PT835097E - Particulas mistas de lipido de bicarbonato coloidal para distribuicao de drogas ou calorias - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA “PARTÍCULAS MISTAS DE LÍPIDO DE BICARBONATO COLOIDAL PARA DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS OU CALORIAS”

As drogas devem atingir us seus objcctivos de forma sclcctiva e controlável se as suas actividades farmacológicas desejadas são para ser maximizadas. Um caminho para optimizar as actividades das drogas é o de controlar e suster a sua distribuição na circulação sanguínea sistemático. As drogas de administração oral são geralmente absorvidas no intestino. Tais drogas passam primeiro pela limpeza do fígado e intestino delgado; isto é, são convertidos pelo intestino e pelo fígado em metabolitos farmacologicamente inactivos e/ou são segregados para o bílis pelo fígado, tanto como droga como metabolitos activos. Como resultado, a quantidade de uma droga administrada via oral na realidade entra na circulação sistemática pode ser bastante inferior à quantidade administrada. Para assegurar que quantidades eficazes de uma determinada droga irão entrar na circulação e atingir o sítio(s) alvo no corpo, maiores quantidades que na realidade necessitam devem ser administradas e muitas vezes devem ser dadas em várias doses mais pequenas, do que numa dose. Drogas administradas via oral possuem por natureza uma bioviabilidade pobre. Por exemplo, podem ser afectadas adversamente pelo pH e pela actividade enzimática do estômago e do intestino, podendo ainda serem dissolvidas de forma pobre pelo estômago e pelos fluídos intestinais.

Registaram-se numerosos esforços para abordar estes problemas e melhorar a bioviabilidade das drogas administradas via oral. A eficácia de algumas drogas dadas oralmente tem sido melhorada administrando-as com triglicéridos ou com gordura neutra. Tais gorduras representam um ambiente que é compatível com as drogas com lípidos , isto é, que apresentam uma solubilidade aquosa baixa. As gorduras também aumentam a estabilidade das drogas as quais são instáveis no estômago e intestino. Os produtos finais de digestão de gordura são absorvidos pela mucosa intestinal num vaso linfático, o láctico central; a absorção ocorre no interior de uma região do intestino no qual ocorre o metabolismo de uma droga limitada. A gordura absorvida é transportada através do canal torácico, o maior canal linfático e é subsequentemente despejado no sangue; não é levado no sangue hepático, o qual vai para o fígado, onde primeiro ocorre o metabolismo das drogas. 1 A absorção de griseofulvin tem demonstrado ser aumentado se a droga for co-administrada com uma refeição com um elevado teor de gordura ou numa emulsão de óleo e água. Crounse, R. G., Journal of Investisative Dermatoloev. 37:529 (1961); Carrigan, P. J. and Bates, T. R., Journal of Pharmacological Science. 62:1476 (1973). Se a hormona for administrada numa solução de óleo de amendoim, é mais activo biologicamente do que se fosse administrado numa suspensão microcristalina aquosa. Coert, A.J. et al., Acta Endocrinol. 79:789 (1975); Hirschhauser, C. et al., Acta Endocrinol. 80:179 (1975). Presume-se que este efeito esteja relacionado com a absorção do esteróide através do linfa torácico mais do que pelo sangue hepático; desta forma, a primeira desobstrução pelo fígado é evitada.

Colesterol, os seus ésteres bem como constituintes triglicéridos (por exemplo., ácidos gordos e monoglicéridos) são absorvidos através do linfócito torácico. Os efeitos de alguns destes compostos, por si próprios ou na presença de sais do bílis, algumas drogas de administração oral têm sido avaliadas sobre a em relação à sua absorção. Por exemplo, a administração oral de ubidecarenone, o qual é usado no tratamento da hipertensão, numa mistura contendo ácidos gordos tendo 12-18 átomos de carbono e monoglicéridos contendo tais ácidos gordos, resultaram numa absorção maior do ubidecarenone do que ocorre após administração oral da droga sozinha (8,3% v. 2,3%). Taki, K. e Takahira, H., Patente Norte americana N.° 4.325.942 (1982). Se o esteróide progesterona é administrado via oral em combinação com colesterol ou seus ésteres, pode ser obtida uma boa actividade biológica de sustentação. Isto devido à absorção de progesterona através do linfócito torácico e não através da circulação hepática. Kincl, F. A.., Proceedings of the ó^Intemational Congress of Pharmacology. 5:105 (1975).

Yesair tem avaliado o efeito de ácidos gordos tendo 12-18 átomos de carbono, monoglicéridos destes ácidos gordos, sais de bílis na absorção de estradiol administrado via oral, a qual é uma hormona estrógena. Yesair, D. W., PCT WO 83/00294 (1983). A proporção de ácidos gordos: monoglicéridos: sais do bílis avaliados entre 10:1:1, 1:1:10 ou 1:10:1. A proporção preferencial estava situada ser entre 4:1:4, a qual é semelhante à composição micelar resultando da digestão enzimática de triglicéridos no intestino, a qual ocorre na presença dos sais da bílis e de iões de cálcio. Quando se regista um excesso de sais da bílis, estradiol incorporado na composição 4:1:4 separar-se numa solução micelar enriquecida de sais da bílis. Esta separação de estradiol ocorre antes da absorção da droga, como demonstrado pelo facto das concentrações iniciais em plasma de estradiol são inicialmente maiores das do linfócitos. Além do mais, cerca de 25-50% de estradiol administrado na composição foi co-absorvido com os constituintes lípidos e entra na circulação através do linfócito torácico. A presença da sais da bílis, os quais são absorvidos no ílio (e não no jejum, como é mais gordo) compreende a co-absorção de estradiol com gordura através do 2 aumento da migração da droga da gordura para os sais da bílis micela. Foi utilizado fosfatidilcolino num esforço para manter o estradiol no interior da composição micelar na qual ácidos gordos: monoglicéridos: sais da bílis ocorreram numa proporção de 4:1:4. Na presença de excesso de sais da bílis, cerca de 60% de estradiol incorporado na composição micelar de 4:1:4 permaneceu associado quando o fosfatidilcolino não se encontrava presente. Sob as mesmas condições, cerca de 70-75% de estradiol permaneceu na composição quando fosfatidilcolino foi utilizado. No entanto, a adição de fosfatidilcolino para este propósito, resulta num aumento do tamanho do sistema de distribuição. U tamanho é um parâmetro importante na absorção de lípidos micelares e este efeito do fosfatidilcolino poderá interferir com a co-absorção da droga com os lípidos. Além do mais, o excesso de fosfatidilcolino tem sido demonstrado como redutor da absorção de lípidos. Ammon, Η. V., Lipids. 14:395 (1979); Clark, S. B., Gastrointestinal Phvsiology. 4:E183 (1978).

Outros descreveram também os efeitos da presença de sais da bílis em formulações de lípidos usados para a co-absorção de drogas. Wilson, T. H., In: Intestinal Absortion. Saunders, (1962); Lack, L. And Weiner, I. M., American Journal of Phvsiology. 240:313, (1961); Η. V. Ammon et al., Lipids. 14:395 (1979). Por exemplo, uma pequena diferença na absorção de 5-fluorouracil (5FU) no estômago ou no intestino delgado foi evidente quando o 5FU foi administrado sozinho ou numa formulação micelar de mistura de mono-oleína/sódio taurocholato. A absorção 5FU no intestino grosso foi maior quando a droga foi administrada na formulação que quando foi administrada sozinha. Estreptomicina é absorvida de uma forma pobre pelo intestino. Muranushi e seus associados relataram que micelas mistas, compostas por sais da bílis, mono-oleína ou por ácidos gordos não saturados, não melhoram a absorção de estreptomicina do intestino delgado mas aumentaram de forma marcante a absorção do intestino grosso. O aumento no intestino grosso foi atribuído na sua maioria à alteração da permeabilidade da membrana mucosal pela mono-oleína ou pelos ácidos gordos não saturados. Em contraste, micelas mistas ou sais da bílis e ácidos gordos saturados produzidos só um pequeno aumento na absorção de estreptomicina mesmo pelo intestino grosso. Muranushi, N. et al., Journal of Pharmaceutics. 4:271 (1980). Taniguchi et al. relatam que mono-oleína/taurocholato ou ácido oleico/taurocholato aumenta a absorção de heparina, a qual é absorvida de forma pobre quando administrada sozinha. Taniguchi, K. et al., International Journal of Pharmaceutics. 4:219 (1980). A absorção de heparina do intestino grosso foi duas vezes mais do que o que ocorreu no intestino delgado. A concentração de heparina na micela mista para produzir a potenciação no intestino grosso foi aproximadamente 14 do necessário no intestino delgado. 3

Na patente norte americana n.° 4.156.719, Sezoski e Muranishi descrevem uma solução micelar para administração rectal de drogas solúveis em água que são absorvidas de forma pobre. A composição consiste de ácidos gordos possuindo 6-18 carbonos, e/ou mono- ou diglicéridos possuindo o mesmo tipo de ácidos gordos; sais da bílis ou outro agente de actividade de superfície não iónica; e água. Uma metade de lisofosfatidilcolino pode ser substituído pelos ácidos gordos e mono- ou diglicéridos. A absorção de estreptomicina e gentamicina pelo recto e pelo intestino grosso é relatado ser comparável quando a droga é administrada numa micela de lípido da bílis de mistura de sal. Formulações semelhantes não foram na realidade uma absorção aumentada no duodeno. Muranushi, S. et al., International Journal of Pharmaceutics. 2:101 (1979). A absorção das duas drogas pelo recto e pelo intestino grosso foi de forma marcante maior do que uma dose comparável administrada de forma duodenal, mesmo quando a concentração da mistura do lípido da micela foi quatro vezes que a administrada através de outras vias. Numa patente do presente inventor (patente norte americana n.° 4.874.795, Yesair) foi demonstrado que a composição de um lípido com componentes específicos de lípido numa relação prescrita foi na realidade na distribuição de drogas no sistema circulatório. A composição do lípido incluiu ácidos gordos possuindo 14-18 átomos de carbono, monoglicéridos com uma metade de ácidos gordos possuindo 14-18 átomos de carbono, e lisofosfatidilcolino com uma metade de ácidos gordos possuindo 14-18 de átomos de carbono. O ácido gordo para uma proporção de monoglicéridos pode ir dos 4:1 a 1:4 e a percentagem média de lisofosfatidilcolino pode ir dos 30.0 aos 1.0 quando expressa como a percentagem média do total da composição de lípido. Esta composição de lípido foi demonstrada de transportar na realidade drogas ao sistema circulatório quando são incorporados na composição de lípido. A composição do lípido também conhecida para servir como fonte de calorias pela virtude dos seus ácidos gordos inerentes que poderiam ser metabolizados no organismo de um indivíduo. A necessidade de calorias para os indivíduos são principalmente uma função d a composição do organismo e do nível da actividade física. Um prejuízo médico, por exemplo; doentes com fibrose cística, bem como indivíduos de idade e fisicamente stressados possuem muitas vezes gordura limitada. Consequentemente, a necessidade de energia (caloria) para estes indivíduos será satisfeita essencialmente através de fontes exógenas. A actividade física utiliza músculo e as necessidades de energia de todos os músculos, incluindo o coração, são encontrados principalmente como resultado da oxidação de ácidos gordos, de gordura dietética ou de adiposidade mobilizada. A adiposidade pode ser mínima e uma absorção eficiente da gordura pode ser uma importante consideração numa necessidade satisfatória de energia do doente, do mais idoso e do fisicamente activo. 4 A absorção de gorduras pode ser comprometida em muitas circunstancias. Por exemplo, em fibrose cística, uma disfunção das glândulas exócrinas, existe uma deficiência das enzimas pancreáticas, sais da bílis e iões de bicarbonato. Nutrition Reviews. 42:344 (1984); Ross, C. A.., Archives of Diseases of Childhood. 30:316 (1955); Scow, R. O. E., Journal of Clinicai Investigation. 55:908 (1975). A absorção de gordura em doentes com fibrose cística pode ser severamente afectada e 30 a 60 porcento de gorduras ingeridas posem ser má absorvidas. A má absorção e esteatorreia resultante são geralmente lidadas sem sucesso pelo administração oral de lipase pancreático. Num esforço para controlar a esteatorreia, o paciente pode consumir menos gordura que a desejada numa alimentação saudável.

Uma absorção de gordura comprometida pode também reduzir a entrada de exógena dc ácidos gordos polisaturados e colino, ambos são necessários para a saúde. A absorção de gordura pode ser comprometida sob condições de stress e as formas gerais de abordagem aceitáveis deste problema tem sido a redução do consumo de gorduras. Esta abordagem pode resultar em problemas médicos crónicos. Estes problemas podem ser evitados, ou pelo menos minimizados, se a fonte de absorção for prontamente disponibilizada.

Actualmente, existe uma necessidade para um método eficiente de transportar via oral as drogas ministradas no sistema circulatório. Esta necessidade é particularmente importante para indivíduos com entrada oral reduzida, absorção intestinal ou uma capacidade de transporte diminuída. Ao mesmo tempo, existe uma necessidade para uma administração oral mais eficiente de substâncias ricas em calorias, especialmente em indivíduos com necessidades elevadas de energia. Este alcance de tal aumento de eficiência iria promover terapias de droga mais eficientes e estabilidade nutricional.

Esta invenção proporciona partículas mistas de lípido coloidal para os agentes de bioactivos sustentados de distribuição. A invenção proporciona também tais composições para o uso na distribuição de um agente bioactivo a um indivíduo com necessidade de tal agente bioactivo. Além disto, a invenção proporciona preparos farmacêuticos incluindo partículas mistas de lípido coloidal e um portador farmacêutico aceitável. A invenção proporciona de igual forma para o uso de tais partículas coloidal no fabrico de um medicamento. A invenção proporciona ainda para o uso de partículas coloidal no fabrico de um medicamento para tratamento de certas condições.

De acordo com um aspecto da invenção, é fornecida uma composição de partículas de tamanho misto. A composição pode ser para distribuição sustentada de um agente bioactivo a um indivíduo. A composição inclui uma 5 mistura de partículas coloidal num ambiente aquoso. Cada partícula coloidal da mistura contem pelo menos um ácido gordo não convertido em éster possuindo 8-24 átomos de carbono, pelo menos um monoglicérido o qual é um mono-éster dc glicerina e um ácido gordo possuindo 8-24 átomos de carbono, e um agente titular. Os ácidos gordos e monoglicéridos juntos compreendem cerca de 70% a 99% da composição do lípido. A proporção média do ácido gordo em relação aos monoglicéridos é de 4:1 a cerca de 1:4, e o lisofosfatidilcolino compreende em cerca de 1,0% da composição do lípido. A composição do lípido está sob a forma de partículas coloidal num ambiente aquoso. A mistura das partículas coloidal é preparada de pelo menos de dois conjuntos de partículas coloidal separadamente preparados de tamanhos de distribuição diferentes. O primeiro e o segundo conjunto de partículas coloidal diferem no tamanho das partículas em pelos menos 80% do tamanho da partícula de distribuição do primeiro conjunto de partículas é menor que a média do tamanho das partículas do segundo conjunto de partículas coloidal, e pelo menos 80% do tamanho das partículas de distribuição do segundo conjunto de partículas coloidal é maior que a média do tamanho da partícula do primeiro conjunto de partículas coloidal.

Em algumas estruturas, o primeiro conjunto de partículas coloidal possui uma proporção do agente titular em relação ao lisofosfatidilcolino em menos de 1:4:1, e o segundo conjunto de partículas coloidal possui uma proporção média de agente titular em relação ao lisofosfatidilcolino entre maior que 1:4:1 e cerca de 10:1. De preferência, o segundo conjunto de partículas coloidal possui uma proporção média do agente titular em relação ao lisofosfatidilcolino entre 1:4:1 e cerca de 7:1. Preferencialmente, o agente titular é bicabomato.

Em algumas estruturas, os ácidos gordos das composições incluem tanto ácidos gordos omega-6 e ácidos gordos omega-3. De preferência, a proporção média dos ácidos gordos omega-6 em relação aos ácidos gordos omega-3 é de cerca de 5:1. Em certas estruturas, os ácidos gordos omega-6 e os ácidos gordos omega-3 compreendem pelo menos 50% do total dos ácidos gordos na composição.

Em certas estruturas, as partículas coloidal incluem também pelo menos um surfactante biológico compatível. Em estruturas preferenciais, o segundo conjunto de partículas coloidal possui uma proporção do agente titular em relação ao lisofosfatidilcolino de pelo menos 7:1, e uma proporção média do surfactante biológico compatível em relação ao lisofosfatidilcolino de pelo menos 10:1. De preferência, pelo menos um surfactante biológico compatível são sais da bílis, em especial sódio taurocholato.

Em cartas estruturas, o agente bioactivo distribuído pelas partículas coloidal da invenção é uma droga. Noutras estruturas, o agente bioactivo é um ácido gordo polisaturado. O ácido gordo polisaturado pode incorporar nas partículas como um dos ácidos gordos não convertidos em éster, uma das metades dos ácidos 6 gordos dos monoglicéridos e/ou uma dos ácidos gordos dos lisofosfatidilcolino. O agente bioactivo pode também ser gordo, por exemplo, como uma fonte de calorias e/ou colino.

De acordo com um outro aspecto da invenção, uma composição para a distribuição de uma agente bioactivo a um indivíduo em necessidade de tal agente este é fornecido. A distribuição envolve a administração de uma das composições relatadas acima. Numa estrutura importante, o agente bioactivo distribuído pela composição compreende uma fonte de calorias absorvente de imediato. De acordo, o agente bioactivo pode ser administrado via oral, por inalação e/ou por administração tópica.

De acordo com outro aspecto da invenção, uma composição para tratamento uma condição com um agente bioactivo para tratamento da condição é fornecido. Isto envolve a administração a um sujeito com necessidade do tratamento uma quantidade de uma das composições divulgadas acima para o tratamento da condição.

De acordo ainda com outro aspecto da invenção, um preparo farmacêutico é fornecido. O preparo farmacêutico inclui a composição da invenção divulgada acima, em combinação com um portador farmacêutico aceitável.

De acordo ainda com outro aspecto da invenção, o uso de uma das composições acima divulgadas no fabrico de uma medicamento é proporcionado. Numa estrutura o medicamento é para distribuição do agente bioactivo. Preferencialmente, o medicamento é um medicamento oral, inalador e/ou tópico. Noutras estruturas, o uso de uma das composições divulgadas acima é para o fabrico de um medicamento para tratamento de necessidade nutricional da redução de colino cerebral, danos no fígado, gravidez, lactação, nutrição parental total, esforço físico considerável, e/ou recém nascidos.

Ainda de acordo com outro aspecto da invenção, o uso de uma composição compreendendo partículas coloidal é proporcionado para o fabrico de um medicamento para o tratamento das necessidades nutricionais da redução de colino cerebral, danos no fígado, gravidez, lactação, nutrição parental total, esforço físico considerável, e/ou recém-nascidos. A composição inclui pelo menos um ácido gordo não convertido em éster possuindo 8-24 átomos de carbono, pelo menos um monoglicérido ao qual é um mono-éster de glicerina e um ácido gordo possuindo 8-24 átomos de carbono e lisofosfatidilcolino no qual a metade de ácido gordo possui 8-24 átomos de carbono. Em tais composições, os ácidos gordos e monoglicéridos compreendem juntos cerca de 70% da proporção a 99% da composição do lípido. A proporção média de ácidos gordos em relação aos monoglicéridos é de cerca de 4:1 para cerca de 1:4, e o lisofosfatidilcolino compreende em cerca de 30% da proporção média em cerca 7 de 1% da proporção média da composição do lípido. A composição do lípido está sob a forma de partículas coloidal num ambiente aquoso.

Em estruturas preferenciais, a composição compreende ainda um agente titular. De preferência, a concentração de lisofosfatidilcolino é pelo menos 0,1 mm no ambiente aquoso e a proporção média do agente titular em relação ao lisofosfatidilcolino é maior que 1:1 no ambiente aquoso. Preferencialmente, a proporção média do agente titular em relação ao lisofosfatidilcolino é maior que 1:4:1. Noutras estruturas preferenciais, a proporção média do agente titular em relação ao lisofosfatidilcolino é maior que 7:1. Em cenas estruturas destas, o agente titular é bicarbonato.

Em certas estruturas, o uso de composições incluindo partículas coloidal de uma única média de tamanho e de pelo menos de um surfactante biológico compatível o qual é fornecido. A proporção média de pelo menos um surfactante biológico compatível em relação ao lisofosfatidilcolino em ambiente aquoso é pelo menos de 10:1. Em estruturas preferenciais, pelo menos um surfactante biológico compatível são sais da bílis. Mais preferencialmente, os sais da bílis são sódio taurocholato.

De acordo com outro aspecto da invenção, o uso de uma composição no fabrico de um medicamento para o tratamento de fibrose cística é aplicado. A composição inclui pelo menos um ácido gordo não convertido em éster possuindo 8-24 átomos de carbono, pelo menos um monoglicérido o qual é um monoéster de glicerina e um ácido gordo possuindo 8-24 átomos de carbono e lisofosfatidilcolino no qual a metade do ácido gordo possui 8-24 átomos de carbono. Nestas composições, os ácidos gordos e monoglicéridos juntos compreendem cerca de 70% a 99% da composição do lípido. A proporção média dos ácidos gordos em relação aos monoglicéridos é de 4:1 para 1:4, eo lisofosfatidilcolino compreende cerca de 30% a 1% da proporção média da composição do lípido. A composição do lípido está sob a forma de partículas coloidal num ambiente aquoso. A figura 1 é um gráfico demonstrando a relação entre a tensão da superfície da formulação do lípido misto e proporção da concentração do lisofosfatidilcolino ( e lípidos mistos) na formulação do lípido misto. A figura 2 é um gráfico demonstrando a relação entre o tamanho da partícula ou superfície de tensão da formulação do lípido misto e a quantidade de sódio de bicarbonato num ambiente aquoso. A figura 3 é um gráfico demonstrando a relação entre o tamanho da partícula da formulação do lípido misto e a quantidade de sais da bílis, sódio taurocholato, no ambiente aquoso. 8 A figura 4 é um gráfico demonstrando a relação entre o tamanho da partícula ou superfície de tensão da formulação do lípido misto e a combinação de bicarbonato e sais da bílis, sódio taurocholato. A figura 5 é um gráfico demonstrando a coluna Sepharose 4B do lípido misto (fenretinamide) bicarbonato, lípido misto, (fenretinamide) -bicarbonato- sais da bílis e fenretinamide livre. A figura 6 é um gráfico demonstrando a coluna da Sepharose 4B da formulação do lípido misto - bicarbonato e a mistura lípido - bicarbonato - formulação dos sais da bílis contendo diltiazem (Droga A) e hidroclorotiazide (Droga B). A figura 7 é um gráfico demonstrando o tempo da absorção de gordura para a fibrose cística (FC) pacientes aos quais foram dados um matrix eutéctica (ME) de lípidos ou uma formulação de controlo de triglicérido (TG), e para o controlo de indivíduos aos quais foram dados matrix eutéctica coloidal (MEC) de lípidos ou uma formulação de controlo de triglicéridos(TG). A figura 8 é um gráfico demonstrando a quantidade total (ou área abaixo da curva (AAC)) da absorção de gordura para fibrose cística (FC) pacientes aos quais foram dados matrix eutéctica (ME) de lípidos ou um triglicérido (TG) formulação de controlo, e para controlo dos indivíduos aos quais foram dados matrix eutéctica coloidal (MEC) de lípidos ou um triglicérido (TG) formulação de controlo. A figura 9 é um gráfico demonstrando o tempo de absorção de gordura para o controlo de um indivíduo ao qual foi administrado um matrix eutéctica coloidal (MEC), matrix eutéctica (ME) ou uma formulação de controlo de triglicérido. A figura 10 é um gráfico demonstrando o tempo médio para a absorção de gordura no controlo de cinco indivíduos aos quais foram administrados matrix eutéctica coloidal (MEC) de lípidos ou um matrix eutéctica (ME) de lípidos. A figura 11 é um gráfico demonstrando a quantidade total (ou área abaixo da curva (AAC)) média da absorção de gordura para o controlo de cinco indivíduos aos quais foi administrado um matrix eutéctica coloidal (MEC) de lípidos ou um matrix eutéctica de lípidos (ME).

As composições da presente invenção estão compreendidos de ácidos gordos não convertidos em éster, monoglicéridos desses ácidos gordos, lisofosfatidilcolino possuindo esses ácidos gordos como sua metade de ácido gordo, e um agente titular. A selecção dos componentes da composição do sujeito é baseada na absorção e características de transporte dos ácidos gordos, a contribuição do lisofosfatidilcolino para solubilizar drogas em composições de 9 lípidos, as propriedades de um agente titular tais como bicarbonato que permite estabilidade, partículas contidas no lípido para que possa existir como por exemplo o tamanho do submícron e a translação de uma gordura absorvida para o linfa (mais do que para a circulação hepática). A absorção de ácidos gordos saturados tem sido demonstrada ser inversamente relacionada com o número de átomos de carbono no ácido gordo. Por exemplo, a absorção de decanoic (10:0, o qual denota comprimento de cadeia e grau de não saturação) é praticamente quantitativo. Para lauric (12:0), é mais do que 95%; para myristic (14:0), 80-90%; para palmitic (16:0), 65-70% e para esteárico (18:0), 30-45%. A absorção de ácidos gordos não saturados no linfa (por exemplo, linoleico 18:2) tem sido demonstrado ser mais rápida e numa área maior que os ácidos gordos saturados. Taniguchi, K., International Journal of Pharmaceutics, 4:219 (1980). O transporte de ácidos gordos absorvidos pelo linfa (e não pela circulação hepática) varia bastante. Isto é, uma maior percentagem de ácidos gordos absorvidos mono- ou polisaturados têm sido demonstrados serem transportados no linfa então é o caso para os ácidos gordos saturados. Cerca de 85% de ácidos gordos não saturados têm sido demonstrados serem transportados pelo linfa. Miura, S. et al., Keio Journal of Medicine. 28:121 (1979). A quantidade destes ácidos gordos absorvidos transportados no linfa é também inversamente relacionados com o comprimento da cadeia: 68-80% para myristic; 85% para palmitic e esteárico. Se ácidos gordos saturados estão incluídos na composição desta invenção, podem ser incluídos também sais de cálcio ou sais de outro catião. Isto é verdade porque a hidrólise enzimática de triglicéridos, a qual liberta ácidos gordos saturados, favorece a sua formação de cálcio. Tak, Y. A. e Grigor, M. R.. Biochimica Biophvsica Acta. 531:257 (1978). O transporte de gordura absorvida para o linfa tem sido demonstrada necessitar de lisofosfatidilcolino. A percentagem, mas não magnitude, do transporte de gorduras absorvidas está aparentemente relacionada com a metade dos ácido gordo do lisofosfatidilcolino. Por exemplo, oleoyl lisofosfatidilcolino resulta num aumento de 100% num triglicérido e fosfolípido no transporte linfático de gordura quando comparado com os efeitos de lim lisofosfatidilcolino derivado de um fosfatidilcolino composto principalmente por ácidos gordos saturados ( por exemplo, palmitic, Cl6:0; esteárico, Cl8:0). Incorporando um mono- ou polisaturado lisofosfatidilcolino nas composições desta invenção irá aumentar o transporte dos lípidos absorvidos e as drogas co-absorvidas ou outras substâncias. Além do mais, lisofosfatidilcolino desempenha um papel na solubilização de algumas drogas (isto é, a sua presença aumenta a solubilidade das drogas nas composições) bem como proporciona uma fonte de colino. 10

Exemplos de ácidos gordos não saturados os quais podem ser utilizados na composição desta invenção são:

Palmitoleico C16H30O2 16:1 Oleico C18H34O2 18:1 Linoleico C18H32O2 18:2 Linoleico C18H30O2 18:3 Arachidonic C20H32O2 20:4 Eicosapentanoic C20H30O2 20:5 Docosahexanoic C22H32O2 22:6

Exemplos de ácidos gordos composição são: saturados os quais podem ser utilizados na Octanoic C18H16O2 08:0 Decanoic C10H20O2 10:0 Lauric C12H24O2 12:0 Myristic C14H28O2 14:0 Palmitic C16H32O2 16:0 Esteárico CigH3602 18:0 Os ácidos gordos monosaturados, polisaturados e saturados podem ser apresentados individualmente ou em combinação. Ou seja, os constituintes do ácido gordo de um ou mais dos componentes do lípido ( ácido gordo, monoglicérido e lisofosfatidilcolino) podem ser identificados ou podem ser uma mistura de mono-, polisaturados e/ou membros saturados das famílias dos ácidos gordos favoritas. Escolhendo os constituintes dos ácidos gordos, a percentagem de ácidos gordos omega-6 em relação aos omega-3 podem ser pré determinados. De preferência, a percentagem média é de 5:1. a percentagem das composições dos ácidos gordos omega-6 e omega-3 podem ser reguladas de forma semelhante e de preferência os ácidos gordos omega-6 e omega-3 são maiores que cerca de 50% do total dos ácidos gordos na composição.

Os ácidos gordos não convertidos em éster e monoglicéridos estão presentes em quantidades as quais resulta numa proporção média de 4:1 para 1:4 ácidos gordos não convertidos em éster: monoglicérido).

Além disto, as composições possuem lisofosfatidilcolino, a metade de ácido gordo de cada possui 8-24 átomos de carbono e é preferencialmente mono- ou polisaturado. O constituinte da gordura do ácido do lisofosfatidilcolino é de preferência um dos acima listados. A quantidade de lisofosfatidilcolino na composição é determinada pela quantidade necessária para uma solubilidade 11 aumentada da droga a ser administrada na composição necessária para o seu papel no transporte. Em geral, lisofosfatidilcolino compreende de cerca de 1.0 percentagem média para cerca de 30.0 percentagem média do total da composição. Os ácidos gordos os quais compreendem as composições desta invenção, mesmo como ácidos gordos não convertidos em éster ou como constituintes de monoglicéridos ou lisofosfatidilcolino, podem todos ser do mesmo ou de um número diferentes deles incluídos.

As formulações de lípido incluindo ácidos gordos, monoglicéridos e lisofosfatidilcolino descrito acima irá intensificar na presença de água destilada quando aquecida e agitada à mão. Eventualmente, uma matrix gelatinosa é produzida adquirindo uma aparência cristalina quando observado através de um microscópio polarizador. Na presença de 0,1 N HC1 ou pH 7,0 fosfato neutro, estas formulações de lípido não demonstram intensificarem-se na presença de água destilada quando aquecida ou agitada à mão, mas permanecem com maiores partículas óleo/sólido nestas soluções. Em contraste, estas formulações de lípido na presença de água destilada e sais da bílis aquoso, com calor e agitadas à mão, aumentam o tamanho das partículas mícron quando observadas através de um microscópio polarizador. Pode-se delinear uma conclusão destas observações, que as espécies iónicas num meio aquoso afectam o tamanho e constituição das partículas formadas a partir destas formulações de lípido. Em particular, os tipos de anião podem alterar signifícativamente a formação da partícula do lípido, constituição e tamanho. É conhecido que, para além dos sais da bílis, o principal anião na região superior do intestino delgado é bicarbonato. Tem sido descoberto que quando este anião se encontra presente em quantidades suficientes em formulações do lípido no meio aquoso, partículas submícron podem ser formadas. O bicarbonato é incorporado nas composições da presente invenção misturando directamente o bicarbonato com os componentes do lípido, ou, de preferência, dissolvendo os sais deste anião, tais como sódio de bicarbonato, potássio de bicarbonato, etc., no ambiente aquoso no qual os componentes do lípido previamente misturado das composições tem sido colocados. Quando as partículas coloidal do lípido são misturadas são formadas através de uma operação, o bicarbonato é integralmente incluído na particularidade das composições.

Outros agentes os quais combinam efectivamente com as composições dos lípidos misturados a fim de formar partículas de tamanho submícron coloidal podem ser referidas como “ agentes titulares”. Estes incluem outros sais de bicarbonato, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e outros semelhantes. Quando os agentes titulares são utilizados, o pH do ambiente aquoso deve observado de perto a fim de evitar hidrólise de base do lisofosfatidilcolino e componentes monoglicéridos da composição do lípido. Agentes titulares os quais incluem catiões bivalentes tais como cálcio ou magnésio podem também 12 ser utilizados em preparação de partículas submícron da composição do lípido misturado.

Se os sais da bílis estão adicionalmente presentes em quantidades suficientes no ambiente aquoso, as partículas do já submícron podem ainda ser mais reduzidas em tamanho. Exemplos de sais da bílis que irão reduzir o tamanho do agente lípido-titular coloidal misturado são sódio taurocholato e sódio glicocholato. Os sais da bílis podem ser adicionados aos agentes de mistura lípido-titular não aquoso, ou, de preferência são adicionados ao ambiente aquoso no qual os componentes do lípido e bicarbonato têm sido combinados. Os sais da bílis tomam-se depois incorporados nas partículas coloidal das composições quando estas partículas são formadas pela a operação. Outros surfactantes biológicos compatíveis podem ser substituídos pelos sais da bílis nestas composições. Misturas de mais do que um surfactante biológico compatível, incluindo sais da bílis, podem também ser utilizados.

As composições desta invenção são de forma preliminar feitas de acordo com o seguinte método. Os componentes do lípido são pesados e misturados, com ou sem calor, para atingir homogeneidade líquida. Quando a droga é incorporada, é adicionado e dissolvido, com ou sem calor, na mistura do lípido. Um estado uniforme é indicado pela ausência de sólidos na temperatura apropriada para a mistura para ser um líquido e pela ausência de qualquer schleiren. Um efeito de schleiren será mais aparente em concentrações maiores de droga na mistura do lípido se a droga é incluída. A formulação é estável em vários ciclos de congelamento - descongelamento; a aparência de sólidos ou schleirin pode indicar instabilidade da formulação.

Um segundo método preliminar de fazer a formulação envolve a dissolução do componente do lípido e droga, se a droga é incorporada, num solvente ou mistura de solventes e misturando para atingir homogeneidade. Os solventes são removidos, em vácuo ou através de outros métodos adequados. O critério para uma formulação adequada são os mesmos que os mencionados acima.

Uma quantidade desejável de uma formulação preliminar acima descrita é colocada num ambiente aquoso. Este ambiente aquoso é predominantemente água. Outras substâncias podem estar presentes sem alterarem as composições básicas. Exemplos destas ou de outras substâncias são matérias de pH neutro, aminoácidos, proteínas, tal como albumina ou caseína, e intensificadores de viscosidade como goma xantina ou goma-arábica. O único critério para a presença de estas outras substâncias é que não interferem substancialmente ou alteram as forças que causam os componentes individuais da composição para formar as partículas coloidal da composição. Um terceiro método preliminar de fazer a formulação envolve a combinação de componentes do lípido e droga, se 13

é incorporado, num ambiente aquoso sem antes misturar o componente do ] lípido.

Bicarbonato, ou outro agente titular, é adicionado ao ambiente aquoso dissolvendo uma quantidade desejada de sais de bicarbonato, ou outro agente titular, no ambiente aquoso tanto antes ou depois da formulação preliminar. O componente de mistura do lípido no ambiente aquoso é então sujeito a forças de operação através de meios apropriados. Tipicamente, estas forças de operação são alcançadas através da microfluidificação. A operação é desempenhada a uma energia adequada e por um momento suficiente para aumentar as partículas contidas num lípido homogéneo do tamanho desejado.

Como c referido numa exemplificação abaixo, a quantidade de bicarbonato relativo à quantidade de formulações de lípido é importante na determinação o tamanho final das partículas de mistura lípido-bicarbonato coloidal. Abaixo de uma proporção média de 1.4:1 (bicarbonato: formulação de mistura de lípido) o tamanho da partícula coloidal de mistura de lípido bicarbonato será maior que aproximadamente 120nm. Entre a proporção média de 1.4:1 e 7:1, o tamanho da partícula coloidal de mistura lípido - bicarbonato irá ser entre aproximadamente 120nm e aproximadamente 70nm, dependendo na proporção média de bicarbonato em relação à formulação de lípido de mistura. O bicarbonato pode ser adicionado gradualmente ou de uma vez só enquanto a operação é desempenhada. Em alternativa, o bicarbonato pode ser adicionado antes da procedimento da operação ser desempenhado.

Para obter partículas submíeron mais pequenas, sais da bílis, ou outros surfactantes biológicos compatíveis, muna proporção média adequada (sais da bílis: formulação de mistura de lípido) pode ser adicionado ao meio aquoso antes, ou depois do bicarbonato ser adicionado. As proporções médias da sais da bílis em relação à formulação de lípido de mistura bem como bicarbonato para formulação de lípido de mistura pode ser de qualquer valor independente, cada um deles é pelo menos cerca de 1:1 (isto é, a concentração de sais da bílis ou de bicarbonato deveria ser pelo menos o mesmo como a concentração de mistura de lípido). Ou seja, os sais da bílis: a proporção média da formulação de mistura do lípido pode ser independentemente mudada, resultando numa mudança acompanhada no tamanho da partícula de mistura coloidal lípido -bicarbonato - sais da bílis. No entanto, para alcançar partículas coloidal de mistura lípido - bicarbonato - sais da bílis de lOnm ou menos, a proporção média de sais da bílis ou outro surfactante biológico compatível ao formulação do lípido de mistura deveria ser pelo menos de 10:1 e a proporção média do agente titular em relação à formulação de lípido de mistura deveria ser de pelo menos de 7:1. Novamente, os sais da bílis podem ser adicionados gradualmente ou de uma vez só antes ou enquanto a operação está ser desempenhada. 14

Misturas de partículas coloidal de mistura lípido - bicarbonato, e opcionalmente, partículas coloidal de mistura lípido - bicarbonato - sais da bílis, podem ser feitas através de formulações de partículas coloidal individuais. Estas misturas possuem tamanhos de partículas diferentes os quais podem afectar o seu tempo de vazio do estômago e os quais possuem um diferente processo de enchimento e percentagens de absorção em relação ao intestino delgado à corrente sanguínea. Estas misturas de partículas coloidal, prolongaram apesar de tudo os atributos da absorção.

Como aqui divulgado, podem ser preparadas partículas coloidal de difereules tamanhos. Quando é desejado proporcionar uma distribuição de um agente bioactivo, uma mistura de pelo menos dois conjuntos de preparados separados de partículas possuindo diferentes tamanhos de distribuição. O tamanho das distribuições de conjuntos de partículas coloidal de lípido de mistura podem ser predeterminados escolhendo a proporção média do agente titular e/ou surfactante biológico compatível adicionado às composições de lípido de mistura, e são uma distribuição de tamanhos de partículas espaçados em redor de uma média de tamanhos da partícula. O tamanho da partícula de distribuição pode ser imaginado como tendo geralmente uma curva como a forma de sino. Quando dois ou mais conjuntos de partículas são combinados, as curvas as quais representam o tamanho da partícula de distribuição destes conjuntos podem sobrepor-se, i.e. algumas das partículas num primeiro conjunto de partículas podem ter o mesmo tamanho como algumas das partículas num segundo conjunto de partículas. Para proporcionar a distribuição, de preferência pelo menos 80% da distribuição do tamanho da partícula do primeiro conjunto de partículas é menor que a média do tamanho de partícula do segundo conjunto de partículas, e pelo menos 80% do tamanho da partícula de distribuição do segundo conjunto de partículas é maior que a média do tamanho da partícula do primeiro conjunto de partículas. Assim sendo a distribuição é alcançada pela média diferencial do processo e absorção no estômago e intestino dos diferentes tamanhos das partículas de mistura de lípido.

As partículas coloidal de mistura lípido são úteis para a distribuição de um agente bioactivo. Como aqui utilizado, “agente bioactivo” inclui qualquer molécula ou composto o qual afecta ou é necessário para a função metabólica. Por exemplo, agentes bioactivos incluem compostos terapêuticos (por exemplo drogas), alimentos como ácidos gordos saturados ou polisaturados ou gorduras ( por exemplo como fonte de calorias), e compostos os quais são substratos, catalisadores ou cofactores para processos metabólicos. Agentes bioactivos podem ser adicionados durante a preparação de partículas coloidal, por exemplo, é aplicado antes da força de operação. No entanto considerado como agentes bioactivos tradicionais, as partículas de mistura lípido podem ser usadas para distribuir agentes de diagnóstico como compostos fluorescentes e/ou compostos radioactivos. 15

Virtualmente qualquer agente bioactivo pode ser utilizado de acordo com a invenção, como será reconhecido através de alguém experimentado na área. Importantes categorias terapêuticas as quais iriam beneficiar mais deste sistema de distribuição de droga inclui anti-infeccioso, cardiovascular (hipotenso e vasodilatador), analgésicos, psicoterapêuticos, anti-convulsivos, diuréticos, hormona, anti-neoplasma e vitaminas. Outras categorias terapêuticas as quais iriam beneficiar deste sistema de distribuição de droga inclui: agente adrenergetico; esteróide adrenocortical; supressor adrenocortical; dissuador de álcool; aldoesterona antagonista; anabólico; analéptico; analgésico; esteróide aiuliógeiie; aiiméctieu; antagonista; supressor pituitário anterior, vermífugo; agente anti-acne; anti-adrenergético; anti-alérgico; anti-amíbico; anti-andrógeno; anti-anémico; anti-anginal; anti-ansiedade; anti-artrítico; anti-asmático; anti-arteriosclerótico; antibacteriano; anticolelítico; anticolelitogénico; anticolenérgico; anticoagulante; anticocidal; anticonvulsivo; antidepressivo; antidiabético; antidiarreico; antidiurético; antídoto; anti-emético; anti-epiléptico; anti-estrogénio; antifibrinolítico; antifungoso; anti-hemofílico; anti- hemorrágico; anti-histamina; anti-hiperlipemia; anti-hipertensivo; anti-hipotensivo; anti-infeccioso; anti-infeccioso tópico; anti-inflamatório; agente anticeratinização; antimalárico; antimicrobiano; anti-enxaqueca; antimitose; antimicose; antinauseante; antineoplástico; antineutropénico; agente antiobesidade; antiparasítico; antiparkinsonismo; antiperistáltico; antipneumocístico; antiproliferativo; antiprostático hipertrofia; antiprotozoal; antiprurítico; antipsicótico; antireumático; anti-equistosomal; antiseborreíco; antisecretor; anti-espasmódico; antitrombócito; antitússico; antiúlcera; antiurolítico; antiviral; supressor de apetite; agente benigno prostático de hiperplasia; regulador de glucose no sangue; inibidor ósseo de reabsorção; broncodilatador; inibidor carbónico anidrase; calmante cardíaco; cardioprotector; cardioestimulante; agente cardiovascular; colerético; colienérgico; agonisto colinérgico; desactivador colinesterase; coccidiostato; adjuvante de cognição; estimulante de cognição; depressivo; auxílio de diagnóstico; diurético; agente dopaminérgico; ectoparasitícida; emético; inibidor de enzima; estrogéneo; fibrinolítico; agente fluorescente; varredura radical de oxigénio livre; mobilidade gastrointestinal; glucocorticóide; princípio de gonáda-estimulante; estimulante de crescimento do cabelo; hemoestático; antagonistas receptoras de histamina H2; hormona; hipocolesterolémico; hipoglicémico; hipolidémico; hipotensivo; agente de imunidade; imunomodulador; imunoregulador; imunoestimulante; imunosupressor; auxiliar terapêutico de impotência; inibidor; ceratolítico; agonista LHRH; tratamento de disfunção do fígado; luteolisina; auxiliar de memória; estimulante de desempenho mental; regulador de humor; mucolítico; agente protector de mucosa; midriático; descongestionante nasal; agente de bloqueio neuromuscular; neuroprotector; antagonista NMDA; esterol derivado não hormonal; oxitocíco; plasminogéneo; factor activador de plaqueta antagonista; plaqueta inibidora de agregação; tratamento pós-derrame cerebral; potenciador; 16 pregestina; próstaglandina; inibidor de desenvolvimento da próstata; protirotrofma; psicotrópico; superfície pulmonar; agente radiactivo; regulador; relaxante; agente de distribuição; scabicida; agente escloróse; sedativo; sedativo hipnótico; antagonista AI adenosina selectiva; antagonista serotonina; inibidor serotonina; antagonista receptora de serotonina; esteróide; estimulante; supressor; esclerose sintomática múltipla; sinérgico; tiróide hormonal; tiróide inibidora; tiromimético; tranquilizante; agebnte escleróse amiotrófica lateral; agente da doença de Paget; agente instável de angina; uricosuríco; vasoconstritor; vasodilatador; vulnerário; e agente curativo de ferimentos.

Exemplos importantes para este sistema de distribuição de droga são:

Anti-infecciosos: cephalosporins, chloramphenicols, erythromycins, penicilinas, tetraciclina e aminoglicósidos.

Cardiovasculares: propranolol, digital, quinidina, DOPA metilo, prazosin, nifedipine, nitroglicerina, dinitrato de isosorbide, nadolol, diltiazem e verapamil.

Analgésicos: aspirina, naproxen, ibuprofen, indomethacin, codeine e meperidine.

Psicoterapêuticos: compostos de tricíclico como por exemplo a doxepin, phenothiazine. Compostos tais como chlorpromazine, e benzodiazepin e diazepin.

Anti-convulsivos: phenytoin, carbamazepine, e ethosuximide.

Diuréticos: chlorothiazide, fiirosemide, metolazone, spironolactone e triamterene.

Hormonas: cortiesteróides, andrógenos, contraceptivos, estrogénios, progesterona, e agentes antidiabéticos.

Vitaminas: vitamina A, vitamina D, vitamina E, e vitamina K.

Anti-neoplásticos: azathiopine, procarbazine, acetato de megestrol, melphalan, ciclofosfamida, BCNU, CCNU, hidroxilureia, uracil, mostarda, e doxorubicin. E ainda, a distribuição de lípidos analógicos destas drogas é fortemente beneficiada através deste sistema de distribuição.

Os surfactantes biologicamente compatíveis podem ser acrescentados em qualquer altura ao meio aquoso contendo a formulação do lípido e bicarbonato ( pode conter opcionalmente sais da bílis). Exemplos de surfactantes biologicamente compatíveis incluem polisorbates tal como TWEEN 20, 17 TWEEN 40, TWEEN 60, e TWEEN 80, glicol de polietileno (GPE), ésteres, sulfosuccinates de sódio, e outros. Outros exemplos incluem monolaurate, polioxietileno-4-éter de lauryl, glicol de polietileno 400 monoesterato, polioxietileno-4-monolaurate, polioxietileno-20-monooleato, pol i oxietileno-20-monopalmitate, polioxietileno-20-monolaurate, e polioxietileno-40-estereato. Estes surfactantes podem ser acrescentados antes ou depois da operação, juntamente ou no lugar de sais da bílis para obter um tamanho desejável da partícula coloidal.

Os agentes mistos lípido-titular ou os agentes mistos lípido-titular e partículas de sais da bílis coloidal são estáveis e podem ser armazenadas em condições de armazenagem normal. Quando um agente bioactivo, por exemplo uma droga que seja incorporada em qualquer uma destas composições, as partículas coloidal servem de veículo para o transporte da droga até às células da mucosa intestinal seguindo a administração oral da droga contendo partículas a um indivíduo. A divulgação de composições de drogas sustidas pode ser feita através da utilização de partículas coloidal de diferentes tamanhos, como anteriormente descrito, com a droga incorporada no interior dos diferentes tamanhos das partículas coloidal. Diferentes processos e taxas de levantamento para os diferentes tamanhos de partículas proporciona uma taxa de levantamento para sustida para a droga incorporada. Esta droga que contem partículas coloidal pode ser empacotada, por exemplo, em pacotes individuais para administração oral de dosagem específica da droga incorporada. Um indivíduo apenas abre a embalagem e toma o seu conteúdo para proceder à administração oral da droga incorporada com partículas coloidal.

Do mesmo modo, as composições mistas de lípido-bicarbonato ou lípido-bicarbonato-sais da bílis podem servir como fonte de calorias, gordura polisaturada e colino quando administrada sem a droga incorporada. Outra vez, o indivíduo apenas toma o conteúdo da embalagem, ou come um doce/bolacha ou outro produto alimentar, que possui uma quantidade específica da formulação mista do lípido para alcançar a administração oral da composição desejada. O agente misto lípido-titular ou as composições mistas de agente lípido-titular surfactante, com ou sem uma droga constituinte, pode também ser aplicada de forma tópica na pele de um indivíduo ou aplicado através da inalação. Tal aplicação proporciona uma fonte de lípidos, e droga se incluída, à superfície da pele e/ou à superfície mucosa do pulmão para qualquer fim desejado.

Quando administrado, as composições da presente invenção podem ser administradas em preparos farmacêuticos aceitáveis. Tais preparos podem normalmente conter concentrações de sal farmacêutico aceitável, agentes neutros, preservativos, portadores aceitáveis, e outros. 18

Como aqui usado, uma quantidade efectiva de agente bioactivo administrado através das partículas mistas lípido coloidal da invenção é uma dosagem suficientemente grande para produzir o efeito terapêutico desejado. Uma quantidade efectiva não é, no entanto, uma dosagem tão grande que possa causar efeitos adversos. Normalmente, uma quantidade efectiva de um agente bioactivo poderá variar segundo a idade do indivíduo, condição, peso e sexo, bem como da extensão da condição a ser tratada, e pode ser determinada por um especialista. A dosagem pode ser ajustada pelo indivíduo no caso de qualquer complicação. A presente invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos os quais não são intencionados a serem limitados à invenção. EXEMPLO COMPARATIVO I: Formação de Tamanhos de Partículas Submícron de Lípido

Formações:

Os lípidos que se seguem foram misturados para aumentar uma mistura não-aquosa: soy lisofosfatidileolino (LPC), 18:1 mono-oleína monoglicérida (MG), e 18:1 ácido oleico ácido gordo (AG). As fontes destes lípidos foram: Avanti Polar Lipids, 5001A Whitling Drive, Pelham, AI 35124 para LPC, e Nu-Chek-Prep, Inc., P.O.Box 295, Elysian, MN 56028 para MG e AG. A proporção média dos componentes destes lípidos foram: 1:3:3 para LPC:MG:AG. Esta mistura de lípido não-aquosa foi posta em água a concentrações LPC indo de 103 para lmM. Desde que a proporção média de LPC:MG:AG foi 1:3:3, a proporção total das concentrações da mistura de lípido foi também parar aos 103 para 1 mM no ambiente da água. Estas formulações foram então sujeitas a uma sonda (Cole-Parmer, Séries 4710 com a S&M 10 86 ponta, 1,25 minutos a uma potência máxima de saída). A tensão na superfície (dynes/cm) destas formulações mistas de lípidos foram medidas através da determinação de tempo entre caídas. Utilizando esta técnica, a concentração crítica da micela desta formulação mista de lípido foi considerada ser entre os 0,1 mM (ver Figura 1).

Os tamanhos das partículas foram medidos de uma 1,5 m concentração de LPC ( e também mistura total de lípido) de 1:3:3 LPC:MG:AG formulação em água após a sondagem ter sido executada. Os tamanhos das partículas foram medidas tanto segundo a Nicomp Analyzer como a Brookhaven Particle Sizer. Após a sondagem inicial, o tamanho da partícula foi aproximadamente de 170 nm. Bicarbonato de sódio, NaHCO, foi acrescentado, a sondagem foi continuada e o tamanho das partículas foi monitorizado. Como a proporção média de bicarbonato em relação a formulação de lípido (bicarbonato:l+ipido) aproxima-se 1:4:1, o tamanho da partícula aproximadamente os 120 nm. Quando o bicarbonato: a proporção média do lípido foi aumentada para 7:1, o tamanho da partícula desceu para aproximadamente os 70 nm. Entre estes bicarbonato: 19 proporção média de lípido, tamanho das partículas intermediário da formulação do lípido foram observados (ver Figura 2). Como o bicarbonato: proporção média do lípido foi mais tarde aumentada, o tamanho da partícula não modificou significativamente.

Numa outra experiência, soy lisofosfatidilcolino (LPC), 18:1 mono-oleína monoglicérido (MG), e 18:1 gordura de ácido oleíco (AG) das mesmas fontes como na primeira experiência foram misturadas juntas para aumentar uma mistura de lípido não aquosa com uma proporção média de 1:3:3 LPC:MG:AG. A mistura de lípido não aquosa foi posta em água desta forma o LPC (e também a mistura total do lípido) concentração média foi de cerca de 1.7 mM. Esta formulação foi então sujeita tanto a uma sonda (Cole-Parmer Sonication) ou Shearing pela acção de uma microfluidifícação (Modelo 110T, 2 passos a 70 psi). Após a operação, o tamanho da partícula era aproximadamente de 150 nm para a formulação 1:3:3. os sais da bílis, taurocholato de sódio, foi gradualmente adicionado e a operação foi continuada. O tamanho da partícula foi monitorizado à medida que os sais da bílis eram adicionados. O tamanho da partícula foi reduzido aproximadamente para os 100 nm enquanto os sais da bílis estavam no seu estado monomérico (isto é, inferior a cerca de 5 mM) e a proporção média dos sais da bílis para misturar no lípido era de cerca de 5:1. A medida que mais sais da bílis era adicionada, o tamanho da partícula para esta formulação diminuiu para aproximadamente para os 50 nm quando os sais da bílis estavam no início no seu estado micelar (isto é, superior em cerca de 5 mM) e a proporção média dos sais da bílis para a mistura do lípido era de cerca de 9:1. Entre estes sais da bílis: proporção média da mistura do lípido, foram observados tamanhos intermédios do tamanho das partículas das formulações do lípido (ver Figura 3).

Quando o bicarbonato foi adicionado às formulações da experiência posterior, o tamanho da partícula foi mais tarde reduzido aproximadamente para os 10 nm ou menos à medida que o bicarbonato: proporção média do lípido foi aumentado para pelo menos 7:1. Quando os sais da bílis, taurocholato de sódio, foram adicionados à formulação da segunda experiência, o tamanho da partícula foi mais tarde reduzido para aproximadamente os 10 nm ou menos à medida que os sais da bílis: proporção média do lípido foi aumentada para 10:1, isto é, à medida que os sais da bílis alcançavam a sua concentração crítica micelar (alcançando o estado micelar). Ou seja, quando ambos tanto o ião de bicarbonato e os sais da bílis alcançaram as suas concentrações óptimas para a formar as partículas mais pequenas das formulações do lípido, o tamanho da partícula cra aproximadamente de 10 nm ou menos ( ver Figura 4, quando a concentração de LPC, e também a mistura total do lípido, era cerca de 2,7 mM para os 1:3:3 da formulação dos LPC:MG:AG). 20

t EXEMPLO COMPARATIVO 2: Incorporação de Drogas nas Partículas Coloidal:

Foi formulada fenretinamide com a mistura do lípido LPC:MG:AG (1:3:3 proporção média) utilizando o método de preparação solvente. A proporção de concentração de ferentinamide era de 0,8 no que respeita ao LPC (e também à mistura total de lípido) na formulação do lípido de mistura (droga). Esta formulação de lípido de mistura não-aquoso (droga) foi posta num ambiente para que a concentração de LPC (e também a mistura total de lípido) fosse de cerca de 1,3 mM. Num ambiente aquoso que contenha tanto bicarbonatoa uma concentração de 12,5mM (isto é uma proporção média de cerca de 10:1 para bicarbonato (LPC num lípido de mistura) ou bicarbonato e sais da bílis a concentrações respectivas de 12,5 mM (isto é proporções médias de 1:10:1 para LPC num lípido de mistura:bicarbonato: sais da bílis). Partículas coloidal deste lípido de mistura (fenretinamide) com bicarbonato ou com bicarbonato e sais da bílis foram feitos segundo o método descrito no Exemplo 1. esta droga é hidrófoba na natureza e tende residir na região do hidrocarbono da mistura lípido-bicarbonato ou nas formulações lípido-bicarbonato-sais da bílis. Perante a cromatografia de exclusão de tamanho numa coluna Sepharose 4B, a droga permanece associada com a mistura lípido-bicarbonato ou com a mistura lípido-bicarbonato-partículas de sais da bílis 8ver Figura 5). Droga livre, isto é, sem a presença de partículas, alusivas da coluna com um perfil distinto na região identificada como “droga livre” na Figura 5. a partícula mais pequena do lípido de mistura(droga)-bicarbonato-partículas de sais da bílis comparado com a mistura lípido(droga)-partículas de bicarbonato é salientada desde a maior retenção antes da exclusão da coluna de tamanho.

Diltiazem, um benzothiazepine, foi formulado com a mistura lípido LPC:MG:AG (1:3:3 de proporção média) utilizando o método de preparação solvente. Partículas coloidal desta mistura de lípido (diltiazem) formulação tanto com bicarbonato ou com bicarbonato e sais da bílis foram feitos através do método descrito na experiência precedente. Esta droga é hidrófoba na natureza e tende a residir na região de hidrocarbono nas formulações de mistura lípido-bicarbonato. Perante a cromatografia de exclusão de tamanho na coluna Sepharose 4B, a droga permanece associada com as partículas de mistura lípido-bicarbonato bem como com as partículas de mistura lípido-bicarbonato-sais da bílis. Droga livre, isto é, sem a presença de partículas, alusivas da coluna com um perfil de alusão distinta quando comparado com a droga associada com as partículas de mistura lípido-bicarbonato. (Ver Droga A “Droga Livre” da Figura 6).

Numa experiência separada, hydrochlorothiazide (HCTZ) foi formulado com o lípido de mistura LPC:MG:AG (1:3:3 de proporção média) utilizando o método de preparação solvente. Esta droga não é solúvel per se só com monoglicéridos

21 e ácidos gordos. No entanto, partículas coloidal desta formulação de mistura de lípidos (HCTZ) com bicarbonato foram feitos através do método descrito no primeira experiência deste Exemplo. A cromatografia de exclusão de tamanho destes lípidos de mistura (HCTZ) partículas de bicarbonato na coluna Sepharose 4B demonstra o perfil de alusão do HCTZ como HCTZ livre. Isto indica que HCTZ provavelmente reside nas regiões polares das formulações da mistura lípido-bicarbonato e toma-se droga livre quando o bicarbonato se encontra presente. De seguida, a mistura formulação lípido (HCTZ) e formulação mistura lípido (diltiazem) da experiência precedente na qual quando misturados a cerca de um 1:5 do peso médio das respectivas formulações. Esta “super mistura” foi depois sondada tanto num solução aquosa de bicarbonato ou num solução aquosa de bicarbonato-sais da bílis e as matérias resultantes foram alusivas pela cromatografia de exclusão de tamanho da coluna Sepharose 4B. Mistura lípido (diltiazem)-bicarbonato partículas coloidal ou mistura lípido(diltiazem)-bicarbonato-partículas coloidal sais da bílis (Droga A na Figura 6) e HCTZ livre (Droga B na Figura 6) foram alusivas. Estes resultados demonstram que com esta técnica de fazer mistura lípido(droga)-bicarbonato partículas coloidal ou mistura lípido(droga)-bicarbonato-partículas coloidal sais da bílis, juntos com a cromatografia de exclusão de tamanho, podemos aproximarmo-nos da estabilidade da formulação da mistura lípido-droga ao cenário da região GI. EXEMPLO 3: Comparação de Levantamento de Gordura pelos Humanos Quando a gordura está Random, Formulações Partícula Eutectic Matrix Coloidal (Coloidal Eutectic Matrix):

Formulação das Matérias: O substrato utilizado no eutectic matrix coloidal, eutectic matrix e triglicéridos-formulações de controlo foram da classe alimentar, componentes comercialmente disponíveis, excepto para soy lisofosfatidil colmo e as gorduras C13-etiqueatadas. Os ácidos gordos (EMERSOL 6313 oleíco e EMERSON 6332 esteárico) eram da classe alimentar (edema de galinha factor livre) e foram obtidos da Henkel Corporation Emery Group, monoglicéridos (Dimodan OK e Dimodan LSK) da Grindsted Products, Inc., maltodextrin carbohidrato (Maltrin 500) da Grain Processing Corporation, proteínas (soro de leite hidrolisado WPH 916 e cálcio casemate ALANATE 310) da New Zealand Milk Products, Inc. e as gorduras liiglicéridas (trigo, açafroa e banha) dos estabelecimentos alimentares locais. Vitamina e misturas minerais foram formuladas pela Fortitech, Inc. 22

Soy lisofosfatidil colmo, um excipiente Tipo 4, foi adquirido da Avanti Polar Lipids, Inc., os quais são preparados sob o seu FDA Drug Master File #5916, datado de Novembro de 1987. O 13 C-lípidos etiquetados: ácido oleíco (1-C13, 99%) e trioleína (1,1,1-Cl3, 99%) foram adquiridos da Cambridge Isotope Laboratories.

Eutectic Matrix, Partícula Coloidal (Eutectic Matrix Coloidal·) e Formulações de controlo de Triglicéridos: A formulação eutectic matrix coloidal é composta de um matrix eutectic de lípidos estruturados, com proteína, carbohidratos, vitaminas e minerais. O lípido eutectic estruturado é um matrix estável e possui aproximadamente uma proporção média de lisofosfatidilcolino, monoglicérido e ácidos gordos de 1:3:3. durante a preparação da gordura eutectic matrix, Cl3- ácido oleíco foi primeiro acrescentado ao ácido gordo e misturado uniformemente. De seguida, monoglicéridos e soy lisofosfatidil colino foram acrescentados e aquecidos aumentado a uniformidade das gorduras C13-eutectic matrix etiquetadas. Esta gordura foi incorporada na formulação eutectic matrix coloidal através de dois métodos diferentes. No controlo populacional, o C13-gordura eutectic matrix etiquetada era inicialmente emulsionada muna solução aquosa NaHCC>3 e mais tarde emulsionada numa suspensão aquosa de proteínas, depois congelado e liofilisado para aumentar uma mistura de pó. O carbohidrato, vitaminas e minerais foram pré-misturadas no pó, estado seco. Estas duas pré-misturas foram armazenadas a 20°C até serem usadas. Nessa altura, quantidades definidas de ambas as pré-misturas foram ligadas com gelo suficiente e água para aumentar um “batido de leite” para administração oral. O grupo de controlo reportou que esta formulação eutectic matrix coloidal possui um sabor amargo e poderá ser rejeitado pelos pacientes CF. Assim sendo, uma segunda formulação de aproximação foi utilizada pelos pacientes CF. O lípido eutectic matrix não possui um sabor amargo per se. mas não aumenta um sabor amargo objeccionável na presença de carbohidratos aquosos. Desta forma, o lípido eutectic matrix coloidal (o eutectic matrix emulsionado com NaHCOs) era inicialmente misturado com uma quantidade igual de água e com clorido de cálcio em pó e cálcio caseinate premix. A pasta coloidal eutectic matrix resultante foi então depois misturada em água/gelo com o trigo em pó proteína, maltrin, vitamina e premix mineral e consumido como “batido de leite”. O tamanho físico da estrutura dos lípidos seria maior no “batido de leite” eutectic matrix que no “batido de leite” emulsionado. O controlo-monoglicérido do eutectic matrix coloidal e as formulações eutectic matrix forma preparadas de forma similar para isso para as formulações últimas, excepto que C13-trioleína etiquetada foi utilizada em vez de C13-ácido oleíco etiquetado. / /

I

23 O eutectic matrix coloidal, eutectic matrix e formulações de controlo de triglicéridos foram também preparados sem C13-substratos etiquetados para que se pudesse determinar a abundância natural de 13CC>2 sendo derivado do eutectic matrix coloidal, eutectic matrix c formulações de controlo de triglicéridos. A distribuição calórica do eutectic matrix coloidal e formulações de controlo de triglicéridos eram equivalentes; isto é, 41% carbohidratos e 18% proteína. O perfil da maioria dos ácidos gordos encontravam-se perto, contendo aproximadamente 0,5 mmol/g de C18:2n6 (linoleico), 0,6 mmol/g C18:ln9 (oleíco), 0,2 mmol/g Cl8:0 (esteárico) e 0,4 mmol/g de Cl6:0 (palmitic). A proporção média dos ácidos gordos insaturados aos saturadosfoi de 1,95 e 2,09 para o eutectic matrix coloidal e as formulações de controlo de triglicéridos respectivamente. A concentração de C13 ácido oleíco etiquetado e trioleína foi de 13 mg/g de formulação. As formulações foram doseadas a 2g/kg de peso corporal, o C13-substratos etiquetados a 26 mg/kg e os ácidos gordos a 2 mmol/kg.

Procedimentos Analíticos:

Análise de massa espectrométrica de ,3C02 em amostra de exalação e o cálculo de 13C02 expirado como percentagem de dose por hora e área abaixo da curva (AAC) (% dose - horas) foram descritos por Watkins et al. ( Gastroent. 82: 911-917 (1982)). As análises para ,3C02 foram desempenhadas por Cambridge Isotope Laboratories.

Análises de gás líquido cromatográfico do ácidos gordos acyl nos componentes do lípido das formulações do eutectic matrix coloidal e triglicéridos usaram o procedimento de G. Lepage et al. ( J. Lipid Res. 30:1483 -1490 (1989)).

Assuntos e Protocolo de Estudo:

Quinze pacientes com fibrose cística (FC), com um quadro estável (excluídos cirroses, diabetes, mecónico e doenças de fígado), idade 10-19 anos, de ambos os sexos e prévio conhecimento e conformidade foram submetidos de acordo com a severidade segundo a sua esteatorreia ( menos de 10 comprimidos/dia pancrease e mais de 10 pancrease/dia). Pancrease não foi consumido durante a noite e no período de teste. Além disto, cinco indivíduos com uma absorção de gordura normal foram seleccionados utilizando os mesmos critérios que para os indivíduos com FC. As colecções de exalação foram conduzidas durante um período de oito horas para todos os indivíduos de controlo e sete sujeitos com FC, recebendo a formulação eutectic matrix, durante um período de doze horas. Os dois C13 formulações etiquetadas foram administradas numa sequência 24 random a cada indivíduo com duas semanas de intervalo entre doses para os pacientes com FC e quatro para os sujeitos normais. O estudo foi aprovado por dois Comités de Estudos Humanos e consentimento escrito foi obtido de todos os indivíduos e parentes.

Todo o controlo de sujeitos foi sujeito ao protocolo tanto para a formulação eutectic matrix coloidal, eutectic matrix e controlo de triglicéridos. No grupo de fibrose cística o consumo da formulação triglicérido, sujeito 16 retido do estudo, sujeito 19 consumiu os seus suplementos pâncreáticos normais e o sujeito 18 era distante (mais do que 2 SEM) por razões inderterminadas. No grupo FC/eutectic matrix, sujeito 7 retirado do estudo, sujeito 8 vomitou durante o consumo da formulação e o sujeito 20 foi lhe dado um preparo eutectic matrix expirado. Os outros sujeitos FC foram todos sujeitos a ambas as formulações e houve um consenso geral que eles de que não gostaram do “batido de leite”. A absorção de formulações de gordura C13-etiquetadas em controlo e indivíduos com fibrose cística são demonstrados nas Figuras 7 e 8. De forma breve, as gorduras eutectic matrix coloidal (EMC) e o eutectic matrix (EM) demonstram um único pico de absorção tanto no controlo e paciente de FC mas retardam em aproximadamente 3 horas em pacientes FC (Figura 7). Mesmo com este atraso, a área de absorção abaixo da curva (AAC) para eutectic coloidal matrix e a gordura eutectic matrix eram equivalentes para os dois grupos. A absorção do trigliucérido (TG)-controlo de gordura e pacientes FC (figuras 7 e 8) foram comparáveis ao descrito por Watkins et al. para indivíduos normais ou com insuficiência pâncreática. E de imediato aparente que os pacientes FC absorveram a gordura eutectic matrix de lípido com estrutura organizada em contraste com o mínimo de digestão e absorção do controlo de gorduras triglicérido. Uma análise estatística indicou que a descida de absorção de pacientes FC triglicérido relativamente a ambos TG em controlo e EM em pacientes FC foi significativamente diferente (p<0,001). Em contraste, não havia uma diferença significativa na absorção de eutectic matrix coloidal oe eutectic matrix entre controlo de pacientes FC e de controlo de sujeitos de triglicérido. A absorção tardia dos lípidos eutectic matrix nos pacientes FC comparados aos sujeitos de controlo poderiam levantar do atraso do esvaziamento gástrico em FC ou das diferenças no estado físico dos lípidos eutectic matrix; isto é, eutectic matrix emulsionado ou eutectic matrix em contrlo e eutectic matrix em FC (ver Métodos). Contrlo sujeito #1 forneceu previamente análises se exalação de mais de 48/96 horas para ambas formulações CEM e TG. Ela concordou em avaliar a formulação de lípido eutectic matrix durante um maior período. Estas datas são demonstradas na Figura 9. é imediatamente aparente que o estado físico dos lípidos eutectic matrix no interior da formulação é um importante factor no 25 tempo para a máxima absorção mas não é de nenhuma forma consequência na absorção total da absorção imediata do lípido matrix.

Num estudo mais recente, a absorção de lípidos eutectic matrix como (EM) eutectic matrix ou gordura eutectic matrix coloidal (EMC) em cinco indivíduos controlados foi determinado. Os resultados deste estudo estão graficamente demonstrados nas Figuras 10 e 11. pode ser rapidamente ser interpretado que partículas de tamanho mais pequeno (CEM) são absorvidas mais rápido que partículas de tamanho maios (EM). Estes resultados demonstram ainda que o estado tísico dos lípidos eutectic matrix afecta o tempo de absorção máxima das gordura mas não afecta seriamente a absorção total do lípdo matrix absorvível.

Em comparação a absorção AUC para ambas as formulações TG e CEM num indivíduo em controlo, foi aparente que as absorções eram comparáveis ( R= 1,0). Nos pacientes FC, quando não existia uma absorção mínima (<1% AAC) absorção de lípido triglicéridos a absorção de lípidos eutectic matrix era inferior ( ca. 14-15% AAC) e quando havia alguma absorção ( 2-5% AAC) dos lípidos de triglicéridos a absorção de lípidos eutectic matrix era maior (> 20% AAC). A correlação era estabelecida entre TG e a absorção eutectic matrix em FC a r=0,83 e p<0,02. isto indica que as características do lípido de absorção imediata é um factor importante no desenho desta nova formulação de lípido.

Neste estudo, foi demonstrado que pacientes com fibrose cística absorveram de forma pobre triglicéridos em comparação com sujeitos normais. O AAC (% dose-6 horas) e o pico dose % foi comparado aos previamente relatados por Watkins et al. o eutectic matrix coloidal ou eutectic matrix lípidos estruturados foram bem absorvidos tanto pelos indivíduos normais ou com fibrose cística, demonstrando uma absorção máxima aos 5-6 horas para controlo e 8 horas para FC. Esta diferença foi demonstrada ser relacionada à diferença em tamanho físico das partículas do lípido eutectic matrix; isto é, menor “emulsionado” formulação lípido (CEM) foi absorvido mais cedo que a formulação do lípido maior “pasta” (EM). Este atraso na absorção da maior formulação do lípido “pasta” foi também observado num sujeito controlado. A absorção de triglicéridos em sujeitos controlados demonstraram dois picos de absorção 3-4 e 6-8 horas. A absorção para AAC para os sujeitos controlados triglicériodos foi entre (ca. 5%) reduzido comparado ao eutectic matrix coloidal dos sujeitos controlados. Em estatística, a absorção eutectic matrix coloidal ou lípidos estruturados eutectic matrix em ambos sujeitos e lípidos triglicériodos em sujeitos controlados eram compatíveis onde a absorção de lípido triglicéridos em fibrose cística foi estatisticamente (p<. 001) desceu comparado à absorção de eutectic matrix lípidos estruturados em pacientes FC. A capacidade de absorção triglicérido e gordura eutectic matrix em pacientes com FC foi positivamente correlato (r=0,82, p <0,02). A absorção de Em lípido estruturado em pacientes com FC não foi afectada pela severidade da esteatorreia, pois não havia 26 diferença entre o baixo (<10) ou alto (>10) pancrease tomado pelo paciente. O sexo do paciente FC tamb+em não foi um factor.

Foi concluído que eutcctic matrix colodal ou eutectic matrix lípido estruturado são úteis para a distribuição pronta de gorduras de calorias absorvíveis e para a prevenção e tratamento de ácidos gordos essenciais e gordura solúvel deficiência vitamínica em pacientes FC bem como em condições de doença relativamente à má absorção ou má nutrição. O eutectic matrix coloidal ou eutectic matrix lípido estruturado são tamb+em úteis para a distribuiçãode chlorine aos mais velhos, grávidas e mulheres que amamentam, recém-nascidos, pacientes em total nutrição paternal, e sujeitos com doenças neurodegenerativas, deficiências de figad, ou após exercício extenuante.

As implicações clínicas deste estudo preliminar são consideráveis, má nutrição em pacientes FC tem estado associada com a descida da condução respiratória, funcionamento impar do músculo pulmonar, baixa tolerância ao exercício físico e resposta alterada da imunidade pulmonar. Estudos têm demonstrado que a longo termo (>1,0 anos) resultados de reabilitação nutricional tanto numa taxa mais lenta da função pulmonar ou no seu melhoramento se o paciente for jovem. EXEMPLO 4: Aplicação de Pele Das Partículas Coloidal: A formulação mista de lípido do Exemplo 1 foi adicionalmente misturada com casein (1-2% casein pelo peso na mistura de lípido) ou com dyes fluorescentes visíveis. Partículas colodal de misturas de bicarbonato foram feitas através do método descrito no Exemplo 1. Estas partículas coloidal foram topicamente aplicadas sob a pele. Seguindo esta aplicação, os lípidos coloidal que residem na superfície da pele proporcionaram uma sensibilidade táctica, por exemplo, suavidade, repeliu suor da superfície da pele. As partículas coloidal que contém os dyes fluorescentes visíveis foram diluídos da superfície da pele por detergentes.

Lisboa, 6 de Setembro de 2001.

Pela Requerente O Agente Oficial

Gonçalo da Cunha Ferreirs Adjunto do Agente Oficial d· Propriedade Industrial

R. D. João V, 9-2° df.e-1250 LIS80A 27

Claims (24)

1. REIVINDICAÇÕES: 1. Uma composição para uma distribuição sustida de um agente biactivo a um indivíduo compreendendo uma mistura de partículas coloidal num ambiente aquoso, caracterizada por cada partícula coloidal da mistura englobar: a. pelo menos um ácido gordo não convertido em éster possuindo 8-24 átomos de carbono; b. pelo menos um monoglicérido o qual é um monoéster de glicerol e um ácido gordo possuindo 8-24 átomos de carbono; c. lisofosfatidilcolino no qual a metade do ácido gordo possui 8-24 átomos de carbono; e d. um agente titular; onde os ácidos gordos e monoglicéridos juntos compreendem cerca de 70,0 de percentagem média em relação a 99,0 de percentagem média da composição do lípido e a proporção média dos ácidos gordos em relação aos monoglicéridos é de cerca de 4:1 para 1:4, eo lisofosfatidilcolino compreende cerca de 30,0 de percentagem média da composição do lípido, no qual a composição do lípido está sob a forma de partículas coloidal num ambiente aquoso; e onde a mistura das partículas coloidal é preparada de pelo menos dois conjuntos separados de partículas coloidal onde a média de tamanho de distribuição das partículas coloidal no primeiro conjunto de partículas coloidal e a média de tamanho de distribuição das partículas coloidal num segundo conjunto de partículas coloidal são diferentes nas quais pelo menos 80% do tamanho da partícula de distribuição do primeiro conjunto de partículas coloidal é inferior à média do tamanho da partícula do segundo conjunto de partículas coloidal e pelo menos 80% do tamanho da partícula de distribuição do segundo conjunto das partículas coloidal é superior que a média do tamanho da partícula do primeiro conjunto das partículas coloidal. 1
2. 2. A composição da reivindicação 1 caracterizada por o primeiro conjunto de partículas coloidal possuir uma primeira percentagem média do agente titular em relação ao lisofosfatidilcolino, e o segundo conjunto de partículas possuir uma segunda percentagem média do agente titular em relação ao lisofosfatidilcolino, e onde a primeira percentagem média do primeiro conjunto de partículas coloidal é inferior a 1:4:1 e a segunda percentagem média do segundo conjunto de partículas coloidal encontra-se entre superior a 1:4:1 e cerca de 10:1, de preferência, a segunda percentagem média está entre 1:4:1 e os 7:1.
3. 3. A composição das reivindicações 1 ou 2 caracterizada por o agente titular ser bicarbonato.
4. 4. A composição das reivindicações 1,2 ou 3 caracterizada por os ácidos gordos incluírem ácidos gordos omega-6 e ácidos gordos omega-3, e onde a percentagem média dos ácidos gordos omega-6 em relação aos ácidos gordos omega-3 é de cerca de 5:1 e, preferencialmente, os ácidos gordos omega-6 e os ácidos gordos omega-3 compreendem pelo menos 50% do total dos ácidos gordos na composição.
5. 5. A composição de qualquer uma das reivindicações 1-4 caracterizada por compreenderem ainda pelo menos um surfactante biológico compatível.
6. 6. A composição da reivindicação 5 caracterizada por o segundo conjunto de partículas coloidal possuir uma percentagem média do agente titular em relação ao lisofosfatidilcolino de pelo menos 7:1 e uma percentagem média de pelo menos um surfactante biológico compatível em relação ao lisofosfatidilcolino de pelo menos 10:1.
7. 7. A composição da reivindicação 6 caracterizada por pelo menos o surfactante biológico compatível ser sais da bílis, de preferência sódio taurocholato.
8. 8. A composição de qualquer uma das reivindicações 1-7 caracterizada por o agente bioactivo ser pelo menos uma droga.
9. 9. A composição de qualquer uma das reivindicações 1 -8 caracterizada por o agente bioactivo ser um ácido gordo polisaturado e onde pelo menos uma metade do ácido gordo seleccionada do grupo consistindo dos ácidos gordos não convertidos em éster, as metades do ácido gordo dos monoglicéridos e/ou os ácidos gordos dos lisofosfatidilcolino é polisaturado.
10. 10. A composição de qualquer uma das reivindicações 1 -9 caracterizada por o agente bioactivo ser uma gordura e/ou colmo.
11. 11. Um preparo farmacêutico caracterizado por compreender uma composição conforme reivindicada em qualquer uma das reivindicações 1-10 e um portador farmacêutico aceitável.
12. 12. O uso de uma composição conforme reivindicada em qualquer uma das reivindicações 1-10 caracterizada por ser para o fabrico de um medicamento.
13. 13. O uso da reivindicação 12 caracterizado por o medicamento ser seleccionado do grupo consistindo de um medicamento oral, um medicamento inalador, e/ou um medicamento tópico.
14. 14. O uso das reivindicações 12 ou 13 caracterizada por o medicamento ser para tratar uma condição com um agente bioactivo efectivo para tratar a condição através da administração a um sujeito em necessidade de tal tratamento numa quantidade da referida composição efectiva para tratar a composição.
15. 15. O uso das reivindicações 12 ou 13, caracterizada por o medicamento ser para a distribuição de um agente bioactivo.
16. 16. O uso da reivindicação 15 caracterizada por um medicamento ser para o tratamento de necessidades nutritivas do colino baixo do cérebro, distúrbios no fígado, gravidez, lactação, nutrição total parental, e/ou recém nascidos.
17. 17. O uso da reivindicação 15 caracterizada por o medicamento ser para o tratamento de fibrose cística.
18. 18. O uso para de uma composição para o fabrico de um medicamento para o tratamento de necessidades nutritivas de colino baixo cerebral, distúrbios no fígado, gravidez, lactação, nutrição total parental, e/ou recém nascidos, a composição caracterizada por compreender: a. pelo menos um ácido gordo não convertido em éster possuindo 8-24 átomos de carbono; b. pelo menos um monoglicérido o qual é um monoéster de glicerol e um ácido gordo possuindo 8-24 átomos de carbono; c. lisofosfatidilcolino no qual a metade do ácido gordo possui 8-24 átomos de carbono; e d. um agente titular, no qual os ácidos gordos e monoglicéridos juntos compreendem cerca de 70,0 da percentagem média a cerca 99,0 da percentagem média da composição do lípido e a proporção média dos ácidos gordos em relação aos monoglicéridos é de cerca de 4:1 a 1:4, e o lisofosfatidilcolino compreende cerca de 30,0 da percentagem média a 1,0 da percentagem média da composição do lípido; no 3 qual a composição do lípido está sob a forma de partículas coloidal num ambiente aquoso, e onde a mistura das partículas coloidal é preparada de pelo menos dois conjuntos preparados separados de partículas coloidal nos quais a média do tamanho da partícula coloidal de distribuição num primeiro conjunto de partículas coloidal e a média de tamanho das partículas coloidal de distribuição num segundo conjuntode partículas coloidal são diferentes onde pelo menos 80% do tamanho da partícula de distribuição do primeiro conjunto de partículas coloidal é inferior que a média do tamanho da partícula do segundo conjunto de partículas coloidal e pelo menos 80% do tamanho da partícula de distribuição do segundo conjunto de partículas coloidal é superior que a média da partícula de tamanho do primeiro conjunto das partículas coloidal.
19. 19. O uso da reivindicação 18 caracterizada por a concentração do lisofosfatidilcolino ser de pelo menos 0,1 mM no ambiente aquoso e a proporção média do agente titular ser superior aos 1:1 no ambiente aquoso, de preferência superior que 1:4:1, e preferencialmente superior a 7:1.
20. 20. O uso das reivindicações 18 ou 19 caracterizada por o agente titular ser bicarbonato.
21. 21. O uso da reivindicação 20 caracterizada por a composição compreender ainda um surfactante biológico compatível e no qual a proporção média do surfactante biológico compatível em relação ao lisofisfatidilcolino no ambiente aquoso é de pelo menos 10:1.
22. 22. O uso da reivindicação 21 caracterizada por o surfactante biológico compatível ser sais da bílis, de preferência sódio de taurocholato.
23. 23. O uso de uma composição para o fabrico de um medicamento para o tratamento de fíbrose cística, a composição caracterizada por compreender: a. pelo menos um ácido gordo não convertido em éster possuindo 8-24 átomos de carbono; b. pelo menos um monoglicérido o qual é um monoéster de glicerol e um ácido gordo possuindo 8-24 átomos de carbono; c. lisofosfatidilcolino no qual a metade do ácido gordo possui 8-24 átomos de carbono; e d. um agente titular, nos quais os ácidos gordos e monoglicéridos juntos compreendem cerca de 70,0 da percentagem média em cerca de 99,0 da percentagem média da composição do lípido e a proporção média dos ácidos gordos em relação aos monoglicéridos é de 4:1 a cerca de 1:4, e o lisofosfatidilcolino compreende de cerca de 30,0 da percentagem média a 1,0 da percentagem média da composição do lípido; no qual a composição do lípido está sob a forma de partículas coloidal num 4 ambiente aquoso; e onde a mistura das partículas coloidal é preparada de pelo menos de dois conjuntos separados de partículas coloidal nos quais a média de tamanho das partículas coloidal num primeiro conjunto de partículas coloidal e a média de tamanho das partículas coloidal de distribuição num segundo conjunto de partículas coloidal são diferentes em pelo menos 80% do tamanho da partícula de distribuição do primeiro conjunto de partículas coloidal é inferior que a média de tamanho da partícula do segundo conjunto de partículas coloidal e pelo menos 80% do tamanho da partícula de distribuição do segundo conjunto de partículas coloidal é superior que a média de tamanho da partícula do primeiro conjunto de partículas coloidal. t
24. 24. Um método para a distribuição de uma fonte prontamente absorvível de calorias num indivíduo para propósitos não terapêuticos, caracterizada por compreender a administração de uma das composições reivindicada nas reivindicações 1-7, 9 e 10. Lisboa, 6 de Setembro de 2001. Pela Requerente O Agente Oficial

    Gonçelo de Cunhe Ferrei** Adjunto do Agente Oficiai de Propriedade Industrial R. D. João V, 9-2° dt.° -1250 LiSSOA

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