PT782865E - Utilizacao de polimeros de lactido para prevenir adesao - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO “UTILIZAÇÃO DE POLÍMEROS DE LÁCTIDO PARA PREVENIR ADESÃO” A invenção refere-se à utilização de películas fisiologicamente inócuas de copolímeros para evitar adesões pós-operativas após intervenções cirúrgicas. A adesão pós-operativa é um fenómeno patológico. Este fenómeno é provocado pelo trauma infligido aos tecidos por uma operação ou por um acidente, e consiste numa cicatrização do tecido conjuntivo que surge pela aderência de fibrina. As adesões do pós-operatório são complicações que surgem frequentemente em clínica, podendo aparecer após praticamente qualquer intervenção cirúrgica. 93 % dos pacientes apresentam adesões (1) após o pré-operatório abdominal, e também a maioria das obstruções do intestino delgado tem origem em adesões no pós-operatório (2,3). As possibilidades que o cirurgião possui actualmente de influenciar este processo são muito reduzidas. Da mesma forma, dificilmente se consegue influenciar em termos de técnica cirúrgica e a nível medicamentoso, no caso da designada saliência de aderência, o aparecimento de acreção (fios de tecido conjuntivo) e de adesões (3). “Cada intervenção abdominal traz consigo sempre o risco de uma posterior saliência de aderência”. (3). É possível resumir o estado da técnica até à data da seguinte forma:

Os métodos primários de prevenção de adesões consistem numa preparação o mais higiénica possível do tecido traumatizado. Outro ponto essencial centra-se na fibrina, visto que a adesão prévia pela fibrina é uma condição imprescindível para a formação de adesões e acreção do tecido conjuntivo. Por este motivo, procura-se evitar ou dissolver uma aderência de fibrina, através da lavagem com uma solução de sal de cozinha fisiológica, em particular da cavidade abdominal após intervenções abdominais morosas, ou então através da aplicação local de fibrinolíticos. No entanto, o êxito destes métodos é muito baixo, dado que sempre apenas uma parte das adesões é afectada. 2 \

Para além disso, empregam-se diversas vezes em cirurgia velos, gazes e películas feitas de copolímeros reabsorvíveis de glicólido e láctido. Estes têm a função de facilitar ou possibilitar processos de cura como, por exemplo, no caso de uma lesão do baço, ou de manter órgãos que sofreram amputação em posição no seu ambiente directo, como acontece, por exemplo, ao fechar a pequena pélvis contra a cavidade abdominal após uma amputação do recto (4). Contudo, os mesmos não são utilizados para evitar adesões (4), mas sim, eventualmente, até mesmo para uma formação intencional de cicatriz como, por exemplo, no caso da hérnia inguinal.

Entre os materiais sintéticos aplicados na medicina, têm um lugar de destaque os ácidos hidroxicarboxílicos de altos polímeros como o poliláctido ou o poliglicólido. Há muito que estes são empregues na cirurgia como fibras reabsorvíveis ou implantes osteossintéticos, assim como películas para cobrir feridas. Um material utilizável de acordo com a invenção, descrito na patente DE — P 41 12 489, salienta-se pela sua grande flexibilidade e aderência relativamente a outros materiais para cobrir feridas, tais como os descritos nas patentes DF. - OS 26 20 686 ou FR — OS 2126270. O mesmo se pode afirmar relativamente aos copolímeros termoplásticos, dados a conhecer pela patente WO 84/04331, que são utilizados como películas ou revestimentos para substratos de fibras de carbono, com aplicação como implantes corporais para sarar ligamentos musculares ou tendões lesados, ou como implantes de substituição. No entanto, estes materiais também nunca foram utilizados até à data na prevenção de adesões. A EP-0 608 139 descreve elastómeros biorreabsorvíveis como películas apropriadas à prevenção de adesões. Estes são compostos por 30-50% de ε-caprolactona, trimetilenocarbonato, éterlactona ou por uma mistura destes componentes e glicólido e/ou paradioxanona. O tempo de reabsorção destes elastómeros é de cerca de 6 meses.

Pelo que foi dito, existe a necessidade de um meio de evitar adesões pós-operativas.

De acordo com a invenção, propõe-se agora a utilização de películas reabsorvíveis, fisiologicamente inócuas, feitas de copolímeros para evitar adesões e acreção no pós- 3 V, Λ / operatório após intervenções cirúrgicas, em que os copolímeros são produzidos transformação de monómeros numa relação molar de láctido para parceiro reagente de 90 a 60 para 30 a 10, mediante a adição de dietil-hexanoato de estanho(II) como iniciador, numa relação de parceiro reagente para iniciador desde 300 : 1 até mais de 1000 : 1, a temperaturas de 130 a 150°C durante um período de tempo entre 24 e 96 horas. Os assim descritos copolímeros adequam-se à aplicação tópica na pele humana ou animal e outras semelhantes, sendo já utilizados para fins tópicos como, por exemplo, películas de incisão para operações, como protector solar ou repelente de insectos após a adição de agentes activos apropriados, como pulverizador ou película para cobrir feridas, ou como luva fluida. Outros estudos, assim como aplicações práticas, mostraram surpreendentemente que estes copolímeros podem ser empregues na prevenção de adesões pós-operativas nos tecidos traumatizados. Até à data, partia-se do princípio que as adesões formar-se-iam através de películas, em que os poros da estrutura seriam aproveitados, ou até mesmo que a formação de adesões poderia ser induzida por polímeros. Foi assim com satisfação que se verificou que as películas formam uma barreira activa contra aderências de fibrina entre os tecidos traumatizados propriamente ditos e, eventualmente, o tecido conjuntivo envolvente e que, devido à sua inocuidade fisiológica, ausência de toxicidade e possibilidade de reabsorção são extraordinariamente apropriadas a esse fim.

Os copolímeros utilizados de acordo com a invenção podem ser encontrados, consoante os comprimentos de cadeia, como polímeros e oligómeros e existem sob a forma da mistura de monómeros, oligómeros e polímeros. Tratam-se de compostos transparentes incolores que, consoante a relação molar das proporções monoméricas são de semilíquidos a rígidos. Fabricam-se os compostos pretendidos através da transformação dos monómeros na relação molar de láctido para parceiro reagente de 90 a 70 : 10 a 30, em que o aumento da proporção de láctido leva a um aumento da temperatura de amolecimento. A transformação ocorre mediante a adição de dietil-hexanoato de estanho(ll) como iniciador a temperaturas compreendidas entre 130 e 150°C, durante um período de tempo de 24 a 96 horas. A relação da mistura de reacção para iniciador é de 300 : 1 a 500 : 1, em que ao aumentar esta relação na reacção aumenta-se a proporção das cadeias moleculares mais compridas, dando-se, dessa forma, também um 4

J aumento do ponto de amolecimento. Emprega-se como iniciador o dietil-hexanoato de i estanho-IÍ, visto se ter provado que outros iniciadores por si e de si conhecidos dão origem em regra a um menor rendimento ou levam a turvação/coloração. Para além disso, não se deveria ultrapassar uma temperatura de 130 a 150°C e um tempo de transformação de 24 a 96 horas. Após a duração de transformação pretendida, a reacção é interrompida pelo arrefecimento da mistura de transformação ou pela adição de, por exemplo, agentes de quelatização. De modo a remover os monómeros restantes, oligómeros de cadeia curta ou, eventualmente, também emolientes excedentes, é normalmente possível precipitar a massa de reacção com 600 a 800 vezes a quantidade de álcool; evcntualmente será também possível lavar a massa de reacção com água ou com uma solução aquosa, visto que desta forma também se toma possível remover prontamente uma grande parle de monómeros, oligómeros dc cadeia curta ou emolientes.

Se tal for pretendido, é possível adicionar emolientes à massa de reacção de forma a alterar a temperatura de amolecimento e a difundibilidade. Como emolientes, utilizam-se de preferência caprolactona, tributileitrato, éster do ácido ftálico ou glicerina em excesso. A proporção de emolientes deveria em regra não exceder 10 a 20 % relativamente ao peso. A glicerina possui na qualidade de emoliente vantagens especiais, visto dispor de um determinado bactericida e visto aumentar a difundibilidade das películas.

Os copolímeros de acordo com a invenção poderão ser dissolvidos em solventes orgânicos apropriados como, por exemplo, acetato, acetona, cloreto de metileno ou THF. Estes podem ser laminados em películas sem quaisquer outros aditivos, as quais também podem aliás ser fabricadas, por exemplo, através de evaporação. Também são aplicáveis outros métodos de processamento apropriados a materiais sintéticos.

Tanto os oligómeros como os polímeros são decompostos in vivo e in vitro por meio de hidrólise. Os copolímeros e os seus produtos de decomposição são inócuos em termos médicos e não alergénicos. Os monómeros continuam a ser metabolisados in vivo através do ciclo de ácido láctico ou pelo metabolismo dos ácidos gordos. Provou-se que 5 “VÂ-Á os tempos para a decomposição hidrolítíca são tanto mais reduzidos quanto-pjaior |5r a proporção de láctido. A utilização pretendida de acordo com a invenção de películas dos polímeros acima descritos, consiste em cobrir um tecido traumatizado após uma intervenção cirúrgica, de forma a evitar adesões, sendo também possível adicionar fármacos à película, tais como antibióticos. Ao cobrir a ferida, evita-se de forma mecânica uma colagem indesejada com fibiina entre a ferida c o demais tecido conjuntivo durante o processo de cura. Desta forma, excluem-se ao mesmo tempo de forma eficaz a formação de adesões e de acrcção. A grande vuntugem dos materiais utilizados de acordo com a invenção consiste no facto de estes poderem ser decompostos em produtos inócuos, pelo que não é necessária qualquer outra intervenção cirúrgica para os remover, de serem de aplicação simples e de estarem sujeitos a uma reduzida solubilidade por líquidos como sangue e linfa. Para além disso, a decomposição hidrolítíca natural da película com cerca de 3 a 30 semanas in vitro proporciona tempo suficiente ao tecido traumatizado para sarar, sem que cheguem a ocorrer formações de adesões. As películas descritas adequam-se em particular, graças à sua elevada resistência mecânica e boa aderência, aos tecidos sujeitos a irritações mecânicas, como músculos, mas também volvos.

De seguida, explicar-se-á mais em detalhe a invenção com base nos exemplos:

Exemplo 1

Fabrico de uma película a partir dos copolímeros Para fabricar uma película a partir dos copolímeros, procede-se ao aquecimento de D L-láctido e ε-caprolactona numa relação molar de 85 :15, correspondendo a 350,5 gramas para 49,0 gramas, lentamente até aos 150°C. Seguidamente, adiciona-se como iniciador de polimerização 1,16 ml de dietil-hexanoato de estanho-II (relação massa de reacção : iniciador = 500 : 1). A polimerização ocorre durante 24 horas a 150°C em banho de óleo. Depois, a mistura é arrefecida e completada a 70°C com acetato de etilo para 5 litros. Esta solução permanece então durante 36 horas numa máquina agitadora, podendo ser utilizada de seguida como tal para o fabrico de películas 6

Da mesma forma, e considerando as relações molares, é igualmente possível fabricarmos copolímeros de láctido, eventualmente mediante a adição de outras lactonas como valerolactona, heptalactona, decalactona ou também de ácidos β-hidroxibutíricos.

Exemplo 2

Utilização de uma película para cobrir tecidos traumatizados após uma intervenção cirúrgica invasiva. A película fabricada de acordo com o Exemplo 1 é aplicada antes do fim de uma intervenção cirúrgica sobre os tecidos traumatizados, dc forma a que estes fiquem completamente cobertos. Depois, a intervenção cirúrgica é terminada ao fechar-se a incisão.

Literatura: (1) Menzies D. e Ellis H., Ann. Rev. R. Coll. Surg. Eng., 1990, 72 : 60. (2) Menzies D., Surg. Ann, 1992, 24 : 27 — 45. (3) Schumpelick V., Bleese N.M. e Mommsen U. (Hrsg.), Chirurgie, 3a edição, 1994, Ferd. Enke Verlag, Estugarda. (4) Rõntgen L. e Ulrich B., Neue Hilfsmittel und Techniken in der Allgemeinchirurgie, na série: Praktische Chirurgie, vol. 104, 1994, Ferd. Enke Verlag, Estugarda. 31 out, mm

Lisboa,

Dra. Maria Silvtna Ferreira Agente Oficial de ?r:; ·'. laáe !nd'jstr:al R. Castilho. 50 - 5? - 12-3 - íe31£30Α Telefs. 213 851359 - 2130150 50

Claims (3)

1 1

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de películas fisiologicamente inócuas reabsorvíveis de copolímeros, com vista ao fabrico de um produto médico com a função de evitar adesões pós-operativas após intervenções cirúrgicas, caracterizada pelo facto de as películas serem constituídas por láctido racétnico e ε-caprolactona, Ô-valerolactona, γ-dccalactona ou ácido β-hidroxibutírico, que podem ser obtidos pela transformação dos monómeros numa relação molar do láctido para o parceiro reagente de 90 a 70 : 30 a 10, mediante a adição de dietil-hexanoato de estanho(II) como iniciador, numa relação do parceiro reagente para o iniciador desde 300 : 1 até mais de 1000 : 1, a temperaturas entre 130 e 160 DC, por um período de tempo de 24 a 96 horas.

2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de as películas conterem adicionalmente substâncias com poder medicamentoso, nomeadamente antibióticos.

3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 a 2, caracterizada pelo facto de as películas conterem emolientes fisiologicamente inócuos, nomeadamente glicerina. Lisboa, 3 í ΰυϊ. r,*Ju ·

JAÇs Dra. Maria Silvina Ferreira Agente Oficiei de PrjpVJadí industrial R.Castilho.50-M- ,2c3 - 1S3 LISBOA Telefs. 213 651339 - 2130150 50