PT80180B - Process for preparing esters of cephalosporin derivatives - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos esteres de cefalosporinas que podem ser representados pelas seguintes fórmulas:
Fórmula A
em que R^ é seleccionado do grupo constituido pelo hidrogénio e C<|-Cg alquilo e R2 é seleccionado do grupo constituido por C^-Cg alquilo, arilo (por exemplo fenilo), adamantilo e -0R3, em que'Rg é escolhido do grupo constituido por C^-Cg alquilo;
ο
Fórmula Β
em que R^ é um sistema cfclico tal como o ftalidilo; e
Fórmula C
em que R5 é escolhido do grupo constituido por rnetoxi, dec^ loxi e metiltio.
Os compostos da Fórmula A da presente invenção podem ser preparados conforme o seguinte esquema de reacções:
ESQUEMA DE REACÇÕES
h2n
N-OCH3
II
;-nh0=
Nk //
-ch2sz1
(i)
COOH
i-çh-o-c-r2 (ii)
R1_
N(C2H5)3
h2n·
N-OCH3
II
—C—NH
'* I
0 R.
C — 0- CH— 0- C — R,
0
-8-
FÓrmula A
Com referência ao Esquema de Rea£ ção I, o composto cefalosporina (i), ácido 7|3-/2-(2-amino ti azo1-4-i1)-(Z)-2-metoxi iminoacetamido7-3-/T1,2,3-tiadi£ zol-5-il)-tiometil7cef-3-em-4-carboxilico (descrito na Paten te No. 4.399.132 que é aqui incorporada como referência) é feito reagir com um agente de alquilação apropriado (ii) na presença de um ácido receptor, tal como um amino terciário para produzir o composto desejado, em que R1 e R2 são como atrás definidos. Alternativamente, o sal de sódio de (i) poderá ser empregado no processo demonstrado no Esquema de Reacção I.
Conforme representado no Esquema de Reacção II que segue, o uso de derivados de bromo ou de cloro do agente de alquilação (ii) pode resultar uma mist£ ra de & ei3 cefalosporinas (iii) e (iV). 0 tratamento des
Λ
ta mistura com m-ácido cloroperbenzoico dá apenas o Zr su£ fóxido (V) que é prontamente convertido no desejado produto final de Fórmula A, por reacção com o tricloreto fosforoso ou com outro agente redutor.
-9-
ESQUEMA DE REACÇÕES II
N-OCH3
η2ν^ν'Λ*
0
0=
N\Z
-ch2ss/
COOH
(i) 0
II
X^CH-O-C-R,
(ii)
X é cloro ou bromo
N-OCH3
II
H2.N"^ 7^™'
-CHII
X1
•N
(iii)
C-0-CH-0-C-RII I II 2 0 : . Rx 0 e(iv)
m
-ácido cloroperbenzoico
«ί
Μ
ri
tricloreto fosforoso
Formula A
Os compostos da fórmula A da pre sente invenção podem também ser preparados conforme o Esquema de Reacções III, que segue:
ESQUEMA DE REACÇÕES III
'OKTUCAI
ι w.z·’·.*· .··
in^n* ιμ
ch2S[ (CH3)3C-olÍ]2 o
O 1
(CH ) C-O-C-NH
COOH
ch2s
N
N
1/ \A
(vix)
X-CH-O-C-R. I II 2 RT O
N(C2 H5)3
(ii)
X é Iodo,Fluoro ou Bromo
(CH3)3 C —0—C —NH«Jl, j
,N
C-0-CH-0-C-R.
II I ll ‘
0 Rx 0
(viii)
QRTUG/\!
' ’ !· ·* A. .
’ -_ > -5
Sr < v IV ’__’ rj
diciclo-hexi lcaríix)
X-CH-O-C-R,
I II
< Rl ° (vi) N(C2H5)3
bodiimida quando Rg é hidrogénio · eDl-hidroxibenzo— triazole
RgHN
, N-OCH. n 3
1—C COOH
r6 ê hidrogénio
N-etox i-carbon i 1--2-etoxi-1 ,2-di-hidroquinolina(EEDO) quando Rg.é tritilo
(x) ou tritilo
-13-
Formula A
quando Rg = Tritilo este deve ser removido usando Scido fórmico a 80%
Quanto ao Esquema de Reacção III, acima, o grupo de amino no composto cefalosporino (vi) é opcionalmente protegido com qualquer grupo protector conv£ niente, por exemplo, t-butiloxicarbonilo, através da utiH zação de dicarbonato de di-t-butilo da Aldrich Chemical Co. Milwaukee, Wis., para formar o composto cefalosporina (vii) que é então reagido com um agente de alquilação apropriado (ii) na presença de um aceitador de ácido, tal como uma ann na terciário, de modo a produzir o composto cefalosporina (viii). Se for usado o grupo protector da amina, será então removido para produzir um composto cefalosporina (ix) que é então feito reagir com o composto (x) na presença de dicj_ clohexi lcarbodi imida quando Rg é hidrogénio e 1-hidroxibein zotriazole (ou EEDQ quando Rg é tritilo) para formar a ce falosporina da Fórmula A. 0 composto (ix) pode também ser sintetizado directamente do composto (vi) usando o agente de alquilação apropriado em presença de um aceitador de ácidos tal como uma amina terciária.
0 grupo amino do composto (x) po derá opcionalmente ser protegido, por exemplo, com tritilo, cloroacetilo ou formilo, quando feito reagir com o composto cefalosporina (ix) e, nesse caso, o grupo protector será removido para dar compostos da Fórmula A. Alternativamente, o grupo amino da cefalosporina (vi) pode também ser protegj_ do, se o desejarmos com o grupo tritilo ou 2-metoxicarboni_
1 o-1-met i1v i n ilo.
Os compostos da Fórmula B e da Fórmula C podem ser prontamente sintetizados segundo os esquemas de síntese adiante apresentados, utilizando as me
dificações descritas nos exemplos adiante fornecidos.
O ácido 7p-/2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/T,2,3-tiadiazol-5-il )-tiometil)-cef-3-em-4-carboxilico é uma potente cefalospo rina da terceira geração que é administrada parentericamente Usando o método da presente invenção, essa cefalosporina po derá ser esterificada num promedicamento adminsitrável oraj_ mente. Como promedicamentos, os compostos da presente inver[ ção demonstram significativa actividade oral in vivo em animais de sangue quente e a proporção da dose subcutânea/ /oral da maior parte dos compostos está na gama comercia}, mente aceitável de cerca de 4,0. Portanto, além de fornecer uma cefalosporina oral de espectro amplo que pode ser eficaz, mente empregada no tratamento de infecções que não requerem hospitalização, a presente invenção permite também que o doente seja tratado de uma infecção, dentro ou fora do ho^ pitai com o mesmo antibiótico. As formulações orais são também frequentemente preferidas para uso pediátrico.
Para estabelecer a actividade
promedicamentosa, por exemplo, do éster do pivaloiloximeU lico do ácido 7β-/2-(2-aminotiazo1-4-i1)-(Z)-2-metoximino acetamido7-3-/“(1,2,3-tiadiazol-5-i1)-tiometil7cef-3-em-4-carboxilico, o áido carboxílico não esterificado e o cefa^ clor (como controlo) foram ministrados por dose subcutânea única e por dose oral única a grupos separados de ratinhos Charles River CD-1, de cerca de 20 g de peso, cada, que haviam sido infectados intraperitonealmente com uma dose letal de Escherichia coli no.311. As doses eficazes médias (DEgg) em mg/kg foram obtidas através da coordenação dos dados provenientes de três testes separados (incluindo dois testes para determinação das gamas). Os resultados desta experiência aparecem na Tabela I.
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*
-16-
Do mesmo modo foram testados outros compostos representati, vos da presente invenção contra uma infecção letal de Klebsiella pneumoniae em ratinhos.
Ratinhos Charles River CD-1,
pesando cerca de 20 g cada, foram injectados intraperito nealmente com uma dose letal de Klebsiella pneumoniae.
As doses eficazes médias (DE5Q) em mg/kg foram obtidas através da coordenação dos dados provenientes de três testes separados (incluindo 2 testes para determinação das gamas).
0 controlo ácido 7B-/2-(2-aminotiazol-4-il )-(Z)-2-metoximi_ noacetamido7-3-(1,2,3-tiadiazol-5-il)-tiometi17cef-3-em-4-carboxi1ico, proporciona uma base de comparação. Todos os compostos foram administrados por dose subcutânea única ou por dose oral única. Os resultados deste teste aparecem na Tabela II.
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1?
Actividade in vivo das Cefalosporinas contra Klebs iel1 a Pneutnoni ae
-18
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Acido 7j3-/2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z) - 2-metoximinoacetamidçí 7-3-Γ (1 ,2,3-tiadiazol-i1)-tiometi17cef-3-em-4-carboxi1i co
-19-
Os compostos activos da presente invenção podem ser ministrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível assimilável, ou encerrados em cápsulas de gelatina dura ou mole, ou em comprimidos ou poderão ainda ser incorporados nos alimentos. Para ministração terapêutica oral, os compostos activos poderão ser incorporados em excipientes e utilizados em forma de comprimidos, drageias, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, "Wapers", etc. Tais comprimidos e preparações deverão conter, pelo menos, cerca de 0,1% do composto activo.
A percentagem dos compostos activos da presente invenção em preparações terapêuticas poderá, certamente, ser variada e essa variação poderá ir de cerca de 2 a 60% do peso da preparação. 0 quantitativo do composto activo nestas composições terapeuticamente úteis será de modo a proporcionar a dosagem conveniente.
Os comprimidos, drageias, pílulas, cápsulas, etc. poderão também conter o seguinte: um elemento de ligação tal como goma de tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes como fosfato dicálcico; um agente desintegrador como amido de milho, ácido alginico e semelhantes; um lubrificante como estearato de magnésio; e um agente edulcorante como a sacarose, lactose ou sacarina pode ser adicionado ou com agente aromatizante, como hortelã-pimenta, oleo de gaultéria, ou aroma de cereja. Quando forma da unidade de dosagem for uma cápsula poderá conter, além dos materiais do tipo atrás referido, um veiculo liquido tal como um óleo gordo. Vários outros materiais poderaõ ser empregados como revestimentos ou para de outro modo modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos, pílulas ou cápsulas poderão ser revestidos com goma-laca, açúcar, ou ambos. Um xarope ou elixir poderá conter o composto activo, sacarose como agente edulcorante, rnetilo, ou propiIparabenos como preservativos, um corante e um aromatizante, tal como aroma de
cereja ou de laranja. Evidentemente, todo o material usado na preparação de qualquer forma da unidade de dosagem deverá ser farmaceuticamente puro, substancialmente não-tóxico nas quantidades empregadas e não-reactivo com os ésteres da presente invenção.
A invenção será descrita mais
pormenorizadamente em conjunção com os exemplos específicos que a seguir se descrevem.
EXEMPLO 1
7β-/2-(2-Aminotiazol-4-iI)-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/(1,2,3-Tiadiazol-5-il)Tiometi17-cef-3-em-4-carboxilato de Pivaloiloximetilo
Método A
Uma mistura de 513 mg de ácido 7p-/2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/{1,2,3-tiadiazol-5-il )Tiometi l7-cef-3-em-4-carboxí 1 ico.
0 43 ml de pivalato de clorometilo e 0,50 de iodeto de potássio numa mistura de 5 ml de acetona e cerca de 2 ml de dimetilformamida foi necida a temperatura ambiente (isto é, entre 15s e 25SC) durante aproximadamente 5 minutos. Foi-lhe adicionada, gota a gota, uma solução de 0,14 ml de trietilamina em cerca de 2 ml de acetona, durante aproximadamente uma hora, e a mistura foi batida por mais cerca de meia hora.
-21
Foram adicionados cerca de 30 ml de acetato de etilo e a mistura foi sucessivamente extraida com ácido cloridrico 1N, água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A solução de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até se obter um vidro. Esse vidro foi purificado por cromatografia preparativa de camada fina sobre gel silica, usando acetato de etilo para produzir um sólido de cor "beige" IV l780cm"^ (carbonilo p-lactâmico).
Método B
443 mg de pivaloiloximeti1 7fi-/2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/(1,2,3-Tiadiazol-5-il)-Tiometil7cef-3-em-4-carboxilato-1-oxido e 24 ml de tricloreto fosforoso foram dissolvidos em cerca de 80 ml de cloreto de metileno e agitados à temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. Esta solução foi extraida com cerca de 100 ml de bicarbonato de sódio saturado aquoso, seguida de duas extracções de cerca de 100 ml de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até â secura. 0 residuo foi dissolvido em cerca de 25 ml de acetato de etilo e filtrada através de um filtro de silicato de magnésio hidratado.
0 filtrado foi evaporado dando o produto desejado.
EXEMPLO 2
7p-/2-(2-Aminotiazol-4-i 1 )-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/(1,2,3-Tiadiazol-5-il)-Tiometil7cef-3-em-4-carboxilato de Pivaloximetilo e 7p-/2-(2-Aminotiazol-4-il)-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/(1,2,3-Tiadiazol-5-i1 )-tiometil7 cef-3-em-4-carboxilato de Pivaloiloximetilo
Uma mistura de 0,52 de pivalato de clorometilo e 0,38 g de brometo de sódio em aproximadamente 2 ml de dimetilformamida foi mexida â temperatura ambiente durante cerca de uma hora e depois filtrada. Adicionou-se o filtrado a uma solução de cerca de 0,95 g de ácido 7p-2-/2-(2-aminotiazol-4-i1)-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/(1,2,3-Tiadiazol-5-i1)-Tiorneti17cef-3-em-4-carboxi1ico e 0,26 ml de Trietilamina em 25 ml de dimetiIformamida. A mistura de reacção foi agitada â temperatura ambiente durante aproximadamente 4,5 horas, adicionou-se-lhe então cerca de 100 ml de água e a mistura foi extraída com duas porções de aproximadamente 50 ml de acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, lavados com bicarbonato de sódio saturado aquoso, depois água e finalmeii te salmoura e secos sobre sulfato de magnésio. A evaporação do solvente deu um vidro que foi triturado com éter, produzindo um sólido. A cromatografia de camada fina e a resso nância magnética nuclear mostraram que o produto era uma mistura dos isómeros Δ^ θ IV 1775 cm’^ (carbonilo P>-lactâmico).
-23-
EXEMPLO 3
7J3-/2- (2-Aminotiazol-4-i 1) -(Z) -2-metoximi noacetamido7-3-/(1,2,3-Tiadiazol-5-i1)-TiometiI7-cef-3-em-4-carboxilato-1-óxido de Pivaloíloximetilo
Uma mistura de 612 mg de uma mistura de ésteres de pivaloíloximetilo de 7β-/2-(2-aminotiazol-4-i1)-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/T1,2,3-tiadiazol-5-i1)-tiometil7cef-2-em-4-carboxilato e 7-/2-(2-aminotiazol-4-i1)-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/T1,2,3-Tiadiazol-5-il-Tiometil7cef-3-em-4-carboxilato foi dissolvida em cerca de 25 ml de clorofórmio e arrefecida num banho de gelo. Uma solução de 245 mg de ácido m-cloroperbenzoico em cerca de 5 ml de clorofórmio foi adicionada e a mistura foi mexida no banho de<plo durante várias horas. Acrescentaram-se-lhe cerca de 50 ml de clorofórmio, e a solução foi extraída com duas porções de aproximadamente 50 ml de bicarbonato de sódio saturado aquoso, seguidas de cerca de 50 ml de salmou. ra. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até â secura. 0 residuo foi dissolvido numa pequena quantidade de acetato de etilo e o produto desejado foi precipitado pela adição de hexano, IV 1795 cm“^ (carbonilo /^-lactâ^ mico).
EXEMPLO 4
7β-/2-(2-Aminotiazo1-4-i1 -(Z)-2-metoximinoacetamido 7-3-/[1,2,3-Tiadiazol-5-i1)-Tiometil7cef-3-em-4-carboxilato de Acetoximetilo
Método A
Foi mexida uma mistura de 535 mg de ácido 7|3-/2-aminotiazol-4-il )-(Z)~2-metoximinoacetamido7-
-3-/(1,2,3-ti adi azo1-5-i1)tiometi17cef-3-em-4-carboxí1ico, sal de sódio e 20 ml de acetato de bromometilo em 5 ml de dimetilformamida â temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. A mistura de reacção foi vertida em cerca de 100 ml de água e extraída com duas porções de cerca de 50 ml de acetato de etilo. A solução combinada de acetato de etilo foi sucessivamente extraída com uma solução de bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura, depois seca sobre sulfato de magnésio. 0 acetato de etilo foi evaporado e o residuo foi triturado com éter até se obter um sólido como filtrado para produzir o desejado ester, IV 1785 cm (carbonilo p-lactâmico).
Método B
7p-/2-(Tritilaminotiazol-4-iI)-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/(1,2,3-Tiadiazol-5-il)-Tiometil7cef-3-em-4-carboxilato de AcetoximetiIo (1,0 g) foi adicionado a 10 ml de ácido fórmico aquoso a 80% e agitados â temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada água (10 ml) e a mistura foi filtrada. 0 filtrado foi evaporado até â secura a pressão reduzida (Temperatura do banho 40°) e o residuo foi convertido numa lama com 25 ml de acetato de etilo e 25 ml duma solução de bicarbonato de sódio saturado. A camada de acetato de etilo fcã separada e lavada com água e salmoura e depois seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação do acetato de etilo produziu o desejado ester que foi purificado por cromatografia sobre gel silica, utilizando acetato de etilo.
Método C
Acido 2-(2-Aminotiazol-4-il)-(Z)-2-metoximinoacético (0,40 g), 0,305 g, 1-hidroxibenzotria-. zole, e 0,410 g de diciclo-hexilcarbodiimida em 10 ml de dimetilformamida foram mexidos à temperatura ambiente duraii te 10 minutos. A mistura foi adicionada uma solução de 0,80 g de 7-amiΠΟ-3-7Γ1,2,3-Tiadiazol-5-il)-Tiometil7cef-3-em-4-carboxilato de acetoximetilo em 10 ml de dimetilformamida. A mistura foi mexida à temperatura ambiente toda a noite e depois filtrada. 0 filtrado foi diluido com 75 ml de acetato de etilo e sucessivamente extraido com porções de 75 ml de água, solução de bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura. A camada de acetato etilico foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até â secura a pressão reduzida.
0 residuo foi convertido numa lama com acetato de etilo e filtrado. 0 filtrado foi evaporado até à secura e o produto foi purificado por cromatografia sobre gel silica, utilizar^ do acetato de etilo.
EXEMPLO 5
7p/2-(2-Aminotiazol-4-il)-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/(1,
2,3-Tiadiazol-5-i1)-Tiometil7cef-3-em-4-carboxilato de Acetoxietilo
Uma mistura de 535 mg de sal de sódio do ácido 7p~/2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/Tl,2,3-Tiadiazol-5-il)-Tiometil7cef-3-em-4-carboxilico e 0,2 ml acetato de 1-bromoeti lo em aproximada_ mente 5 ml de dimetilformamida foi agitada a temperatura ambiente durante cerca de 3,5 horas. A reacção da mistura foi trabalhada conforme descrito no Exemplo 4, Método A, para produzir o desejado éster, IV 1785 cm (carbonilo p-lactâmi®).
EXEMPLO 6
Etoxicarboniloxi-1-etί1-7β-/2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2metoximinoacetamido7-3-/r1,2,3-Tiadiazol-5-il)-Tiometi17 cef-3-em-4-carboxilato.
Uma mistura de 534 mg de sal de sódio do ácido 7p-/2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/^ 1,2,3-Ti adiazol-5-i 1 )-Tiometi 17cef-3-em-4-carboxilico e 0,5 ml de 1-iodetilo e carbonato de etilo em cerca de 5 ml de dimetilformamida, foi agitada â temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. A reacção da
mistura foi tratada conforme se descreve no Exemplo 4, Mé_ 1
todo A, de modo a produzir o ester desejado,IV 1785 cm (carbonilo p-lactâmico).
EXEMPLO 7
Adamantino-1-carboniloximeti1-7^-/2-(2-aminotiazo 1-4-i1)(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/Cl,2,3-Tiadiazol-5-il)Tiometi17cef-3-em-4-carboxilato
Uma mistura de 504 mg de clorometil adamantino-1-carboxilato * e 33 mg de ioddo de sódio foi refundida durante aproximadamente 5 horas, arrefecida â temperatura ambiente e filtrada numa solução de 534 mg de sal de sódio do ácido 7|3-/2-aminotiazol-4-il)-2-metoximinoacetamido7-3-/[1,2,3-Tiadiazol-5-i1)tiorneti 17cef-3-em-4-carboxi1ico em cerca de 5 ml de dimetilformamida. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente meia hora e trabalhada conforme se
descreve no Exemplo 4, Método A, para produzir o composto _ í
desejado, IV 1785 cm (carbonilo β-lactâmico)
*Preparado pelo método descrito por L.H. Ulich and R.Adams,
J.of Amer. Chem. Soc., 43, 660 (1921).
EXEMPLO 8
713- /2-(2-Am i not. i azo 1 - 4- i 1)-(Z)-2-metoxi minoacetam ido 7-3/(1,2,3-Tidiazol-5-il)-Tiometil7cef-3-em-4-carboxilato de Benzoiloximetilo
Uma mistura de 342 mg de benzoato de clorometilo e 300 mg de iodeto de sódio em cerca de 7 ml de acetona foi refluída durante aproximadamente 0,5 h, arrefecida a temperatura ambiente e filtrada numa solução de 534 mg do sal de sódio do ácido 7p-/2-aminotiazol-4-i1-tiometil7cef-3-em-4-carboxilico sal de sódio em cerca de 5 ml de dimetilformamida. A mistura da reacção foi agitada a temperatura ambiente durante aproximadamente meia hora e processada conforme se descreve no Exemplo 4, Método A
_ ι
para dar o composto desejado, IV 1785 cm (carbonilo β-lactâmico).
EXEMPLO 9
7p-/2-(2-Aminotiazol-4-il)-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/{1,2,3-Tiadiazol-5-i1)-Tiometi17cef-3-em-4-carboxilato de Ftalidilo
Uma mistura de 213 mg de 3-bromoftalida e 150 mg de iodeto de sódio em cerca de 5 ml de acetona foi agitada durante cerca de 5 minutos, depois fil_ trada numa solução de 534 mg de sal de sódio do ácido 7p-/2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/{1,2,3-Tiadiazol-5-il)-Tiometil7cef-3-em-4-carboxi1ico, em cerca de 5 ml de dimetilformamida. A mistura da reacção foi agitada â temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos, sendo então processada conforme se descreve no Exemplo 2 para dar o desejado ester; IV 1785 cm-”* (p -lactam carbonilo).
EXEMPLO 10
7B-/2-Aminotiazol-4-i1)-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/[1,2, ,3-Tiadiazol-5-i1)-Tiometil7cef-3-em-4-carboxilato de Miris toiloximeti lo
A uma mistura de 535 mg de sal de sódio do acordo 7B-/2-(2-aminotiazol-4-il-(Z)-2-metoximinoacetamida7-3-/{1,2,3-Tiadiazol-5-il)-TiometiI7cef-3-em-4-carboxilico em cerca de 5 ml de dimetilformamida foi adicionada uma solução de miristato de iodometilo /"preparji do in situ refluindo uma solução de iodeto de sódio (300 mg) e miristato * de clorometilo (554 mg) em cerca de 7 ml de acetona durante aproximadamente 0,5 h_7. A mistura da reacção foi agitada â temperatura ambiente durante aproximadamente 1,5 h e depois processado conforme se descreve no Exemplo 2 para produzir o composto desejado. A RMN indicou presença de cerca de 15% do isomero/\ .
♦
Preparado pelo método de L.H. Ulish e Roger Adams, J. Am. Chem. Soc., 43, 660 (1921)
EXEMPLO 11
7|3-/2-Ami not i azo 1 -4-i1)-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/(1, ,2,3-Tiadiazol-5-il)-Tiometil7cef-3-em-4-carbôxilato de Metoximetilo
Uma mistura de 535 mg de sal de sódio do ácido 7p-/2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/(1,2,3-Tiadiazol-5-il)-Tiometi17cef-3-em-4-carboxilico e 0,15 ml de éter clorometilmetflico em cerca de 5 ml de dimetilformamida foi agitada a frio durante cerca de 5 minutos, depois processada conforme o Exemplo 2, para dar o composto desejado, IV 1785 cm (carbonilo p-lactâmico).
EXEMPLO 12
7|3-/2-Ami no ti azol -4- i 1) - (Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/( 1, 2,3 - T i a d iszo 1 - 5-i 1 )-Tiometil7cef-3-em-4-carboxilato de Deciloximetilo
Uma mistura de 535 mg de sal de sódio do ácido 7p-/2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/(1,2,3-Tiadiazol-5-il)-Tiometi17cef-3-em-4-carboxilico e 0,3 ml de éter clorometildodecf1ico em cerca de 5 ml de dimetiloformamida foi agitada a frio durante aproximadamente 5 minutos depois processada conforme se des creve no Exemplo 2 para càr o produto desejado, IV 1785 cm“^ (carbonilo p-lactâmico).
EXEMPLO 13
7β-/2-(2-Aminotiazo1-4-i1)-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/(1,2,3-Tiadiazo 1-5-i1)-Tiometilo7cef-3-em e cef-2-em-carboxilato de Metiltiometilo
Uma mistura de 534 mg de sal de sódio do ácido 7β-/2-(2-aminotiazol-4-i1)-(Z)-2-metoximino acetamido7-3-/(1,2,3-TiadiazoI-5-iI)tiometil7cef-3-em-4-carboxilico e 0,2 ml de meti 1-sulfureto de clorometilo em cerca de 5 ml de dimetilformamida foi agitada â temperatura ambiente, durante cerca de 2 horas e processada, então, conforme se descreve no Exemplo 2 para produzir uma mistura de aproximadamente 60% do isómero Zr e cerca de 40% do isómero Δ , segundo indicou a RMN.
EXEMPLO 14
Acido 7-/ft-butiloxicarboni1)amino7-3-/(1,2,3-Tiadiazo1-5-i1)tiometil7-cef-3-em-4-carboxi1ico
Uma solução de di-butil (320 ml) em 40 ml de dioxano foi adicionada a outra solução de 7-amino-3-/(1,2,3-Tiadiazol-5-il)tiometilo7-cef-3-em-ácido carboxílico (4.0 g) e bicarbonato de sódio (2.04 g em 50 ml de água. A mistura foi mexida ã temperatura ambiente durante a noite, depois arrefecida num banho de gelo e acj_ dificada a PH2 com ácido hidroclórico 4N. 0 precipitado resultante foi recolhido e secado e depois extraído com acetato de etilo. 0 acetato de etilo foi evaporado a pressão reduzida e o residuo foi triturado com hexano para
d
dar o desejado produto, IR 1780 cm“ (β-lactam carbonilo).
-31,-a^*ssZ*»
EXEMPLO 15
7-/(t-Butiloxicarbonil)amino7-3-/(1,2,3-Tiadiazol-5-il)-Tiometilo7-cef-3-em-4-carboxilato de Acetoximetilo
Adicionou-se acetato de bromoetilo a uma solução de 418 mg de ácido 7-/(t-butiloxicarboni1) amino7-3-/(1,2,3-tiadiazol-5-il) - Tiometi l7-cef-3-em-carboxi_ lico e 0,17 ml de di-isopropi leti lamina em 5 ml de dimetil_ formamida. A mistura foi mexida a temperatura ambiente durante 10 minutos, depois processada conforme se descreve no Exemplo 4. Método A, para produzir o composto desejado, IV 1780 cm“^ (carbonilo β-lactâmico).
EXEMPLO 16
7-Amino-3-/(1,2,3-Tiadiazol-5-i1)-Tiometil7-cef-3-em-4-carboxilato de Acetoximetilo
Método A
Adicionou-se 7-/(t-butiloxicarbonil)amino7-3-/(1,2,3-Tiadiazol-5-il)-Tiometil7cef-3-em-4-carboxilato de acetoximetilo (350 mg) a 4 ml de ácido trifluoroacético e a mistura foi depois evaporada a pressão reduzida (40°). 0 residuo foi convertido em lama com 25 ml de acetato de etilo e 25 ml de uma solução de bicarbonato de sódio saturado. A fase de acetato de etilo foi separada e lavada com água e salmoura, depois seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação do acetato de etilo produziu o composto desejado, IV 1780 cm (carbonilo β-lactâmico).
-32-
Método Β
ft
Adicionou-se acetato de bromometj, lo a uma solução de 3,30 g de ácido 7-amino-3-/T1,2,3-tiadiazol-5-il)-tiometil7-cef-3-em-4-carboxilico e 1,4 ml de trietilamina em 40 ml de dimetilformamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, depois processada conforme se descreve no Exemplo 4 para obter o amino-éster.
ft
EXEMPLO 17
7p-/2-(2-Tritilaminotiazol-4-il-(Z)-2-metoximinoacetamido7-3-/{1,2,3-Tiadiazol-5-il)-Tiometilo7cef-3-em-carboxalato
ft
ft
Uma mistura de 1,07 g de ácido 2-(2-Tritilaminotiazol-4-il)-(Z)-2-metoximinoacético, 0,975 g de 7-amino-3-/[1,2,3-Tiadiazol-5-il)-Tiometil7cef-3-em-4-carboxi1 ato de acetoximetilo e 0,60 g 1,2-di-hidro-2-etoxi-1-quinolinocarboxilato de etilo em 40 ml de cloreto de metileno foi agitada â temperatura ambiente durante a noite. Foi evaporado o solvente quase até â secura, a pres^ são reduzida e substituido por acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada sucessivamente com partes aliquotas de 15 ml de ácido clorídrico 0,5N, água, solução de bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura, sendo depois seco sobre sulfato de magnésio. 0 acetato de etilo foi evaporado a pressão reduzida e o produto resultante foi purificado por cromatografia sobre gel silica empregando acetato de etilo:hexano (1:1), IV 1785 cm-" (carbonilo p-lactâmico).
-33-
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES:1-. - Processo para a preparação de compostos tendo a seguinte fórmulaem que R^ é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e C_|-Cg alquilo e R2 é seleccionado do grupo constituído porC^-Οθ alquilo, arilo, adamantilo e -ORg, em que Rg é Cj-Cg alqjilo, caracterizado por compreender o passo de fazer reagir o ácido 7p-/2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-metoxi-‘ minoacetamido7-3-/T1,2,3-tiadiazol-5-il)tiometil7cef-3-em-4-carboxilico com o agente de alquilação0lfI_CH-0-C-R2em que R^ e R2 são como atrás defindio, na presença de um aceitador de ácidos.
- 2â. - Processo para a preparação de compostos tendo a seguinte fórmula:η2ν·N-OCHtII-C-C-N ιιΙΙo-ch2s—NπZNC-O-CH-O-C-R.O Riem que Rp é seleccionado do grupo constituido por hidrogénio e CpCg alquilo e R? ê seleccionado do grupo constituido por CpCg alquilo, arilo, adamantilo e -OR3, em que R3 é CpCg alquilo, caracterizado por compreender os seguintes passos:em que 0 amino pode ser protegido por um agente de alquilação011I_CH-0-C-R2em que R^ e R2 são como atrãs definido, na presença de um aceitador de ácrdos, para obter:-35-e b) reacção do produto do passo (a) comn-ochè— COOHem que o amino pode ser protegido, na presença de diciclo-hexiIcarbodiimida e 1-hidroxibenzotriazole.
- 3S. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por ser metilo e R2 ser -ORg, em que R^ é etilo.
- 4-. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado por R1 ser hidrogénio e R2 ser adamantilo.
- 5â. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula:-36-em que Rg é seleccionado a partir do grupo constituido por metoxi, deciloxi e metiltio caracterizado por se fazer a reacção do ácido 7B-/2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-metoximinoacetamido/-3-/( 1.2.3-tiadiazol-5-il)-tiometil_7-cef-3-em-4-carboxi1ico com o agente de alquilaçãoci - ch2r5em que Rg tem o significado dado anteriormente.
- 6â. - Processo para a preparação de uma composição, caracterizado por se incluir na referida composição, como composto activo, de 0,1 a 60% em peso de um composto de fórmula0-37sempre que preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em que B^ é seleccionado do grupo constituido por Cj-Cg alquilo, arilo, adamantilo e ORg, em que Rg é Cj-Cg alquilo em associação com um transportador farmaceuti camente aceitável.
- 7â. - Processo para a preparação de uma composição, caracterizado por se incluir na referida composição, como composto activo, de 0,1 a 60% em peso de um composto de fórmulah2nsempre que preparado de acordo com a reivindicação 5, em que Rg é seleccionado do grupo constituido por rnetoxi, deciloxi e metiltio em associação com um transportador farmaceuticamente aceitável.
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