PT3054950T - (r)-pirlindol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso em medicina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

(R)-PIRLINDOL OU SEUS SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS

PARA USO EM MEDICINA

Campo da Invenção [0001] A presente invenção refere-se a enantiómero (R) -pirlindol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, assim como composições compreendendo o mesmo para uso no tratamento terapêutico e prevenção de dor neuropática.

Antecedentes [0002] O tratamento de condições de dor é de extrema importância em medicina, levando a uma necessidade mundial para terapias adicionais para o seu tratamento e prevenção.

[0003] Dor é o sintoma mais comum pelo qual pacientes procuram atendimento médico. Embora não exista nenhuma definição exata pode ser definida como uma experiência sensorial e emocional desagradável associada com danos reais ou potenciais de tecido, ou descritos em termos de tais danos (Associação Internacional para o Estudo de Dor, IASP).

[0004] Dor é um sintoma muito relevante que apresenta uma patogénese complexa. A sua presença é descrita num grande número de sindromes e doenças em medicina. Em formas severas, a dor traduz-se em deficiências de natureza diversa, dificuldade em realizar atividades diárias, interferência com humor, desempenho profissional e relações sociais.

[0005] Além disso, a interpretação de dor varia de indivíduo para indivíduo, e no próprio indivíduo, a diferentes tempos da sua vida, dependendo da variação das condições físicas, biológicas, socioculturais e emocionais.

[0006] Em relação à distribuição topográfica é possível distinguir três tipos de dor: dor periférica, dor central e dor psicogénica.

[0007] Dor periférica é o resultado de uma desordem orgânica nas fibras do nervo periférico, que, enquanto transmitem impulsos nervosos, originam a sensação de dor. Dor periférica divide-se ainda em dor periférica superficial e dor periférica profunda. A primeira é aguda e penetrante e está localizada no ponto de origem. Dor periférica profunda pode ser classificada como somática ou visceral. Dor periférica profunda somática pode ser localizada (a dor está localizada no ponto de origem do estímulo doloroso) ou radiante (a dor é difusa e distante do ponto de origem do estímulo doloroso). Finalmente, dor periférica visceral profunda tem uma topografia difícil de limitar.

[0008] Dor central é uma dor espontânea resultante da lesão neurológica de centros nervosos centrais tais como a medula espinal, medulla oblongata, o tálamo ou o córtex cerebral.

[0009] Dor psicogénica é definida como uma sensação dolorosa que não tem um substrato orgânico. É qualquer dor que é exclusivamente mental, que adquire uma localização anatómica específica.

[0010] Do ponto de vista fisiopatológico, dor pode ser nociceptiva ou neuropática.

[0011] Dor nociceptiva pode ser definida como dor que aparece de dano real ou ameaçado ao tecido não neural e é devido à ativação de nociceptores. Dor nociceptiva pode ser classificada como somática ou visceral. Dor somática é devido à ativação dos recetores nociceptivos em tecidos somáticos, tais como osso, articulação, músculo ou pele. Na dor visceral os nociceptores viscerais são ativados por diferentes mecanismos patológicos (por exemplo, lesão mecânica, inflamação, radiação, agentes tóxicos). Ambas as dores nociceptivas viscerais e somáticas podem ser agudas ou crónicas. Dor visceral é mais difícil de caracterizar e menos sensível ao tratamento usual da dor. Algumas síndromes de dor (por exemplo, dor de cancro) incluem elementos de ambas as dores nociceptivas somáticas e viscerais.

[0012] Dor neuropática pode ser definida como a dor surgindo como uma consequência direta de uma lesão ou doença afetando o sistema somatossensorial (isto é, nervo periférico, gânglio da raiz dorsal ou raiz dorsal ou sistema nervoso central) .

[0013] Quase todos os processos patológicos conhecidos por criar danos ou disfunções no tecido neural podem ser considerados como causas potenciais para dor neuropática: virai, bacteriana, inflamação asséptica, pressão devido a neoplasma ou outras lesões estruturais, degenerativa, isquêmica, autoimune, tóxica, traumática ou mecanismos endócrinos/metabólicos todos têm sido implicados na produção de dor neuropática.

[0014] No entanto, as condições de dor neuropática mais comumente estudadas incluem dor neuropática diabética (NP diabética), neuralgia pós-herpética (PHN), neuralgia trigeminal e dor neuropática central (lesão medula espinal (SCI), dor pós-acidente vascular cerebral central (CPSP) e dor associada a esclerose múltipla).

[0015] Outras condições de dor neuropática incluem neuropatia associada à infecção pelo VIH (neuropatia do VIH) , dor neuropática pós-traumática ou pós-cirúrgica, radiculopatia crónica, dor neuropática associada ao cancro, dor fantasma e dor neuropática multi-etiologia.

[0016] Neuropatia é uma desordem funcional ou mudança patológica que afeta os nervos. É denominado de mononeuropatia se envolve um único tronco nervoso, mononeuropatia múltipla se envolve sucessivamente vários troncos nervosos e polineuropatia se envolve, difusamente e bilateralmente, vários troncos nervosos.

[0017] Neuropatias periféricas podem ser sensoriais, motoras ou autonômicas. As manifestações motoras mais frequentes são espasmos musculares, clónus, fasciculações, amiotrofia e perda de força muscular ou destreza.

[0018] As manifestações sensoriais negativas incluem hipoalgesia e hipoestesia. Por sua vez, manifestações sensoriais positivas incluem parestesia, disestesia, hiperpatia, hiperalgesia e alodinia, além da sensação de picada, formigueiro ou zumbido. Exemplos de neuropatia incluem, polineuropatia periférica, caracterizado por uma sensação de ardor ou de picada de agulhas nos pés e nas pontas dos dedos, que é agravada por caminhar, alodinia, hipoestesia dos pés, e ausência de reflexo de Aquiles; neuralgia trigeminal, caracterizada por dor aguda severa, tipo choque, com duração de segundos no lábio superior e nariz, que piora com mastigação ou escovação e que não é acompanhada por alterações no exame neurológico; síndrome do túnel carpal, caracterizada por dor aguda, sensações de formigueiro e sensibilidade reduzida nos Io, 2o e 3o dedos e superfície palmar da mão, que piora à noite, com diminuição da força muscular na abdução do polegar e teste Phalen positivo; mononeuropatia do nervo cutâneo lateral da coxa, caracterizada por sensações de ardor e picada ao lado da coxa e presença de uma área circunscrita de hipersensibilidade cutânea; neuralgia pós-herpética, caracterizada por uma dor ardente com distribuição semelhante a uma bandeira na região torácica após o aparecimento de vesículas, que não melhora após a cicatrização da pele, manchas de pele hipercrómicas e alodinia.

[0019] O impacto da dor no bem-estar individual e social aumentou nas últimas décadas.

[0020] A este respeito, dor neuropática é amplamente reconhecida como uma das síndromes de dor mais difíceis de gerir, e os resultados são geralmente insatisfatórios. A dor neuropática é estimada de afligir até 7-8% da população em geral na Europa (Diretrizes da Federação Europeia de Sociedades Neurológicas sobre o tratamento farmacológico de dor neuropática, 2010).

[0021] A gestão de dor neuropática é um esforço complicado e muitas vezes é frustrante para o paciente e seu médico. Os fármacos com mecanismos de ação que não visam mudar os processos fisiopatológicos subjacentes, ou que são administrados em doses sub-terapêuticas, são frequentemente usados no tratamento da dor, e a fortiori de dor neuropática.

[0022] Isto decorre da compreensão relativamente incompleta de mecanismos de ação de fármacos e da eficácia limitada dos analgésicos atualmente disponíveis. As abordagens terapêuticas variam muito entre os médicos e as síndromes de dor crónica recalcitrantes justificam uma abordagem interdisciplinar e farmacoterapias mais potentes.

[0023] O uso de medicamentos analgésicos segue uma abordagem passo a passo. O Io passo corresponde a dor leve e devem ser tratados com fármacos analgésicos não-opióides (fármacos anti-inflamatórios e paracetamol); o 2° é dor moderada, para o qual opióides fracos estão indicados e, no terceiro passo, para dor severa, opióides fortes estão indicados. Dependendo da intensidade da dor, a terapia deve ser iniciada no nível correspondente, com doses apropriadas. Se a dor persiste ou piora, as doses de fármacos devem ser otimizadas.

[0024] Os fármacos analgésicos podem ser distribuídos em dois grandes grupos: fármacos analgésicos não-opióides e opióides.

[0025] Os fármacos analgésicos não-opióides incluem paracetamol e fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAIDs) . O paracetamol não tem um mecanismo de ação bem conhecido embora uma ação central é assumida. A administração de grandes doses tanto de forma aguda ou crónica, envolve um risco de hepatotoxicidade associada à depleção de radicais sulfidrilo.

[0026] Os fármacos anti-inflamatórios não esteróides atuam inibindo a cicloxigenase (COX), inibindo a síntese de prostaglandinas (PG) envolvidas no processo inflamatório e na dor. Eles podem ser não seletivos, inibindo COXi e COX2, como ácido acetilsalicílico (AAS), ibuprofeno ou diclofenac, ou seletivo, inibindo apenas COX2, como celecoxib, rofecoxib ou etoricoxib. Os fármacos anti-inflamatórios não esteróides apresentam vários efeitos colaterais, incluindo gastrointestinal (náuseas, epigastralgia, ulceração, hemorragia), renal (insuficiência renal aguda, nefrite intersticial), hematológico (anti-agregação de plaquetas, hemorragia) ou reações de hipersensibilidade. Estes efeitos são mais notórios com NSAIDs não seletivos. 0 principal efeito colateral com os inibidores da COX2 é um risco cardiovascular aumentado, por inibir a prostaciclina. 0 tratamento com fármacos anti-inflamatório não esteróides está associado a um risco aumentado de reações adversas gastrointestinais.

[0027] Os fármacos denominados opióides fracos incluem fármacos como tramadol, hidrocodona e dextropropoxifeno. Estes fármacos têm uma posologia máxima devido à incidência aumentada de reações adversas a doses altas. O tramadol é um derivado sintético de codeína que age por ligação aos recetores μ opióides e inibição da recaptação neuronal de serotonina. O tramadol é metabolizado no fígado e sofre eliminação renal, portanto pode exigir diminuição da dose ou intervalo prolongado entre doses em pacientes com insuficiência de rim ou renal.

[0028] A hidrocodona é um derivado sintético de codeína e dextropropoxifeno e apresenta uma estrutura semelhante à metadona. Os pacientes com dor leve a moderada devem ser tratados com um opióide fraco associado a um NSAID ou paracetamol. Se a dor não puder ser controlada a doses terapêuticas, uma troca para outro fármaco neste grupo não deve ser considerado e opióides mais potentes devem ser usados.

[0029] Os opióides agem por ligação aos recetores μ, κ e δ e podem ser classificados, de acordo com a sua atividade intrínseca, em agonistas (morfina, fentanilo, metadona, oxicodona, hidromorfona e petidina), agonista/antagonista parcial (buprenorfina) e agonista/antagonista (pentazocina). Um agonista puro é um fármaco que exerce efeito em recetores μ e em outros recetores. Um agonista/antagonista parcial exerce um efeito agonista parcial em um recetor e efeito antagonista em pelo menos um recetor, e um agonista/antagonista exerce um efeito agonista puro em um recetor e um efeito antagonista em pelo menos um recetor.

[0030] Os opióides induzem efeitos colaterais indesejáveis previsíveis, que se não minimizados podem dificultar a titulação da dose e a conformidade com o tratamento do paciente. Os efeitos colaterais incluem depressão respiratória, náuseas e vómitos, constipação, retenção urinária, euforia, sedação, miose, ação antitússica, hipotensão, bradicardia, alterações cognitivas (alucinações, ideias delirantes), hiperalgesia, mioclonia, dispepsia, prurido, tolerância e dependência.

[0031] A morfina pode ser administrada por via oral ou parentérica (subcutânea e intravenosa). Administração intravenosa requer cuidados específicos e o seu uso é limitado ao ambiente para pacientes internados. Para infusão de administração subcutânea são usadas bombas.

[0032] Os antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina e desipramina) são usados em combinação com fármacos analgésicos, particularmente em combinação com opióides e na maioria no tratamento de dor neuropática. Devido à sua ação anticolinérgica, as reações adversas incluem constipação, xerostomia, retenção urinária e taquicardia.

[0033] Os anticonvulsivantes (carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, valproato de sódio, clonazepam, lamotrigina, gabapentina, pregabalina) também são usados no tratamento da dor, especialmente dor neuropática. Carbamazepina e fenitoina podem causar toxicidade hepática, leucopenia e trombocitopenia, requerendo assim a monitorização das concentrações séricas.

[0034] Os corticosteróides, dos quais a dexametasona é mais frequentemente usada para o tratamento de dor, estão associados com o inicio de distúrbios gastrointestinais, diabetes mellitus, distúrbios neuropsiquiátricos e miopatia proximal.

[0035] WINFRIED HÃUSER ET AL: "Treatment of Fibromyalgia

Syndrome With Antidepressants: A Meta-analysis", JAMA, vol.301, no.2, 14 Janeiro 2009 (2009-01-14), páginas 198- 209, XP055130756, ISSN: 0098-7484, DOI: 10.1001/jama.2008.944, divulga que (rac)-pirlindol é útil no tratamento de uma doença de dor não neuropática.

[0036] N.I. ANDREEVA ET AL: "Antidepressant-enhanced analgesic action of clonidine", PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL, vol. 31, no.4, 1 Abril 1997 (1997-04-01), páginas 166-167, XP055130715, ISSN :0091-150X, DOI:10.1007/BF02464147, apresenta que (rac)-pirlindol aumenta o efeito da clonidina em modelos animais de dor não relacionado com a doença de dor neuropática.

[0037] A V AMELIN ET AL: "The combined use of acupuncture and antidepressants for managing the spondylogenic lumbosacral pain syndrome", FARMAKOLOGIYA I TOKSIKOLOGIYA, vol. 54, no.5, 1991, páginas 12-13, XP055130728, ISSN: 0014-8318, descreve que (rac)-pirlindol é apresentado para aumentar a eficácia do tratamento analgésico de acupuntura em pacientes com doença de dor não neuropática, onde o comprimento do efeito analgésico é aumentado e a duração do tratamento é reduzida.

[0038] Por conseguinte ainda é uma necessidade no estado da técnica encontrar novas abordagens terapêuticas para o tratamento de dor neuropática, não só como sintoma de doença, mas como uma doença em si.

[0039] O problema que a presente invenção resolve é a provisão de um agente alternativo, novo e efetivo para o tratamento de dor neuropática, que só ou em combinação com outros agentes analgésicos proporciona um tratamento efetivo de dor com efeitos colaterais reduzidos enquanto mantêm a atividade analgésica desejável.

Breve descrição da invenção [0040] A presente invenção é baseada nas evidências que o composto oticamente ativo enantiómero (R)-pirlindol apresenta uma atividade analgésica vantajosa, útil para o tratamento terapêutico e prevenção de dor neuropática.

[0041] Os inventores da presente invenção descobriram surpreendentemente que o enantiómero (R)-pirlindol oticamente ativo apresenta um efeito antagonista sobre os recetores adrenérgicos oça, o que por sua vez explica a atividade inesperada do enantiómero (R)-pirlindol, no tratamento terapêutico e prevenção de dor, em particular, dor neuropática.

[0042] (R)-pirlindol é verificado ser um agente efetivo para o tratamento e prevenção de dor, em particular, dor neuropática, quando usado só como o único ingrediente ativo ou numa terapia de combinação com agentes analgésicos adicionais, onde (R)-pirlindol provou também potenciar o efeito destes agentes analgésicos adicionais.

[0043] O objeto da presente invenção é portanto dirigido à provisão de (R)-pirlindol ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável como um agente analgésico, para o tratamento de dor neuropática.

[0044] Um objeto adicional da presente invenção é também dirigido para a provisão de (R)-pirlindol ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável sozinho ou como parte de uma terapia de combinação com pelo menos um agente analgésico adicional, para o tratamento de dor neuropática.

[0045] Um outro objeto adicional da presente invenção é também dirigido à provisão de uma composição farmacêutica compreendendo (R)-pirlindol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável juntamente com transportadores aceitáveis, veículos e/ou excipientes adequados, para o tratamento de dor neuropática.

[0046] Um outro objeto da presente invenção é também dirigido à provisão de uma composição farmacêutica compreendendo (R)-pirlindol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com pelo menos um agente analgésico adicional e juntamente com transportadores aceitáveis, veículos e/ou excipientes adequados, para o tratamento de dor neuropática, em que ambos os (R) -pirlindol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e os outros agentes analgésicos são formulados de modo a ser administrado numa dose fixa ou dose separada, tal como, para administração simultânea ou sequencial.

[0047] Ainda outro objeto da presente invenção é também dirigido para (R)-pirlindol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia de combinação com agentes analgésicos adicionais, para potenciar os efeitos destes agentes analgésicos adicionais no tratamento de dor neuropática.

Descrição detalhada da invenção [0048] No contexto da presente invenção, os seguintes termos têm o significado descrito abaixo: [0049] "Dor" como usada na presente invenção engloba qualquer experiência sensorial e emocional desagradável associada com danos reais ou potenciais, ou descritos em termos de tais danos. Inclui: dor periférica, dor central e dor psicogénica, e compreende dor periférica superficial, dor periférica profunda, dor periférica profunda somática, dor periférica profunda visceral, dor resultante de lesão neurológica de centros nervosos centrais tais como a medula espinal, medulla oblongata, o tálamo ou o córtex cerebral, e dor psicogénica que não tem um substrato orgânico.

[0050] Ainda, "dor" compreende dor nociceptiva ou neuropática. Dor nociceptiva surge de danos atuais ou ameaçados ao tecido não-neural e que é devido à ativação de nociceptores, e sendo classificados como somática ou visceral. Dor somática é devida à ativação dos recetores nociceptivos em tecidos somáticos (por exemplo, osso, articulação, músculo ou pele). Em dor visceral, os nociceptores viscerais são ativados por diferentes mecanismos patológicos (por exemplo lesão mecânica, inflamação, radiação, agentes tóxicos). Ambas as dores nociceptivas viscerais e somáticas podem ser agudas ou crónicas, e incluem, dor cancerosa.

[0051] "Dor neuropática" de acordo com a presente invenção pode ser definida como dor surgindo como uma consequência direta de uma lesão ou doença afetando o sistema somatossensorial (ou seja, nervo periférico, gânglio da raiz dorsal ou raiz dorsal, ou o sistema nervoso central) e inclui dor associada a: -Neuropatias, que são uma desordem funcional ou mudança patológica que afeta os nervos, tal como mononeuropatia se envolve um único tronco de nervo, mononeuropatia múltipla se sucessivamente envolve vários troncos nervosos e polineuropatia se envolve, difusamente e bilateralmente, vários troncos nervosos. - Neuropatias periféricas que podem ser sensoriais, motoras ou autonômicas. As manifestações motoras mais frequentes incluem espasmos musculares, clónus, fasciculações, amiotrofia e perda de força muscular ou destreza. - Manifestações sensoriais negativas tais como, hipoalgesia e hipoestesia. - Manifestações sensoriais positivas, tais como, parestesia, disestesia, hiperpatia, hiperalgesia e alodinia, para além da sensação de picada, formigueiro ou zumbido.

[0052] Entre outros, exemplos de dor neuropática incluem: dor neuropática diabética (NP diabética), neuralgia pós-herpética (PHN), neuralgia trigeminal e dor neuropática central (lesão da medula espinal (SCI), dor central pós-AVC (CPSP) e dor associada à esclerose múltipla, neuropatia associada à infeção pelo VIH (neuropatia do VIH), dor neuropática pós-traumática ou pós-cirúrgica, radiculopatia crónica, dor neuropática associada ao cancro, dor fantasma e dor neuropática multi-etiologia, polineuropatia periférica, caracterizada por uma sensação de ardor ou sensação de picada de agulha nos pés e nas pontas dos dedos, que se agravam pela caminhada, alodinia, hipoestesia dos pés e ausência do reflexo de Aquiles; neuralgia trigeminal, caracterizada por dor aguda severa, neuropatias tóxicas, neuropatias de compressão e traumatismo, que são caracterizados por lancinante espontânea, dor ardente e dor de choque assim como hipersensibilidade à dor incluindo alodinia tátil, hiperalgesia de picada de agulha e hiperpatia, dor de choque com duração de segundos na parte superior do lábio e nariz, que piora com mastigação ou escovação e que não é acompanhada por mudanças no exame neurológico; sindrome do túnel carpal, caracterizada por dor aguda, sensação de formigueiro e sensibilidade reduzida nos Io, 2° e 3o dedos e superfície palmar da mão, que piora à noite, com diminuição da força muscular na abdução do polegar e teste Phalen positivo; mononeuropatia do nervo cutâneo lateral da coxa, caracterizada por uma sensação de ardor e picada ao lado da coxa e presença de uma área circunscrita de hipersensibilidade cutânea; neuralgia pós-herpética, caracterizada por uma dor ardente com distribuição semelhante a uma bandeira na região torácica após o aparecimento de vesículas, que não melhora após cicatrização da pele e manchas cutâneas hipercrómicas.

[0053] O termo "potenciação do efeito de agentes analgésicos adicionais", significa que a co-administração, numa dose fixa ou dose separada, tal como, em forma simultânea ou sequencial de (R)-pirlindol e pelo menos um agente analgésico adicional, incluindo opióides e opiáceos, aumenta o efeito analgésico do último, permitindo que uma menor dose de agentes ativos seja administrada e reduzindo o risco de ocorrência de reações adversas, dependência e tolerância.

[0054] Para os fins desta invenção, é considerado como enantiomericamente puro quando a pureza enantiomérica como calculada por cromatografia quiral ou rotação óptica específica é igual ou superior a 97%.

[0055] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aqueles sais que estão dentro do âmbito de avaliação medicinal apropriada, adequada para uso em contato com tecidos e órgãos humanos e aqueles de animais inferiores, sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica ou similar e são consistentes com um rácio benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são tecnicamente bem conhecidos. Uma lista de sais preferidos, no contexto da presente invenção, é mencionada nesta descrição.

[0056] O termo "transportador farmaceuticamente aceitável" tal como usado aqui, significa um sólido, semi-sólido ou excipiente fluido inerte, enchimento, material auxiliar de encapsulamento ou de formulação de qualquer tipo já conhecido por um especialista na técnica.

[0057] Pirlindol, 2,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-8-metil-lH-pirazino[3,2,1-j,k]carbazol, é um composto tetracíclico tendo a seguinte fórmula.

[0058] Pirlindol é um inibidor reversível da monoamina oxidase A (MAO-A) até agora útil como um medicamento no tratamento de depressão.

[0059] Pirlindol tem um átomo de carbono assimétrico, mas até à data apenas o racemato, (rac)-pirlindol, correspondendo a uma mistura de ambos enantiómeros (R) e (S) em quantidades iguais, é usado em medicina.

[0060] Enantiómero (R)-Pirlindol tem a seguinte fórmula:

[0061] Para o propósito da presente invenção, o enantiómero de (R)-pirlindol pode, por exemplo, ser obtido de acordo com o método descrito por P.Chiap et al. em "Automated determination of pirlindole enantiomers in plasma by on-line coupling of a pre-column packed with restricted access material to a chiral liquid chromatographic column" Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 27(2002) 447-455.

[0062] De acordo com este método, (R)-pirlindol pode ser sintetizado por derivatização de pirlindol racémico com R-fenetilisocianato, separação dos diastereoisómeros correspondentes por LC preparativa, hidrólise e recristalização.

[0063] O (R)-pirlindol fornecido na presente invenção é enantiomericamente puro.

[0064] A presente invenção baseia-se nas descobertas que o enantiómero (R)-pirlindol apresenta um efeito antagonistico sobre os receptores adrenérgicos oí2a.

[0065] Na modulação dos mecanismos subjacentes do sintoma da dor, existe uma intervenção muito relevante dos recetores adrenérgicos. Estes receptores são os alvos de catecolaminas, especialmente noradrenalina (norepinefrina) e adrenalina (epinefrina).

[0066] Existem dois grandes grupos de receptores adrenérgicos, receptores α-adrenérgicos e receptores β-adrenérgicos. Os receptores α-adrenérgicos estão divididos nos subgrupos g e 02. Finalmente, os receptores adrenérgicos 0(2 têm três subtipos com elevada homologia genética: receptores adrenérgicos oja, ojb e otc. Estes receptores desempenham um papel critico na modulação da atividade dos neurotransmissores ao nível do sistema nervoso simpático e nos neurónios adrenérgicos no sistema nervoso central.

[0067] O estado da técnica contém informações que permite afirmar que os recetores oça e oí2b estão envolvidos na regulação da libertação pré-sináptica de neurotransmissor libertada das terminações nervosas simpáticas e neurónios nor-adrenérgicos localizados no sistema nervoso central.

[0068] Os recetores adrenérgicos opa inibem a libertação do neurotransmissor após a estimulação nervosa de alta frequência, enquanto os recetores adrenérgicos ate modulam a a neurotransmissão na presença de frequências mais baixas de estimulação nervosa.

[0069] No entanto, no sistema nervoso central a maioria dos recetores a2A estão localizados em neurónios pós-sinápticos em relação aos terminais nor-adrenérgicos. Estes recetores a2A estão localizados em regiões do sistema nervoso central que contribuem para a regulação de funções cognitivas superiores tal como o córtex pré-frontal.

[0070] (R)-pirlindol, assim como todas as suas formas farmaceuticamente aceitáveis, compreendendo sais farmaceuticamente aceitáveis (R)-pirlindol, é um composto que inibe seletivamente e reversivelmente a enzima monoamina oxidase tipo A.

[0071] Adicionalmente, e inesperadamente, o enantiómero (R)-pirlindol apresenta um efeito antagonístico sobre os recetores adrenérgicos a2A.

[0072] O efeito antagonista seletivo do enantiómero (R)-pirlindol nos recetores adrenérgicos a2A justifica o seu uso no tratamento de várias formas de dor e na potencialização do efeito analgésico de agentes analgésicos adicionais quando usados na terapia de combinação com esses agentes.

[0073] Por conseguinte a presente invenção proporciona enantiómero (R)-pirlindol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis como um agente alternativo e novo para o tratamento preventivo e terapêutico da dor neuropática, incluindo dor associada com qualquer tipo de neuropatia periférica.

[0074] Os inventores da presente invenção descobriram que o enantiómero (R)-pirlindol ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados sós como único ingrediente ativo ou como parte de uma terapia de combinação com agentes analgésicos adicionais no tratamento terapêutico e prevenção de dor neuropática.

[0075] (R)-pirlindol como antagonista do receptor adrenérgico opa está associado a um efeito poupador de opióides através da potenciação da atividade analgésica destes fármacos. O efeito poupador de opióides de (R)-pirlindol está associado com uma diminuição da taxa de incidência de efeitos colaterais como náuseas e vómitos, sonolência, prurido e urticária, constipação, depressão respiratória, desequilíbrio hormonal, confusão, alucinações, delírio, hipotermia, bradicardia ou taquicardia, hipotensão ortostática, tonturas, dor de cabeça, retenção urinária, espasmo uretérico ou biliar, rigidez muscular, mioclonia, descarga ou tolerância. Consequentemente, (R)-pirlindol contribuirá para diminuir o risco de mortalidade, interrupção do trabalho e pronúncia de acidente ligada ao uso de opióides.

[0076] De facto, quando enantiómero de (R)-pirlindol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são usados em uma terapia de combinação com agentes analgésicos adicionais, o efeito analgésico destes agentes analgésicos adicionais é potenciado, de modo que uma menor dose de ingredientes ativos é necessária para alcançar o efeito terapêutico desejável reduzindo assim o risco de ocorrência de reações adversas, dependência e tolerância a estes fármacos analgésicos.

[0077] A co-administração de enantiómero (R)-pirlindol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis juntamente com pelo menos um agente analgésico adicional permite reduzir a dose dos agentes analgésicos de 25-50% da dose adotada numa terapia sem combinação.

[0078] A co-administração ou uso numa terapia de combinação de (R)-pirlindol e agentes analgésicos adicionais inclui a co-administração de (R)-pirlindol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável com pelo menos um, (dois, três, quatro, etc.) agentes analgésicos adicionais, em que a formulação dos ingredientes ativos é ou numa dose fixa (produto único) ou em produtos de dose separada, onde cada ingrediente ativo é formulado de forma adequada para ser administrado em forma simultânea ou sequencial.

[0079] A presente invenção contempla a apresentação do referido produto para terapia de combinação num pacote de combinação juntamente com instruções de uso.

[0080] Os agentes ou fármacos analgésicos adicionais contemplados para serem usados de acordo com a presente invenção numa terapia de combinação com (R)-pirlindol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, compreende pelo menos um composto ou fármaco da lista seguinte: compostos que diminuem a hiperexcitabilidade neuronal selecionada do grupo consistindo em: inibidores dos canais de sódio, tais como carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, fenitoina e ácido valpróico; antagonistas do canal de cálcio, tais como a pregabalina; antagonistas de recetores de glutamato ionotrópicos e metabotrópicos; intensificadores de atividade do ácido γ-aminobutírico, tais como a gabapentina; ou agonistas de recetores opióides μ, κ, e δ, agonistas/antagonistas parciais ou antagonistas.

[0081] Adicionalmente, um paciente que sofre de dor ou que pode sofrer dor no futuro, mais especif icamente de dor neuropática associada a qualquer tipo de neuropatia periférica pode beneficiar de usar, de acordo com a presente invenção, numa terapia de combinação fixa ou separada, (R)-pirlindol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos um composto ou fármaco da seguinte lista: compostos com qualquer mecanismo de ação além de diminuir a hiperexcitabilidade neuronal, tal como paracetamol, glucosamina, diacereina ou fármacos anti-inflamatórios não esteróides, tal como ácido acetilsalicilico, diclofenac, nabumetona, nimesulida, nabumetona, etodolac, piroxicam, clonixinato de lisina, diflunisal, acemetacina, glucametacina, indometacina, proglumetacina, oxametacina, sulindac, aceclofenac, fentiazac, cetorolac, zomepirac, meloxicam, tenoxicam, lornoxicam, fenoprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno, benoxaprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, dexcetoprofeno, pirprofeno, indoprofeno, naproxeno, oxaprozina, tiaprofeno, dexibuprofeno, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido flufenâmico, ácido tolfenâmico, ácido niflúmico, etofenamato, azapropazona, orgoteina, feprazona, morniflumato, tenidap, glicosaminoglicano, polissulfato, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib e etoricoxib.

[0082] A presente invenção contempla a provisão de composições compreendendo uma quantidade eficaz do composto (R)-pirlindol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que são formulados em composições farmacêuticas em combinação com um ou mais transportadores, veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis de acordo com métodos conhecidos para preparar composições farmaceuticamente úteis.

[0083] Tais formulações são descritas em detalhe num número de fontes que são bem conhecidas e prontamente disponíveis para os especialistas na técnica. Por exemplo, Remington's The Science and Practice of Pharmacy, editado por Allen, Loyd V., Jr, 22a edição, descreve a elaboração de formulações que podem ser usadas em conexão com a presente invenção.

[0084] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas para serem administradas a seres humanos e outros mamíferos oralmente, (em formas líquidas ou sólidas) rectalmente, parentericamente, intracisternamente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (na forma de pós, pomadas ou gotas), bucalmente ou na forma de um spray oral ou nasal. O termo "parentericamente", como usado aqui, refere-se a modos de administração, incluindo intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intra-esternal, subcutânea, injeção intra-articular e infusão.

[0085] As composições farmacêuticas para injeção parentérica incluem soluções aquosas ou não aquosas, dispersões, suspensões ou emulsões, estéreis ou não estéreis farmaceuticamente aceitáveis, e pós para reconstituição em soluções injetáveis estéreis ou dispersões.

[0086] Se for necessário, e para uma distribuição mais eficaz, os compostos da invenção podem ser incorporados em sistemas de administração direta ou de libertação controlada prolongada, tais como matrizes poliméricas, lipossomas e microesferas.

[0087] A dosagem do composto (R) -pirlindol ou do seu sal farmaceuticamente aceitável administrado a um indivíduo dependerá da resposta desejada e poderá ser dependente do sujeito a ser tratado, sua idade, saúde, peso, frequência de tratamento, etc. Por exemplo, os níveis de dosagem contemplados de acordo com a presente invenção compreendem, de 0,1 a 10 mg/kg para administração oral, de 0,01 a 10 mg/kg para administração intravenosa.

[0088] A molécula (R)-pirlindol tem um grupo amina secundário, que possui características básicas, deste modo formando facilmente sais de ácidos, que podem ser, no contexto da presente invenção, sais de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

[0089] Os sais de ácido representativos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforssulfonato, digluconato, fumarato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodeto de hidrogénio, 2-hidroxi-etanossulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, perssulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenossulfonato, undecanoato e mandelato.

[0090] Exemplos de ácidos que podem ser usados para formar sais de ácido preferidos farmaceuticamente aceitáveis com o (R)-pirlindol composto da invenção, incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos tais como ácido metanossulfónico, ácido cítrico, ácido mandélico, ácido succínico e ácido cítrico.

[0091] Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são: sal de (S)-mandelato de (R)-pirlindol, sal de mesilato de (R)-pirlindol e sal de citrato de (R)-pirlindol.

[0092] Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a invenção. EXEMPLOS Exemplo 1:

Comprimidos de cloridrato de R-Pirlindol [0093] Fabrico dos comprimidos prosseguiu por compressão direta e incluiu misturar todos os componentes, passando-os através de uma peneira e pressionando com uma força de compressão adequada à necessária humidade atmosférica relativa.

Composição qualitativa e quantitativa (quantidades são dados como %em peso da composição total)

Comprimidos de cloridrato de R-Pirlindol [0094] Fabrico dos comprimidos prosseguiu por granulação húmida seguida por compressão, incluindo granulando os ingredientes ativos com uma solução adequada, secando e passando através de uma peneira, adicionando os excipientes necessários e pressionando com uma força de compressão adequada à necessária humidade atmosférica relativa.

Composição qualitativa e quantitativa (quantidades são dadas como % em peso da composição total)

Solução Oral de Cloridrato de R-Pirlindol

Solução injectável de Cloridrato de (R)-pirlindol

[0095] As soluções orais e injectáveis de cloridrato de (R)-Pirlindol foram preparadas dissolvendo o ingrediente ativo em água até a dissolução completa.

Exemplo 2: [0096] Testando a atividade antagonista do recetor adrenérgico oça de enantiómero (R)-pirlindol.

[0097] O ensaio funcional do antagonismo do recetor adrenérgico oça foi realizado numa plataforma na qual a resposta morfológica das células CHO (ovário de hamster chinês) expressando os recetores opa foi avaliada. O ensaio funcional foi realizado usando como itens teste (R)-pirlindol e o (rac)-pirlindol.

[0098] As células CHO, expressando o recetor adrenérgico opa humano foram plaqueadas no dia anterior à experiência num meio de cultura adequado. Os compostos foram adicionados aos poços e as leituras foram tomadas 6 minutos depois. As respostas das amostras foram comparadas às respostas do controlo para avaliar a atividade agonista ou antagonista. A percentagem da atividade máxima (% de Atividade Máxima) traduz a percentagem de atividade agonista induzida pelo agonista qça, UK-14304 (5-Bromo-N-(2-imidazolin-2-il)-6-quinoxalinamina, 5-Bromo-N-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-6-quinoxalinamina, brimonidina) comercializado pela empresa Sigma-Aldrich.

[0099] Enantiómero (R)-pirlindol e (rac)-pirlindol neutralizaram a atividade agonista de UK-14304 sobre o recetor adrenérgico opa, diferentemente. Inesperadamente, o (R)-pirlindol apresentou atividade antagonista do recetor oí2a. Por exemplo, a uma concentração de 10 μΜ, a atividade agonista de UK-14304 na presença de (R)-pirlindol (59,72%) é inferior à apresentada na presença de (rac)-pirlindol (89,02%). Consequentemente, o (R)-pirlindol inibe a atividade agonista em 40,28% enquanto que o (rac)-pirlindol apenas inibe a atividade agonista em 10,98%. Assim, o (rac)-pirlindol apresentou uma atividade antagonista sobre recetores adrenérgicos oça de cerca quatro vezes (4x) inferior a (R)-pirlindol.

Tabela 1. Percentagem da atividade agonista máxima induzida por UK-14304

[0100] Estes resultados inesperados sustentam o beneficio de (R)-pirlindol para o tratamento de dor, especificamente as sindromes de dor neuropática.

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Enantiómero (R)-pirlindol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento terapêutico ou prevenção de dor neuropática.
2. 2. Enantiómero (R)-pirlindol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o (R)-pirlindol ser enantiomericamente puro.
3. 3. Enantiómero (R)-pirlindol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso de acordo com as reivindicações 1 e 2, numa terapia de combinação com pelo menos um agente analgésico adicional.
4. 4. Enantiómero (R)-pirlindol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a terapia de combinação inclui uma terapia de combinação de dose fixa ou uma terapia de combinação separada selecionadas da administração sequencial ou simultânea de agentes ativos.
5. 5. Enantiómero (R)-pirlindol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso de acordo com as reivindicações 3 e 4 para potenciar os efeitos de pelo menos um agente analgésico adicional no tratamento da dor neuropática.
6. 6. Enantiómero (R)-pirlindol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 na forma de sal de (S)-mandelato de (R)-pirlindol.
7. 7. Enantiómero (R)-pirlindol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, na forma de sal de mesilato de (R)-pirlindol.
8. 8. Enantiómero (R)-pirlindol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, na forma de sal de citrato de (R) -pirlindol.
9. 9. Enantiómero (R)-pirlindol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso de acordo com as reivindicações 3 a 8, caracterizado por pelo menos um agente analgésico adicional ser um composto que diminui a hiperexcitabilidade neuronal selecionado do grupo consistindo em: inibidores dos canais de sódio, tais como carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, fenitoína e ácido valpróico; antagonistas do canal de cálcio, tais como pregabalina; antagonistas do recetor de glutamato ionotrópico e metabotrópico; intensificadores da atividade de ácido γ-aminobutírico, tais como gabapentina; ou agonistas de recetores opióides μ, κ, e δ, agonistas/antagonistas parciais ou antagonistas.
10. 10. Enantiómero (R)-pirlindol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso de acordo com as reivindicações 3 a 8, caracterizado por pelo menos um agente analgésico adicional ser um composto selecionado do grupo consistindo me: paracetamol, glucosamina, diacereína ou um fármaco anti-inflamatório não esteróide, tal como ácido acetilsalicílico, diclofenac, nabumetona, nimesulida, nabumetona, etodolac, piroxicam, clonixinato de lisina, diflunisal, acemetacina, glucametacina, indometacina, proglumetacina, oxametacina, sulindac, aceclofenac, fentiazac, cetorolac, zomepirac, meloxicam, tenoxicam, lornoxicam, fenoprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno, benoxaprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, dexcetoprofeno, pirprofeno, indoprofeno, naproxeno, oxaprozina, tiaprofeno, dexibuprofeno, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido flufenâmico, ácido tolfenâmico, ácido niflúmico, etofenamato, azapropazona, orgoteína, feprazona, morniflumato, tenidap, glicosaminoglicano, polissulfato, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib e etoricoxib.
11. 11. Composição farmacêutica para uso no tratamento de dor neuropática compreendendo enantiómero (R)-pirlindol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores juntamente com transportadores, veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.