PT78421B - Dopaminergic carbostyrils and a process for preparing therm - Google Patents

Dopaminergic carbostyrils and a process for preparing therm Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO
Este invento inclui um novo processo para a preparação de derivados 5-(2-aminoetil)-8-hidroxicarbostiril que têm acti. vidade dopaminêrgica.
Os compostos deste processo de preparação têm a seguinte fórmula estrutural:
do invento
1 2
em que R e R são, cada um, hidrogénio, alquilo inferior, alilo, benzilo, fenetil ou ja-hidroxifenetil.
Um grupo subgenêrico deste invento inclui os compostos de fórmula I em que -NRXRZ ô amino, di-n-propilamino, n-propil-n-butilamino ou £-hidroxifenetil-rj-propilamino.
A expressão "alquilo inferior" pretende incluir grupos al quilo direitos ou ramificados de 1-6 carbonos de preferência n-propil.
Qs sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis que têm a utilidade das bases livres de fórmula I fazem parte des te invento. Estes são preparados por processos muito conhecidos na arte e formam-se com ácidos inorgânicos ou orgânicos, por exem pio, ácidos maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, pamóico, suç cínico, bismetilenessalicílico, metanessulfónico, dissulfónico etano, acético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicónico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenessulfónico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, ciclohexilsulfâmico, fosfórico e nítrico.
São usados convenienteraente sais ácidos hidrohálico a, especialmente, metanessulfónico.
A sequência de reacção que ô útil para a preparação química de intermediários para a preparação de compostos de fórmula I inclui a introdução de um clorometil na posição 5 de 8-hidroxi. quinoleina seguido de uma permuta cianida com o grupo cloro, depois redução do composto cianometil resultante. Depois da protecção do 8-hidróxi e dos centros amino primário, o átomo do anel nitrogénio é oxidado com um agente suave de oxidação como seja ácido perbenzóico para dar o N-óxido. Este ô convertido num carbostiril por tratamento com anidrido acético.
Os vários produtos finais N-alquilados deste invento são preparados por alquilação redutora por etapas ou N-alquilação
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Res SKB 14163
suave, usando esta um haleto agente de alquilação reagente éster, da amina primária livre. Se forem usadas condiçSes fortes de N-aiquilação, o anel de l\l-alquilação é uma possível reacção secundária. A 1-posição pode ser bloqueada, durante tais reacçSes de N-alquilação na cadeia lateral, como á conhecido na arte.
Os compostos de fórmula I são preparados por reacção de um composto da fórmula estrutural:
II
em que R é um radical de protecção como s^ja alquilo inferior ou um benzilo substituído por opção e R1 e Rz são como se definiu acima, com um agente de desprotecção como seja um agente de clivagem éter, por exemplo, tribrometo de boro ou tricloreto, de preferência num solvente alcano halogenado como cloreto de metilene, tetracloreto de carbono ou clorofórmio, brometo de hidrogé nio aquoso a 48%, ácido hidriódico, cloridrato de piridina, cloreto ou brometo de alumínio em benzeno ou dissulfureto de carbono, fluoreto de hidrogônxo-pentafluoreto de antimónio, ácido trifluorometil sulfónico em tioanisole ou hidrogenação catalítica sobre um catalisador paládio quando R ê um grupo benzilo.
A reacção de decomposição ê efectuada convenientemente usando tribrometo de boro em cloreto de metilene de Qs até à temperatura ambiente ou brometo de hidrogénio a 48% à temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula I são depois isolados por proce£ sos conhecidos na arte, como seja neutralização da mistura de reacção e extracção do material residual com um solvente orgânico.
Qs compostos deste invento tèm actividade farmacodinâmica sobre o sistema renal-cardiovascular por meio de um mecanismo de acção dopaminérgico. Qs compostos representativos têm demons trado aumentar o fluxo renal do sangue e diminuir a resistência vascular renal no protocolo do cão anestesiado que ê ura procedimento farmacológico modelo para a medição de vários parâmetros renais e cardiovasculares. 0 agente dopaminérgico da arte anterior, dopamina, é usada como um controlo positivo. Qs detalhes deste sistema de teste estão disponíveis na Patente dos E.U. n3. 4 197 297. Também, os compostos demonstraram actividade D?-agonística na artéria isolada, cheia, da orelha do coelho. Também os compostos deste invento mostraram actividade anti-hipertensão no protocolo (SHR) do rato espontaneamente hipertenso.
Certos derivados de éster do hidroxil contendo compostos de fórmula I, por exemplo os derivados 8-C2_7 alcanoil actuara co
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Res SKB 14163
mo pro-medicamentos e que dão origem aos compostos activos antecedentes in vivo.
0 5-(2-Aminoetil)-8-cloridrato de hidroxicarbostiril tinha um RVR-ED.c de 1,8 /ig/kg no teste do cão. A 3 y<g/kg/min por infusão na rede renal do cão este composto dimiriuiu a cadência do coração 22,5% e a pressão arterial de sangue, -8%. Dopamina, como modelo, tinha ura ED^^ de 3,5 yz.g/kg.
0 5-(2-Aminoetil)-8-cloridrato de hidroxicarbostiril tam bém baixou a pressão sistólica do sangue no SHR a 25 mg/kg administrado via intraperitoneu.
0 5-(2-Di-n-propilaminoetil)-8-hidroxilcarbostiril, como □ hemihidrato, aumentou o fluxo renal de sangue no protocolo do cão a 3 e 30 ug/kg/min de infusão. Ele diminuiu a hipertensão sistólica no •/test8 do rato a 12,5, 25 e 50 mg/kg i.p..
0 5-/~N-ji-Propil-N-(£-hidroxifenetil)aminoetil)-8-hidroxicarbostiril como base tinha um Ε05θ de 12 nM no protocolo do teste da artéria da orelha do coelho, isolada, cheia, para avali ação agonistica presináptica da dopamina ou actividade
Os compostos de fórmula I, portanto, são de utilidade em agentes farmacêuticos para o tratamento de perturbaçães cardiovasculares, renais, neurológicas ou neuroendocrinológicas associadas com deficiência de dopamina. Mais especificamente, os compostos são para utilização no tratamento de hipertensão ou da função reduzida dos rins·
As composiçães farmacêuticas deste invento, que têm acti vidade farraacodinâmica, por exemplo actividade de vasodilatação renal, correcção de desiquilíbrio hemodinâmico e antihipertensão são incorporadas para administração era formas de unidades de doses convencionais.
Por exemplo, mistura-se um composto de fórmula I ou um seu sal ácido de adição farmaceuticamente aceitável com um veícu, lo farmacêutico não tóxico, de acordo com os procedimentos de fármácia aceites, numa quantidade não tóxica suficiente para pro duzir a actividade farmacodinâmica desejada num animal ou ser hu mano que necessite de tal actividade.
0 veículo fornecido é então convertido numa unidade de dose. De preferência, as composiçães contêm o ingrediente activo numa quantidade activa mas não tóxica seleccionada numa gama de cerca de 25 mg a cerca de 400 mg, de preferência de cerca de 75-200 mg, de ingrediente activo, como base, por unidade de dose.
Os exemplos seguintes são indicados somente para mostrar a preparação e o uso dos compostos deste invento. As temperaturas são em centígrados. Outras variações destes exemplos serão Óbvias para os entendidos na arte.
EXEMPLO 1
Uma mistura de 40 ml de aldeido fórmico aquosa a 37% e 40 ml de ácido clorídrico concentrado foi agitada enquanto se a62 517
Re: SKB 14163
dicionavam 36,5 g (0,25 mol) de 8-hidroxiquinolina, Gás cloreto de hidrogénio foi borbulhado aí numa razão para manter a tempera tura entre 25-302* Passadas 2,5 horas a mistura de reacção foi arrefecida para 52. 0 sólido separado foi filtrado e lavado com
éter para dar 39,7 g (69%) de 5-(clorometil)-8-hidroxiquinolina; p.f. 275-2802.
Uma mistura de 44 g (0,898 mol) decianeto de sódio e 1 litro de dimetilsulfóxido foi agitada a 502 enquanto se adiciona vam 70 g (0,3043 mol( do composto clorometil às porções em 10 mi nutos. A mistura foi então aqitada a 1002 durante 3 horas. Foi resfriada em 2 litros de gelo/água, agitada 30 minutos e filtrada para dar 44,5 g (79%) de 5-cianometil-8-hidroxiquinolina; p.f. 172-1752.
Uma mistura de 10 g (0,0543 mol) do composto cianometil e 100 ml de dimetilformamida foi tratada com 2,9 g (0,0597 mol) de dispersão de hidreto de sódio a 50% em óleo mineral num pérsio, do de 20 minutos. A mistura foi agitada a 502 durante 2,5 horas, arrefecida à temperatura ambiente e adicionaram-se 9,3 (0,06516 mol) de iodeto de metilo em 10 ml de dimetilformamida, gota a go ta em 10 minutos. A mistura foi agitada a 502 durante 30 minutos, depois vazada sobre 70 ml de gelo/água. A mistura foi extractada quatro vezes com acetato de etilo. 0 extracto foi seco evaporado e o resíduo triturado com éter, seguido de álcool isopropil para dar 5 g (46%) de 5-cianometil-8-metoxiquinolina, p. f. 1472-1512.
Uma mistura de 14,5 g (0,0732 mol) do composto ciano,
300 ml de amónia metanólica e 4 g de níquel Raney foi hidrogenada a 34x10·* Pa de hidrogénio durante 3 horas até a tomada do hidrogénio teórico estar completa.
A mistura de reacção foi filtrada, evaporada e agitada com 100 ml de anidrido acético à temperatura ambiente durante 10 minutos. Decompôs-se a partir de água três vezes e o resíduo foi seco em clorofórmio. 0 solvente foi decomposto e o resíduo recristalizado por acetona/ôter para dar 12 g (63%) de 5-acetaraidoetil-8-metoxiquinolina; p.f. 1552-1562.
Anal. Cale. N, 11,26. Achada:
para C,-H, AN9Q9.l/4 H90: C, 67,59; C, 67,93, °K, 6,57; fi, 10,93.
H, 6,69;
Uma mistura de 12 g (0,0492 mol) da quinolina acima e 200 ml de clorofórmio foi tratada com 15,5 g de ácido m-cloroperbenzóico a 80% à temperatura ambiente toda a noite. A mistura de reacção foi decomposta e o resíduo dissolvido em clorofórmio, dje pois filtrado por alumina duas vezes. 0 licor madre foi evapora do a o resíduo recristalizado por acetona/éter para dar 6,5 g (51%) do N-óxido; p.f. 1472-1482.
Anal. Cale N, 10,48. Achada:
para C+.H.+N 0,.3/8 H90: C, 62,96; C, 62,38, Η, 6Λ4; Nj 10,30.
H, 6,32;
Uma mistura de 4 g (0,0154 mol) do N-óxido em 50 ml de anidrido acético foi aquecida a 1002 durante 30 minutos, decomposta por água duas vezes e seca em clorofórmio. Osvoláteis fo62 517
Res SKB 14163
ram desagregados, o resíduo passado sobre uma coluna de alumina seca usando 1:1 de clorofórmio/hexano para 10:1 de metanol/clorofórmio, para dar um óleo que recristalizou por acetona para dar 1,5 g (37,5$) de 5-acetamidoetil-8-metoxicarbostiril; p.f. 1682-1692.
Anál. Cale N, 10,58. Achada:
para C,ΔΗ,AN90,.l/4 H90: C, 63,50; C, 63,27, H7 6,57} N, 10,27.
H, 6,28}
Uma mistura de 1,8 g (0,00692 mol) do carbostiril e 200 ml de cloreto de metilene a 02 foi tratada com 24 ml de uma solu, çáo de tribrometo de boro (l g/2,5 ml de cloreto de metilene). A mistura foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente e foi depois resfriada com metanol. Os voláteis foram desagregados várias vezes. 0 resíduo foi tomado por metanol, depois triturado com acetona para dar 2,5 g de produto 8-hidróxi em bruto (silica TLC, metanol/clorofórmio a 20$; Rf sm = 0,6; p = 0,4).
0 material em bruto foi levado ao refluxo durante 6 horas em ácido clorídrico 6N e decomposto. 0 residuo foi recrista lizado por água/isopropanol para dar 0,750 g (45$) de 5-aminoetil-8-cloridrato de hidrocarbostiril; p.f. 3102-3112 (d) (perda de água a 1102).
Anal. Cale. N, 10,83. Achada:
para C, . H, AN909.HC1.H9Q: C, 51,07} C, 51,15rbH7 5,65; N, 10,95.
H, 5,84}
11,64
Uma pequena
Anal. Cale. Achada: C,
amostra foi seca para dar a forma anidra.
para C.. H, 9N9Q9: 54,20;11H, 5770;
C, 54,89} N, 11,68.
H, 5,44; N,
EXEMPLO 2
Uma mistura de 20 g (0,1010 mol) de 5-cianometil-8-hidro xiq^inolina e 300 ml de amónia metanálica foi hidrogenada a 344x xlír Pa de hidrogénio com 4 g de níquel Raney durante 4 horas atê a quantidade teórica de tomada de hidrogénio estar completa. A mistura foi filtrada, o filtrado evaporado e o resíduo dissolvido em 300 ml de clorofórmio. 0 extracto seco foi tratado com 14 ml (0,101 mol) de trietilamina e 11,7 ml (0,101 mol) de clore to de benzoil. A mistura foi vazada sobre gelo/âgua, tornada ba se com hidróxido de amónio e extractada 3 vezes por clorofórmio. Os extractos foram lavados com água, outra vez lavados com clo.ro fórmio, secos e evaporados. 0 resíduo foi cristalizado por acetonô/éter para dar 20 g (65$) de 5-benzoilaminoetil-8-metoxiquinolina; p.f. 143-1472.
Uma mistura de 22 g (0,0719 mol) do composto benzoilamino e 200 ml de clorofórmio foi agitada toda a noite à temperatura ambiente com 24 g de ácido m-cloroperbenzóico (80$). A mistu ra foi vazada em 700 ml de uma soluçSo de bicarbonato de sódio a 5$ depois extractada 6 vezes com clorofórmio e passada rapidamen te através de alumina seca em metanol/clorofórmio a 10$. A solu ção foi evaporada. 0 resíduo foi cristalizado por acetona/aceta to de etilo para dar 15 g (65$) de N-óxido; p.f. 128-1302.
0 N-óxido em bruto (0,06536 mol) foi dissolvido em 400 ml
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Re: SKB 14163
7
de tetrahidrofurano a 03, e tratado com 45 ml (0,323 mol) de tri etilamina e 65 ml (0,6889 mol) de anidrido acético· Passados 10 minutos a mistura foi vazada era 1400 ml de bicarbonato a 5%, depois extractada 5 vezes com acetato de etilo· 0 extracto seco foi evaporado e o resíduo triturado com acetona para dar 12 g (57%) de 5-benzoilaminoetil-8-metoxicarbostiril} p.f. 1553-1582.
Uma mistura de 4,5 g (0,01398 mol) deste carbostiril,
100 ral de metanoo e 100 ml de hidróxido de sódio a 10% foi levada ao refluxo durante 24 horas até a matéria inicial jã não estar presente segundo análise de camada fina (Rf sm = 0,9} p =
= 0,2} 20:1 de metanol/clorofórmio sobre sílica)·
A mistura foi acidificada com ácido clorídrico concentra do, lavada duas vezes com acetato de etilo, depois tornada base com hidróxido de amónio e extractada continuamente com clorofórmio. 0 clorofórmio foi evaporado e o óleo residual tornado (gm 2Q0 ral de ácido acético. A mistura foi hidrogenada a 344x10 Pa de hidrogénio com 14 ml (0,194 mol) de propanal e paládio-em-cajr vão a 10% durante 2 horas.
A mistura foi filtrada, o filtrado evaporado, diluído com água e tornado base com hidróxido de amónio. A mistura foi extractada duas vezes com acetato de etilo. 0 extracto foi seco, evaporado e o resíduo cromatografado sobre silica (lsl de hexano/ /clorofórmio —* clorofórmio —> metanol/clorofórmio a 10%) para dar 3 g de base oleosa (71%).
Após reacção com ácido fumárico, o sal fumarato recupe_ra do de 5-di-n-propilamino-8-metoxicarbostiril foi recristalizado por metanol7acetato de etilo/êter; p.f. 161,52-1623.
Anal. Cale, para C.fiH9,l\LQ9l/2 H90: C, 61,81} H, 7,31} N, 6,55. Achada: C, 61,88? ZR,Z7?22} N, 6,02.
0 5-metoxicarbostiril, 2,7 g (0,00894 mol) foi dissolvido em 50 ml de cloreto de metilene e tratado com 20 ml (l g/2,5 ml de cloreto de metilene) de solução de tribrometo de boro. A mistura foi agitada l/2 hora à temperatura ambiente, depois levada ao refluxo 10 minutos.
A mistura de reacção foi resfriada com metanol e decomposta, 0 resíduo foi diluído com água e lavado duas vezes com acetato de etilo. A camada aquosa foi depois levada a pH 8 com hidróxido de amónio e extractada sete vezes com acetato de etilo. Os extractos foram secos e evaporados. 0 resíduo do extracto foi suspenso em 50 ml de água fervente. Após arrefecimento durante 1 hora no frigorífico, recolheu-se 1,7 g (66%) de 5-di-ji-prQpil aminoetil-8-hidroxicarbostiril} p.f. 2283-2302.
9,71
Anal.
Achada:
Cale. C»
para C]7H9. 71,20} Αή,ζΒ
hl909:
,69?
C, 70,80} N, 9,44.
H, 8,39} N,
A base (500 mg) ô dissolvida em éter/acetato de etilo e feita reagir com gás brometo de hidrogénio para dar o sal bromí drato. 0 sal cloridrato ê preparado do mesmo modo. Uma outra porção (500 mg) ê feita reagir com um excesso de ácido metanes62 517
Res SKB 14163
-8sulfónico para dar o sal ácido de adição.
EXEMPLO 3
0 5-Benzailaminoetil-8-metoxicarbostiril de acima, 12 g (0,0373 mol) foi levado ao refluxo durante 24 horas em 100 ml de metanol e 100 ml de hidróxido de sódio 10N, A mistura de reacção foi vazada sobre gelo/âgua, acidificada com ácido clorídrico concentrado, lavada duas vezes com éter, tornada base com hidróxido de amónio e extractada continuamente com clorofórmio para dar 12 g de óleo em bruto»
0 óleo foi tratado com 13,4 ml (0,1318 mol) de aldeído benzoico e tornado azeotrópico em tolueno (N 200 ml) durante 2 horas ou até a matéria inicial ter saído por TLC (sílica 20%, me tanol/clorofórmio. Rf sm = 0,2; P = 0,5).
0 toluene evaporou. 0 óleo residual foi dissolvido em 100 ml de metanol a QS 8 tratado com 7 g (0,1852 mol) de borohidreto de sódio às porçães. Passada l/2 hora a OS a reacção esta va completa. (TLC, sílica 10%, metanol/clorofórmio: Rf sm =
= 0,5; p = 0,4).
A mistura foi vazada em gelo/âgua, tratada com hidróxido de amónio e extractada três vezes com clorofórmio. Os extractos foram lavados com âgua, secos e evaporados. 0 resíduo foi dissolvido em metanol e acidificado com cloreto de hidrogénio etéreo. A recristalização por metanol/acetato de etilo/ôter deu 5-benzilaminoetil-8-cloridrato de metoxicarbostiril; p.f. 2662-2682. A base livre foi libertada usando hidróxido de amónio e extractada com acetato de etilo (ll g) para dar uma base límpida (óleo) (96%).
0 carbostiril benzilo, 12 g (0,0389 mol) foi levado ao refluxo durante l/2 hora em 100 ml de dimetilformamida, 15 ml (0,1098 mol) de brometo de fenetil e 50 g (0,362 mol) de carbona to de potássio. A mistura foi vazada sobre 1 litro de gelo/âgua. 0 resfriado foi extractado trSs vezes com acetado de etilo. Os extractos foram lavados quatro vezes com água, secos e evaporados para darem 2 massas maiores por TLC (metanol/clorofórmio a 10%, sílica: Rf sm = 0,4 p = 0,9, 0,8).
0 óleo foi dissolvido em 100 ml de metanol, acidificado para pH 1 com ácido clorídrico e hidrogenado com 3 g de palâdio-era-carvão a 10% até que não permaneceu mais matéria inicial por TLC. A mistura foi filtrada, decomposta, tornada base com amónio, e extractada duas vezes com acetato de etilo. Os extractos foram secos, evaporados e o resíduo recristalizado por éter para dar 2,5 g de 5-fenetilaminoetil-8-metoxicarbostiril (20%)j p.f. 92-932 (TLC, metanol/clorofórmio a 10%, sílica: Rf = 0,5).
Anal. Cale, para C9nH7_N 8,69. Achada: C, 73,95? ZR,Z6,
0 líquido madre foi evaporado e cromatografado sobre sílica (7:3 de acetato de etilo/hexano —> acetato de etilo) para dar 3,5 g (21%) de N-fenetil-O-fenetil produto secundário (rf =
- 0,6; metanol/clorofórmio de 10:1, sílica).
0„: C, 74,51; H, 6,88; N, 81» N. 8.52
62 517
Res SKB 14163
-9Este foi convertido no sal cloridrato; p.f· 1423-1443,
0 produto secundário foi convertido em 5-fenetilaminoetil-8-cloridrato de hidroxicarbostiril (1,5 g) por refluxo em 8:2 de ácido clorldricoságua (50 ml).
EXEMPLO 4
0 5-(Fenetilaminoetil)-8-metoxicarbostiril de acima, 2,5 g (0,00776 mol) foi dissolvido em 100 ml de ácido acético glacial, tratado com 2,5 ml (0,0347 mol) de propanol e hidrogenado a 344x1o-5 Pa de hidrogénio com 2 g de paládio-em-carvSo a 10$ durante l/2 hora (TLC, metanol/clorofórmio a 10$, sílica Rf sm =
— 0,5} p = 0,7). A mistura foi filtrada, decomposta, diluída com água, tornada base com hidróxido de amónio e extractada duas vezes com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com água, secos e evaporados para darem 2,5 g de óleo (89$)} 5-(N-n-propil-N-fenetilaminoetil)-8-metoxicarbostiril.
0 metoxicarbostiril, 2,2 g (0,00604 mol) foi dissolvido em 100 ml de cloreto de metilene à temperatura ambiente e tratado cora 20 ml de tribrometo de boro 1M (0,02 mol). A mistura foi levada ao refluxo durante 1 hora, (TLC, metanol/clorofórmio a 10$, sílicas Rf sm = 0,7} p = 0,6), Foi resfriada e decomposta por metanol, misturada em água, levada a pH 8 com hidróxido de amónio e extractada duas vezes com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com água, secos, evaporados e o resíduo triturado cora éter. 0 sólido foi recristalizado por metanol/água quente (lsl) para dar 1,3 g (62$) de 5-(N-n-propil-N-fenetilaminoetil)-8-hidroxicarbostiril, p.f. 1833-1843.
Anal. Cale, para C77H7<l\LQ„: C, 75,40} H, 7,48} N, 7,99. Achadas C, 75,18} zfl,z7,367 N, 7,84.
Exemplo 5
0 £-metoxialdeidobenzóico (7,3 ml, 0,0602 mol) foi agitado à temperatura ambiente em 65 ml de cloreto de metilene, 25 rol de hidróxido de sódio a 40$, 0,144 g de benzilo, cloreto de trietilamónio e 4,2 ml de cloroacetonitrilo durante l/2 hora. A mistura de reacção foi extractada duas vezes com cloreto de metilene. Os extractos foram lavados com bissulfito de sódio a 5$, água, secos e evaporados para dar 8,1 g do cianoepóxido desejado (óleo) (77$).
0 epóxido (7,8 g, 0,446 mol) foi levado ao refluxo l/2 hora em 50 ml de água com 0,32 ml de ácido sulfúrico.
Adicionou-se 5-(2-aminoetil-8-metoxicarbostiril em bruto (8,1 g 0,0372 mol) dissolvido em 40 ml de água. A mistura foi imediatamente vazada em água e extractada duas vezes com acetato de etilo. Os extractos foram secos, evaporados e triturados cora acetato de etilo para dar 11 g (75$) do produto c< -ciano- (3-hidróxi (TLC«, sílica, metanol/cloreto a 10$: Rf sm = 0,2, p = 0,3)} p.f. 135-1363.
62 517
Re: SKB 14163
-100 produto <X -ciano de acima (ll g, 0,02798 mol) foi sus penso em 30 ml de etanol e tratado com 28 g de borohidreto de s.ó dio (0,74Q7mol) à temperatura ambiente por 24 horas. Estava pre sente um produto secundário desconhecido de Rf mais fixo (TLC, metanol/cloreto a 20%, sm = 0,6 ρ = 0,4 desconhecido = 0,5). A mistura de reacção foi resfriada com ácido acético e água, torna da base com hidróxido de amónio e extractada quatro vezes com acetato de etilo. Os extractos secos foram evaporados e o resíduo triturado com acetato de etilo para dar 5 g (50%) de 5-/~N-2 (j3-metóxifenil)-2-hidróxi-etilamino_7-8-metoxicarbostiril J p.f. 1572-1622.
0 produto β -hidróxi de acima (l,3 g, 0,00353 mol) foi agitado durante 10 minutos com 50 ml de ácido clorídrico e 50 ml de ácido acético a 1002, depois hidçogenado directamente com 1 g de palãdio-em-carvão a 10% a 344x10^ Pa de hidrogénio. Passada 1 hora a mistura foi filtrada, diluída com água, tornada base com amónia e extractada duas vezes com acetato de etilo. Os extractos foram secos e evaporados para darem 1,2 g de 5-(N-£-meto xifenetilaminoetil)-8-metoxicarbostiril; p.f. 89-912.
Esta amina secundaria (l g, 0,00284 mol) foi alquilada por hidrogenação a 344x10^ Pa de hidrogénio com 1 g de paládio-em -carvão a 10%, 100 ml de ácido acético e 3 ml (0,042 mol) de pro panai durante l/2 hora. A mistura foi filtrada, evaporada, diluída com água)hidróxido de amónio e extractada duas vezes com acetato de etilo. Os extractos foram secos e evaporados para da rem 0,95 g de 5-(N-n-propil-N-(j3-metoxifenetil)aminoetil)-8-meto xicarbostiril como um óleo em bruto (86%). Este material (500 mg) em acetato de etilo/êter é saturado com gás de cloreto de hi drogénio para dar o sal cloridrato.
0 composto metóxi (0,95 g, 0,0024 mol) foi dissolvido em 50 ml de cloreto de metilene e tratado com 15 ml de uma solução de tribrometo de boro (l g/2,5 ml de cloreto de metilene) à tem peratura ambiente, A mistura foi levada ao refluxo durante 1 hora, resfriada com metanol, evaporada, diluída com água levada a pH 8 com amónia e extractada duas vezes com acetato de etilo.
0 extracto foi seco e evaporado. 0 resíduo foi triturado com éter e suspenso em metanol/água quente (l:2). A suspensão foi arrefecida no frigorífico toda a noite, depois filtrada. 0 sólido foi recristalizado por acetonitrilo para dar 0,2 g (23%) de 5-/~ N-n-propil-N-(ja-hidroxif ene til) aminoe til)-8-hidroxicarbos tiril; p.f. 1762-1782.
EXEMPLO 6
Dissolveu-se 5-/~N-(p-metoxifenetil)aminoetil 7-8-metóxicarbostiril (0,55 g) em 50 ml de cloreto de metilene a -102C depois tratou-se com 15 ml de tribrometo de boro-cloreto de metilene (l g: 12,5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante meia-hora e aquecida ao refluxo durante uma hora. Após resfriamento em metanol, o metanol foi concentrado para dar após recristalização por etanol-acetato de etilo, 0,158 g de 5-/~N-(£-hidroxifenetil)aminoetil<_7’-8-bromidrato de hidroxicarbos tiril, p.f. 2480-2502.
Anal, Cale, para C^^q^O-j. HBr.3/4 F^O: C, 54,49; H,
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Res SKB 14163
-115,42; N, 6,69. Achada: C, 54,59; H, 5,32; N, 6,78.

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1 - Processo para a preparação de um composto da fórmula
    em que R. e R„ são, cada um, hidrogénio, alquilo inferior, alilo, benzilo, fenetil ou £-hidroxi§enetil ou seus sais farmaceuticamej} te aceitáveis, e que inclui a desprotecçSo de um composto da fó_r mula:
    em que R ê um grupo de protecção como seja alquilo inferior ou um benzilo substituído por opção, e R^ e Rg são como se definiu acima e, por opção, formando um sal.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R ô metilo e o processo ê efectuado usando tribrometo de boro como agente de desprotecçSo.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R á metilo e o processo ê efectuado usando brometo de hidrogénio aquo so a 48% como agente de desprotecção.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R é metilo e o produto ô 5-/""N-n-propil-N-(j3-hidroxifenetil)-aminoetil_7-8-hidroxicarbostiril.
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R é metilo e o produto é 5-aminoetil-8-hidroxicarbostiril.
  6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1 em que R ê metilo e o produto ê 5-aminoetil-8-hidroxicarbostiril.
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