PT722325E

PT722325E - Composicao para o tratamento ou a prevencao do herpes

Info

Publication number: PT722325E
Application number: PT94930239T
Authority: PT
Inventors: Christian-Georges Bidel; Jean Poirson
Original assignee: Bidel Christian Georges; Jean Poirson
Priority date: 1993-10-07
Filing date: 1994-10-07
Publication date: 2000-10-31
Also published as: EP0722325B1; FR2710844B1; GR3034142T3; AU7941294A; US5849786A; FR2710844A1; EP0722325A1; DE69424679T2; ES2147796T3; WO1995009635A1; DE69424679D1; ATE193206T1; DK0722325T3

Description

f2Z. -32S

DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÃO PARA O TRATAMENTO OU A PREVENÇÃO DO HERPES A presente invenção refere-se à preparação de novas composições destinadas à prevenção e/ou ao tratamento das manifestações de herpes. 0 herpes é uma afecção muito contagiosa provocada por um vírus Herpes simplex de tipo 1 ou II, cujo único receptáculo é o homem.

Ela pode atingir a pele ou as mucosas e propaga-se por simples contacto, aumentando proporcionalmente o número de indivíduos expostos aos riscos ligados a esta doença. A primeira infecção herpética observa-se sobretudo nas crianças, onde se manifesta por lesões vesiculares, frequentemente abertas, muito dolorosas, pruriginosas, atingindo frequentemente a boca e a língua.

Além do seu aspecto incómodo (doloroso, constrangedor, estético), o herpes é uma doença que pode ter consequências graves, em particular para as pessoas frágeis, as mulheres grávidas, os recém nascidos, bem como no caso de afecção ocular.

Actualmente não existe tratamento real contra esta doença virai. Certas terapêuticas podem conduzir a um alívio durante a erupções e, eventualmente, reduzir a duração mas não impedindo a sua evolução. É o que acontece com a mais difundida de entre elas: o aciclovir comercializado pelos Laboratórios Wellcome sob a designação de Zovirax ®.

Os flavonóides são polifenóis comportando um esqueleto de base com 15 átomos de carbono resultante da fusão de duas unidade aromáticas em que uma deriva do benzeno e outra do fenilpropano. Os mais difundidos são os antocianos, as flavonas e o flavonóis que podem existir quer sob forma livre, quer ligados a um ou mais açúcares (heterósidos).

Os bioflavonóides ou citroflavonóides, ou complexo vitamínico P, foram conhecidos inicialmente pela sua actividade favorável sobre os vasos sanguíneos, por diminuição da permeabilidade e da fragilidade capilar, e sua actividade sinérgica com o ácido ascórbico. Eles derivam das flavonas de fórmula geral I: 1 5' 5'

Os derivados hemi-sintéticos de flavonas foram preparados por exemplo nos pedidos EP 290915 ou EP 319412. Diferentes grupos de derivados flavónicos foram utilizados para outras aplicações farmacêuticas além das inicialmente descritas. A EP 505937 descreve a preparação de derivados carbamoilados e sulfatados de flavonas e sua utilização pelas suas propriedades anti-elastases.

Os derivados de flavonas foram propostos pela sua actividade no tratamento da litiase cistínica, como antineoplásico, relaxante dos músculos lisos ou no tratamento da diabetes. A EP 183169 refere-se a halogeno-hidoxi-flavonas e sua utilização em medicamentos para o tratamento da hipertiróide.

No pedido EP 450588, preparam-se derivados do tipo 3-oxo-alquilflavona e relata-se a sua actividade hipocolesterolemiante.

Composições anti-virais, contendo uma combinação de um agente anti-viral e de um glicósido podendo derivar das flavonas, permitem diminuir os efeitos secundários habitualmente observados e são descritas na EP 312222. O pedido EP 19081 foi depositado por novos derivados de flavona substituídos, utilizados para a preparação de medicamentos destinados a lutar contra os Rinovírus e os Enterovírus.

Na EP 543555, propõem-se derivados fosforilados de flavonóides pela sua actividade em particular sobre o HIV. 2

De modo surpreendente, a Requerente pôs em evidência a actividade a título preventivo e/ou curativo das manifestações de herpes de composições contendo flavonóides não fosforilados e, mais particularmente, citroflavonóides. É por isso que a presente invenção tem por objectivo a utilização de pelo menos um princípio activo da família dos flavonóides para a preparação de composições destinadas ao tratamento e/ou à prevenção do herpes.

Os flavonóides são os flavonóides naturais e, mais particularmente, os citroflavonóides e os derivados hemi-sintéticos de flavonas.

De maneira vantajosa, utilizam-se os heterósidos de flavonóides para a preparação das composições. Os flavonóides comportam uma ou várias oses, podendo nomeadamente ser a rutinose, a manose, a glucose, etc.

De modo preferido, os flavonóides úteis de acordo com a invenção estão substituídos em 4’ por um radical metoxi.

Com efeito, observa-se uma eficácia na prevenção e/ou tratamento das crises de herpes para as composições que contêm diosmina ou hesperidina. Obtêm-se igualmente resultados interessantes com composições que contêm uma associação de diosmina e de hesperidina, o que sugere a existência de uma sinergia das actividades destes dois compostos.

Em compensação, composições que contêm rutina são desprovidas de efeito nas aplicações de acordo com a invenção; a molécula de rutina está substituída por um hidroxi na posição 4’. A diosmina e/ou a hesperidina têm sido administradas no homem há vários anos noutras indicações. Tratam-se de compostos bem tolerados, provocando poucos efeitos secundários e cuja formulação galénica é dominada. Nas doses correntemente utilizadas como protectores venosos, estes compostos são activos pará o tratamento e/ou a profilaxia das crises de herpes. Em particular, as composições de acordo com a invenção podem ser formulados sob forma de doses unitárias contendo de 100 a 900 mg de diosmina. 3

De acordo com um dos aspectos da invenção, os flavonóides servem para a preparação de composições farmacêuticas destinadas à prevenção e/ou ao tratamento das manifestações de herpes.

De acordo com outro aspecto, as composições de acordo com a invenção são de uso cosmético e/ou dermo-cosmético.

As composições preparadas de acordo com a invenção permitem impedir o desenvolvimento da crise de herpes, de tipo I ou II.

Elas reduzem consideravelmente os efeitos, em particular o contágio muito importante aquando da fase secundária durante a qual rebenta a ramificação herpética, as consequências graves como as que resultam de afecções oculares bem como sobre o conforto das pessoas atingidas. A requerente mostrou que certos flavonóides, sozinhos ou em associação, são muito eficazes para o tratamento do herpes e isto em diversos estádios de evolução da afecção: um uso preventivo elimina qualquer manifestação do herpes, um uso curativo precoce permite parar uma crise em curso de desenvolvimento, um uso curativo tardio permite diminuir os atrasos de cicatrização e eliminar os efeitos dolorosos.

As composições contêm além disso veículos e excipientes farmaceuticamente e/ou cosmetologicamente aceitáveis conhecidos do profissional.

As composições preparadas de acordo com a invenção podem conter excipientes adaptados a uma formulação para administração por via oral, tal como gotas, comprimidos, gélulas. De modo vantajoso, a composição é formulada em dose unitária contendo de 20 mg a 800 mg de hesperidina.

As composições de acordo com a invenção podem estar sob forma adaptada à administração por via local, por exemplo sob forma de creme, pomada, loção, colírio ou de stick sólido. 4

Nas utilizações de acordo com a invenção, os flavonóides podem estar associados a outros princípios activos susceptíveis de reforçar a sua acção.

Os exemplos que se seguem são destinados a ilustrar a invenção sem de modo algum limitar o seu âmbito.

Exemplo 1

Um homem de 43 anos, sofrendo há vários anos de herpes genital crónico com manifestações de frequência aproximadamente mensal, não constatou nenhuma crise durante um período de 5 meses no decurso do qual ele absorvia por via oral 3 tomas quotidianas de 450 mg de diosmina e 50 mg de hesperídina sob forma de drageias (Daflon ® 500 comercializado pelos Laboratórios Servier). As crises de herpes manifestaram-se de novo assim que se parou o medicamento.

Exemplo 2 A absorção pelo sujeito mencionado no exemplo 1, desde as primeiras manifestações da crise de herpes (picadas, sensação de queimadura), de 5 tomas por via oral de 900 mg de diosmina e 100 mg de hesperídina (2 drageias de Daflon ® 500) repartidas por uma duração de 36 horas, fez parar totalmente a crise, sem aparecimento das lesões habituais (ramificação herpética). Este resultado foi verificado de modo constante durante um período de 14 meses.

Exemplo 3 A substituição no exemplo 2 de 900 mg de diosmina e 100 mg de hesperídina por 300 mg de diosmina e 300 mg de hesperídina (2 drageias de Daflon ® 375 em vez de Daflon ® 500) conduziu ao mesmo resultado, a saber a paragem do desenvolvimento de uma manifestação de herpes nascente.

Exemplo 4 A substituição no exemplo 2 de 900 mg de diosmina e 100 mg de hesperídina por 450 mg de diosmina e 50 mg de hesperídina (1 drageia de Daflon ® 500 em vez de 2) não 5 permitiu chegar ao mesmo resultado, tendo a manifestação de herpes evoluído para o aparecimento de vesículas depois de lesões, embora de modo menos virulento do que sem a realização de qualquer tratamento. Tendo este resultado sido confirmado em várias ocasiões, poderia parecer, comparando estas condições de tratamento com as do exemplo 3, que a associação de diosmina e de hesperidina apresenta um carácter de sinergia no tratamento das crises de herpes.

Exemplo 5 A substituição no exemplo 2 de 900 mg de diosmina e 100 mg de hesperidina por 600 mg de hesperidina (Hesperidin 97%, referência 29, 250-5 de Aldrich-Chimie Sarl) em dispersão aquosa, conduziu ao mesmo resultado, a saber a paragem do desenvolvimento de uma manifestação de herpes nascente.

Exemplo 6 O exemplo 4 foi repetidos por diversas vezes completando o tratamento por via oral com um tratamento local com uma pomada contendo 5% de hesperidina (Hesperidin 97%, referência 29, 250-5 de Aldrich-Chimie Sarl) dispersa numa base hidrófila (Biobase dos Laboratórios Bioderma). A erupção cessou de evoluir após 24 horas e recolheu durante as 24 horas seguintes.

Exemplo 7

Um homem de 45 anos, sofria há muitos anos de herpes labial com manifestações de frequência aproximadamente mensal. A absorção por este sujeito, desde as primeiras manifestações da crise de herpes, de 5 tomas por via oral de 900 mg de diosmina e 100 mg de hesperidina (2 drageias de Daflon ® 500) repartidas por uma duração de 36 horas, fez parar totalmente a crise, com reabsorção rápida da vesícula nascente e sem aparecimento das lesões habituais. Este resultado foi verificado de modo constante durante um período de 14 meses.

Exemplo 8 A substituição no exemplo 5 de 900 mg de diosmina e 100 mg de hesperidina por 600 mg 6 de hesperidina (Hesperidin 97%, referência 29, 250-5 de Aldrich-Chimie Sarl) em dispersão aquosa, conduziu ao mesmo resultado, a saber a paragem do desenvolvimento de uma manifestação de herpes nascente.

Exemplo 9

Uma mulher de 47 anos sofria há vários anos de herpes lombar com manifestações de frequência aproximadamente mensal. A absorção por este sujeito, desde as primeiras manifestações da crise de herpes, de 5 tomas por via oral de 900 mg de diosmina e 100 mg de hesperidina (2 drageias de Daflon ® 500) repartidas por uma duração de 36 horas, fez parar totalmente a crise, com reabsorção rápida das vesículas nascentes e sem aparecimento das lesões habituais. Este resultado foi verificado de modo constante durante um período de 14 meses.

Exemplo 10

Uma mulher de 40 anos, sujeita a crises de herpes no olho direito deixou de ser objecto desta afecção de consequências potenciais graves, absorvendo, desde as primeiras manifestações de queimadura, 5 tomas por via oral de 900 mg de diosmina e 100 mg de hesperidina (2 drageias de Daflon ® 500) repartidas por uma duração de 36 horas. Este resultado foi verificado de modo constante durante um período de 26 meses.

Lisboa, '3 1 JUL.

Por Bidel, Christian-Georges; Poirson, Jean

Agente Oficial da Propriedade Industrial Arco da Conceição, 3,1? -1100 LISBOA 7

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de pelo menos um princípio activo da família dos flavonóides, sob forma de um heterósido, para a preparação de composições destinadas ao tratamento e/ou prevenção do herpes.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os flavonóides serem citroflavonóides ou seus derivados.
3. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por a composição conter diosmina.
4. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por a composição conter hesperidina.
5. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por se utilizar uma associação de diosmina e de hesperidina.
6. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por a composição ser uma composição dermo-cosmética.
7. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por as composições serem composições farmacêuticas.
8. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 5 e 7, caracterizada por a composição compreender além disso excipientes adaptados para a via oral.
9. Utilização de acordo a reivindicação 8, caracterizada por a composição ser formulada sob forma de dose unitária contendo de 20 mg a 800 mg de hesperidina.
10. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por a composição estar sob uma forma adaptada à administração por via local. Lisboa, 31 JUL. 2000

Agente Oficial da Propriedade Industrial Are© da ConeeiçSo» 3o 1t- Μ0Θ LISBOA Pftr Ririol r.hrietÍ9n.Canrqes; ΡΟΙΓβΟΠ, ϋβ8Π RESUMO COMPOSIÇÃO PARA O TRATAMENTO OU A PREVENÇÃO DO HERPES A presente invenção refere-se à utilização de pelo menos um princípio activo da família dos flavonóides para a preparação de composições destinadas ao tratamento e/ou à prevenção do herpes.