros são removidos, dissecados sem tecido extrínseco, e o fluído contido é retirado antes de determinar o peso húmido de modo a confirmar a deficiência de estrogénio associada com ovarioctomia completa. O peso do útero é habitualmente reduzido cerca de 75% em resposta à ovarioctomia. Os úteros são em seguida colocados em formalina tamponada neutral 10% para permitir subsequentes análises histológicas.
Os fémures direitos são dissecados e digitalizados por raios-x e analisados por um programa analisador de imagens (NIH image) no distai “metaphysis”. O aspecto do proximal da tíbia destes animais é também processado por tomografia quantitativa computorizada.
De acordo com os procedimentos anteriores, compostos da presente invenção e etinil estradiol (EE2) em hidroxipropil b-ciclodextrina 20% são administrados oralmente a animais teste.
Um modelo ilustrativo da utilidade dos compostos de fórmula I, em que a patologia não desejada é devida a uma presença inapropriada de estrogénio, é mostrado, abaixo.
Ensaio de Proliferação de MCF-7 Células de adenocarcinoma de mama MCF-7 (ATCC HTB 22) são mantidas em MEM (meio essencial mínimo, livre de vermelho de fenol, Sigma, St. Louis, MO) com um suplemento de 10% de soro fetal bovino (FBS) (V/V), L-glutamina (2 mM), piruvato de sódio (lmM), HEPES {(N-[2- -20- hidroxietil]piperazina-N'-|ácido 2-etanossulfónico]10 mM}, amino ácidos não essenciais e insulina bovina (lpg/mL) (meio de manutenção). Dez dias antes do ensaio, células MCF-7 são transferidas para meio de manutenção ao qual se adicionou carvão coberto com dextrano a 10% rectificado com soro fetal bovino (DCC-FBS) meio de ensaio) no lugar de FBS 10% para consumir esteróides armazenados intemamente. Células MCF-7 são removidas dos fiascos de manutenção utilizando meios de dissociação de célula (Ca+t/Mg** HBSS livre (livre de vermelho de fenol) com adição de HEPES lOmM e EDTA 2mM). As células são lavadas duas vezes com meio de ensaio e ajustadas a 80 000 células/mL. Aproximadamente 100 mL (8 000 células) são adicionadas a poços de microcultura de fundo raso (Costar 3596) e incubados a 37°C num incubador com 5% CO2 humidificado durante 48 horas para permitir a aderência e o equilíbrio das células após transferência. Uma série de diluições dos fármacos ou DMSO como controlo de diluição são preparadas num meio de ensaio e 50 mL são transferidos para triplicar as microculturas e em seguida 50 mL de meio de ensaio para obter um volume final de 200 mL. Após mais 48 horas a 37°C num incubador com 5% CO2 humidificado, as microculturas são pulsadas com timidina tritiada (1 pCi/poço) durante 4 horas. As culturas são terminadas por congelação a -70°C durante 24 horas em seguida as microculturas são descongeladas e recolhidas utilizando um Skatron Semiautomatic Cell Harvester. As amostras são contadas por cintilação líquida utilizando um contador Wallac BetaPlace b. A actividade de um composto de fórmula I no presente ensaio demostra que o composto tem potencial para tratar cancro dependente de hormonas, em particular cancro de mama.
Inibição de Tumor Mamário Induzido por DMBA
Tumores mamários dependentes de estrogénio são produzidos em fêmeas de ratos Sprague-Dawley que são adquiridos a Harlan Industries, Indianapolis, Indiana. Com cerca de 55 dias de idade, os ratos recebem oralmente -21 -
uma dose única de 20 mg de 7,12-dimetilbenz[a]antraceno (DMBA). Cerca de 6 semanas após a administração de DMBA, as glândulas mamárias são palpadas com intervalos de uma semana para controlar o aparecimento de tumores. Quando um ou mais tumores aparecem, os diâmetros mais pequeno e maior de cada tumor são medidos com um calibrador métrico, as medidas são registadas, e esse animal é seleccionado para experimentação. É feita uma tentativa de uniformizar a distribuição dos vários tamanhos dos tumores nos grupos de tratamento e controlo de tal modo que o tamanho médio dos tumores seja distribuído de um modo equivalente entre os grupos teste. Os grupos de controlo e os grupos teste para cada experiência são formados por 5 a 9 animais.
Compostos de Fórmula I são administrados tanto por injecções intraperitoniais em 2% de acácia, como oralmente. Os compostos administrados oralmente são ou dissolvidos ou suspensos em 0,2 mL de óleo de milho. Cada tratamento, incluindo os tratamentos de controlo com acácia e óleo de milho, é administrado uma vez por dia a cada animal teste. A seguir às medidas iniciais do tumor e selecção dos animais teste, os tumores são medidos cada semana pelo método acima referido. O tratamento e as medidas dos animais continuam durante 3 a 5 semanas altura em que as áreas finais dos tumores são determinadas. Para cada composto e tratamento de controlo, a variação na área média do tumor e determinada.
Actividade nos testes anteriores indica que os compostos da presente invenção têm potencial para ser utilizados no tratamento da restenosis. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem compostos da presente invenção formulados em conjunto com um ou mais veículos e/ou excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. As formulações podem ser especificamente formuladas para administração oral, -22-
numa forma sólida ou líquida, para injecção parentética, ou para administração rectal ou vaginal por meio de um supositório.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas a seres humanos e outros mamíferos oralmente, rectalmente, intravaginalmente, parentericamente, topicamente (por meio de pós, unguentos, cremes ou gotas), bucalmente ou sublingualmente, ou como um spray oral ou nasal. O termo "administração parentérica" refere-se aqui a modos de administração que incluem injecção intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraestemal, subcutânea, ou intraarticular ou infusão.
Composições farmacêuticas desta invenção para administração parentérica compreendem soluções aquosas ou não-aquosas estéreis, dispersões, suspensões, ou emulsões, assim como pós estéreis que são reconstituídos imediatamente antes da utilização em soluções ou suspensões estéreis. Exemplos de inertes, diluentes, solventes ou veículos adequados aquosos ou não aquosos estéreis incluem água, solução salina fisiológica, etanol, polióis (tal como glicerol, propilenoglicol, poli(etilenoglicol) e outros semelhantes), e as suas misturas apropriadas, óleos vegetais (tal como azeite), e ésteres orgânicos injectáveis tal como oleato de etilo. A fluidez apropriada é mantida, por exemplo, utilizando materiais de cobertura como lecticina, mantendo o tamanho apropriado das partículas no caso de dispersões e suspensões, e pela utilização de agentes tensioactivos.
Composições parentéricas podem também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes humidificantes, agentes emulsificantes, e agentes dispersantes. A prevenção da acção de microorganismos é assegurada por inclusão de agentes antibacterianos e antifungicos, por exemplo parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e outros semelhantes. Também pode ser -23-
h
desejável incluir agentes isotónicos tal como açúcares, cloreto de sódio, e outros semelhantes. Absorção prolongada de formulações injectáveis pode ser conseguida pela inclusão de agentes que atrasam a absorção tal como monoestearato de alumínio e gelatina.
Nalguns casos, de modo a prolongar o efeito do fármaco, é desejável retardar a absorção do fármaco a seguir à injecção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pela utilização de uma suspensão líquida ou um material cristalino ou amorfo pouco solúvel em água ou por dissolução ou suspensão do fármaco num veículo óleo. No caso de injecção subcutânea ou intramuscular de uma suspensão contendo uma forma do fármaco com baixa solubilidade em água, a velocidade de absorção do fármaco depende da sua velocidade de dissolução.
Formulações de "depósito" injectável dos compostos desta invenção são feitas formando matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis tal como ácido poli(láctico), ácido poli(glicólico), copolímeros dos ácidos láctico e glicólico, poli(ortoésteres), e poli(anidridos) destes materiais que são descritos na técnica.
Dependendo da razão do fármaco em relação ao polímero e das características do polímero particular utilizado, a velocidade de libertação do fármaco pode ser controlada.
Formulações injectáveis são esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro captador de bactérias, ou por pré-esterilização dos componentes da mistura antes da sua mistura, ou na altura do fabrico ou antes da administração (como por exemplo numa embalagem de seringa de câmara dupla).
Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o componente activo é misturado com pelo menos um inerte, veículo farmaceuticamente aceitável tal como citrato de sódio, ou fosfato dicálcico, e/ou (a) enchimentos ou expansores tal como amidos, lactose, glucose, manitol, e ácido silícico, (b) agentes ligantes tal como carboximetilato de celulose, alginatos, gelatina, poli(vinilpirrolidina), sacarose e acácia, (c) humidificantes tal como glicerol, (d) agentes desintegrantes tal como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, silicatos e carbonato de sódio, (e) agentes retardadores de solução tal como parafina, (f) agentes aceleradores de absorção tal como compostos de amónio quaternário, (g) agentes humidificantes tal como álcool cetílico ou monoestearato de glicerina, (h) absorventes tal como caulino e argila de bentonite, e (i) lubrificantes tal como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, poli(etilenoglicóis) sólidos, lauril sulfato de sódio, e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem habitual pode conter também agentes tamponates.
Composições sólidas de um tipo semelhante podem também compreender o enchimento em cápsulas de gelatina macia e dura utilizando excipientes tal como lactose assim como poli(etilenoglicóis) de elevado peso molecular e outros semelhantes.
Formas de dosagem sólidas tal como comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem também ser preparadas com coberturas ou invólucros tal como cobertura entérica ou outra cobertura bem conhecida na técnica de formulação farmacêutica. As coberturas podem conter agentes opacificantes ou agentes que libertem o(s) ingrediente(s) activo(s) numa parte particular do tracto intestinal, como por exemplo coberturas solúveis em ácido para libertação do(s) ingrediente(s) activo(s) no estômago, ou coberturas solúveis em base para libertação do(s) ingrediente(s) activo(s) no tracto intestinal. O(s) ingrediente(s) activo(s) pode(m) também ser microencapsu-lado(s) numa cobertura de libertação sustida, com as microcápsulas a fazer parte de uma formulação de uma pílula de cápsulas.
Formas de dosagem líquidas para administração oral dos compostos da presente invenção incluem solução, emulsões, suspensões, xaropes e elixires. Para além dos componentes activos as formulações líquidas podem incluir diluentes inertes habitualmente utilizados na técnica tal como água ou outros solventes farmaceuticamente aceitáveis, agentes de solubilização e emulsificantes tal como etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleo de sementes de algodão, amendoim, milho, germe, azeite, rícino, e sésamo), glicerol, álcool tetrahidrofúrilo, poli(etilenoglicol), ésteres de ácidos gordos de sorbitol, e suas misturas.
Para além dos diluentes inertes, as formulações orais líquidas podem também incluir adjuvantes tal como agentes humidificantes, agentes emulsificantes ou de suspensão, e agentes edulcorantes, aromatizantes, e de perfume.
Suspensões líquidas, para além do(s) ingrediente(s) activo(s) podem conter agentes de suspensão tal como álcoois isostearilos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, argila de betonite, agar-agar, e tragacanta, e suas misturas.
Composições para administração rectal ou intravaginal são preparadas misturando um ou mais compostos da presente invenção com excipientes não-irritantes adequados tal como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou qualquer supositório de cera que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura do corpo e portanto funde no recto ou na cavidade vaginal para libertar o(s) ingrediente(s) activo(s). Os compostos são dissolvidos na cera fundida, moldados na forma desejada, e são deixados a endurecer na formulação de supositório final.
Compostos da presente invenção podem também ser administrados na forma de liposomas. Como é sabido na técnica, liposomas são geralmente derivados de fosfolípidos ou outras substâncias lipídicas. Formulações de liposomas são formadas por cristais líquidos hidratados mono- ou multilamelares que são dispersos num meio aquoso. Qualquer lípido metabolizável não-tóxico e farmaceuticamente aceitável capaz de formar liposomas pode ser utilizado. As presentes composições na forma de liposomas podem conter, para além de um ou mais compostos activos da presente invenção, estabilizadores, excipientes, conservantes, e outros semelhantes. Os lípidos preferidos são fosfolípidos e colinas fosfatidílicas (lecitinas), tanto naturais como sintéticos. Métodos para formar liposomas são conhecidos na técnica como descrito, por exemplo, em Prescott, Ed., Methods irt Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33 et seq.
Formas de dosagem para administração tópica dos compostos da presente invenção incluem pós, sprays, unguentos, cremes, e inalantes. O(s) ingrediente(s) activo(s) é(são) misturado(s) em condições estéreis com um -27- 'i £ veículo fannaceuticamente adequado e conservantes, tampões, ou propulsores como necessário. Formulações oftalmológicas, unguentos para os olhos, e soluções são também contemplados como caindo dentro dos objectivos da presente invenção. Níveis actuais de dosagem dos compostos da presente invenção são variáveis de modo a administrar uma quantidade do composto que é eficaz para conseguir o efeito terapêutico desejado. A dose necessária para um dado doente variará dependendo da gravidade da condição a ser tratada, da idade, peso, e sexo do paciente, assim como do estado de saúde do paciente. No entanto, está dentro da perícia da técnica "titular a dosagem" do paciente; ou seja, administrar inicialmente uma dose que se sabe ser inferior à quantidade necessária para produzir o efeito terapêutico desejo e gradualmente aumentar a dose até que o efeito desejado seja atingido.
De um modo geral, para o tratamento de patologias relacionadas com estrogénio, compostos da presente invenção são administrados a níveis de dosagem entre cerca de 10 mg/kg de peso do corpo até cerca de 250 mg/kg de peso de corpo por dia. Se desejado, a dose diária pode ser dividida em doses múltiplas com o objectivo de administração, e.g. em duas a quatro doses por dia.
Os exemplos seguintes de formulações farmacêuticas são fornecidos para permitir a um perito na técnica pôr em prática a presente invenção e não são para ser vistos como limitando os objectivos da invenção como é definido pelas reivindicações anexas.
Nas formulações que se seguem, "ingrediente activo" significa um composto de fórmula I, ou um seu sal ou solvato. -28- /η
Formulação 1: Cápsulas de Gelatina Cápsulas de gelatina dura são preparadas utilizando o seguinte:
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente activo 0,1 -1000 Amido, NF 0-650 Amido em pó fluível 0-650 Silicone fluído 350 centistokes 0-15 A formulação anterior pode ser alterada de acordo com variações razoáveis fornecidas.
Uma formulação de comprimido é preparada utilizando os ingredientes abaixo:
Formulação 2: Comprimidos
Ingrediente Quantidade (mg/comprimido) Ingrediente activo 2,5 -1000 Celulose, microcristalina 200 - 650 Dióxido de silício, pirogenado 10-650 t u Acido esteárico 5-15
Os componentes são combinados e comprimidos para formar comprimidos.
Altemativamente, comprimidos contendo cada um 2,5 - 1 000 mg de ingrediente activo são produzidos como se segue:
Formulação 3 : Comprimidos
Ingrediente Quantidade (mg/comprimido) Ingrediente activo 25 -1000 Amido 45 Celulose, microcristalina 35 Polivinilpirrolidona 4 (como uma solução a 10% em água) Carboximetilato de sódio de celulose 4,5 Estearato de magnésio 0,5 Talco 1 O ingrediente activo, amido, e celulose são passados através de um peneiro U.S. de malha No. 45 e completamente misturados. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes que são em seguida passados através de um peneiro U.S. de malha No. 14. Os grânulos assim produzidos são secos a 50°-60° C e passados através de um peneiro U.S. de malha No. 18. O amido carboximetilo de sódio, estearato de magnésio, e talco, previamente passados através de um peneiro U.S. de malha No. 60, são em seguida adicionados aos grânulos que, após mistura, são comprimidos numa máquina de comprimidos para dar comprimidos.
Suspensões cada uma contendo 0,1 - 1 000 mg de medicamento por 5 mL de dose são feitas como se segue:
Formulação 4: Suspensões
Ingrediente Quantidade (mg/5 mL) Ingrediente activo 0,1 -1000 Carboximetilato de sódio de celulose 50 mg Xarope 1,25 mg Solução de ácido benzóico 0,10 mL Aroma p.v. Cor p.v. Agua purificada para 5 mL O medicamento é passado através de um peneiro U.S. de malha No. 45 e misturado com o carboximetilato de sódio de celulose e xarope para formar uma pasta macia. A solução de ácido benzóico, aroma, e cor são diluídos com alguma da água e adicionados, com agitação. É então adicionada água suficiente para produzir o volume necessário.
Uma solução de aerossol é preparada contendo os seguintes ingredientes:
Formulação 5: Aerossol
Ingrediente Quantidade (% em peso) Ingrediente activo 0,25 Etanol 25,75 Propulsor 22 (Clorodifluorometano) 70,00 O ingrediente activo é misturado com etanul e a mis lura é adicionada a uma porção do propulsor 22, arrefecida a 30° C, e transferida para um aparelho de enchimento. A quantidade necessária é então transferida para uma embalagem de aço inoxidável e diluída com o restante propulsor. As unidades de válvula são então adaptadas à embalagem.
Os supositórios são preparados como se segue:
Formulação 6: Formulações de Supositórios
Ingrediente Quantidade (mg/supositório) Ingrediente activo 250 Acido gordo saturado 2.000 Gliceridos O ingrediente activo é passado através de um peneiro U.S. de malha No. 60 e é suspenso nos gliceridos de ácido gordo saturado previamente fundidos utilizando o calor mínimo necessário. A mistura é então vertida num molde de supositórios de capacidade nominal de 2 g e deixa-se arrefecer.
Uma formulação intravenosa é preparada como se segue: Formulação 7: Soluções Intravenosas
Ingrediente Quantidade Ingrediente activo Salina isotónica 50 mg 1.000 mL -32- -32- .( r-Tt
At A solução dos ingredientes anteriores é administrada de um modo intravenoso a um paciente a uma velocidade de cerca de 1 mL por minuto.
Formulação 8: Combinação de Cápsula I
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente activo 50 Prevarin 1 Avicel pH 101 50 Amido 1500 117,50 Óleo de silicone 2 Tween 80 0,50 Cab-O-Sil 0,25
Formulação 9: Combinação de Cápsula II
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente activo 50 Noretilnodrel 5 Avicel pH 101 82,50 Amido 1500 90 Óleo de silicone 2 Tween 80 0,50
Formulação 10: Combinação de Comprimidos
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente activo 50 Prevarin 1 Amido de milho NF 50 Povidone 6 Avicel pH 101 41,50 Avicel pH 102 136,50 Crospovidone XL10 2,50 Estearato de magnésio 0,50 Cab-O-Sil 0,50
O material de partida para a preparação dos compostos da presente invenção é o composto de fórmula III
em que Rla é -H ou -OR6 em que R6 é um grupo protector de hidroxi; e R2a e R3a são, independentemente, -H, -F, -Cl, ou -OR7 em que R7 é um grupo protector de hidroxi.
Compostos de fórmula III são bem conhecidos na técnica e são preparados essencialmente como é descrito por Boyle, et al., na U.S. Pat. No. 4 910 212 que é aqui incorporada por referência. Ver., também, Collins, D.J., et al
Aust. J. Chem.. 41:745-756 (1988); e Collins, D.J., et al Aust. J. Cliem.. 37:2279-2294 (1984).
Na preparação dos compostos da presente invenção, geralmente, uma cetona de fórmula III é aromatizada, originando um fenol de fórmula IV, que reage então com 4-nitro-l-fluorobenzeno para dar um éter biarilo de fórmula lia, o qual, por sua vez, é reduzido a uma amina de fórmula Ilb. Esta via de síntese é como se mostra no Esquema I abaixo, e Rla, R2a, e R3a são como definido acima.
Esquema I
No primeiro passo do presente processo, um composto de fórmula III é convertido num fenol de fórmula IV via um protocolo em três passos, cssencialmente como descrito por Wang, G., çt al., M. Syn. Commun., 21:989 (1991). Em essência, uma cetona de fórmula III é enolizada por refluxo com um agente de acilação num solvente apropriado, na presença de um catalisador ácido. O acetato de enol resultante é convertido directamente no acetato de naftol que é então hidrolizado no fenol de fórmula IV.
Na conversão de uma cetona de fórmula III no enol respectivo, podem ser utilizados vários catalisadores ácidos conhecidos. Preferencialmente, ácidos não aquosos, e particularmente, é preferido ácido p-toluenossulfónico.
Agentes de acilação apropriados incluem, por exemplo, ésteres de enol de acetato ácido simples, em particular acetato de isopropenilo, que actua como solvente.
Quando decorre ao refluxo, a presente reacção leva de 6 até 48 horas a completar-se. O enol produzido nesta reacção não é isolado, mas após a reacção estar completa, a solução resultante é tratada com um oxidante apropriado e é aquecida ao refluxo durante, preferencialmente, cerca de 1 até 3 horas.
Oxidantes apropriados para esta segunda fase do primeiro passo da reacção que se mostra no Esquema I são limitados aos conhecidos na técnica que podem conduzir à eliminação de um átomo de hidrogénio de um sistema saturado para dar um sistema aromatizado. Tais oxidantes incluem, por exemplo, catalisadores de hidrogenação como platina, paládio, e níquel, enxofre e selénio elementar, e quinonas. Para a presente aplicação, oxidantes quinonas, especialmente 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (DDQ) são preferidas. Cerca de 1 a 2 equivalentes de DDQ por equivalente de substrato condzirão a presente fase do processo. O produto resultante da presente fase, um acetato de naftol, é então submetido a hidrólise para dar um composto de fónnula IV, completando assim o primeiro passo do processo mostrado abaixo no Esquema I. A presente fase de hidrólise é levada a cabo quer por via de hidrólise ácida quer por via de hidrólise básica do substrato num solvente prótico polar tal como água ou um ou mais solventes contendo um álcool tal como metanol ou etanol. Um co-solvente tal como tetrahidrofurano (THF) ou dioxano também pode ser adicionado à solução para auxiliar a dissolução. Bases apropriadas para esta fase incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, e outros semelhantes. Ácidos apropriados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, e outros semelhantes.
Esta fase final do primeiro passo mostrada no Esquema I anterior pode ter lugar à temperatura ambiente e decorre num curto intervalo de tempo, tipicamente entre 1 até cerca de 12 horas. O fim da presente reacção pode ser determinado por técnicas cromatográficas padrão tal como cromatografia em camada fina.
No segundo passo do processo descrito no Esquema I, um fenol de fórmula IV reage primeiro com uma base seguido-se a adição de um 4-nitro-l-fluorobenzeno num solvente polar aprótico, sob uma atmosfera inerte tal como azoto, para dar um éter biarilo de fórmula 11a. Esta reacção é bem conhecida na técnica e é levada a cabo essencial como descrito por Yeager, G.W., et al., Synthesis, 63 (1991). Mais particularmente, 1 equivalente de um composto de fórmula IV é primeiro tratado com pelo menos 1 equivalente de uma base forte, tal como, um hidreto de metal alcalino, alcóxido, ou carbonato num solvente apropriado, seguindo-se a adição gota a gota de um 4-nitro-l-fluorobenzeno no mesmo solvente que foi utilizado para o substrato.
Solventes apropriados para esta reacção são aqueles solventes ou mistura de solventes que permanecem inertes ao longo da reacção. N,N-dimetilformamida (DMF), especialmente a sua forma anidra, é preferida. A base preferida para este passo da reacção, é t-butóxido de potássio. -37-
A temperatura utilizada neste passo do presente processo deverá ser suficiente para completar esta reacção, sem levar à formação de produtos secundários indesejados. Um intervalo de temperatura preferido para esta reacção é desde cerca de 30° C até cerca de 100°C. Sob condições de reacção preferidas, um composto de fómula lia será preparado pelo processo preferido em cerca de 24 até cerca de 48 horas. O passo final da reacção no Esquema I é a redução do grupo nitro à amina correspondente. Vários métodos podem ser utilizados para conduzir a esta conversão. Entre tais métodos podem ser utilizados hidretos de metais, tal como L1AIH4 e outros semelhantes, em solventes inertes tal como THF ou outros agentes nitro redutores tal como ditionite de sódio. Também se pode utilizar hidrogenação catalítica, utilizando catalisadores tal como, paládio, platina, ou níquel. Foi preferido neste caso, utilizar 5% de paládio sobre um substrato de carbono, num solvente de EtOH/EtOAc.
Compostos de fórmula lia e Ilb são compostos intermediários úteis os quais são úteis para a preparação de compostos farmaceuticamente activos de fórmula I da presente invenção.
Intermediários de fórmula II novos e úteis incluem mas não estão limitados a: l-(4-aminofenoxi)-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno; 1 -(4-aminofenoxi)-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metoxinaftaleno; l-(4-nitrofenoxi)-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinafitaleno; -38-
l-(4-aminofenoxi)-2-(3-metoxifenil)naftaleno; l-(4-aminofenoxi)-2-(3-fluor-4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno; 1 -(4-aminofenoxi)-2-(3,4-dimetoxifenil)naftaleno; l-(4-nitrofenoxi)-2-(3-fluor-4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1 -(4-nitrofenoxi)-2-(3,4-dimetoxifenil)naftaleno; l-(4-nitrofenoxi)-2-(3-metoxifenil)naftaleno; l-(4-nitrofenoxi)-2-(3-clorofenil)-6-metoxinaftaleno; l-(4-aminofenoxi)-2-(3-clorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1 -(4-nitrofenoxi)-2-(3 -cloro-4-metoxifenil)-6-metoxinafitaleno; l-(4-aminofenoxi)-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno; l-(4-aminofenoxi)-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-naftaleno; l-(4-nitrofenoxi)-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-naftaleno; l-(4-aminofenoxi)-2-(3-metoxi-4-clorofenil)-6-metoxinaftaleno; l-(4-aminofenoxi)-2-(3-metoxi-4-fluorofenil)-6-metoxinaftaleno; -39- á /<' h*· /-> 1 -(4-nitrofenoxi)-2-(3-metoxi-4-clorofenil)-6-metoxinaflalenu, e l-(4-aminofenoxi)-2-(3-metoxi-4-£luorofenil)-naftaleno.
Os compostos de fórmula Ia são sintetizados utilizando os compostos de fórmula Ilb por uma de duas vias de síntese diferentes, que são representadas no Esquema II.
Esquema II
em que:
Rla, R2a, R3a, R4, e n são como se definiu acima; -40- /
Xa é -CO- ou -SO2-; e Y é -Cl ou -Br; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
No primeiro método de síntese dos compostos Ia, que se mostra no Esquema II, é a acilação directa do grupo amino de Ilb com um composto de fórmula V. Tais acilações são bem conhecidas na técnica. Um método preferido será a reacção de um composto de fórmula V em que Z é um haleto ácido, tal como cloreto ácido. Um composto de fórmula Ilb num solvente apropriado, tal como THF ou DMF, pode ser acoplado com um reagente, tal como cloreto de acetilo de 2-(l-piperidina) ou os seus sais cloridrato, para dar um composto de fórmula Ia. Estas reacções são habitualmente levadas a cabo à temperatura ambiente com um ou mais equivalentes de uma armadilha de ácido tal como trietilamina. Compostos de fórmula VI estão disponíveis comercialmente ou são preparados por processos bem conhecidos de um perito na técnica da química orgânica.
R4-(CH2)n-XaZ
V em que R4, Xa, e n são como definidos acima; e Z é fracção activadora de ácido, tal como, -Cl, -Br, -N3, etc.; ou um seu sal.
Um método alternativo para converter os compostos de fórmula Ilb nos de Ia é por acilação da função amino com um composto de fórmula VI para formar os compostos intermediários de fórmula He, representados no Esquema Π. Um composto de fórmula VI pode ser acoplado com Ilb num solvente apropriado tal como acetona, MEK, THF, ou DMF à temperatura ambiente. Uma ilustração específica desta reacção é dada nas preparações, abaixo. Compostos de fórmula VI são ou disponíveis comercialmeiile ou podem ser facilmente obtidos pelos peritos na técnica de química orgânica.
Y-(CH2)n-Xa-Z
VI em que Xa, Y, Z, e n são como descritos acima.
Os compostos de fórmula IIc são novos e úteis na síntese de compostos farmaceuticamente activos de fórmula I. Compostos de fórmula IIc irão incluir, mas não estão limitados a: l-[4-N-(2-bromoacetil)amido]fenoxi-2-(3-metoxifenil)-naftaleno; l-[4-N-(2-bromoacetil)amido]fenoxi-2-(4-metoxifenil)-naftaleno; 1 - [4-N-(2-bromoacetil)amido] fenoxi-2-(3,4-dimetoxifenil)-naftaleno; l-[4-N-(2-cloroacetil)amido]fenoxi-2-(3-metoxifenil)-naftaleno; l-[4-N-(3-bromopropanoil)amido]fenoxi-2-(3-metoxifenil)-naftaleno; l-[4-N-(3-cloropropanoil)amido]fenoxi-2-(3-metoxifenil)-nafitaleno; l-[4-N-(2-bromoacetil)amido]fenoxi-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno; l-[4-N-(2-bromoacetil)amido]fenoxi-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno; 1 - [4-N-(2-cloroacetil)amidol fenoxi-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaflaleno; i i ίΛ,
-42- l-[4-N-(3-bromopropanoil)aimdo]fenoxi-2-(4-meU)xifenÍl)-6-metoxinaftaleno; l-[4-N-(2-cloroacetil)aimdo]fenoxi-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinafitaleno; l-[4-N-(2-bromoacetil)amido]fenoxi-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno; e l-[4-N-(2-cloroacetil)amido]fenoxi-2-(3-metoxi-4-fluorofenil)-6- metoxinaíitaleno.
Os compostos de fórmula He podem ser ainda convertidos nos compostos de fórmula Ib por deslocamento de Y com uma amina secundária de R4, e.g., piperidina, pirrolidina, di-iso-propilamina, e outros semelhantes. Esta reacção de deslocamento pode ser levada a cabo em vários solventes tal como DMF, THF, etc à temperatura ambiente. De modo a acelerar a reacção, utiliza-se um excesso molar de amina (R4) e a reacção geralmente completa-se em 6-24 horas. Também se utiliza uma base forte para facilitar a reacção, e.g., trietilamina, K2CO3, ou outros semelhantes. Um exemplo de um método preferido desta reacção é dado nas preparações, abaixo.
Para além disso, os compostos de fórmula Ia, em que Xa é uma amida carboxilada, podem ser reduzidos para formar os compostos de fórmula
Ib em que Rla, R2a, R3a, R4, e n têm os seus significados anteriores; e Xb é -CH2NH-; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Reduções desta natureza podem facilmente ser levadas a cabo com agentes de redução tal como, L1AIH4, boranos, etc., em solventes inertes tal como THF, éter, tolueno e outros semelhantes.
Compostos de fórmula Ia ou Ib, em que R6, e/ou R7, quando presentes, são C1-C4 alquilo, preferencialmente metilo, são novos e são farmaceuticamente activos para os métodos aqui descritos. Consequentemente, tais compostos estão incluídos pela definição aqui incluída dos compostos de fórmula I.
Compostos hidroxi de fórmula I são obtidos por quebra, quando presentes, dos grupos protectores de hidroxi R6 e R7 dos compostos de fórmula Ia e Ib por procedimentos bem conhecidos. Numerosas reacções para a formação e remoção desses grupos protectores são descritos em vários trabalhos padrão, por exemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London and New York, 1973); Green, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, (New York, 1981); e The Peptides, Vol. I, Schrooder and Lubke, Academic Press (London and New York, 1965). Métodos para remover os grupos protectores de hidroxi preferidos R6 e/ou R7, particularmente metilo, são essencialmente como se descreve no Exemplo 2 e 4, infra.
Outros compostos de fórmula I preferidos são preparados substituindo as fracções hidroxi nas posições 6, 3', e/ou 4' quando existem, com uma fracção de fórmula -0-C0-(Ci-C6 alquilo), -O-CO-Ar, ou -0-S02-(C2-C6 alquilo) por processos bem conhecidos. Ver, e.g., Pat. U.S. Nos. 5.393.763 ou 5.482.949, cada um aqui incluído por referência.
Por exemplo, quando se deseja um grupo -0-C0-(Ci-Cô alquilo) ou -O-CO-fenilo, faz-se reagir um composto de fórmula Ia ou Ib mono-, di-, ou trihidroxi com um agente tal como cloreto de acilo, brometo, cianeto, ou azida, ou com anidrido ou mistura de anidrídos apropriados. As reacções são convenientemente levadas a cabo num solvente básico tal como piridina, lutidina, quinolina ou isoquinolina, ou num solvente amina terciária tal como trietilamina, tributilamina, metilpiperidina, e outros semelhantes. A reacção também pode ser levada a cabo num solvente inerte tal como acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, dimetoxietano, acetonitrilo, acetona, metil etil cetona, e outros semelhantes, ao qual pelo menos um equivalente de uma armadilha de ácido, tal como amina terciária, foi adicionado. Se desejado, pode utilizar-se 4-dimetilaminopiridina ou 4-pirrolidinopiridina como catalisador de acilação. Ver. e.g., Haslam, et al., Tetrahedron, 36:2409-2433 (1980).
As presentes reacções são levadas a cabo a temperaturas moderadas, numa gama desde cerca de -25°C até cerca de 100°C, frequentemente sob uma atmosfera inerte tal como azoto gasoso. No entanto, a temperatura ambiente é habitualmente adequada para o curso da reacção.
Acilação das posições 6, 4' e/ou 3' podem ser também levadas a cabo por reacções catalisadas por ácido dos ácidos carboxílicos apropriados em solventes orgânicos inertes. São utilizados catalisadores ácidos tal como ácido sulfurico, ácido polifosfórico, ácido metanossulfónico, e outros semelhantes.
Quando se pretende um composto de fórmula I em que o grupo hidroxi na posição 6, 4' e/ou 3' de um composto de fórmula Ia ou Ib é convertido num grupo de fórmula -0-S02-(C2-Cé alquilo), o composto mono-, di-, ou trihidroxi reage com, por exemplo, um anidrido sulfónico ou um derivado do ácido sulfónico apropriado tal como cloreto de sulfonilo, ou sal brometo ou amónio de sulfonilo, como descrito por King e Monoir, J. Am. Chem. Soc., 97:2566-2567 (1975). Os compostos hidroxi também podem reagir com o anidrido sulfónico apropriado ou mistura de anidridos sulfónicos. Tais reacções são levadas a cabo sob condições como as expostas acima na discussão da reacção com haletos ácidos e outros semelhantes.
Será avaliado pelos peritos na técnica de química orgânica que a acilação ou sulfanação dos compostos de fórmula Ib podem conduzir a produtos secundários indesejáveis, tais como produtos de N-acilação ou N-sulfonação. Tais produtos podem ser minimizados utilizando uma quantidade ligeiramente inferior à quantidade equivalente molar do agente de sulfonação ou acilação. Quaisquer produtos não desejados podem ser removidos por técnicas convencionais de cromatografía.
Embora a forma da base livre dos compostos de fórmula I possa ser utilizada nos métodos da presente invenção, é preferível preparar e utilizar uma forma de sal farmaceuticamente aceitável. Portanto, os compostos utilizados nos métodos desta invenção formam em primeiro lugar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis com uma grande variedade de ácidos orgânicos e inorgânicos, e incluem os sais fisiologicamente aceitáveis que são muitas vezes utilizados em química farmacêutica. Tais sais também fazem parte desta invenção. Ácidos inorgânicos típicos utilizados para formar tais sais incluem clorídrico, bromídrico, iódico, nítrico, sulfurico, fosfórico, hipofosfórico, e outros semelhantes. Sais derivados de ácidos orgânicos, tal como ácidos mono e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanóicos fenil-substituídos, ácidos hidroal-cadioíco e hidroxialcanóico, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos, podem também ser utilizados. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem portanto acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoalo, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, brometo, isobutirato, fenilbutirato, b-hidroxibutirato, butino-l,4-dioato, hexino-l,4-dioato, caprato, caprilato, cloreto, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpro-pionato, salicilato, sabacato, succionato, suberato, sulfato, bissulfato, piros-sulfato, sulfito, bissulfito, sulfonato, benzenossulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobenzenossulfonato, etanossulfonato, 2-hidroxietanossulfonato, metanossul-fonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenossulfonato, xile-nossulfonato, tartarato, e outros semelhantes. São preferidos são os sais cloridrato e oxalato.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são tipicamente formados por reacção de um composto de fórmula I com uma quantidade equimolar ou em excesso de ácido. Os reagentes são geralmente combinados num solvente comum tal como éter dietílico ou acetato de etilo. 0 sal geralmente precipita da solução no espaço de uma hora a 10 dias e pode ser isolado por filtração ou o solvente pode ser concentrado por meios convencionais.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis têm geralmente melhores características de solubilidade em comparação com o composto do qual são derivados, e portanto são mais receptivos para formulações como líquidos ou emulsões.
Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar mais a preparação dos compostos da presente invenção. Não se pretende que os objectivos da invenção sejam limitados por qualquer um dos exemplos que se seguem.
Os dados de RMN dos Exemplos seguintes foram obtidos num aparelho de RMN GE 300 MHz, e utilizou-se DMSO d-6 anidro como solvente a não ser no caso de indicação em contrário.
Preparação 1 Ácido 2-(4-metoxifenil)-4-(3-metoxifenil)butírico 50,68 g (305 mmole) de ácido 4-metoxifenilacético foi dissolvido em 1,4 L de THF e foi arrefecida a -70°C sob atmosfera de azoto. Adicionou-se lentamente 400 mL de n-BuLi 1,6 M (640,5 mmole) em hexano. 72,1 g (335,5 mmole) de brometo de 2-(3-metoxifenil)etilo em 400 mL de THF foi adicionado lentamente e deixou-se a reacção prosseguir durante 1,5 horas. Deixou-se a reacção aquecer até à temperatura ambiente. A reacção foi tratada com 500 mL de NaOH 0,5N e aqueceu-se a 50°C durante uma hora e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi extraída três vezes com éter, a fase aquosa foi acidificada com 150 mL de HC1 5N e extraída duas vezes com CHCI3. O extracto de CHCI3, foi lavado duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, e evaporada para dar um sólido amarelo. O rendimento deste foi de 78,2 g do composto em epígrafe. PMR: Consistente com a estrutura proposta
EM: m/e = 300 (M) DC AE: Cale. para Ci8H™04: C, 71,98; H, 6,71 Enc: C, 71,04; H, 6,77
Preparação 2 2-(4-Metoxifenil)-6-metoxi-1 -tetralona 2,31 g (7,7 mmole) de ácido 2-(4-metoxifenil)-4-(3-metoxifenil)butírico foi dissolvido em 30 mL de CH2CI2 e foi arrefecida a 0°C. A esta solução adicionou-se 3,4 mL (23,1 mmole) de ácido trifluoroacético, deixou-se a reacção prosseguir durante 30 minutos. A reacção foi tratada despejando-a numa solução aquosa de NaHC03. A fase orgânica foi separada, lavada duas vezes com uma solução de NaHC03, lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, e evaporada para dar um sólido. O rendimento foi de 1,5 g do composto em epígrafe como um sólido amorfo castanho amarelado.
Preparação 3 2-(4-Metoxifenil)-6-metoxi-1 -naftol 8,50 g (30,14 mmole) de 2-(4-metoxifenil)-6-metoxi-l-tetralona foi dissolvido em 50 mL de acetato de isopropenilo e adicionou-se 1 g de ácido para-toluenossulfónico. A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo sob atmosfera de azoto durante seis horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (DDQ), 13,7 g (60,3 mmole). A reacção refluxou durante 1,5 horas, após arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se 200 mL de CH2CI2. A mistura reaccional foi lavada quatro vezes com porções de 200 mL de NaOH 0,2 N, duas vezes com porções de 200 mL de água, e a solução resultante foi seca sobre Na2SC>4, e evaporada para dar um sólido. Isto originou 0 intermediário acetato fenólico que foi removido por dissolução do sólido em 200 mL de MeOH-THF (1:1) (v/v) e por adição de excesso de MeONa. Formou-se um precipitado cor de laranja que foi separado por filtração. O filtrado resultante foi acidificado a pH 4 com HC1 5 N e diluiu-se com 200 mL de água. A solução foi ex.(raída irês vezes com porções de 100 mL de EtOAc as fases orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SC>4, e evaporada até à secura. O produto final cristalizado de EtOAc-hexano, que originou 4,24 g do composto em epígrafe como um sólido branco. PMR: Consistente com a estrutura proposta
EM: m/e = 280 (M) DC AE: Cale. para Ci8Hi603: C, 77,12; H, 5,75 Enc: C, 76,83; H, 5,90
Preparação 4 2-(3 -Metoxifenil)-6-metoxi-1 -tetralona
De um modo semelhante ao utilizado na Preparação 2, o composto em epígrafe foi preparado como um sólido castanho amarelado, pf 81-82 °C.
Preparação 5 1 -Hidroxi-2-(3 -metoxifenil)-6-metoxinaftaleno
De um modo semelhante ao utilizado na Preparação 3, o composto em epígrafe foi preparado como um óleo claro. PMR (CDC13): 8,19 ppm (d, J=9,l Hz, 1H); 7,51-6,94 ppm (m, 8H); 5,91 ppm (s, 1H); 3,94 ppm (s, 3H)
EM: m/e = 280 (M) DC AE: Cale. para Ci8Hi603: C, 77,12; H, 5,75 Encontrada: C, 76,91; H, 5,81.
Preparação 6 1 -Hidroxi-2-(3-metoxifenil)naflaleno
De um modo análogo às Preparações 1-3, o composto em epígrafe foi preparado como um sólido. PMR : 8,30 ppm (m, 1H); 7,80 ppm (m, 1H); 7,57-7,45 ppm (m, 4H); 7,40 ppm (d, J=7,l Hz, 1H); 7,35 ppm (d, J=6,0 Hz, 1H); 7,06 ppm (s, 1H); 6,97 ppm (dd, J=6,0 Hz, 1H); 6,00 ppm (s, 1H); 3,90 ppm (s, 1H)
EM: m/e = 250 (M) DC AE: Cale. para ΟπΗΐ4θ2-0,21 mol EtOAc: C, 79,52; H, 5,93 Encontrada: C, 79,72; H, 5,63.
Preparação 7 l-(4-Nitrofenil)-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinafitaleno A uma solução de l-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-6-metoxmaftaleno (3,17 g, 11,32 mmole) em 40 mL de DMF anidro à temperatura ambiente adicionou-se KO-T-Bu sólido (1,52 g, 13,60 mmole). A solução escura foi agitada durante 15 min., em seguida foi tratada com 4-fluoronitrobenzeno (3,20 g, 22,64 mmole, adicionada como solução em 10 mL de DMF). A mistura resultante foi aquecida a 50°C durante 3 h, em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. A reacção foi então fraccionada entre EtOAc/H20 (200 mL cd.). As fases foram separadas e a orgânica foi lavada várias vezes com H2O. A fase orgânica foi então seca (Na2S04), e concentrada em vácuo para dar um sólido amarelo. Recristalização de hexanos/EtOAc deu 3,68 g (81%) de l-(4-nitro)fenoxi-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno como um sólido amarelo, pf 142-146 °C. a·**. -51 -
PMR (DMSO-dô): 8,10 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,92 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,63 (t (dupletos sobrepostos), J=8,l Hz, 2H); 7,51 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,48 (dd, J=2,7 Hz, 1H); 7,20 (dd, J=8,0, 2,8 Hz, 1H); 6,92 (d, J=8,0 Hz, 2H); 6,83 (d, J=8,0 Hz, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,72 (s, 3H).
EM: m/e -- 402 DC Φ AE: Cale. para C24H19NO5: C, 71,81; H, 4,77; N, 3,49. Encontrada: C, 72,11; H, 4,85; N, 3,70.
Preparação 8 l-(4-Aminofenoxi)-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno
Dissolveu-se 1 -(4-nitrofenoxi)-2-(4-metoxifenil)-6-metoxi-naftale-no (2,28 g, 5,68 mmole) em 50 mL de EtOH:EtOAc 1:1. A esta solução adicionou-se Pd/C 10% (0,50 g). A mistura resultante foi hidrogenada a 40 psi. Quando por CCF se verificou que a redução estava completa, a solução foi passada através de uma camada de celite para remover o catalisador. O filtrado foi concentrado em vácuo num óleo que solidificou em repouso. Isolando obteve-se 1,68 g (81%) de l-(4-amino)fenoxi-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno como um sólido esbranquiçado, pf 158-160 °C. PMR (DMSO-dô): 7,79 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,72 (d, J=8,l Hz, 1H); 7,58 (d, J=8,l Hz, 1H); 7,51 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,40 (d, J=2,8 Hz, 1H); 7,13 (dd, J=8,0, 2,8 Hz, 1H); 6,92 (d, J=8,0 Hz, 2H); 6,38 (s, 4H).
EM: m/e = 371 DC AE: Cale. para C24II21NO3: C, 77,61; II, 5,70; N, 3,77. Encontrada: C, 77,79; H, 5,86; N, 3,77.
Preparação 9 l-[4-(2-cloroacetilamido)fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno
Preparou-se uma solução de 1,03 g (2,7 mmole) de l-(4-aminofenoxi)-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno e 745 mg (5,4 mmole) de K2CO3 em 15 mL de acetona. A esta solução adicionou-se lentamente 362 mg (0,26 mL, 5,4 mmole) de cloreto de 2-cloroacetilo. Deixou-se a reacção prosseguir à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante uma hora. O solvente foi evaporado e o resíduo foi suspenso em 50 mL de água. A suspensão aquosa foi extraída três vezes com porções de 25 mL de EtOAc. Os extractos combinados de EtOAc foram lavados com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre Na2S04, e evaporados até à secura. Isto deu 1,2 g do composto em epígrafe como um sólido amorfo castanho amarelado. PMR : Consistente com a estrutura proposta.
EM: m/e = 446,448 (M)DC AE: Cale. para C26H22CINO4: C, 69,72; H, 4,95; N, 3,13. Encontrada: C, 70,00; H, 4,72; N, 3,20.
Exemplo 1 l-[4-[2-(l-Fiperidinil)acetilamido]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno
Uma solução foi preparada com 1,2 g (2,68 mmole) de l-[4-(2-cloroacetilamido)fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno e 980 mg (8,05 mmole) de cloridrato de piperidina em 20 mL de DMF. A esta solução foi adicionado 1,63 g (2,25 mL, 16,2 ramole) de trielilamina. Deixou-se a rcacção prosseguir à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante quarenta e oito horas. A mistura reaccional foi despejada em 50 mL de água e foi extraída três vezes com porções de 25 mL de CH2CI2. Os extractos de CH2CI2 combinados foram lavados com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre Na2S04, e evaporados até à secura. O produto bruto foi cristalizado de CH2Cl2-EtOAc. Isto originou 609 mg do composto em epígrafe como um pó branco, pf: 211-214 °C. PMR : Consistente com a estrutura proposta.
EM: m/e = 496 (M) DC AE: Cale. para C31H32N2O4: C, 74,98; H, 6,50; N, 5,64. Encontrada: C, 75,17; H, 6,53; N, 5,69.
Exemplo 2
Cloridrato de l-[4-[2-(l-piperidinil)acetilamido]fenoxi]--2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaftaleno
Uma solução foi preparada a partir de 609 mg (1,23 mmole) de 1-[4-[2-(l-piperidinil)acetilamido]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno em 25 mL de CH2CI2, que foi arrefecida a 10°C. A esta solução adicionou-se 925 mg (0,35 mL, 3,7 mmole) de BBr3. Deixou-se a reacção prosseguir a -8°C numa atmosfera de azoto durante duas horas. A reacção foi tratada despejando-a em 50 mL de NaHCC>3 aquoso. A solução aquosa foi extraída com EtOAc. Os extractos de EtOAc foram lavados duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre Na2S04, e evaporados até à secura. Isto rendeu 611 mg do composto em epígrafe como a sua base livre (PMR: Consistente com a estrutura proposta). A base foi dissolvida em EtOAc e foi precipitada por adição de Et20 -54- /Μ ?>·. η saturado cum HC1. O precipitado branco foi recolhido c seco. Obtiveram-se 520 mg do composto em epígrafe como um sólido amorfo branco, pf: 163-166°C. PMR : Consistente com a estrutura proposta.
EM: m/e = 468 (M-HC1) DC AE: Cale. para C29H28N2O4-HCI: C, 68,97; H, 5,79; N, 5,55. Encontrada: C, 69,17; H, 5,75; N, 5,29.
Exemplo 3
Cloridrato de l-[4-[2-(l-piperidinil)etilamino]fenoxi]--2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno
Foi preparada uma suspensão de 460 mg (12 mmole) de L1AIH4 em 10 mL de THF anidro. A esta suspensão foi adicionado 1,19 g (2,4 mmole) de 1-[4-[2-( 1 -piperidinil)acetilamido]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno em 70 mL de THF. Deixou-se a reacção prosseguir à temperatura de refluxo sob atmosfera de azoto durante dezasseis horas. A mistura reaccional foi arrefecida a 0°C e adicionou-se água para tratar a reacção. A mistura reaccional foi extraída três vezes com EtOAc. Os extractos de EtOAc combinados foram lavados três vezes com água, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre Na2S04, e evaporados até à secura. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com um gradiente linear começando com CHCI3 e terminado com CHCl3-MeOH (98:2) (v/v). As fraeções desejadas foram determinadas por CCF, combinadas, e evaporadas até à secura. Isto deu 970 mg do composto em epígrafe como a sua base livre. A base foi dissolvida em 25 mL de EtOAc e adicionou-se Et20-HCl. Formou-se um precipitado, que foi filtrado e seco. Isto deu 948 mg do composto em epígrafe como um sólido amorfo, castanho amarelado, pf: 218-221°C. -55- PMR: Consistente com a estrutura proposta.
EM: m/e = 482 (M-HC1) DC AE: Cale. para C31H34N2O3-HCI: C, 71,73; H, 6,80; N, 5,40. Encontrada: C, 71,95; H, 6,93; N, 5,52.
Exemplo 4 1 ~ [4— [2—(1 -Piperidinil)etilamino]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaftaleno
Foi preparada uma solução de 200 mg (0,38 mmole) de cloridrato de 1 -[4-[2-( 1 -piperidinil)etilamino]fenoxi]-2-(4-metoxifeml)-6-metoxinaftaleno em 10 mL de CH2CI2 e arrefeceu-se a 0°C sob atmosfera de azoto. A esta solução adicionou-se 480 mg (0,18 mL, 1,93 mmole) de BBr3 e deixou-se a reacção prosseguir durante trinta minutos. A reacção foi tratada por adição de uma solução aquosa saturada de NaHC03. A solução aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. Os extractos combinados de EtOAc foram secos com Na2S04, e evaporados até à secura. Isto deu 161 mg do composto em epígrafe como um pó amorfo branco. PMR : Consistente com a estrutura proposta.
EM: m/e = 454 (M+) DC AE: Cale. para C29H30N2O3: C, 76,62; H, 6,65; N, 6,16. Encontrada: C, 76,67; H, 6,82; N, 6,14.
Lisboa, 3 de Outubro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V/ICTOR CORDON, 14

Claims (28)

  1. -1 -
    REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I
    I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que: n é 1,2 ou 3
    é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, hidroxilo, alcoxi de um até quatro átomos de carbono alcoxicarbonilo de dois até sete átomos de carbono, -OSO2 (Ci-Cô alquilo), e -OCOAr em que Ar é seleccionado do grupo constituído por fenilo não substituído, e fenilo substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por halogéneo, nitro, -2- trifluorometilo, metilo, e metoxi; R2 e R3 são independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alcoxi de um até quatro átomos de carbono alcoxicarbonilo de dois até sete átomos de carbono, -OSO2 (C2-Q5 alquilo), e -OCOAr em que Ar é seleccionado do grupo constituído por fenilo não substituído, e fenilo substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por halogéneo, nitro, trifluorometilo, metilo, e metoxi; R4 é seleccionado do grupo constituído por 1-piperidinilo, l-pirrolidinilo, metil-1 -pirrolidinilo, dimetil-1 -pirrolidino, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino, e 1-hexametilenoimino; e X está ausente ou é seleccionado do grupo constituído por -C(O)- e -SO2-.
  2. 2. Composto de acordo com a Reivindicação 1 em que X está ausente, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que X é -C(O)- ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que X é -(SO2)- ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R1 e R2 são hidroxi e R3 é hidrogénio.
  6. 6. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R4 é piperidinilo.
  7. 7. Composto de acordo com a Reivindicação 2, em que n é 1.
  8. 8. Composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccionado do grupo constituído por 1 -[4-[2-( 1 -piperidinil)etilamino]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6- 2 hidroxinaftaleno; -4- l-[4-[2-(l-piperidinil)etilamino]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6- metoxinaftaleno; 1 - [4-[2-( 1 -piperidinil)etilamino] fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6-metoxinaftaleno;
    1 - [4- [2-( 1 -piperidinil)etilamino] fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinafitaleno; l-[4-[2-(l-pirolidinil)etilamino]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6- hidroxinaftaleno; 1 - [4- [3 -(1 -piperidinil)propilamino] fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaftaleno; 1 -[4-[2-(l -piperidinil)etilamino]fenoxi]-2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaftaleno;
    l-[4-[2-(l-piperidinil)etilamino]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6- hidroxinaftaleno; l-[4-[2-(l-piperidinil)etilamino]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)naftaleno; 1 - [4- [2-( 1 -piperidinil)etilamino] fenoxi]-2-(4-metoxifenil)naftaleno; l-[4-[2-( 1 -piperidinil)etilamino]fenoxi]-2-(3-hidroxifenil)naftaleno; l-[4-[2-(l-piperidinil)etilamino]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)naftaleno; -5-
    1 - [4-[2-( 1 -piperidmil)etilamino] fenoxi]-2-(4-acetiloxifenil)-6-hidroxinaftaleno; l-[4-[2-(l-piperidinil)etilamino]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6- benzoiloxinaflaleno;
    1 -[4-[2-(l -piperidinil)acetilamino]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaftaleno; l-[4-[2-(l-pirolidinil)acetilamido]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6- hidroxinafitaleno; 1 -[4-[2-(l -piperidinil)acetilamido]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno; l-[4-[2-(l-piperidinil)acetilamido]fenoxi]-2-(3-hidroxifenil)-6- hidroxinaftaleno;
    1 - [4- [2-( 1 -piperidinil)acetilamido] fenoxi] -2-(4-hidroxifenil)-naflaleno; 1 -[4- [2-( 1 -piperidinil)acetilamido]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaftaleno; l-[4-[3-(l-piperidinil)propanoilamido]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6- hidroxinaftaleno; l-[4-[(l-piperidinil)metilsulfonoilamido]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinafitaleno; e -6- <ct
    1 -[4-[2-( 1 -piperidinil)etilsulfonoilamido]fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaftaleno; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Composto de fórmula II
    ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável útil na preparação de um composto da Reivindicação 1 em que: Ria é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, e -OR6 em que R6 é um grupo protector de hidroxi; R2a e R3a são independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, e -OR6; R5 é seleccionado do grupo constituído por -7- -7-
    h -no2, -NH2j e Y-(CH2)n-Xa-NH- em que n é 1, 2 ou 3, Y é cloro ou bromo; e Xa não existe ou é -CO- ou -S02-,
  10. 10. Composto de acordo com a Reivindicação 9, em que R6 e R7 são cada um metilo.
  11. 11. Composto de acordo com a Reivindicação 10, em que R5 é -N02.
  12. 12. Composto de acordo com a Reivindicação 10, em que R5 é -NH2.
  13. 13. Composto de acordo com a Reivindicação 10, em que R5 é 2-( 1 -piperidinil)acetilamido.
  14. 14. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em combinação com um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 14 também compreendendo estrogénio ou progestina.
  16. 16. Composto de acordo com qualquer das Reivindicações 1 a 8 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização em medicina.
  17. 17. Utilização de um composto da Reivindicação 1 no fabrico -8- « de um medicamento para o tratamento de um ser humano sofrendo de carência de estrogénio.
  18. 18. Utilização de acordo com a Reivindicação 17, em que a carência de estrogénio é devida a ovarioctomia.
  19. 19. Utilização de acordo com a Reivindicação 17, em que a carência de estrogénio é devida a menopausa.
  20. 20. Utilização de acordo com a Reivindicação 17, em que a carência de estrogénio se manifesta numa patologia de osteoporose.
  21. 21. Utilização de acordo com a Reivindicação 17, em que a carência de estrogénio se manifesta numa patologia de doença cardiovascular.
  22. 22. Utilização de acordo com a Reivindicação 21, em que a doença cardiovascular é hiperlipidémia.
  23. 23. Utilização de acordo com a Reivindicação 21, em que a carência de estrogénio se manifesta numa patologia de proliferação de células de músculo macio da aorta.
  24. 24. Utilização de um composto da Reivindicação 1, em que no fabrico de um medicamento para o tratamento de um ser humano sofrendo da existência um nível inapropriadamente elevado de estrogénio.
  25. 25. Utilização de acordo com a Reivindicação 24, em que a patologia manifestada pela existência de um nível inapropriadamente elevado de estrogénio é cancro dependente de estrogénio. -9-
  26. 26. Utilização de acordo com a Reivindicação 25, em que o cancro dependente de estrogénio é cancro de mama.
  27. 27. Utilização de acordo com a Reivindicação 25, em que a patologia manifestada pela existência de um nível inapropriadamente elevado de estrogénio é endometriose.
  28. 28. Utilização de acordo com a Reivindicação 25, em que a patologia manifestada pela existência de um nível inapropriadamente elevado de estrogénio é doença fibróide uterina. Lisboa, 3 de Outubro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA
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