PT80174B - Processo para a preparacao n1-metil-10 alfa-metoxilumilisergol e seus esteres - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de N^-metil-10X-metoxilumilisergol e seus ésteres de fór mula I

na qual R pode ser hidrogénio ou um grupo acil.

0 N^-metil-10 ·<-metoxilumilisergol é um composto conhecido cuja sintese a partir de lisergol está descrita, por exemplo, no Requerimento de Patente Italiana NS. 22011 A/78.

0 processo conhecido compreende a reacção fotoquimica de lisergol em metanol/ácido sulfúrico e subsequente metilação no azoto indol do derivado metoxilumi resultante. A metilação é efectuada com iodeto de metilo na presença de KOH em sulfóxido de dimetilo.

De acordo com o processo conhecido, têm sido descritos rendimentos de 80/ na primeira etapa e de 70/ na segunda, com um rendimento final de cerca de 56/ na base do produto seco.

Verificou-se, além disso, que operando através dos processos conhecidos, são formadas quantidades consideráveis do

éter de 8-metilo e sal de amónia quaternária.

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-3Dssenvolvemos agora um processo através do qual ô possível obter o produto desejado Νχ-metil-lO x-metoxilumilisergol, com rendimentos totais surpreendentemente superiores, de cerca de 90%.

Especificamente o invento fornece um processo para a preparação de N^-metil-lQ <-metoxilumilisergol e dos seus esteres de fórmula Is

no qual R á hidrogénio ou um seu éster no qual R é um grupo acilo caracterizado pelo facto de um éster de Νχ-metillisergol ser submetido a reacção fotoquímica com metanol na presença de ácido sulfúrico e o éster de N^-metilmetoxilumilisergol resultante ser opcionalmente submetido a hidrólise ou transesterificação de forma a converter o éster resultante noutro composto de fórmula I.

A identidade do grupo R acilo no éster de metilisergol utilizado como material inicial não é crítica, e exemplos de grupos acilo adequados são aqueles de fórmula R’CO na qual R* pode ser um grupo alquilo, um grupo aralquilo, um grupo alcarilo, um grupo p-toluenosulfonilo ou um grupo metano sulfonilo.

Os grupos alquilo, aralquilo ou alcarilo podem ser substituídos

ou não substituídos por, p.e., um ou mais átomos halogénio (F,

Cl, Br, I). Os grupos alquilo e os constituintes alquilo dos

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-4grupos alcarilo e aralquilo contendo de preferência 1-4 átomos de carbono (como em etarilo) e os grupos arilo são de preferêjn cia grupos fenilo.

0 processo de acordo com o invento consiste assim, com efeito, na metilação de um éster de lisergol seguido da irradiação fotoquímica do derivado N-metilo. Este processo opera de acordo com o seguinte esquemas

CHj

ch₃qh/h₂so₄

Ψ

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-5Numa hidrólise OZ" é hidroxilo, numa transesterifioação QZ“ é aciloxi.

No esquema atrás descrito, R representa um radical acilo por exemplo um grupo R’C0 como acima especificado.

São particularmente preferidos os grupos acetilo, p-toluenosulfonilo e metanosulfonilo.

Estes grupos acilo são bons grupos libertáveis e prestam-se a conversões subsequentes tais como substituições com carboxilatos de fórmula RCOO~ para obter outros ésteres.

Assim por reacção com um sal de 5-bromonicotinato, pode -se obter nicergolina, um composto conhecido largamente utilizei do em terapêutica humana.

Acetato de lisergol, p-toluenosulfonato e metanosulfona to são novos intermediários e, como tal, constituem outros aspectos do presente invento.

A sequência de reacções de acordo com o processo do invento não requer isolamento dos intermediários, mas pode sbt efectuada com elevados rendimentos através de um método em "recipiente único’¹.

A preparação dos ésteres de lisergol iniciais pode ser efectuada através de técnicas conhecidas, por exemplo fazendo com que lisergol extraído de fontes naturais reaja com agentes acilantes, p.e. cloretos ou anidridos de ácidos carboxílico ou sulfónico em piridina a temperaturas entre 02 e a temperatura ambiente. A N-metilação é conduzida de preferência com iodeto de rnetilo em amónia líquida na presença de amideto de sódio ou de potássio produzido no mesmo meio de reacção ou em sulfóxido de dimetilo contendo 0,1/ de água e hidreto de sódio em suspensão de parafina.

A reacção fotoquímica pode também ser efectuada sob soji dições conhecidas, p.e. em metanol e ácido sulfúrico, geralmente em metanol contendo 5/ de ácido sulfúrico concentrado e a temperaturas entre -2Q2 e +1020. A mistura de reacção é de pre ferência irradiada com uma fonte U.U., particularmente uma que tenha um comprimento de onda de 300 a 370 nm.

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-6Finalmente, a transesterificação opcional de ésteres de lumilisergol adequados pode ser convenientemente efectuada em solventes apróticos tais como sulfóxido de dimetilo ou dimetilformamida com um excesso de um sal de, p.e. um ácido carboxilico alifático, aromático ou aralifático do qual se deseja obter o derivado correspondente.

Es exemplos seguintes ilustram melhor o invento sem, contudo, de qualquer forma limitá-lo.

EXEMPLO 1 - Preparação de N^-metil-10 eç-metoxilumilisergol

0,39 g de potássio metálico e 0,004 g de nitrato férrico são dissolvidos em 250 ml de amónia líquida num frasco de gargalo múltiplo de 500 ml arrefecido para -60SC. Após dissolju ção completa, são adicionados 2,96 g de acetillisergol e 1,55 g de iodeto de metilo. Duas horas depois, 0,5 g de cloreto de amónia são adicionados e a amónia é destilada através do aumento gradual da temperatura. 0 resíduo sólido é consumido em 400 ml de álcool de metilo ao qual são adicionados, com arrefecimen to para -202C, 15 ml de ^SO^ concentrado. A solução de metanol contendo N^-metil-8-acetoxilisergol é irradiada com uma lâm pada U.U. de 500 W de imersão a 330 nm durante cerca de duas ho ras, sendo o curso da reacção verificado por cromatografia em camada fina, Quando a transformação estâ completa, a solução de metanol ácida é trazida a pH 12 com uma solução a 30/ de NaOH em água. Trinta minutos após a alteração de pH, a solução é diluída com 800 ml de água e extraída imediatamente com 200 ml de cloreto de metileno. Após tornar a lavar com água e escorrer sobre ^£30^, o solvente clorinado é concentrado até ficar seco sob vácuo. Obtêm-se 2,85 g de N^-metil-lOK-metoxilumilisergol em bruto que, após cristalização a partir de acetona, dão 2,705 g de produto puro possuindo um ponto de fusão de 215-2178C. M⁺ 300.

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-7EXEMPLO 2 - Preparação de N^-metilisergol-8-metanosulfonato

Sais gramas de lisergol são dissolvidos em 25 ml de piridina anidra 8 são adicionados 3,6 ml de sulfonilcloreto de me tano a OSC. A reacção está completa após cerca de 1 hora; a mistura á diluída com água e o produto que precipita ê filtrado e lavado atá haver eliminação completa da piridina. Após secar durante a noite a 502C, obtêm-se 7,7 g de produto que são dissolvidas em 100 ml de sulfóxido de dimetilo contendo 0,1% de água. A esta solução adiciona-se com agitação 0,45 g de uma suspensão a 50% de hidreto^ie sódio em parafina lavada com hexano. Quando a dissolução está completa, 4 g de iodeto de metilo em 20 ml de sulfóxido de dimetilo são adicionadas durante um pje ríodo de cerca de 1 hora. Quando a reacção está completa, a mistura de reacção ê vertida para dentro de 400 ml de água e o todo ê extraído com êter de dietilo (2 x 300 ml).

Após secar sobre ^£30^, os extractos de áter são concentrados atê ficarem secos e o resíduo ê cristalizado a partir de acetato de etilo. Após secar o sólido a 602C durante a noite sob vácuo, obtêm-se 7,9 g de N^-metilisergol-8-metanosulfona to possuindo um ponto de fusão de 128-13Q2C.

EXEMPLO 3 - Preparação de liserqol-8-metanos.ulf onato

10,2 g de lisergol são dissolvidas em 40 ml de piridina anidra e 7,55 g de anidrido metanosulfónico são adicionados, mantendo-se a temperatura entre OS e 52C. 2 horas depois a solução ê vertida para dentro de 240 ml de água fria; o produto precipitado ê filtrado e rigorosamente lavado com água atê à eliminação completa da piridina. Após secar durante a noite sob vácuo a 602C, obtêm-se 13,2 g de éster metanosulfónico do alcalóide com uma pureza suficiente para a continuação da sínte se. As suas características são:

P.f. início de decomposição entre 170-180SC;

não decompõe completamente atê chegar a 2102C,

££7₂ +812 (_c = 0,4) em CHC1_?

MS 332 (M⁺*), 269, 255, 167.

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-8EXEMPLO 4 - Preparação de N^-metilisergol-S-metanosulfonato

0,64 g de K e 0,08 g de nitrato fêrrico são dissolvidos em 250 ml de amónia liquida num frasco de 500 ml arrefecido pa ra -602C. 3,35 g de metanosulfonato de lisergol são adicionadas à solução em pequenas porções. 30 minutos depois, adicionam-se 1,25 ml de iodeto de metilo. 3 horas depois, 1 g de NH^Cl ô adicionada e ê iniciada a destilação da amónia. 0 resíduo é consumido em âgua após evaporação completa da amónia e o material insolúvel é decantado e faz-se uma lavagem rigorosa atê os sais serem eliminados. Após secagem, 3,4 g de metil

lisergol-8-metanosulfonato são obtidos, possuindo o seguinte ejs pectro de massa: 346 (M⁺*), 331, 251, 237, 181.

EXEMPLO 5 - N^-metil-10 (<-metoxilumilisergol-8-metanosulfonato

7,9 g de N^-metillisergol-8-metanosulfonato são dissol. vidos em 160 ml de metanol contendo 5 ml de ãcido sulfúrico concentrado. A solução ácida de metanol ê irradiada com uma lâmpada U.V. de 500 W de imersão durante cerca de duas horas, sendo a temperatura mantida a -2020 (irradiação a 330 nm). Quando a reacção está completa, a solução de metanol é diluída com 300 ml de água na presença de gelo, a alcalização para pH

7,5 ê efectuada com NaOH e a solução de água-metanol ô extraída com cloreto de metileno, A fase orgânica é então evaporada até ficar seca e o resíduo ê cristalizado a partir de acetonitrilo. Obtôm-se 8,1 g de N^-metil-10 <-metoxilumilisergol-8-metanosulfonato possuindo as seguintes características:

P.f. 119-120SC

Z\-7_D +12,22 (c = 1) em CHCl^

MS 378 (M⁺·), 363, 346, 331, 251, 237, 181.

EXEMPLO 6 - Preparação de N^-metil-lO^ -metoxilumilisergol-8-metanosulfonato

0,64 g de K e 0,08 g de nitrato fêrrico são dissolvidos

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-9em 250 ml de amónia líquida anidra num frasco de 500 ml arrefemetanosulfonato

eido para -602C, Adicionam-se 2,9 g de 30eí-metoxilumilisergol/à solução am pequenas porçães. 30 minutos depois, 1,25 ml de iodeto de metilo são adicionados em 30 minutos. 2 horas depois,

1 g de cloreto de amónia é adicionado e a amónia é destilada. 0 resíduo é consumido em 50 ml de água e o sólido insolúvel ô fil trado. Obtêm-se 2,95 g de N^-metil-lO *-metoxilumilisergol-8-metanosulfonato possuindo as seguintes características:

P.f. 119-1202C

+12,22 (c = l) em CHCl^

MS 378 (M⁺‘) 363, 346, 331, 151,237, 181.

EXEMPLO 7 - Preparação de ft^-metil-lO o<-metoxilumilisergol

3,8 g de N^-metil-10oÇ-metoxilumilisergol-8-metanosulfo nato são dissolvidos num frasco de 250 ml em 100 ml de butanol-terc contendo 1 g de KOH dissolvido em 10 ml de água. A solução é aquecida sob refluxo ligeiro durante 7 horas. Quando a reacção está completa, o butanol-terc ô eliminado por destilação e o concentrado é extraído com cloreto de metileno.

Após eliminação do solvente, o resíduo 6 cristalizado a partir de acetonitrilo. Obtêm-se 2,7 g de N^-metil-10 «<-meto xilumilisergol com um p.f. de 135-1362C.

EXEMPLO 8 - Preparação de N^-metil-10c<-metoxilumilisergol-8-(5 ^>-bromo)-nicotinato

38 g de N^-metil-lO o(-metoxilumilisergol-8-metanosulfonato dissolvidos em 500 ml de dimetilformamida são colocados num frasco de gargalo múltiplo de um lítro equipado com um agitador, um termómetro e um condensador.

A esta solução, são adicionados 35 g de 5-bromonicotina to de sódio em pequenas porçães com agitação vigorosa e a uma temperatura de 1002C. A partir do fim da adição, a reacção á mantida a 1Q02C durante cerca de 4 horas e depois, após arrefecimento, a mistura de reacção é vertida sobre 1 kg de gelo esma gado.

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-10Obtém-se uma suspensão qus é extraída com cloreto de me tileno. A fase orgânica é cuidadosamente lavada com água de forma a eliminar a dimetilformamida e efectua-se depois concentração para um reduzido volume e o resíduo é cristalizado a pa_r tir de éter de etilo. Obtêm-se 42 g de ^-metilumilisergol-8-(5·-bromo-nicotinato)-10-éter de metilo possuindo as seguintes caracteristicas ί

P.f. 138-1392C;

ZX7²⁰D - -2D· (° = 1. Py)·

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES

   1 - Processo para a preparação de N^-metil-10-metoxilumilisergol e seus ésteres de fórmula I

   na qual R é hidrogénio ou um seu éster no qual R é um grupo ac.! lo, caracterizado pelo facto da um éster de N^-metilisergol ser submetido a reacção fotoquímica com metanol/ácido sulfúrico e o éster de N^-metilmetoxilumilisergol resultante ser opcionalmente submetido a hidrólise ou transesterificação.
2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri

   zado pelo facto da reacção com metanol e ácido sulfúrico ser

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   efectuada enquanto se irradia a mistura de reacção com raios

   U.V..
3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto dos raios U,V. terem um comprimento de onda dentro da gama de 300 a 370 n.m..
4. 4 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçães anteriores, caracterizado pelo facto de R ser um grupo ac_i lo de fórmula R’CO- na qual R' é um grupo alquilo, arilo, alcarilo ou aralquilo o qual é não substituído ou substituído por um ou mais átomos de halogénio ou R’ é um grupo p-toluenosulfonilo, metanosulfonilo ou 5-bromonicotinato.
5. 5 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçães de 1 a 3, caracterizado pelo facto do éster de N-metillisergol de Fórmula I ser seleccionado a partir dos ésteres de acetato, p-toluenosulfonato e metanosulfonato.
6. 6 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçães de 1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar como material inicial, p-toluenosulfonato ou metanosulfonato de N^-metillisergol.
7. 7 - Processo para a preparação de nicergolina, caracterizado pelo facto de 5-bromonicotinato de lisergol ser N-metila do e depois submetido a reacção fotoquimica com metanol/l^SO^.
8. 8 - Processo para a preparação de nicergolina, caracterizado pelo facto de p-toluenosulfonato ou metanosulfonato de N^-metil-10 oÇ-metoxilumilisergol ser reagido núm solvente aprótico inerte com um sal de ácido 5-bromonicotínico.
9. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracteri zado pelo facto do sal ser um sal de sódio ou de potássio e da reacção ser efectuada em dimetilformamida.

   Ressalvo na pág.9 a entrelinha "metanosulfonato".