PT2563374E

PT2563374E - Composições de polietileno glicol para o controlo da reincidência de herpes labial, herpes genital, e herpes zóster

Info

Publication number: PT2563374E
Application number: PT117549196T
Authority: PT
Inventors: Peter Vitins; Marcel Langenauer; Paul Martin Scherer
Original assignee: Devirex Ag
Priority date: 2010-07-08
Filing date: 2011-07-08
Publication date: 2014-01-23
Also published as: CA2803228A1; AU2011275458A1; CN103079574A; RU2643763C2; AU2011275458B2; US9814743B2; CA2803228C; CN103079574B; SG186937A1; JP2013530208A; JP5858994B2; MX2012014783A; EP2563374A1; KR20130142992A; WO2012004669A1; DK2563374T3; RS53162B; ZA201300177B; RU2013100383A; HK1180969A1

Description

ΕΡ2563374Β1

DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÕES DE POLIETILENO GLICOL PARA O CONTROLO DE REINCIDÊNCIA DA HERPES LABIAL, HERPES GENITAL, E HERPES

ZÓSTER :ampo técnico A presente invenção pertence geralmente ao campo de terapêutica, e inais especificamente ao campo de terapêutica para herpes simples e herpes zóster, e mais particularmente, a métodos de redução da taxa de reincidência, atraso da reincidência, e/ou prevenção da reincidência de herpes labial (lesões nos lábios), herpes genital (herpes genital), e herpes zóster (cobreio, zona), por meio de administração tópica de polietileno glico^ (PEG) , ou um composição que compreende PEG.

ANTECEDENTES ia:

Um número de publicações são citadas no pre^n^ 0.0ουΐΐΐΰnto corri 3. firio.]..i_000.0 cio mo 1.s corno J c^omcntc sr e revelar a invenção e o estado da técnica ao q invenção pertence.

Por toda. esta memória descritiva, incluindo reivindicações que segue, a menos que o contexto ae outro modo, a palavrsi "compreender," p variações ν'* como "compreende" e "que compreende", serão entendidas que implicam a inclusão de um número inteiro ou etap- °m° requei ta grupo de números inteiros ou etapas indicados, mas n* A CS. (j exclusão de qualquer outro número inteiro ou etap de números inteiros ou etapas. ou uPo

Deve ser notado que, :omo utilizado me ma ^, ll°tia 1 ΕΡ2563374Β1 descritiva e as reivindicações anexas, as formas singulares ^iL' uma, , o e d mciuem reierentes plurais a menos que o contexto dite claramente de outro modo. Assim, por exemplo, referência a "um portador farmacêutico" inclui misturas de dois ou mais tal portadores, e similares.

Intervalos são com frequência expressos no presente aocumento como desde "cerca de" um valor particular, e/ou uo "cerca de" outro valor particular. Quando tal intervalo é expresso, outra forma de realização inclui desde o valor particular e/ou até o outro valor particular. De forma similar, quando valores são expressos como aproximações, pela utilização do antecedente "cerca de," serão entendidos que o valor particular forma outra forma de realização.

Esta divulgação inclui informação que pode ser útil no entendimento da presente invenção. Não é uma admissão de que qualquer informação fornecida no presente documento seja estado da técnica ou relevante à invenção presentemente reivindicada, ou que qualquer publicação especificamente ou implicitamente referenciada é estado da técnica.

Herpesviridae

Os herpesviridae são uma grande família de vírus de ADN, também conhecidos como vírus do herpes. Existem um número de distintos vírus nesta família que são conhecidos por causar doença em seres humanos, incluindo: vírus do herpes simples 1 (HSV-1) ; vírus do herpes simples 2 (H.SV- 2) ; vírus da varicela zóster (VZV); vírus Epstein-Barr (EVB); citomegalovírus (CMV); roseolovírus; e herpesvírus associado a sarcoma de Kaposi (KSHV).

Tanto vírus do herpes simples (HSV-1 e HSV-2) como o 2 ΕΡ2563374Β1 vírus da varicela zóster (VZV) pertencem à mesma subfamília virai (alphaherpesvirinae). Vírus do herpes simples (HSV)

Os vírus do herpes simples têm um diâmetro de 140 a 180 nm, e portanto são classificado entre os vírus grandes. Apresentam um capsídeo icosaédrico que contém um AON de cadeia dupla, linear. O capsídeo é rodeado por um envelope de vírus; este facto causa a sensibilidade do vírus a sabões, detergentes e desinfectantes suaves.

Cerca de 80% da população mundial é positivo para anticorpos contra HSV (veja-se, por exemplo, Whitley, 1990) e consequentemente o vírus do herpes simples é distribuído por todo o mundo. Nos Estados Unidos, a prevalência durante a vida de herpes labial recorrente é estimada em de 20% a 40%, com aproximadamente 100 milhões de episódios ocorrendo no país a cada ano ano (veja-se, por exemplo, Young et ai., 1988). Na Suiça, cerca de 70% da população adulta é positiva para anticorpos contra HSV-1 e cerca de 20% é positiva ρ a. r a anticorpos cont ra HSV-2 (veja-se, por exemplo, Buenzl i et al., 2004). 0 HSV-1 é transmitido via contacto com a saliva, ou infecção aberta, enquanto que HSV-2 é transmitido via contacto próximo com a mucosa. HSV-1 é normalmente adquirido durante infância, via a mucosa oral onde causa gengivostomatite (uma inflamação muito dolorosa na boca). Depois disso os vírus migram ao longo dos axões ao SNC (sistema nervoso central), onde permanecem latentes no ganglro trrgeminal (Gasseri). Após a reactivação (recrudescência endógena), que pode ser causada por stress psíquico, isolamento, febre, traumas, menstruação, outras infecções ou terapêutica imunossupressora, migram à 3 EP2S63374B1 periferia do mesmo modo, onde causam lesões labiais (Herpes labial). Existe uma densidade muito alta de terminações nervosas nos lábios; aquelas camadas epiteliais são importantes para a reprodução do vírus.

Apesar da imunidade presente, estas recrudescências são sempre possíveis, devido a que o vírus migra ao longo da via do nervo e não migra no espaço intercelular. Isto significa que o sistema imune não tem possibilidade de atacar; o vírus. Algumas complicações são portanto possíveis; uma delas é a queratoconjuntivite herpética ou a altamente letal encefalite da Herpes (que tem uma letalidade não tratada de até 80%). A infecção inicial com HSV-2 normalmente ocorre durante a relação sexual e atinge o trsLto urogenital. Esta infecção pode acontecer mesmo quando os portadores dão positivo para HSV-1. O vírus HSV-2 permanece latente nos ganglios lumbosacrais ou no tecido periférico desde onde causa os denominados sintomas de Herpes genital. Complicações neurológicas são raras e ma is benignas do que com infecção por HSV-1. No entanto, existe uma complicação com alta mortalidade: a infecção do neonato (Herpes neonatorum).

Herpes Labial ambos dos ao género dos vírus Simplex da família A nerpes labial é uma doença que é desencadeada pelo vírus do nerpes simples (HSV). Existem dois tipos de Vírus do herpes simples que são chamados HSV-1 e HSV-2, quais pertencem I-lerpesviridae. O tempo de desde 2 ato /*Ί o incuba çao 12 dias. Os de Herpes labial, é tipicamente sinais iniciais e sintomas de 4 ΕΡ2563374Β1 ΕΡ2563374Β1 labitLí incluem: pele, uma sensaçao de fo rmi game nto, reactivação de Herpes tensão; hipersensibilidade da queimação, e/ou coceira seguido por um reepite.1 iali zação atrasada; crostas (que é com frequência preenchido com pus) e erosões. Em alguns casos raros, os nodos linfáticos podem estar inchados.

o de diagnósti .co neurológico e ima possibilida* de de detectar 0 ;age: m de anticor 'PO . No entanto, a co é somente O' atro ingrediente inf ecções por H sv generalizadas e de anticorpos HS V-IgG e HSV--I gM disseminadas, a detecção de anti nao pode ser feita ou pode somente ser feita muito tarde. 0 ciclo litico de HSV em células epiteliais inclui entrada, descobrimento, transcrição virai, replicação de ADN no núcleo, montagem da partícula e saída da célula-Como um resultado deste processo, uma infecção primária é desencadeada. Alguns dos vírus entram nas terminações dos de maneira ret rógrada ao nú cleo, ond© ência. Célula: 3 epiteliais são re" ansporte para adiante de partículas a estabelecem a latê infectadas após tr virai: propagam do neurónio. Esta re-infecçã propagação assintomática ou lesões recorrentes Tratamentos actuals para Herpes Labial

Para o combate ao Herpes labial, um número ã& antivirais estão disponíveis. 0 "padrão ouro", no entanto^ é aciclovir, um análogo de nucleósido da base guanina· Devido a sua baixa biodisponibilidade, alguns outros antivirais têm sido desenvolvidos (por exemplo, penciclovif e seus derivados famciclovir e valaciclovir etc.). A molécula do aciclovir é transformada (somente em células 5 EP2S63374B1 EP2S63374B1 monof os fa Γ+ o pela virai timidina rto mais eficaz na fosforilação, celular. Depois disso, a forma é convert - "j na forma trifosfato cinase. Esta cinase é muito mais uovir- trifosfato) pela timidina cineLse celular. r ar cibo U-td Herpes 1 ab i a 1, a 5% é sufi ciente. Este cre ;me a lesão labial 5 vezes ao

Para erupções leves ou aplicação de aciclovir creme a é aplicado directamente sobre dia, tipicamente durante 5 dias, e um período de tratamento de 10 dias não deve ser excedido. abial recorrente em O tratamento actual para Herpeí rpisódios é como secrue:

Quadro 1 Aciclovir (Zovirax®) 5 x 200 mg p.o. por dia durante 5 dias Vaiaciclovir (Valterx®) 2 x 50 0 mg p.o. por dia durante 5 dias Famciclovir (Famvir®) 2 x 125 mg p.o. por dia durante 5 dias ca de s up r e s s ã o de Herpes labial O tratamento actual para terapêut. virostática para reincidências frequentes recorrente e como segue

Quadro 2 Ac i c1o v i r (Zovirax®) 2 x 400 mg p.o. por dia durante pelo menos 6-12 meses V a 1 a c i c 1 o v i r (Valterx®) 1 x 500 mg p.o. por dia durante pelo menos 6-12 meses; ou 2 x 500 mg p.o por dia for pelo menos 6-12 meses Famciclovir (Famvir®) 2 x 250 mg p.o. por dia durante pelo menos 6-12 meses tratamentos anteriores muito 6 ΕΡ2563374Β1 ΕΡ2563374Β1 quanao tratamento de longa duração é requerido. Isto com frequência também adesão do paciente com espec mente :ausa uma reouçao em o regime de tratamento. AdicionalmeuLe, em anos recentes, existe um aumento na quantidade oe viras resistente a aciclovir, que pode também reduzir a eficácia do tratamento.

Consequentemente, existe uma importante necessidade de tratamentos alternativos para infecções por HSV e para doenças e distúrbios associados a, desencadeados por, ou causados por, infecção por vírus do herpes simples (HSV), incluindo, por exemplo, herpes labial.

Os inventores descobriram que, surpreendentemente e inesperadamente, polietileno glicol (PEG) aplicado topicamente sobre os lábios e pele facial circundante de um paciente reduz a taxa de reincidência, atrasa a reincidência, e/ou previne reincidência de herpes labial.

Muitos tratamentos para herpes labial têm sido descritos. Normalmente, o tratamento envolve a utilização de uma formulação que compreende um ou mais agentes terapêuticos (por exemplo, um ou mais agentes para o tratamento de herpes labial e/ou a. infecção virai subjacente). Em alguns casos, a formulação adicionalmente inclui polietileno glicol (PEG).

No entanto, em cada caso, o PEG é incluído por suas propriedades de formulação, e não devido a qualquer reconhecimento de seu valor terapêutico. Em nenhuma parte foi sugerido que o próprio polietileno glicol seja útil ou eficaz em terapêutica para infecções virais, o deixou sozinho para a redução da taxa de reincidência, atraso da reincidência, e/ou prevenção da reincidência de herpes labial, herpes genital, ou herpes zóster. ΕΡ2563374Β1

Também, em cada caso, a formulação é destinada para o tratamento de herpes labial aguda (por exemplo, tratamento dos sintomas de herpes labial; para reduzir a gravidade dos sintomas; para reduzir a duração da reincidência; para promover a cura, etc.). Em cada caso, a formulação é administrada no começo de reincidência (isto é, na fase de pródromo) ou durante a reincidência (isto é, na fase aguda). Em nenhuma parte foi sugerido que tais formulações profiláctico, a finalidade reincidência, mesmo quando de reduzir a e/ou prevenir devem ser administradas como um não aparecem os sintomas, com taxa de reincidência, atrasar a a reincidência.

Por exemplo, publicação de patente internacional número WO 2008/087034 A2 descreve formulações de ciclodextrina e suai utilização no tratamento de infecções virais, incluindo tratamento de lesões labiais. Veja-se, por exemplo, página 3, linhas 23-24 nesse documento. As formulações podem conter, por exemplo, polietileno glicol, como um componente opcional adicional. Veja-se, por exemplo, páginas 15-16 nesse documento. Em nenhuma parte nesse documento existe qualquer ensinamento ou sugestão de que o próprio polietileno glicol seja útil ou eficaz em terapêutica para infecções virais, tal como herpes labial. Em nenhuma parte nesse documento existe qualquer ensinamento ou sugestão de que o próprio polietileno glicol seja útil ou eficaz para a redução da taxa de reincidência, atraso da reincidência, e/ou prevenção da reincidência de herpes labial, herpes genital, ou herpes zóster.

De forma similar, Patente dos Estados Unidos número 4.762.715 descreve formulações de batom que compreende certos agentes anti-herpéticos (heparina e sulfato de zinco) para o tratamento de herpes labial. Exemplo 1 nesse documento descreve a preparação de um batom utilizando uma 8 EP2S63374B1 mistura de: PEG 1000; PEG 4000; PEG 400; monoestearato de polioxietileno sorbitan; monooleato de polioxietileno sorbitan; heparina sódio; e sulfato de zinco heptahidrato. Em nenhuma parte nesse documento existe qualauer ensinamento ou sugestão de que o próprio polietileno glicol seja útil ou eficaz em terapêutica para infecções virais tal como herpes labial. Em nenhuma parte nesse documento existe qualquer ensinamento ou sugestão de que o próprio polietileno glicol seja útil ou eficaz para a redução da taxa de reincidência, atraso da reincidência, e/ou prevenção da reincidência de herpes labial, herpes genital, ou herpes zóster. Em vez disso, polietileno glicol foi escolhido como um portador preferido, como é com frequência o caso em formulação farmacêutica.

Corey et al., New England J. Med., 1982, Vol. 306, No. 22, pp. 1313-1319 descreve um ensaio de dupla ocultação de aciclovir pomada a 5% para o tratamento de herpes genital. O estudo demonstrou que o aciclovir "encurta a duração da propagação virai e acelera a cura de algum vírus genital de infecções do herpes simples Veja-se, por exemplo, o resumo desse documento. O estudo comparou a utilização de (a) aciclovir a 5% em pomada de PEG e (b) placebo (pomada PEG), em pacientes com um "primeiro episódio" ou um subsequente "episódio recorrente" de herpes genital.

Pacientes foram instruídos a aplicar a, pomada quatro vezes ao dia (a cada quatro horas enquanto estiver acordado), durante dias (para um "primeiro episódio") ou durante cinco dias (para um "episódio recorrente"). Veja-se, por exemplo, "Study Design" na coluna da direita da página 1313 desse documento. O estudo descreve o tratamento durante a fase de pródromo e/ou aguda da reincidência. O tratamento descrito no estudo durou no máximo sete dias.

Patente dS n° 252.700 (Centifanto; 03 de agosto de 9 ΕΡ2563374Β1 1993) descreve uma preparação contendo piracetam "para prevenir e/ou tratar lesões herpéticas recorrentes Veja-se, por exemplo, o resumo desse documento. A patente descreve uma formulação de pomada adequada como 5-10% de piracetam em comercial para o tratamento reincidência. linhas 39-43;

Carbowax Base II. "Carbowax" é um nome polietileno glicol (PEG). A patente descreve durante a fase de pródromo e/ou aguda da Veja-se, por exemplo, o resumo; coluna 4, reivindicação 4 nesse documento. O tratamento descrito na desaparecem". linhas 38-39; patente é continuado "até que as lesões Veja-se, por exemplo, o resumo; coluna 4, e reivindicação 6 nesse documento. de uma mel EP 0 08/ 161 (Key Pharmaceuticais, Inc.; 31 de Agosto 1983) descreve certas composições que compreendem (a) porção principal de miristato de isopropilo (um lorador de absorção conhecido) e (b) uma porção menor de um 4-(alquil de cadeia curta)-2,6-(bis-terc-butil)-fenol (um conhecido agente anti-herpético tópico) para o tratamento de infecções resumo desse documento, uma. formulação na forma. de nerpes. Veja-se, por exemplo, o O pedido de patente também descreve de um batom que compreende ainda um "veículo sólido espalhável aceitável", por exemplo, pol nos lábios farmaceut ietileno glicol (PEG). icamente Veja-se,

Exemplo V na página nesse documento. O composição de batom para "praticantes de a exposição a uma por exemplo, a página 2, linhas 10-29; 6, linhas 2-12; e reivindicação 24 pedido de patente sugere que esta poderia ser usada como profiláctico ski de fim-de-semana" que antecipam grande quantidade de radiação ultravioleta. Veja-se, por exemplo, a página 2, linhas 10-23; Exemplo V na página 6, linhas 1-12; e reivindicação 15 nesse documento. Esta utilização profiláctica parece ser inteiramente profética, e nenhum dado de suporte é fornecido. O pedido de patente também sugere que a composição (que não contêm batom, não 10 ΕΡ2563374Β1 ΕΡ2563374Β1 documento poderia içado durante a ultravioleta, ou o Exemplo II na contêm PEG) descrito no Exemplo i nesse ser usado como um profiláctico "apl ocorrEncia de uma febre, Exposição à luz trauma emocionar" · Veja—se, por exemplo, página 5, linhas 5-19 nesse documento.

íRIO da INVENÇÃO

Um primeiro aspecto da nvenção é polietileno glicol da taxa de prevenção da administração pelo menos 4 para utilização num método de redução reincidência, atraso da reincidência, e/ou reincidência de herpes labial por meio de tópica; em que o período de administração é de semanas. o período de administração

Em uma forma de realização, é de pelo menos 8 semanas.

Ern uma forma de realização, o período de administração é de pelo menos 3 meses.

Em uma forma de realização, o polietileno glicol é polietileno glicol para a redução da taxa de reincidência de herpes labial por meio de administração tópica.

Em uma forma de realização, o polietileno glicol é polietileno glicol para o atraso da reincidência de herpes labial por meio de administração tópica.

Em uma forma de realização, o polietileno glicol é polietileno glicol para a prevenção da reincidência de herpes labial por meio de administração tópica.

Em uma forma, de realização, a administração tópica é em um ou mais locais que exibem uma infecção virai activa 11 EP2S63374B1 EP2S63374B1 ou em um local onde não activa, mas onde sabe-se espera-se que ocorra. existem sinais que ocorre in de uma infecção ecção activa ou

Em uma forma de em e/ou ao redor dos realização, a administração tópica ábios do paciente a ser tratado. é

Em uma forma de realização, em que a administração tópica é em pelo menos uma parte dos lábios e a pele facial circundante <1 cm desde a borda dos lábios do paciente a ser tratado.

Em uma forma de realização, a administraçao tópica é na totalidade de ambos os lábios do paciente a ser tratado.

Em uma forma de realização, a administração tópica é na totalidade de ambos os lábios e na pele facial circundante <1 cm desde a borda dos lábios do paciente a ser tratado.

Em uma forma de realização, a administração tópica é desde uma vez ao dia até cinco vezes ao dia.

Em uma forma de realização, a administração tópica é desde uma vez ao dia até três vezes ao dia.

Em uma forma de realização, a administração tópica é duas vezes ao dia.

Em uma forma de realização, o polietileno glicol tem um peso molecular médio em peso (Mw) de desde 200 até 20.000.

Em uma forma polietileno glicol de realização, o polietileno glicol é com um peso molecular médio em peso (Mw) 12 ΕΡ2563374Β1 ΕΡ2563374Β1 ou polietileno glicol com um peso (Mw) de desde 1.000 até 15.000; ou de desde 200 até 1.000; molecular médio em peso uma mistura dos mesmos.

Um segundo aspecto da invenção é a utilização ae polietileno glicol no fabrico de um medicamento para a redução da taxa de reincidência, atraso da reincidência, e/ου. prevenção da reincidêncisL de herpes labial por meio de administração tópica; em que o período de administração é de pelo menos 4 semanas.

Em uma forma de realização, o período de administraçao é de pel o menos 8 semanas. Em uma forma de realização, o período de administração é de pelo menos 3 meses. a um de

Em uma forma de realização, a utilização é utilização de polietileno glicol no fabrico de medicamento para a redução da taxa de reincidência herpes labial por meio de administraçao tópica.

Em uma forma de realização, a utilização é a utilização de polietileno glicol no fabrico de um medicamento para o atraso da reincidência de herpes labial por meio de administração tópica.

Em uma forma de realização, a utilização é a utilização de polietileno glicol no fabrico de um medicamento para a prevenção da reincidência de herpes labial por meio de administração tópica.

Em uma forma de realização, a administração tópica é em um ou mais locais que exibem uma infecção virai activa ou em um local onde não existem sinais de uma infecção 13 EP2S63374B1 activa, mas onde sabe-se que ocorre infecção activa ou espera-se que ocorra.

Em uma forma de realização, a administração tópica é em e/ou ao redor dos lábios do paciente a ser tratado. __ __ ___ __p uma parte dos lábios e a pele facial m desde a borda dos lábios do paciente a

Em uma forma de realização, a administração tópic em pelo menos circundante <1 ser tratado. adr ninistração tópicaL é pac iente a ser tratado. adr ninistração tópica é .os e a pele f aicial !m uma forma de realização,

Em uma forma de realização, na totalidade de ambos os lc circundante <1 cm desde a borda dos lábios do paciente a ser tratado.

Em uma forma de desde uma vez ao dia realização, a administração tópica é té três vezes ao dia.

Em uma forma de realização, a administração tópica .a. nas veze um 20

Em uma forma de realização, peso molecular médio em peso J 0 0 . polietileno glicol (Mw) de desde 200 tem cl ir. Θ

Lm uma forma de realização, o polietileno glico p o 1 i e t i 1 e η o g 1 i c o de desde 200 até com um peso molecular médio em peso (Mw) .000; ou polietileno glicol com um peso 14 ΕΡ2563374Β1 molecular médio em peso (Mv/) de desde 1.000 até 15.000; ou uma mistura dos mesmos. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOí A Figura 1 é um gráfico de barras que ilustra a redução no número de erupções (reincidências) de herpes labial nos pacientes do estudo descrito no presente documento. Tanto a% de pacientes e como a% de pacientes cumulativa são reportadas para cada um. de 100%, 90 + %, 80% + , 70% + , e 60%+ redução no número de erupções (reincidências). (PEG) descrito no presente documento polietileno glicol como descrito no presente documento, para utilização em terapêutica

Também é descrito no presente documento polietileno glicol (PEG), como descrito no presente documento, para utilização num método de redução da taxa de reincidência, atraso da reincidência, e/ou prevenção da reincidência de herpes labial, herpes genital, ou herpes zóster por meio de administração tópica.

Também é descrito no presente documento utilização de polietileno glicol (PEG), como descrito no presente documento, no fabrico de um medicamento para a redução da taxa de reincidência, atraso da reincidência, e/ou prevenção ou herpes da reincidência de herpes labial, herpes zóster: por meio de administração tópica. genital,

Também é descrito no presente documento uma formulação adequada for administração tópica que compreende PEG, como descrito no presente documento. 15 EP2S63374B1

Como será apreciado por um perito na especialidade, características e formas de realização preferidas de um aspecto da invenção também pertencerão a outros aspectos da invenção,

Os inventores descobriram que, surpreendentemente e inesperadamente, polietileno glicol (PEG) aplicado topicamente sobre os lábios de um paciente é eficaz em reduzir a taxa de reincidência, atrasd da reincidência, e/ou prevenção da reincidência de herpes labial.

Como demonstrado pelo estudo clinicc ; de scrito no prese nte documento, a administração tópica duas vezes ao d i a c ie PEG sobre os lábios de pacri .entes que estavam a sofre r de pelo menos 8 reincidências h p Ύ" pes labial por ano c ausou uma redução sucstanciai na taxa de i rei n c -!_ o.ê π c ϊ 3.»

Em muitos casos, a terapêutica profiláctica parecer ter atrasado a reincidência indefinidamente.

Sem desejar estar ligado a qualquer teoria particular, é postulado que as propriedades higroscópicas do PEG podem contribuir para sua eficácia. É postulado que terapêutica regular (profiláct :ica) com PEG muda o ambiente d a pele, que as resultante s condições da pele são menos adequada para a replicação, proliferação, e/ou actividade do virus Em te rmos ge r a i s, higroscópicos o PEG S Θ -i. Ϊ. Cf 3 3 água; s for aplicado nos lábios, pele, ou uma superfície húmida, o PEG binds se liga à água da corre spondente matriz. Também, é provável que não somente água seja li gada, ma s também outros componentes, p o s s i v e1mente g 1 i c e r o 1, p r o t e i n a s, etc. que são dissolvidos PJTJ 3Cj uã (ocasionan Η o um efeito de "lavagem"). É post U. 13 Ci 0 que quando PEG é aplicado regularmente, tem um inf 1 uência positiva Π3 composição da pele que é eficaz em reduzir a taxa de reincidência, atraso da reincidência, e/ou prevenção da reincidência de, por 16 ΕΡ2563374Β1 exemplo, herpes labial

Além de ser particularmente eficaz, o PEG tem outras vantagens importantes. 0 PEG é usado numa ampla variedade de aplicações, variando desde fabrico industrial à medicina, e métodos sofisticados para seu fabrico, purificação, e manejos já são conhecido. 0 PEG é considerado que é extremamente seguro para seres humanos e aparece na lista de Substâncias Geralmente Reconhecidas como Seguras (GRAS). A administração tópica de PEG pode ser esperado que tenhapoucos, se é que tem, efeitos secundários indesejados. Em contraste, a totalidade dos agentes antivirais estabelecidos (aciclovir, valaciclovir, f 0 Li penciclo v i r ) sã I.0 s istêmicos ! S ef ei tos secun dár ios inde isejados i (por .tos, diarreia, perda de apetite, dor eça, sensação de tont ura, inchaço nas Além disso, pode ser- esperado qu e o de fEG adequad .3-S se j a mai s barato que ex custo de formulações formulações comparáveis de agentes antivirais sistémicos estabelecidos. Em geral, pode ser esperado que o PEG tenha alta adesão do paciente (quase certamente maior que a adesão do paciente para os agentes antivirais sistémicos estabelecidos).

Para evitar dúvidas, não é dito que os métodos descritos no presente documento previnem a infecção virai (por exemplo, previnem a infecção com HSV-1, HSV-2, ou VZV). Em vez disso, os métodos descritos no presente documento são úteis em terapêutica para doenças e distúrbios associados a, desencadeados por, ou causados por, infecção virai (isto é, doenças e distúrbios associados a, desencadeados por, ou causados por, infecção por HSV-1, HSV-2, ou VZV). Deste modo, os métodos descritos no presente documento podem ser descrito como cuidado 17 ΕΡ2563374Β1

Paliativo, no sentido de prevenir e/ou aliviar os sintomas de infecção virai (por exemplo, HSV--1, HSV-2, ou VZV infecção).

Polietileno Glicol (PEG) 0 Polietileno glicol (PEG), também conhecido como óxido de polietileno (PEO) e polioxietileno (POE) , é um oligómero ou polímero de etileno óxido.

Óxido de etileno etileno glicol polietileno glicol 0 Polietileno glicol (PEG) tem a fórmula química H0-(CH2CH20) m-H, em que o índice "m" é um número inteiro superior a 1. Em termos simples, cada molécula de polímero tem um peso molecular de 18 + 44 (rn) . No entanto, é notoriamente difícil preparar um amostra de PEG com mesmo um valor moderado para !,m'! que é "monodisperso", isto é, para o qual "m" é o mesmo para todas as moléculas de polímero na amostra de polímero. Em vez disso, uma amostra particular de PEG normalmente terá um intervalo de diferentes moléculas de polímero (cada uma com um valor diferente de "m"), cada uma presente numa proporção particular (expressa, por exemplo, pela fracção de número total, pela fracção de peso total). A população particuxar cie moléculas de polímero (isto é, as quantidades, por número ou peso, de moléculas de polímero de diferente peso molecular) dá à amostra de polímero muitas de suas propriedades químicas e físicas.

Duas formas de descrever esta população de moléculas de polímero são "peso molecular médio em número" (Mn) e "oeso molecular médio em peso" (Mw), que sao calculados 18 EP2S63374B1 EP2S63374B1 que N e M são molecular de, cada usando as seguintes fórmulas, em respect ivamente o número de, e peso 1 “«s yi hh 2, HW 1 * i “ ! V Ν( £ HM, i=* 1 _ i = 1 __

Mw 0 3 empre s upe: rior 3. Mn exc :epto quando a t O "L ^ 1idade r-j s \Λ <_a s mo.] .écu] .as de po] .imer Ό são id .ênt icas (e p % i mostra 0 ff ρη .on iodi sper sa"), em c ujo ca so M- W 0 ig- uai Mn. A ra zão (Mw / Mn ) é r ef er ida cor *i r-, r-· L Kj o i indic e de pO lid ispersid .a· de (P) O f dá um .a me d ida da larg ura do : Intervalo GOÍ .s pesos m iole cul ares • Em uma f o rma de rea 11 zaçã O f Ο Έ E Ca u s a ci1 0 na pr esen t 0 in venção tem um peso mole cu lar méd ]_ 0 em peso ( Mw) de desde O (D rc :a de 2 0 0 até d .0 C< erca de 2 0 , . OOC ). Em uma fornia de real 1 z 2 p S Λ Cl Ι.Λ. W f o in tervalo 0 de C0 rca de 3 0 0 3. C1 erca de 2 0. 000 • Em uma forma de .ΊΓ Θ 3. -1. 1 z ação Λ o 1 n tervalo 0 de rca de Ο Λ zú KJ 0 a c· erca Q0 i 3 . 000 • Em uma f o rma de real 1 z ação , O in tervalo é de ce rca de 30 0 cL C' erca de 15. 000 • Em uma f o rma G0 real Ί Z ação / O in tervalo é de ce rca de c n O \J 0 cl· C1 erca de 10 . 000 • Em uma forma de rpg_]_ JL 2 ação ? o in tervalo é de ce rca de 0 Π O v 0 SL C' erca de 10 . 0 0 0 19 EP2S63374B1

Em uma forma de realização, o PEG usado na presente invenção tem um peso molecular médio em peso (Mw) de desde cerca de 200 até de cerca de 1.000. EP2S63374B1 Em uma forma de realização, o 200 a cerca de 800. interv. . o e ae G-Θ

Em uma forma de realização, o 300 a cerca de 800. interv. . o e ae de

Em uma forma de realização, 200 a cerca de 700. intervalo é de cer de

Em uma forma de realização, o intervaJ 300 a cerca de 700. 3e cer< de

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 200 a cerca de 600.

Em uma lorma de realização, o intervalo 300 a cerca de 600. d€ de

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 200 a cerca de 500.

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 300 a cerca de 500.

Em uma forma de realização, o PEG usado na presente invenção tem um peso molecular: médio em peso (Mw) de cerca de 400.

Em uma forma de realização, o PEG usado na presente invenção tem. um peso molecular médio em peso (Mw) de desde cerca de 1.000 até de cerca de 20.000. 20 EP2S63374B1 Τ-Ρ η-; uma forma de realizaçao, 0 intervalo é de cerca de 1.000 a cerca de 1 5.000 . Em uma forma oe realizaçao, 0 intervalo 0 de cerca de 1.00 0 a cerca de 1 2.000. Em uma forma oe realizaçao, 0 intervalo θ de cerca de 1.000 a cerca de 1 0.000. Em uma forma de realização, 0 intervalo é de c e r c a de 1.000 a cerca de 9 , 000 , Em uma f o rma de realização, 0 intervalo é de cerca de 4.000 a cerca de 2 0.000. Em uma f o rma cie realizaçao, 0 intervalo é de cerca de 4.000 a cerca de 1 5.000 . Em uma f o rma de realização, 0 intervalo 0 de cerca de 4.000 a cerca de 1 2.000. Em uma forma Hp rca 1 -j 72 r-\ '__' -L. '__.J— U, '__d V_* f 0 intervalo 0 de cerca de 4.000 a cerca de 1 0.000. Em uma f o rma de realização, 0 intervalo 0 de cerca de 4.000 a cerca de 9 . 000 . Em uma forma de realização, 0 intervalo Á de cerca de 6.000 to cerca de 20.000. Em uma forma de realização, Q intervalo Ó de cerca de 6.000 ci cerca de 1 5.000. Em uma forma de realização, O intervalo 61 de cerca de 6.000 a cerca de 1 2.000, 21 EP2S63374B1

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 6.000 a cerca de 10.0 0 0.

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 6.000 a cerca de 9.0 0 0 .

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 7.000 a cerca de 20.000.

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 7.000 a cerca de 15.000.

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 7.000 a cerca de 12.000.

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 7.00 0 a cerca de 10.000.

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 7.000 a cerca de 9.000.

Em uma forma de realização, o PEG usado na presente invenção tem um peso molecular de 8 0 0 0. médio em peso (Mw) de cerca

Em uma forma de realização, o PEG usado na presente invenção é uma mistura de dois ou rnais polímeros de PEG com diferentes distribuições de peso molecular.

Uma razão para combinar polímeros de PEG com diferentes distribuições de peso molecular é conseguir uma (por exemplo, do PEG, da composição viscosidade desejada aue compreende PEG).

Cm uma forma de realização, o PeG usado na presente 22 ΕΡ2563374Β1 invenção é uma mistura de dois ou mais polímeros de PEG com diferentes distribuições de peso molecular, em que dois de ditos dois ou mais polímeros de PEG são seleccionados a partir aos polímeros de PEG descritos acima (por exemplo, PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 300 a cerca de 800; e PEG com um peso molecular médio em peso (Mw; de cerca de 6.000 a cerca de 10.000) n,m uma iorma de realização, o PEG usado na presente invenção é uma mistura de dois ou mais polímeros de PEG com diferentes distribuições de peso molecular, em que um de ditos dois ou mais polímeros de PEG é: (a) PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 200 a cerca de 1.000; e outro de ditos dois ou mais polímeros de PEG é: (b) PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 1.000 a cerca de 20.000. na presente de peg com

Em uma forma de realização, o PEG usado invenção é uma mistura de dois polímeros anerentes distribuições de peso molecular.

Em uma forma de realização, o PEG usado na presente invenção é uma mistura de: (a) PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 200 a cerca de 1.000; e (b) PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 1.000 a cerca de 20.000.

Em uma forma de realização do acima, (a) é PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 200 a cerca 23 EP2S63374B1 de 8 Ο í

Em uma forma de realização do acima, (a) rr PEG com um peso molecular médio em peso (M- , v \ W } de cerc a de O zú 00 a cerca de 7 00 . Em uma forma de realização do acima, (a) é PEG com um peso molecular mé o. r o em peso (M w) de cerca de 2 0 0 a cerca de 6 η o U \j · Em uma forma de realização dO acima, (a) p PEG com um peso molecular mé dio em peso (M W ) de cerca de O U 0 a cerca de 500. Em uma forma de realização do acima, (a) 0 PEG com um peso molecular médio em peso (M w) oe cerc cl de 3 0 0 a cerca de 1 . 000 . Em uma forma de r e a 1 r z a ç a o cio acima, (a) 0 PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de o -J 00 a cerca H P η n .

Em uma forma de realização do acima, (a) é PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 30 0 a cerca de 700.

Em uma forma de realização do acima, (a) é PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 300 a cerca de 600.

Em uma forma de realização do acima, (a) é PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 30 0 sl cerca de 500.

Cm uma forma de realização do acima, (a) é PEG com um 24 EP2S63374B1 peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 4 0 r\ L/ » Em uma forma de realização do acima,. (b) PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 1 . 000 a cerca de 15.000. Em uma forma de realização do acima, (b) é PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 1. 0 0 0 a cercci de 12.0 0 0. Em uma forma de realização do acima, (b) p PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca GG 1 . 000 ai cerca de 10.000. Em uma forma de realização do acima, (b) e PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 1. 0 0 0 a cercci de 9.000. Em uma forma de realização do acima, í b) p PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 4 e 000 a cerca de 20.000. Em uma forma de realização do acima, (b) 0 PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 4 . 0 0 0 a cerca de 15.00 0. Em uma forma de realização do acima, (b) 0 PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de /1 000 a cerca de 12.000. Em uma forma de realização do acima, (b) 0 PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 4 » 000 a cerca de 10.000. Em uma forma de realização do acima, V-O) 0 PEG com um 25 EP2S63374B1 peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 4,000 a cerca de 9.000.

Em uma forma de realização do acima, (b) é PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 6.000 a cerca 000

cte z U

Em uma forma de realização do acima, (b) é PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 6.000 a cerca de 15.000.

Em uma forma de realização do acima, (b) é PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 6.000 a cerca de 12.0 0 0 .

Em uma forma de realização do acima, (b) é PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 6.000 a cerca de 10.000.

Em uma forma de realização do acima, (b) é PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 6.000 a cerca de 9.000.

Em uma forma de realização do acima, (b) é PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 7.000 a cerca de 20.000.

Em uma forma de realização do acima, peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de oe .i. d . 0 u 0 . ) é PEG com um ί η η n 00 a ;rca (o) é PEG com um de 7.000 a cei :ca

Em uma forma de realização do acima, de 12.000. 26 ΕΡ2563374Β1

Em uma forma de realização do acima, (b) é PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 7.000 a cerca de 10.000.

Em uma forma de realização do acima, (b) é PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 7.000 a cerca de 9.00 0 .

Em uma forma de realização do acima, (b) é PEG com um peso molecular; médio em peso (Mw) de cerca de 8.000 .

Por exemplo, em uma forma de realização, o PEG usaoo na presente invenção é uma mistura de dois ou rnais polímeros de PEG com diferentes distribuições de peso molecular, em que um de ditos dois ou mais polímeros de P^-7 (a) PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) dv" cerca de 200 a cerca de 600; e outro de ditos dois o., mais polímeros de PEG é: (Mw) de (b) PEG com um peso molecular médio em peso cerca de 4.000 a cerca de 12.000. PEG usado

Por exemplo, em uma forma de realização, na presente invenção é uma mistura de: (a) PEG com un i peso molecular médio em peso cerca de 200 a cerca de 1.000; e (b) PSG com un i peso molecular médio em peso cerca de 1.00 0 a cen c ci de 12.00 r\ \J * 3 (Mw) de (Mw) de pF-G usado o, em uma forma de realização, o na presente invenção é uma mistura de: :7 ΕΡ2563374Β1 (a) PEG com um peso molecular médio em ΡΘ S O (Mw) de cerca de 200 a cerca de 1.000; e (b) PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 1.0 00 a cerca de 10.000. Por exemplo, em uma forma de realizaçao, o P íii Kj 11 s ado -esente invenção é uma mistura de: (a) PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 200 a c :erca de 600; e (b) PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 4.000 a cerca de 12.000. ‘ cr exemplo, em uma forma de realizaçao, o tEG usado na presente invenção é uma mistura de: (a) PEG com uí m peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 2 0 0 a cerca de 600; e (b) PEG com uí m peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 6.000 a cerca de 10.000.

Por exemplo, em uma forma de realização, o PEG usado na presente invenção é uma mistura de: (a) PEG com um peso molecular médio em peso {Mv»7) de cerca de 400; e (b) PEG com um peso molecular médio em peso (Mw) de cerca de 8.000.

Em urna forma de realização, a razão de peso de componente (a) para componente (b) é de cerca de 1; i a 28 EP2S63374B1 cerc a de 2 0 : 1 (por exemplo, desd O 50% em peso ( a) e 5 0 % em peso (b) , at é 95,25% em peso (a) e 4,75% em peso ( b) ) . Em urna forma de realrzaçao, o intervalo 0 de cerca de 1:1 a cerca de 20:1. Em uma forma de realrzaçao, o intervalo Θ de cerca de 1:1 a cerca de 10:1. Em uma forma de realização, o intervalo é de c erca de 1:1 a cerca de 8:1. Em uma f o rma de realização, o intervalo é de cerca de 1:1 a cerca oe 6:1. Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 3 :1 to cerca de 20:1. Em uma forma de realização, o intervalo 0 de cerca de 3:1 a cerca de 10:1. Em uma forma de r e a. .1 r z a. ç a o, o intervalo 0 de cerca de 3 :1 a cerca de 8:1. Em uma forma de realização, o intervalo 0 de cerca de 3 :1 a cerca de 6:1. Em uma forma de realrzaçao, 0 intervalo Á de cerca de 5 :1 to cerca de 20:1. Em uma forma de realização, Q intervalo Ó de cerca de 5 :1 cL C θ 1Γ C cL de 10:1. Em urna forma de realização, o intervalo Cl de cerca de b: 1 a cerca de 8:1. 29 ΕΡ2563374Β1 5:1

Sm uma forma de realizaçao, o intervalo é de rerca Ho . cerca de 6:1.

uma forma de realização, razao de pese ae ( cL ) para comp onente (b) é de cerca de 5,67:1 O, 8 5 % em peso (a) e 15% em peso íb) ) . que compre ende PEG 0 :ermo "composição que compreende PEG" como é utilizado no presente documento, refere-se a uma composição que compreende PEG é que numa forma (p0r exemplo, formulação, preparação, medicamento) adequada para administração tópica (por exemplo, em e/ou ao redor' dos lábios do paciente a ser tratado).

Em uma forma de realizaç; compreende PEG contém cerca de 0,1 da composição total. °' a composição que a 100% de PEG, em peso

Em uma forma de realização, o 1 a 100% de PEG em peso. Em uma intervalo é de cerca de 5 a 100% de intervalo é de cerca de forma de realização, o PEG em peso.

Em uma forma de realização, 10 a 100% de PEG em peso. a intervalo é de cerca de 0 intervalo é de cerca de ° mtervalo é de cerca de

Em uma forma de realizaçao, 20 a 100% de PEG em peso.

Sm uma forma de realização, 30 a 100% de PEG em peso.

Em uma forma de realização, o jn+ 40 a 100% de PEG em peso. rvalo de :erca de 30 EP2S63374B1

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de s p a 100% de PEG em peso. Em uma forma de realização, o intervalo 0 de cerca de c; c: J sJ a 100% de PEG em peso. Em uma forma de realização, o intervalo 0 de cerca de r Ό \j a 100% de PEG em peso. Em uma forma de realização, o intervalo é de c erca de 65 a -L 0 u 'o CÍ0 PEG em peso. Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 70 a 100% de PEG em peso.

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 75 a 100% de PEG em peso,

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 80 a 100% de PEG em peso.

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 85 a 100% de PEG em peso.

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 90 a 100% de PEG em peso.

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 91 to 100% de PEG em peso.

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 92 a 100% de PEG em peso.

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 3 a 100% de PEG em peso. 31 EP2S63374B1

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 94 a 100% de PEG em peso.

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 95 a 100% de PEG em peso.

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 96 a 100% de PEG em peso. 3.

Em uma forma de realização, 100% de PEG em peso. intervalo é de cei di

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de >8 a 10 0% de PEG em peso.

Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de *9 a 100% de PEG em peso.

Em uma forma de realização, o intervalo 0 de cerca de 1 a qns- J \J 0 de P EG em peso. Em uma forma de r e a. 1 r z a. ç a o, o intervalo 0 de cerca de 5 a 90% de P EG em peso. Em uma f o rma de realização, o intervalo 0 de cerca de 10 p 90% de PEG em . peso. Em uma forma de realização, 0 intervalo Á de cerca de 2 0 a 9 0 % de PEG em . peso. Em uma forma de realização, Q intervalo Ó de cerca de 3 0 a 90% de PEG em V\ ;~\ C' S~\ \ JLop·' « Em uma forma de realização, O intervalo Cl de cerca de 40 a 90% de PEG em peso. 32 EP2S63374B1

Em uma forma de reali Z 3 Ç cL O F o intervalo é de cerca de s P a 90% cie PEG em peso. Em uma forma de reali zação, o intervalo 0 de cerca de c c: J sJ a 90% de PEG em peso. Em uma forma de reali zação, o intervalo 0 de cerca de 7" Γι 0 u a 90% de PEG em peso. Em uma forma de reali zação, o intervalo é de C 0 ,ιΓ C 3 de 65 CL 90% de PEG em p 0 S O « Em uma forma de reali zação, o intervalo é d'0 cerca de '7 Π 3 90% de PEG em peso. Em uma forma de reali zaçãop o intervalo é de cerca de 75 3. 90% de PEG em peso. Em uma forma de reali z a ç a o p O intervalo 0 de cerca CÍ0 80 a 90% de PEG em peso. Em uma forma de realização, 0 in ter •valo é de cerca de 8 5 a 9 0 % de PEG em peso • Em uma forma de reali zação, o intervalo 0 de cerca de 1 a 8 0% de PEG em ; peso. Em uma forma Q θ 3Γ 0 3 -1.1. zação, o intervalo 0 de cerca de 0 a 8 0% de PEG em ; peso. Em uma forma de reali zação, o intervalo 0 de cerca de 10 3 80% de PEG em peso. Em uma forma de reali zação, o intervalo Θ de cerca de 20 3. 80% de PEG em peso. Em uma forma de reali zaçao, 0 intervalo é de cerca de 33 EP2S63374B1 '•'t Γ\ cL 80% de PEG em pes O . Em uma f o rma de reali o i nte rval (~\ é de cerca de 4 0 ci 80% de PEG em pes o. Em uma forma de reali zação, o i nte rval 0 é de cerca de 5 0 a 80% de PEG em pes o. Em uma forma de reali zação, 0 i nte rval O é de cerca de Γ·Λ S p 80% de PEG em. pes o. Em uma forma de i :eali z a ç a o f o i nte rval O é G0 cerca de 6 0 a 8 0 % de PEG em pes Q Em uma forma de i :eali zação, o i nte rval O Θ de cerca de c E O a 8 0% de PEG em pes O « Em uma forma de i Γ θ σ. 1 1. zação, o i nte rval o Θ de cerca de 'Ί Λ / ϋ â 8 0 % de PEG em oos o. Em uma f o rma de reali zação, o i nte rval Q é de cerca de 7 5 cl 80% de PEG em pes o. Em Ulíli a fon na G0 realiz OÍ. '•y' ão r a c omposi ÇcLO que compreen de PEG coi atém pel o me no s cerca de R Π S- Ju O dl 2 PEG em pes o da composição tot cL 1. * Em LlITLa. forma de rea] Lização f a qu antidade é de pelo menos ce rca de 6 0 % em peso • Em uma forma de rea] Lização Ϊ Ci ant i .dade Θ de p elo menos ce rca de 7 0 % em peso • Em uma forma de rea] Lização l p qu ant i dade Θ de p e 1 o men os ce rca de 7 5% em peso 34 EP2S63374B1

Em uma f o rma de realização, a quantidade Θ de pelo menos cerca de 8 0 % em peso. Em uma forma de realização, a quantidade 0 de pelo menos cerca de 8 5 % em peso. Em uma forma de realização, a quantidade Θ de pelo menos cerca de 90% em peso. Em uma f o rm a oe realização, a quantidade é de pelo menos cerca de 91% em peso, menos Em uma cerca f o rma de 92% de em realização, peso. a quantidade é de pelo Em uma f o rma de realização, a quantidade 0 de pelo menos cerca de 9 3 % em peso. Em uma forma de realização, a quantidade 0 de pelo menos cerca de 9 4 % em peso. Em uma f o rma de realização. a quantidade é de pelo menos cerca de 95 % em peso, Em uma f o rma de realizaçao, a quantidade é de pelo menos cerca de 96% em peso, Em uma forma de realização, a quantidade é de pelo menos cerca de 9 7 % em peso, Em uma forma de realização, Ci quantidade 0 de pelo menos cercai de 98% em peso, Em uma forma de realização, p quantidade 0 de pelo menos cerca de 9 9% em peso. 35 ΕΡ2563374Β1

Em uma forma 'de realização, a composição que compreende PEG é 100% de PEG em peso da composição total.

Em uma forma de realização, a composição que compreende PEG compreende PEG, como descrito no presente documento, e um farmaceuticamente aceitável portador, diluente, ou excipiente. PEG como Agente aetivo único i.m um; f o rma de rea1i z c

QydO, a composição cnip compreende PEG é caracterizado por compreender PEG como o único agente actxvo. Tais composições podem ser descritas como especificamente excluindo qualquer agentes activos idicionais (isto e, a composição exclui qualquer agentes composição não compreende outro activos adicionais; a agente aetivo cidicional)

Exemplos de agentes activos incluem antivirais, antibióticos, analgésicos, anti-sépticos, anti-fúnqicos, e agentes anti-inflamatórios.

Em uma forma. de realização, a composição que compreende PEG é caracterizada por compreender PEG como o único agente antiviral. Tal composições pode ser descrito como especificamente excluindo quasiquer agentes antivirais adicionais (isto é, a composição exclui qualquer agentes antivirais adicionais; a composição não compreende outro agente antiviral adicional).

Neste contexto, 0 termo "agente antiviral" é usado para ser referir a, e para abranger, tanto agentes para o tratamento de, por exemplo, herpes labial, herpes genital, e herpes zóster, como agentes para o tratamento da infecção virai subjacente, por exemplo, com HSV-1, HSV-2, e VZV. iim uma forma de realização, a composição que 36 EP2S63374B1 EP2S63374B1 _clovir, ão não .clovir, compreende foscamet, compreende foscarnet, PEG exclui aciclovir, valaciclovir, famci e penciclovir (isto é, a composiç ainda aciclovir, valaciclovir, famci ou penci-clovir). PEG com Agentes activos adicionais

Em uma forma de realização, a composição que compreende PEG compreende ainda um ou mais agentes activos adicionais (por exemplo, antivirais, antibióticos, analgésicos, anti-sépticos, anti-fúngicos, agentes anti-inflamatórios).

Em uma forma de realização, a composição que compreende PEG compreende ainda um ou mais agentes antivirais adicionais.

De novo, neste contexto, o termo "agente antiviral é é usado para ser referir a, e para abranger, tanto agentes para o tratamento de, por exemplo, herpes labial, herpes genital, e herpes zóster, como agentes para o tratamento da infecção virai subjacente, por exemplo, com HSV-1, HSV-2, e VZV. a composição que ma i s de a c i c1o v i r, penciclovir.

Em uma forma de realização, compreende PEG compreende ainda um o valaciclovir, famciclovir, foscamet, e composição que agentes activos (por exemplo, anti-fúngicos,

Em uma forma de realização, a compreende PEG compreende ainda um ou mais adicionais diferentes de antivirais antibióticos, analgésicos, anti-sépticos, agentes anti-iniiamatorios). EP2S63374B1

Jtilização era Métodos de Terapêutica

Também é descrito no presente documento PEG, como descrito no presente documento, para utilização em terapêutica.

Também é descrito no presente documento PEG, como descrito no presente documento, para utilização num método de redução da taxa de reincidência, atraso da reincidência, e/ou prevenção da reincidência de herpes labial, herpes genital, ou herpes zóster por meio de administração tópica.

Também é descrito no presente documento PEG, como descrito no presente documento, para utilização num método de redução da taxa de reincidência de herpes labial, herpes genital, ou herpes zóster por meio de administração tópica.

Também é descrito no presente documento PEG, como descrito no presente documento, para utilização num método de atraso da reincidência de herpes labial, herpes genital, ou herpes zóster por meio de administração tópica.

Também é descrito no presente documento PEG, como descrito no presente documento, para utilização num método de prevenção da reincidência de herpes labial, herpes genital, ou herpes zóster por meio de administração tópica.

Também é descrito no presente documento PEG, como descrito no presente documento, para utilização num método de redução da taxa de reincidência e/ou prevenção da reincidência de atraso da reincidênc erpes labial por meio Θ. f de administração tópica.

Também descrito no é descrito no presente documento presente documento, para utilização PEG, como num método 38 ΕΡ2563374Β1 de redução da taxa de reincidência de herpes labial por meio de administração tópica.

Também é descrito no presente documento PEG, como descrito no presente documento, para utilização num método de atraso da reincidência de herpes labial por meio de administração tópica. presente documento PEG, como to, para utilização num. método de herpes labial por meio de

Também é descrito no descrito no presente documeni de prevenção da reincidência administração tópica.

Também é descrito no presente documento PEG, como descrito no presente documento, para utilização num método de redução da taxa de reincidência, atraso da reincidência, e/ou prevenção da reincidência de herpes genital por meio de administração tópica.

Também é descrito no presente documento PEG, como descrito no presente documento, para utilização num método de redução da taxa de reincidência de herpes genital por meio de administração tópica.

Também é descrito no presente documento PEG, como descrito no presente documento, para utilização num método de atraso da reincidência de herpes genital por meio de administração tópica.

Também é descrito no presente documento PEG, como descrito no presente documento, para utilização num método de prevenção da reincidência de herpes genital por meio de administração tópica. sente

Também é descrito no documento PEG, como 39 ΕΡ2563374Β1 descrito no presente documento, para utilização num método de redução da taxa de reincidência, atraso da reincidência, e/ou prevenção da reincidência de herpes zóster por meio de administração tópica. PEG, como num método zóster por

Também é descrito no presente documento descrito no presente documento, para utilização de redução da taxa de reincidência de herpes meio de administração tópica.

Também é descrito no presente documento PEG, como descrito no presente documento, para utilização num método de atraso cia reincidência de herpes zóster por meio de administração tópica.

Também é descrito no presente documento PEG, como descrito no presente documento, para utilização num método de prevenção da reincidência de herpes zóster por meio de administração tópica. ttilização no fabrico de Medicamentos

Também e descrito no presente documento utilização de Pie, como descrito no presente documento, no fabrico de um medicamento para a redução da taxa de reincidência, atraso cia reincidência, e/ou prevenção da reincidência de herpes labial, herpes genital, ou herpes zóster por meio de administração tópica.

Também é descrito no presente documento utilização de PiG, como descrito no presente documento, no fabrico de um medicamento para a redução da taxa de reincidêncieL de herpes labial, herpes genital, ou herpes zóster por meio de administração tópica. 40 ΕΡ2563374Β1 ΕΡ2563374Β1 utilização de fabrico de um herpes labial, administração

Também é descrito no presente documento PEG, como descrito no presente documento, no medicamento para o atraso da reincidência de herpes genital, ou herpes zóster por meio de cl ♦ :op

Também é descrito no presente documento utilização de PEG, como descrito no presente documento, no fabrico de um medicamento para a prevenção da reincidência de herpes labial, herpes genital, ou herpes zóster por meio de administração tópica.

Também é descrito no presente documento utilização de PEG, como descrito no presente documento, no fabrico de um medicamento para a redução da taxa de reincidência, atraso da reincidência, e/ou prevenção da reincidência de herpes labial.

Também é descrito no presente documento utilização de PEG, como descrito no presente documento, no fabrico de um medicamento para a redução da taxa de reincidência de herpes labial por meio de administração tópica. utilização de fabrico de um herpes labial

Também é descrito no presente documento PEG, como descrito no presente documento, no medicamento para o atraso da reincidência de por meio de administração tópica. ame nto utilização de ?ambém é ciesc no oresente PEG, como descrito no presente documento, no fabrico de um medicamento para a prevenção da reincidência de herpes labial por meio de administração tópica. PEG,

Também é descrito no presente documento utilização de como descrito no presente documento, no fabrico de um 41 EP2S63374B1 EP2S63374B1 medicamento paira a redução da taxa de reincidênc ia, atraso da reincidência, e/ ou prevenção da reincidência de herpes genital por me i o de a dm i nistração tópi c a.

Também é descrito no presente documento utilização de PEG, como descrito no presente documento, no fabrico de um medicamento para a redução da taxa de reincidência de herpes genital por meio de administração tópica.

Também Θ Q0S C rito no presente docume nto utilização de PEG, como d escrito no presente documento, no fabrico de um medi camento para o atraso da reincidência de herpes geni tal por meio de administração tópica.

Também é descrito no presente documento utilização de PEG, como descrito no presente documento, no fabrico de um medicamento para a prevenção da reincidência de herpes genital por meio de administração tópica.

Também é descrito no presente documento utilização de PEG, como descrito no presente documento, no fabrico de um medicamento para a redução da taxa de reincidência, atraso da reincidência, e/ou prevenção da reincidência de herpes zóster por meio de administração tópica.

Também é descj PEG, como descrito medicamento para medicamento para o atraso da rei por meio de administração tópica, documento utilização de umento, no fabrico de um :axa de re incidência de ração tópic a. documento utilização de umento, no fabrico de um ddência de herpes zóst 0 Τ' 42 EP2S63374B1

Também é descrito no presente documento utilização de PEG, como descrito no presente documento, no fabrico de um medicamento para a prevenção da reincidência de herpes zóster por meio de administração tópica.

Distúrbios tratados

De novo, para evitar dúvidas, não é dito que os métodos descritos no presente documento previnem a infecção virai (por exemplo, previnem a infecção com HSV-1, HSV-2, OU VZV) . Er n ve z disso, 0 s rnétod' os desc: ritos no presente doc umento SãO l íteis í em terap êutica para doenças e dis túrbios assoei lados a / desenca :deados por, ou causados por , i n f e c çáo λ /irai (i st o é, doenç as e distúrbios & s s ociados . a, des encadeai cl o s por, i ou cause idos pc jr, infecção por HSV-1, I -íSV-2, ou VZV) Deste ir lO do ^ os métodos descritos no presente : doeu mento podem ser descri .tos c orno cuidado pai iativo, ] no sen tido de F reverúr e/ou a.) . i v i a r os sintomas de inrecção vire il (por exemplo, , HSV-1 , HSV -2, ou VZV inf ecção). Os mé todos descri t c )s no present e doc '.umento são (também referid úteis em terapêutic as para herpes labial ίο como herpes oral), herpes genital (também herpes genital), e herpes zóster (também referido como cobreio e zona).

Os métodos descritos no presente documento são especialmente úteis em terapêuticas para herpes labial (também referido como herpes oral), por exemplo, herpes labial recorrente. :ao ;ut i ca, de u t i 1 i z a ç ã o no fabrico de cios de terapêutica), o tratamento é: cm uma forma de rearizaçao (por exemplo, de utmz; em met 43 ΕΡ2563374Β1 redução da taxa de reincidência de herpes labial.

Em uma forma de realização (por exemplo, de utilização em métodos de terapêutica, de utilização no fabrico de medicamentos, de métodos de terapêutica), o tratamento é: atraso da reincidência de herpes labial.

Em uma forma de realização (por exemplo, de utilização em métodos de terapêutica, de utilização no fabrico de medicamentos, de métodos de terapêutica), o tratamento é: prevenção da reincidência de herpes labial. ou distúrbio (por herpes zóster) é 0 termo "reincidência" de uma doença exemplo, herpes labial, herpes genital, usado no presente documento no referir a recorrência dessa exemplo, recorrência de sinais distúrbio. sentido convencional para se doença ou distúrbio, por e sintomas dessa doença ou 0 termo "reincidência de herpes labial" é usado no presente documento no sentido convencional para se referir a recorrência de herpes labial, por exemplo, recorrência de herpes labial sinais e sintomas, tal como eritema, pápula, vesícula, ulceração, erosão, inchaço, etc.

Tanto o vírus do herpes simples (HSV-1 e HSV-2) como o vírus da varicela zóster (VZV) pertencem à mesma subfamília virai (alphaherpesvirinae). Consequentemente, as composições e métodos descritos no presente documento podem também ser úteis no tratamento e/ou prevenção de outros distúrbios de HSV-1, HSV-2, e VZV, incluindo panarício herpético, gengivostomatite herpética, herpes gladiatorum, queeratoconjunctivite herpética, encefalite herpesviral, meningite herpevira.1, herpes simples herpética, e eczema herpético. neor sicose 44 ΕΡ2563374Β1

Quantidade Terapeuticamente Eficaz 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como é utilizado no presente documento, se refere a aquela quantidade de PEG ou uma composição que compreende PEG, que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado, comensurada com uma razão de risco/benefício razoável, quando administrada de acordo com um regime de tratamento desejado,

Vias de Administração 0 PEG ou composição que compreende P&G, como descrito no presente documento, é administrado topicamente. 0 termo "administração tópica" é usado em seu sentido mais amplo para incluir administração a uma superfície no corpo que é geralmente aberta aos arredores. Isto inclui não somente a pele, mas também as passagens nasal e oral e a genitália. Assim, a administração tópica pode incluir aplicação à pele, aplicação à passagem nasal, aplicação à cavidade oral (incluindo a. parte superior) , e aplicação à genitália (por exemplo, juntamente com terapêutica para herpes genital) .

Em uma forma de realização, o PEG ou composição que compreende PEG, como descrito no presente documento, é locais que exibem um lesão labial ou indicativo de uma administrado topicamente em um ou mais uma infecção virai activa (por exemplo, outro sintoma físico de uma "erosão" infecção virai activa) sinais de uma infecção (por exemplo / erosões espera-se que ocorra. ou em um local onde não existem activa, mas onde infecção activa recorrentes) costuma ocorrer, ou 45 ΕΡ2563374Β1

Em uma forma de realização, o PEG ou composição que compreende PEG, como descrito no presente documento, é administrado topicamente, em e/ou ao redor dos lábios do paciente a ser tratado (por exemplo, juntamente com terapêutica para herpes labial).

Em uma forma de realização, o PEG ou composição que compreende PEG, como descrito no presente documento, é administrado topicamente, em (por exemplo, pelo menos uma parte de; substancialmente a totalidade de; a totalidade de) os lábios e a pele facial circundante (por exemplo, <1 cm desde a borda dos lábios) do paciente a ser tratado (por exemplo, juntamente com terapêutica para herpes labial).

Por exemplo, em uma forma de realização, o PEG ou composição que compreende PEG, como descrito no presente documento, é administrado topicamente, em pelo menos uma parte de: os lábios e a pele facial circundante <1 cm desde a borda dos lábios do paciente a ser tratado (por exemplo, juntamente com terapêutica para herpes labial).

Em uma forma de realização, o PEG ou composição que compreende PEG, como descrito no presente documento, é administrado topicamente, na totalidade de ambos os lábios do paciente a ser tratado (por exemplo, juntamente com terapêutica para herpes labial). PEG ou composição aue

Em uma forma de realização, compreende PEG, como descrito no presente documento, é administrado topicamente, na totalidade de ambos os lábios e na pele facial circundante do paciente a ser tratado (por exemplo, juntamente com terapêutica para herpes labial).

Em uma forma de compreende PEG, como realização, o PEG ou composição que descrito no presente documento, é 46 ΕΡ2563374Β1 administrado topicamente, em (por exemplo, pelo menos uma parte de; substancialmente a totalidade de; a totalidade de) a genitália e a pele ao redor (por exemplo, a área púbica e/ou a área da virilha) do paciente a ser tratado (por exemplo, juntamente com terapêutica para heroes genital).

Taxa de Administração 0 PEG ou composição que compreende PEG, como descrito no presente documento, pode ser administrada de acordo com qualquer regime terapêutico aproprisido.

Por exemplo, o PEG ou composição que compreende PEG pode ser administrado desde uma vez ao dia até cinco vezes ao dia, por exemplo, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, etc. Numa forma de realização preferida, o PEG ou composição que compreende PEG é administrado duas vezes ao dia.

Se, durante a terapêutica, uma reincidência ocorre, então, para a duração da reincidência, o PEG ou composição que compreende PEG pode opcionalmente ser administrado desde 1 até 10 vezes ao dia. Por exemplo, o PEG ou composição que compreende PEG pode ser administrada desde 3 ate 7 vezes ao dia durante a reincidência. Numa forma de realização preferida, o PEG ou composição que compreende PEG e administrado 5 vezes ao dia durante reincidência. raoç

Em muitos aspectos, o PEG ppp C Ui Ό f como des crito no prese prof i láctico, em que age reincidência, atrasar a rei ou composição que compreende nte documento, age como um para reduzir a taxa de ncidência, e/ou prevenir a 47 ΕΡ2563374Β1 reincidência, por exemplo, de herpes labial, herpes genital, ou herpes zóster.

Consequentemente, o PEG ou composição que compreende PEG, como descrito no presente documento, é administrado durante um período de tempo prolongado (referido no presente documento como o período de administração), e se for desejado, indefinidamente.

Por exemplo, o PEG ou composição que compreende PEG, como descrito no presente documento, é administrado (por exemplo, uma vez ao dia, duas vezes ao dicL, três vezes ao dia, etc.) durante um período (por exemplo, um período de administração) de pelo menos 4 semanas.

Em uma forma de realização, o período de administração é de pelo menos 6 semanas.

Em uma forma de realização, o período de administração é de pelo menos 8 semanas.

Em uma forma de realização, o período de administração é de pelo menos 10 semanas.

Em uma forma de realização, é de pelo menos 3 meses. Em uma forma de realização, é de pelo menos 4 meses. Em uma forma de realização, é de oelo menos 6 meses. o período de administração o período de administração o período de administração o período de administração

Em uma forma de realização, é de pelo menos 8 meses. 48 EP2S63374B1 EP2S63374B1 T-P ppj uma f o rma de reali Z cL ç ã o, O período ae é de pel .o menos 1 0 Ή 0 • Em uma f o rma de real r zação, o período de é de pel .o menos 2 m t~\ Cl i i O s . Em uma f o rma de real r zação, o período de é de 4 ε semanas a 1 ano. dministração dministração dministração o período de administração

Em uma forma de realização, é de 6 semanas a 1 ano.

Em uma forma de realização, o período de administração é de 8 semanas a 1 ano.

Em uma forma de realização, o período de administração é de 10 semanas a 1 ano.

Em uma forma de realização, o período de administração é de 3 meses to 1 ano.

Em uma forma de realização, o período de administração é de 4 meses a 1 ano.

Em uma forma de realização, o período de administração é de 6 meses a 1 ano.

Em uma forma de realização, o período de administração é de 6 meses a 2 anos.

Em uma forma de realização, o período de administração é de 8 meses a 2 anos.

Em uma forma de realização, o período de administração é de 1 ano to 2 anos. 49 ΕΡ2563374Β1

Por exemplo, como terapêutica para herpes labial recorrente, o PEG ou composição que compreende PEG, como descrito no presente documento, pode ser administrada duas vezes ao dia, à totalidade de ambos os lábios e a pele facial circundante <1 cm desde a borda dos lábios, durante um período (por exemplo, um período de administração), indefinidamente, com a finalidade de reduzir a taxa de reincidência, atrasar reincidência, e/ou prevenir reincidência.

Alternativamente, a terapêutica pode ser interrompida por qualquer número de períodos de descanso. Por exemplo, terapêutica pode prosseguir durante um primeiro período de admimstraçao, então ser descontinuada, durante um primeiro período de descanso, então ser retomada para um segundo período de administração, então ser descontinuada durante um segundo período de descanso, etc., em que cada período de administração pode ser de igual ou diferente duração, e cada período de descanso pode ser de igual ou diferente duração.

Separadamente, o início de terapêutica não é necessariamente associado a qualquer evento clínico. Por exempio, nao é um requerimento que a terapêutica seja na iase miciai ae pródromo, antes de sintomas da condição aguda aparecer. Em vez disso, terapêutica pode ser iniciada em qualquer momento, e preferentemente antes de uma reincidência ocorrer (por ?xemplo, antes da :ase de prodromo, anies o.e sinrornas agudos aparecerem, etc.)

Dosagem

Será aprec-Lddo por um perito na especialidade que as dosagens apropriadas de PEG ou composição que compreende PuG pode variar de paciente para paciente, A determinação 50 ΕΡ2563374Β1 ri Λ 1 aose óptima geralmente envolve o equilíbrio no nível de benerício terapêutico contra qualquer risco ou efeitos oecunaários deletérios. 0 nível de dosagem, seleccionado dependerá de uma variedade de factores incluindo, mas não limitados a, o tempo de administração, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos, e/ou materiais usados em combinação, a gravidade do distúrbio, e a espécie, sexo, idade, peso, condição, saúde geral, e o histórico médico anterior do paciente. A quantidade de PEG ou composição que compreende PEG em. última instância ser á da escolha do médico, veterinário ou clínico, embora geralmente a dosagem será seleccionada para conseguir concentrações locais no lugar de acção que o efeito desejado sem causar substanciais efeitos secundários deletérios ou prejudiciais. de gm geral, uma dose adequada de PEG está em o intervalo arca de 0,02 a 2 g, ma is tipicamente cerca de 0,05 a 0 5 g, por exemplo, cerca de 0,2 g, por administraçao. rfduo/Paciente pre mu O indivíduo/paciente pode ser um mamífero, ferentemente um ser humano, por exemplo, um homem ou um lher.

Em uma forma de realização, o indivíduo/paciente é um r humano já infectado com HSV-1, HSV-2, e/ou VZV.

Sc·1-

Em uma forma de realização, o indivíduo/paciente é um ^ humano já infectado com HSV-1 e/ou HSV-2. ser n-*

Em uma forma de realização, o indivíduo/paciente é um ^ humano já infectado com. VZV. ser íí'- 51 ΕΡ2563374Β1

Em uma forma de realização, o indivíduo/paciente é um ser humano que tem sofrido de e/ou está a sofrer de, herpes labial, herpes genital, ou herpes zóster.

Em uma forma de realização, o indivíduo/paciente é um ser h unia no que tem sofrido de e/ou esta a soíp0p de, herpes labial, isto é, sofre de, ou pode ser esperado que sofra de, herpes labial recorrente.

Em uma. forma, de rea.liza.çao, o inGi.vrduo/paci ente é um ser hurnano que uem sofrido de e/ou esta a soirer de, herpes genital, isto é, sofre de, ou pode ser esperado que sofra de, herpes genital recorrente.

Em uma forma de realização, o indivíduo/paciente é um ser humano que tem sofrido de e/ou está a sofrer de, herpes zóster, isto é, sofre de, ou pode ser esperado que sofra de, herpes zóster recorrente. -duo/pacie de herpes te é um labial,

Em uma forma de recLlização, o indiv ser humano em risco de uma reincidência herpes genital, ou herpes zóster.

Em uma forma de realização, o indivíduo/paciente é um ser humano em risco de uma reincidência de herpes labial. indivíduo/paciente é um icia de herpes genital.

Em uma forma de realização, o ser humano em risco de uma reincido

Em uma forma de realizaçao, o indivíduo/paciente é um ser humano em risco de uma reincidência de herpes zóster.

Terapêuticas de Combinação

As _cas cães; no presente documento podem 52 EP2SS3374B1 ser usada sós ou corno parte de uma terapêutica de combinação, em que duas ou rnais modalidades terapêuticas EP2SS3374B1 combinadas. por exemplo, sequenc i a1ment e ou simultaneamente. Por exemplo, PEG ou uma composição que compreende PEG, como descrito no presente documento, pode também ser usado em terapêuticas de combinação, por exemplo, juntamente com outros agentes. Exemplos de tratamentos e terapêuticas adicionais incluem, mas não são limitados a, tratamento com um ou mais de aciclovir, va1acic1ovir, fameic1ovir, foscamet, e pencic1ovir. por exemplo, i,

Também é descrito no presente documento a utilização de PEG, em combinação com um ou mais (j 4, etc.) agentes terapêuticos adicionais. A combinação particular seria da escolha do médico que seleccionaria as doses usando seu conhecimento geral comum e regimes de dosagem conhecidos a um perito na especialidade.

Os agentes (isto é, PEG ou uma composição que compreende PEG, como descrito no presente documento, mais um ou mais outros agentes) podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente, e podem ser administrados em individualmente programas de doses variáveis e por meio de diferentes vias.

Os agentes (isto é, PEG ou uma composição que compreende PEG, como descrito no presente documento, mais um ou mais outros agentes) podem ser formulados juntamente numa forma farmacêutica individual, ou alternativamente, os agentes individuais podem ser formulados separadamente e apresentados juntamente na forma de um kit, opcionalmente com instruções para a sua utilização. 53 ΕΡ2563374Β1

Kits

Também é descrito no presente documento um kit que compreende (a) PSG ou uma composição que compreende PEG, como descrito no presente documento, por exemplo, preferentemente fornecido num adequada contentor e/ou com embalagem adequada; e (b) instruções para utilização, por exemplo, instruções escritas de como administrar o PEG ou a composição que compreende PEG.

As instruções escritas podem também incluir um lista de indicações para o qual o ingrediente activo é um tratamento adequado.

Formulações

Embora seja possível para o PEG ser administrado só, pode ser preferível apresenta-lo como uma formulação farmacêutica (por exemplo, composição, preparação, medicamento} que compreende PEG juntamente com um ou ma is outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos aos pertios na especialidade, incluindo, mas não limitado a, portadores farmaceuticamente aceitáveis, diluentes, excipientes, adjuvantes, cargas, tampões, conservantes, antioxidantes, lubrificantes, estabilizantes, solubilizantes, tensioactivos (por exemplo, agentes humectantes), agentes de mascaramento, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes adoçantes, óleos essenciais, e hidratantes. A formulação pode compreender ainda outros agentes activos, por exemplo, outros agentes terapêuticos ou profiláctico. a composição documento, é único agente

No entanto, em uma forma de realização, que compreende PEG, como descrito no presente caracterizada por compreender PEG como o 54 ΕΡ2563374Β1 actxvo. lais formulações podem ser descritas como especificamente excluindo quaisquer agentes activos adicionais. Em outra forma ae realização, a composição que compreende PEG, como descrito no presente documento, é caracterizada por compreender PEG como o único agente antiviral. Tais formulações podem ser descritas como especificamente excluindo quaisquer agentes adicionais.

Alternativamente, em uma forma de realização, composição que compreende PEG , como descrito no presente documento, é caracterizada por compreender ainda urr i ou mais agentes ant .ivirais cidicion ais, por exemplo, um ou mais de aciclovir, valaciclovir, famciclovir, foscamet, e penciclovir Além disso, em uma forma de reali: Z3.Ç3.Q f 3- composição que compreende PEG , como descrito no presente documento, é caracterizada por compreender ainda um ou mais agentes activos adicionais, tal como antibióticos, analgésicos, anti-sépticos, anti-fúngicos, e agentes anti-i n f1amató r i o s.

Em uma forma de realização, a composição que compreende PEG é essencialmente livre de água (isto é, compreende PEG, mas substancialmente nenhuma água).

Em uma forma de realização, a composição que compreende PEG contém menos de 5% de água, em peso da formulação global.

Em uma forma de realizaçao, composição que compreende PEG contém menos de 1% de água, em. peso formulação global. a composição que (isto é, compreende 20%, de 1 a 10%, de 1

Em uma forma de realização, compreende PEG compreende ainda água both PEG e água) (por exemplo, de 1 a 55 ΕΡ2563374Β1 a 5% de agua, em peso da formulação global)

Assim, em uma forma de realização, compreende: composição (a) polietileno glicol, como descrito nc present documento; e (b) água. urn uma forma de realização, a composição Que compreende PEG contém de 1 a 20% de água, em peso da formulação global.

Em uma forma de compreende PEG contém de realização, a composição que 1 a 10% de água, em peso da formulação global. Em uma forma de que compreende PEG contém, de 1 a formulação global. realização, a composição 5% de água, em peso da

Tipicamente, a composição que compreende PEG compreende desde cerca de 1% até cerca de 100% de PEG, em peso da formulação global.

Em outras formas de realização, o intervalo é desde cerca de 20% até cerca de 100%, ou desde cerca de 50% até cerca de 10 0%, ou desde cerca de 70% até cerca de 100%, ou desde cerca de 80% até cerca de 100%, em peso da formulação global.

Em outras formas de realização, o intervalo é desde erca de 2 0% até cerca de 90%, ou desde cerca de o 0 % at e erca de 90%, ou desde cerca de 7 0% até cerca de 90%, ou desde cerca de 80% até cerca de 90%, em peso da formulação global. 56 EP25S3374B1

Em uma forma de realização, a composição que compreende PEG consiste essencialmente em PEG. 0 termo "farmaceuticamente aceitável," como é utilizado no presente documento, pertence to compostos, ingredientes, materiais, composições, forma farmacêuticas, etc., que são, dentro do âmbito de critério médico sensato, adequada para utilização em contacto com os tecidos do indivíduo em questão (por exemplo, ser humano) sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outros problema ou complicação, comensurado com uma razão de risco/benefício razoável. Cada portador, diluente, excipiente, etc. deve também ser "aceitável" no sentido de sendo compatível com os outros ingredientes da formulação.

Portadores adequados, diluentes, excipientes, etc. pode ser encontrados em textos farmacêuticos padrão, por exemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; e Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edição, 2005.

As formulações podem ser preparadas por meio de quaisquer métodos bem conhecidos na especialidade da farmácia. Tais métodos incluem a etapa de por em associação o composto com um portador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas por uniformemente e infimamente por em associação o composto com portadores.

As formulações podem adequadamente estar na forma de líquidos, soluções (por exemplo, aquosa, não aquosa), suspensões (por exemplo, aquosa, não aquosa), emulsões (por exemplo, óleo-em-água, água-em-óleo), elixires, xaropes, gotas, tinturas, géis, pastas, pomadas, cremes, loções, óleos, bálsamos, bastões, máscaras faciais, espumas, 57 ΕΡ2563374Β1 sprays, névoas, aerossóis, lenços humedecidos (por exemplo, como fornecido em um portador sólido), ou pensos (por exemplo, como fornecido em um portador sólido, com um adesivo), entanto, Τ' *r

As formulações (especialmente as formulações que contêm água) podem adicionalmente compreender um ou mais conservantes para manter a vida útil do produto. No ormulações que não se baseiam em água podem com quência ser preparadas sem a necessidade de incluir conservantes, o que reduz o custo, simplifica a formulação, e elimina a possibilidade de reacções adversas pelos utilizadores.

Muitas infecções virais, particularmente infecções recorrentes, são susceptíveis a erupções estimuladas por UV (isto é, erupções estimuladas pela exposição à luz do sol). Consequentemente, a adição de filtros de UV às formulações pode ser particularmente útil para adicional redução ou prevenção de erupções.

Consequentemente, a formulação pode compreender ainda um ou mais componentes protectores solares, como descrito no presente documento, por exemplo, pelo menos uma substância de filtro cie UVA e/ou pelo menos uma substância de filtro de UVB e/ou. pelo menos um pigmento inorgânico.

Os filtros UVB podem ser, por exemplo, solúveis em solúveis em óleo ou solúveis em água. Exemplos de filtros UVB solúveis em óleo incluem: 3-benzilidenocanfor e derivados dos mesmos, por exemplo, 3-(4-metilbenzilideno)canfor; derivados de ácido 4-aminobenzóico, preferentemente 4-(dimetilamino)benzoato de 2-etilhexilo, 4-(dimetilamino)benzoato de amilo; ésteres de ácido cinámico, preferentemente 4-metoxicinamato de 2- 58 ΕΡ2563374Β1 etilhexilo, 4-metoxicinamato de isopentilo; ésteres de ácido salicílico, preferentemente salicilato de 2-etilhexilo, salicilato de 4-isopropilbenzilo, salicilato de homomentilo; derivados de benzofenona, preferentemente 2-hidroxi-4-met—oxibenzofenona, 2-hidroxi-4-metoxi-4'- metilbenzofenona, 2,2'-dihidroxi-4-metoxibenzofenona; ésteres ae ácido benzalmalónico, preferentemente 4-metoxibenzalmalonato de di(2-etilhexilo); e 2,4,6-trianilino(p-carbo-2'-etil-1'-hex-iloxi)-1,3, 5-triazina. Exemplos de filtros UVB solúveis em. água incluem: ácido 2-fenilbenzimidazole-5-sulfónico e sais dos mesmos, por exemplo, sais de sódio, potássio ou trietanolamónio; derivados de ácido sulfónico de benzofenonas, preferentemente ácido 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona-5- sulfonico e seus sais; e derivados de ácido sulfónico de 3-benzilidenocanfor, tal como, por exemplo, ácido 4-(2-oxo-3-bomilidenometil) benzenesulfónico, ácido 2-metil-5-(2-oxo-3-bornilipenemetil)sulfónico e seus sais.

Os filtros de UVA podem ser, por exemplo, seleccionados a partir de: derivados de dibenzoilmetano, em particular 1-(4'-terc-butilfenil)-3-(4'-metoxifenil) propano-1,3- aiona e l-fenil-3-(4'-isopropilfenil)propano-1,3-diona.

Exemplos adicionais de filtros UV incluem, ácido p-aminobenzoico, seus sais e seus derivados (etilo, isobutilo, ésteres de glicerilo; ácido p-dimetílaminobenzóico); antranilatos (o-aminobenzoatos; esteres de metilo, mentilo, fenilo, benzilo, feniletilo, lmalilo, terpinilo, e ciclohexenilo); salicilatos (octilo, amixo, renilo, benzilo, mentilo (homosalato) , glicerilo, e ésteres de dipropilenoglicol) ; derivados de cinámico ácido (ésteres ae mentilo e benzilo, alfa-fenilo cinamonitrilo; piruvato de butilo cinamoilo); ácido dihidroxicinámico 59 ΕΡ2563374Β1 derivados (umbeliferona, metilumbeliferona, metilaceto-umioeliferona) ; derivados cânfora (3-benzilideno, 4-metilbenzilideno, benzilideno de poliacrilamidometilo, metosulfato de benzalcónio, ácido benzilideno canfor sulfónico, e ácido tereftalilideno dicanfor sulfónico) ; derivados de ácido trihidroxicinámieo (esculetina, metilesculetina, dafnetina, e os glucósidos, esculina e dafnina); hidrocarbonetos (difenilbutadieno, estilbeno); dibenzalacetona e benzalacetofenona; naptolsulfonatos (sais de sódio de 2-naftol- 3,6-disulfónico e de 2-naftol-6,8-disulfónico ácidos); ácido dihidroxi-naftóico e seus sais; o- e p-hidroxidifenildi-sulfonatos; derivados de coumarina (7-hidroxi, 7-metilo, 3-fenil); diazoles (2-acetil~3~ bromoindazoie, tenilo benzoxazole, metilo naftoxazole, vários arilo benzotiazoles); sais de quinina (bisulfato, sulfato, cloreto, oleato, e tanato); derivados de quinolina (8-hidroxiquinolino sais, 2-fenilquinolino); hidroxi- ou benzofenonas metoxisubstituídas; ácidos úrico e viloúrico; ácido tânico e seus derivados; hidroquinona; benzofenonas (oxibenzona, sulisobenzona, dioxibenzona, benzoresorcinol, 2,2',4,4'-tetrahidroxibenzofenona, 2,2'-dihidroxi-4,4'~ dimetoxibenzofenona, octabenzona), derivados de aibenzoilmetano, avobenzona, 4-isopropildibenzoilmetano, but ilmet oxidibenz oilmetno, 4-isopropil-dibenzoilmetano, octocrileno, e drometrizole trisiloxano. ΕΡ2563374Β1 Exemplos y-1 f , I I ' i f I i CL \JL -J- _1_ \.J j íais de filtros UV incluem N, N, N- trimetil-4-(2-oxoborn-3-ilidenometil)anilinio sulfato de metilo; homosalato (INN) ; oxibenzona (INN) ; ácido 2--tenilbenzi.midazole-5-suitónico ou um sal potássio, sódio ou triet-anolamina dos mesmos; ácido 3,3'- (1,4- fenilenodimetileno) bis(7,7-dimetil-2-oxobiciclo- [2,2, 1 ] hept--1-il-metanosulf ónico) ou um sal do mesmo; 1 — (4 — terc-buti 1 feni 1) -3- (4-metoxifenil) propano-1,3-di.ona; ácido alfa-(2-oxoborn-3-ilideno)-tolueno-4-sulfónico ou um sal do 60 ΕΡ2563374Β1 mesmo; ácido 2-ciano-3,3-difenilo acrílico, éster de 2-etilhexilo (octocrileno); um polímero de N-{(2 e 4)~[(2-oxoborn-3-ilideno) met.il ] benzil} acrilamida; metoxicinamato de octilo; etil-4-aminobenzoato etoxilado (PEG-25 PABA); isopentil-4-metoxicinamato (isoamilo p-metoxicinamato); 2,4, 6-trianilino- íp-carbo-2' -etil-hexil-l' -oxi) -1,3,5-triazine (octilo triazona); fenol, 2-(2H-benzotriazol-2-il)-4-metil-6-(2-metil-3-(1,3,3,3-tetrametil-l-(trimetilsilil)oxi)-disiloxanil)propil) (drometrizole trisiloxano); benzóico ácido, 4,4- ( (6-( ( (1,1- dimetiletil)amino) carbonil)fenil)amino)-1,3,5-triazina- 2,4-diil)diimino) bis- bis- (2-etilhexil)éster); metilbenxilideno)-d-1 canfor (4-metilbenzilideno canfor); 3-benzilideno canfor (3-benzilideno canfor); salicilato de 2-etilhexilo (octil-salicilato); 4-dimetil-amino-benzoato de etil-2-hexilo (octilo dimetilo PABA); ácido 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona-5-sulfónico (benzofenona-5) ou o sal sódio dos mesmos; 2,2'-metileno-bis-β-(2H-benzotriazol-2il)-4-(tetrametil-butil)-1,1,3,3-fenol; sal monossódio de ácido 2,2’-bis-(1,4-fenileno)-lH-benzimidazole-4,6- disulfónico); dimeticodietilbenzalmalonato de (l,3,5)-tri-azina-2,4-bis((4-(2-etilhexiloxi)-2-hidroxi)-fenil)-6-(4-metoxifenil); (CAS No 207574-74-1); dióxido de titânio; e ácido benzóico, 2-[-4-(dietilamino)-2-hidroxibenzoil], hidroxibenzoilo hexilo benzo; hexiléster (dietilaminc CAS No 302776-68-7).

Exemplos de pigmentos inorgânicos que são rotineiramente usada em cosméticos para a protecção da pele contra raios UV incluem óxidos de titânio, zinco, ferro, zircónio, silício, manganês, alumínio, cério, e misturas dos mesmos. A formulação pode adicionalmente compreender um ou mais antioxidant.es, como descrito no presente documento. Os 61 ΕΡ2563374Β1 antioxidantes podem, por exemplo, ser seleccionados a partir de: aminoácidos (por exemplo, glicina, histidina, tirosina, triptofano) e derivados dos mesmos, imidazois (por exemplo, ácido urocánico) e derivados dos mesmos, péptidos, tal como D,L-carnosina, D-carnosina, L- carnosina e derivados dos mesmos (por exemplo anserina), carotenóides, carotenos (por exemplo a-caroteno, β-caroteno, licopeno) e derivados dos mesmos, ácido ΕΡ2563374Β1:iorogenicc ierivados dos mesmos. icidc _ipc :o derivados dos mesmos (por exemplo ácido dihidrolipóico), aurotioglucose, propiltiouracil e outros tiois (por exemplo tioredoxina, glutationa, cisteina, cistina, cistamina e os ésteres glicosilo, N-acetilo, metilo, etilo, propilo, amilo, butilo e laurilo, palmitoilo, oleilo, y-linoleilo, colesteriio e glicerilo dos mesmos) e sais dos mesmos, tiodipropionato de dilaurilo, tiodipropionato de distearilo, ácido tiodipropiónico e derivados dos mesmos (ésteres, éteres, péptidos, lípidos, nucleótidos, nucleósidos e sais) e compostos sulfoximina (por exemplo butionina—sulphoximinas, homocisteína-sulfooximina burionina sulfonas, penta-, hexa- e heptationina-sulfooximina) em doses muito baixas toleradas (por exemplo ae pmol a pmol/kg) , e além disso agentes quelantes (metal) (por exemplo, ácidos α-hidroxi gordos, ácido palmítico, ácido fitico, iactoferrina), α-hidroxi ácidos (por exemplo ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico), ácido húmico, ácido biliar, extractos de bile, bilirrubina, biliverdina, ΕΟΓλ, EblA e derivados dos mesmos, ácidos gordos insaturados e derivados dos mesmos (por exemplo, y- ácido linolenico, ácido linoleico, ácido oleico), ácido fólico e derivados dos mesmos, vitamina C e derivados (por exemplo palmitcito de ascorbilo, fosfato de Mg ascorbilo, acetato de ascorbiio), tocoferóis e derivados (por exemplo vitamina E acetato), vitamina a e derivados (vitamina A palmitato) e benzoai..o de conuerilo de resma de benzoína, ácido rútico 62 ΕΡ2563374Β1 e derivados dos mesmos, a-glicosilrutina, ácido ferúlico, furfurilidenoglucitol, carnosina, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ácido nordihidroguaiácido, ácido nordihidroguaiarético, trihidroxibutirofenona, ácido úrico e derivados dos mesmos, manose e derivados dos mesmos, zinco e derivados dos mesmos (por exemplo, ZnO, ZnS04) , selénio e derivados dos mesmos (por exemplo, selénio metionina), derivados ae estilbenos aria dos mesmos (por exempio, óxido cie estilbeno, óxido de trans—estilbeno) e os derivados destes ingredientes activos mecionados que são adequados oe acordo com a invenção (sais, esteres, éteres, açúcares, nucieótidos, nucleosiaos, péptidos e lipidos). ím uma torma de realizaçao, a formulação compreende (a) polietiieno giicoí, como descrito no presente documento; e (b) nenhum ou um ou mais portadores, diluentes, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Í.m uma i. forma de realização, a formulação compreende (a) polietileno glicol, como descrito no presente documento; e (b) nenhum ou um ou mais portadores, diluentes, excipientes, adjuvantes, cargas, tampões, conservantes, antioxidantees, lubrificantes, estabilizant.es, solubilizant.es, tensioactivos, agentes de mascaramento, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes adoçantes, óleos essenciais, e hidratantes farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma forma de realização, a formulação compreende: 63 ΕΡ2563374Β1 (a) polietileno glicol, como descrito no presente do cume nto; e (b) um ou mais componentes de protecção solar.

Em uma forma de realização, a formulação compreende: (a) polietileno glicol, como descrito no presente documento; (b) um ou mais componentes de protecção solar; e (c) nenhum ou um ou mais portadores, diluentes, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma rorma ae realrzaçao, a formulação compreen (a) polier. iieno glicor, como descrito no presente documento; ie protecção solar; e (b) um ou mais componentes (c; nenhum ou um ou mais portadores, diluentes, excipientes, aajuvantes, cargas, tampões, conservantes, antioxída^bPGo η ·, , , aiiLiuAiudu^ees, lubrificantes, estabilizantes, solubi 1 i zante^ +. , tensioactivos, agentes de mascaramento, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes adoçantes, 61e0s essenciais, e hidratantes farmaceuticamente '"-citáveis.

Em uma forma de reali :ormulação compreende: (a) polietileno glicol, documento; como descrito no presente 64 EP2S63374B1 (b) um ou ruais componentes de protecção solar; e ( C ) á-CfUci e

Em uma forma de realização, sl formulação compreende: (a) polietileno glicol, como descrito no presente documento; (b) um ou mais componentes de protecção solar; (c) água; e (d) nenhum ou um ou mais portadores, diluentes, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma forma de realização, a formulação compreende: (a) polietileno glicol, como descrito no presente documento; (b) um ou mais componentes de protecção solar; (c) agua; e (d) nenhum o excipientes, um ou mais portadores, adjuvantes, cargas, diluentes, tampões, conservantes, antioxidantes, lubrificantes, estabilizantes, solubilizantes, tensioactivos, agentes de mascaramento, agentes colorant.es, agentes arornatizantes, agentes adoçantes, óleos essenciais, e hidratantes farmaceuticamente aceitáveis. 65 EP2S63374B1

Formulações em gel

Em uma forma de realização, a formulação é uma composição na forma de um gel. Géis tipicamente são formados colocando um agente gelificante (a fase dispersa) num solvente (a fase contínua) para produzir um produto viscoso, semelhante a geleia. Por exemplo, 2% de gelatina em água é conhecido por formar gel rígido. Tais géis são tipicamente feitos pelo arrefecimento de uma solução do agente gelificante no solvente de modo que o agente gelificante forma grupos de partícula cristalina submicroscópica que retêm muito solvente η o s i nt e r st íc i o s.

As formulsLÇões em gel compreendem PEG, como descrito no presente documento. Em uma forma de realização, a formulação em gel compreende PEG, como descrito no presente documento, em concentrações de cerca de 0,1% a cerca de 100% em peso com base no peso global da formulação em gel. Em outras formas de realização, o intervalo é de cerca de 50% a cerca de 100% em peso, ou cerca de 60% a cerca de 100% em peso, ou cerca de 70% a cerca de 100% em peso, ou cerca de 80% a cerca de 100% em peso, ou cerca de 90% a cerca de 100% em peso, com base no peso global da formulação em gel. O gel pode adicionalmente compreender um ou mais thickeners ou agentes de formação de gel, como descrito no presente documento. Exemplos de agentes de formação de gel adequados incluem éteres celulose, tal como metil celulose, hidroxietil celulose, ou carboximetil celulose, e hidrocolóides vegetais, tal como alginato de sódio, tragacanto, ou goma-arábica. 66 ΕΡ2563374Β1 0 gel pode adicionalmente compreender um ou mais solventes, por exemplo, um ou mais poliois, como descrito no presente documento. Exemplos de poliois adequados para utilização como co-solventes incluem etileno glicol, propileno glicol, glicerina, pentaeritritol, 1,2-propanodiol, dimetilpolisilanol, monometilo éter, monoetilo éter, monobutilo éter, e dietileno glicol. 0 gel pode adi s o1ventes não aqu o s o s, ionalmente compreender um ou mais como descrito no presente documento.

Exemplos de solventes não aquosos adequados incluem álcoois de alquilo de cadeia curta (particularmente C1-C6 álcoois), pirrolidonas, e silicones voláteis; por exemplo, metanol, etanol, álcool isopropílico, etoxidiglicol, 1-meti1-2-pirrolidona, polidimetilsiloxano, poliorganosiloxanos, e outros polímeros de silicone. a

Géis são particularmente úti composição que compreende PEG para distribuir o PEG ou ao local de uma erupção activa que surge de uma infecção virai. Por exemplo, os géis podem ser aplicados a lesões labiais ao redor da boca oe um usuário, bem como como pele sintomáticos de infecção podem ser aplicados antes prevenir a formação de lesões, em e ao redor de erupções da virai. Além disso, tais géis das erupções activas para

Geis a base de água são desvantajosos em certas aplicações porque sao facilmente retirados pelos fluidos corporais (por exemplo, saliva) ou fluidos aquosos externos (por. exemplo, medicações para a boca solubilizadas bebidas). Géxs que não se baseiam em água são com frequência. benéficos em crue permanecem no local o.e aplicação durante mais tempo e assim permitem a actividade pjTOa.Oiig3.clci ΓιΟ 1.003.1 d.0 3plÍC6Ç30. 67 ΕΡ2563374Β1 Géis que não se baseiam em água são particularmente benéficos em que fornecem um efeito oclusivo. Como indicado acima, géis a base de água são prejudicados pelo seu efeito evaporativo (isto é, o solvente de água evapora rapidamente permitindo que os componentes restantes sejam retirados facilmente). Nos géis que não se baseiam em água, no entanto, a ausência do solvente de água significativamente reduz ou completamente elimina o efeito evaporativo. Em vez disso, um efeito oclusivo é observado, e os componentes activos do gel são mantidos em contacto com a pele durante um período prolongado de tempo para aumentar a eficácia do gel.

Preferentemente, o gel tem i: ima vi sco si dade no intervalo de cerca de 1 cP a cerca de 30.000 cP, por exemplo, cerca de 100 < cP a cerca de 20.000 cP, medido a 25°C. Conforme seja necessário ou desejado, a viscosidade do gel pode ser ajustada pela adição de outros componentes, por exemplo, água, espessant.es, etc., como descrito no presente documento. 0 gel pode adicionalmente compreender um. ou mais componentes úteis para torna-lo mais compatível e não irritante às membranas deis mucosas da passagem nasal. Assim, em uma forma de realização, a formulação é uma composição na forma de um gel nasal (isto é, um gel que é adequado para utilização no nariz ou passagem nasal de um mamífero. Por exemplo, os géis para nariz preferentemente incluem um ou mais electrólitos útil para aumentar a salinidade do gel nasal. Fluidos corporais, incluindo aqueles que banham as membranas mucosas da passagem nasal, têm um equilíbrio de electrólito específico e alterar tal equilíbrio de electrólito pode causar efeitos irritantes. Assim, os géis para o nariz preferentemente incluem um ou mais sal componentes em concentrações úteis para manter o 68 ΕΡ2563374Β1 equilíbrio de electrólito natural electrólito das membranas das mucosas dentro da passagem nasal. Em algumas formas de realização, as composições de gel nasal compreendem cloreto de sódio. 0 gel poae adicionalmente compreender um ou mais ^omponeiites adicionais, tal como melhoradores de penetração, numectantes, emulsionantes, óleos, gorduras, paraiinas, espessantes, solubilizantes, ácidos, e bases. Exempios de componentes adicionais incluem polica.rbof.il, ácido poliacrilico, poliacrilatos, polivinilpirrolidona, e aiquil ceiuloses (tal como metil celulose, etil celulose, propii ceiulose, ou butil celulose).

Em uma forma de realização, a formulação está na forma de um gel (por exemplo, spray nasal, spray para a garganta) que compreende: (a) polietileno glicol, como descrito no presente documento; (b) nenhum ou um ou mais espessantes ou agentes de formação de gel; (c) nenhuma ou alguma água; (d) nenhum ou um ou mais outros solventes (diferentes de água); (e) nenhum ou um mais electrólitos úteis para aumentar salinidade do gel; (f) nenhum ou um ou mais melhoradores de penetração; (g) nenhum ou um ou mais conservantes; 69 ΕΡ2563374Β1 (h) nenhum Qu um ou maj_s agentes colorantes; e (i) nenhum Gu um ou mais aromatizant.es. Formulações em spra„ f°rma de ,m uma realização, a formulação é uma composição na forma de um spray, por exemplo, um spray nasal ou um spray para a garganta.

Tais formulações são particularmente úteis para distribuição o.a composição que compreende PEG às áreas do corpo paru o qual aplicação de um gel tópico pode não ser conveniente ou como eficaz. Um spray nasal é entendido para se referir a uma composição de spray passível de ser pulverizada em uma ou ambas as narinas de um mamífero e é segura para contacto com as membranas das mucosas dentro da passagem nasal. Um spray para a garganta é entendido para se referir a uma composição de spray passível de ser pulverizada na boca de um mamífero e é segura para contacto com todas as superfícies da boca e garganta. Em aeral, um spray para a. garganta é destinado a predominantemente passar a boca o usuário (isto é, a maior parte do spray não necessariamente entra em contacto com a línqua, oalato, ou superfícies interiores da bochecha) e é aplicado à área da garganta em geral.

As formulações em spray compreendem PEG, como descrito no presente documento. Em uma forma de realização, a formulação em spray compreende PEG, como descrito no presente documen ito, em cerca de 10 0 % em peso co: em sp] :ay. Em out ras forn cerca de 50% cl cerca de cerca de 100% em peso, < λ 1 7 Γι Ο, — G-t: / u o a cer< poes de cerca de 0,1% a peso Qiobal da formulação lizaçdO, o intervalo é de peso, ou cerca de 6 0% a •rca de 10 0% em 70 ΕΡ2563374Β1 peso, ou cerca de 80% a cerca de 100% em peso, ou cerca de 90% a cerca de 100% em peso, com base no peso global da formulação em spray.

Em certas formas de realização, as formulações em spray compreendem ainda um ou mais poliois. Os poliois, tal são particul anuente úteis em vist ção a água. Como é utilizado no do seu documento, o termo "poliol" é destinado a se referir a qualquer composto orgânico que contém, dois ou mais grupos hidroxilo, e inclui, por exemplo, polímeros e monómeros com grupos funcionais hidroxilo disponíveis para reacções orgânicas. Exemplos de poliois adequados incluem etileno glicol, propileno glicol, glicerina, pentaeritritol, 1,2-propanodiol, dimetilpolisilanol, etileno glicol monometilo éter, etileno glicol monoetilo éter, etileno glicol monobutilo éter, e dietileno glicol. O um ou mais poliois pode ser incluído na formulação em spray em concentrações no intervalo de cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso, cerca de 1% a cerca de 30% em peso, cerca de 5% a cerca de 30% em peso, ou cerca de 5% a cerca de 20% em peso.

As formulações em spray são preferentemente formulações com base em água que compreendem pelo menos um solvente aquoso. Em uma forma de realização, as formulações em spray compreendem água como o principal solvente No entanto, outros solventes (por exemplo, álcoois) podem também ser usados.

As formulações em spray podem compreender ainda outros componentes, por exemplo, componentes úteis para preparar uma formulação passível de aplicação no nariz ou garganta. Por exemplo, as formulações em spray podem incl^iç conservantes, agentes colorantes, melhoradores de penetração, aromatizantes, e similares. As formulações em 71 ΕΡ2563374Β1 spray podem incluir componentes adicionais, tal como portadores, ácidos, bases, e similares.

Em uma forma de realização, a formulação está na forma de um spray (por exemplo, spray nasal, spray para a garganta) que compreende: (a) polietileno glicol, como descrito no presente documento; (b) nenhum ou um ou mais outroa poliois (diferentes de polietileno glicol); (c) nenhuma ou alguma água; (d) nenhum ou um ou mais outros solve de água) (por exemplo, álcoois); es (dite rervt" e? (e) nenhum ou um ou ma i s conservantes; (f) nenhum ou um r·', - - vj LA mais agentes colorantes; (g) nenhum ou um ou mais melhoradores de penet (g) nenhum ou um 0 u. ma i s aromatizantes.

Formulações de bálsamo e uma bálsamo a.to i o s Q6

Em uma forma de realização, a formulação composição na forma de um bálsamo, por exemplo, um que é adequado para utilização em. ou ao redor dos 1 um mamífero (por exemplo, um bálsamo labial).

Em uma forma de realização, o bálsamo é fornecido na forma de um bastão (por exemplo, um. batom) . 72 ΕΡ2563374Β1 0 bálsamo pode ser, por exemplo, um cosmético, tal como um batom ou um brilho labial. 0 bálsamo pode ser colorido (por exemplo, um batom colorido) ou pode ser essencialmente incolor. 0 bálsamo pode ou pode não incluir uma essência ou um agente aromatizante.

As formulações de bálsamo compreendem PEG, como descrito no presente documento. Em uma forma de realização, a formulação de bálsamo compreende PEG, como descrito no presente documento, em concentrações de cerca de 0,1% a cerca de 90% em peso com base no peso global da formulação de bálsamo. Em outras formas de realização, o intervalo é de cerca de 50% a cerca de 90% em peso, ou cerca de 60% a cerca de 90% em peso, ou cerca de 70% a cerca de 90% em peso, com base no peso global da formulação de bálsamo.

As formulações de bálsamo geralmente compreendem um ou rnais componentes que formam, a base que compreendem, a carga do bálsamo. Por exemplo, bastões sólidos podem compreender ceras naturais ou sintéticas, álcoois gordos, ou ésteres de ácido gordos como a componente que forma a base. Exemplos específicos de bases que são adequada para utilização em bálsamos são óleos líquidos (por exemplo, óleos de parafina, óleo de rícino, álcool cetosearílico, e miristato de ísopropilo), constituintes semi-sólidos (por exemplo, vaselina e lanolina), constituintes sólidos (por exemplo, cera de abelhas, ceresina e ceras microcristalinas e ozocerita), e ceras com alto ponto de fusão (por exemplo, cera carnaúba e cera candelila) . A totalidade dos componentes anteriores que formam a base pode ser descrita, como um grupo, pela frase "componentes cerosos". Assim, como é utilizado em relação to um bálsamo, um componente ceroso é qualquer dos materiais notados que podem ser usados para formar a carga do bálsamo e, como ceras, são geralmente sólidos ou semi-sólidos em temperatura ambiente, 73 ΕΡ2563374Β1 mas Seio pelo menos amolecidos em temperaturas que se aproximam a temperatura corporal humana mnedia (isto é, cerca de 37°C) .

Numa forma de realização preferida, o bálsamo compreende ainda um ou mais componentes de protecção solar, como descrito no presente documento, p0r exemplo, pelo menos uma substancia de filtro de UVA e/ou pelo menos uma substância de filtro de UVB e/ou pelo menos um pigmento inorgânico, como descrito no presente documento.

Exemplos de outros componentes que podem ser incluídos nos bálsamos incluem pigmentos e outros agentes colorantes, aromatizantes, óleos essenc e qualquer outro componente ais, nidratantes, conservantes, cosmeticamente seguro que possa ser útil.

Em uma forma de realização, a formulação está na forma de um bálsamo (por exemplo, bálsamo labial, batom, brilho labial) que compreende: (a / polietileno gl icol, como descrito no presente documento; (b) nenhum ou um ou ma is componentes que f o rmam a base (c) nenhum ou um ou ma íís componentes de protecção sola £ } (d) nenhum ou um ou mais agentes colorantes; (e) nenhum ou um ou mais aromatizantes; (f) nenhum ou um ou mais óleos essenciais; 74 ΕΡ2563374Β1 (g) nenhum ou um ou mais hidratantes; e (f) nenhum ou um ou mais conservantes.

Formulações de emulsão hm uma composição n; :orma de realização, lorma de um emulsão. formulação uma

Tais formulações pode ser lipofílico em natureza (isto é, a base de gordura) ou hidrofílico em natureza (isto é, a base de água) e pode ter várias formas específicas (por exemplo, cremes a base de emulsão, loções, e similares). As emulsões usadas na preparação das formulações lipofilicas e hiarofílicas incluem emulsões óleo-em-água (0/W), emulsões água-em-óleo (W/0), emulsões água-em-óleo-em-água (W/O/W), oleo-em-água-em-óleo (0/W/0) emulsões, lipodispersões, e hidrodispersões. As emulsões podem conter, por exemplo, gorduras, óleos, ceras, ou outros corpos gordurosos, bem como água e um ou mais emulsionant.es, como são tipicamente usada para tal tipo de formulação. A fase de óleo de uma emulsão pode ser, por exemplo, escolnido a partir de: óleos minerais e ceras minerais; óleos, uai como triglicéridos de ácido cáprico, ácido caprílíco, ou óleo de rícino; gorduras, ceras, e outros corpos gordos naturais e sintéticos, preferentemente esteres de ácidos de gordos com álcoois de número baixo de cartono, por exemplo, com isopropanol, propileno glicol ou giiceroi, ou esteres de álcoois gordos com ácidos aicanóicos de numero baixo de carbono ou com ácidos gordos; benzoato oe alquilo; óieos de silicone, tais como aimetilpolisiloxanos, dietilpolisiloxanos, dixenilpolisiloxanos, e formas mistas dos mesmos. A fase de oreo de uma emulsão pode ser, por exemplo, escolhida a partir de: ésteres de ácidos alcano-carboxílicos saturados 75 ΕΡ2563374Β1 Θ/ Ο _nsatursidos, ramificados e/ou nsLO ramificadoí com um compr álcoo 3 7Π ·; -F Ί mento de cadeia de desde 3 até 30 átomos de carbono e s saturados e/ou insaturados, ramificados e/ou. não ramificados com um comprimento de cadeia de desde 3 até 30 átomos de carbono; ésteres de ácidos carboxílicos aromáticos e álcoois saturados e/ou insaturados, ramificados e/ou não ramificados com um comprimento de cadeia de desde 3 até 30 átomos de carbono. Tais óleos de éster podem, por exemplo, ser escolhidos a partir de minstato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, oleato de isopropilo, estearato de n-butilo, n-hexiliaurato, oleato de n-decilo, estearato de isooctilo, estearato de isononilo, isononanoato de isononilo, palmitato de 2-etilhexilo, iaurato de 2-etilhexilo, estearato de 2-hexildecilo, palmitato de 2-octildodecilo, oieato de oleilo, erucato de oleilo, oleato de erucilo, erucato de erucilo, e misturas sintéticas, semi-sintéticas e natural de tais ésteres, por exemplo, óleo de joioba. Alem disso, a fase de óleo pode ser, por exemplo, escolhida a partir de: hidrocarbonetos ramificados e não ramificados e ceras de hidrocarbonetos, óleos de silicone, éteres de dialquilo, o grupo de álcoois saturados ou insaturados, ramificados ou não ramificados, e triglicéridos de ácidos gordos, a saber os ésteres triglicerol de ácidos alcanocarboxilicos saturados e/ou insaturados, ramificados e/ou não ramificados com um comprimento de cadeia de desde 8 até 24, em particular 12-18, átomos de carbono. Ç)s triglicéridos de ácidos gordos podem, por exemplo, ser escolhidos a partir de: o grupo de óleos sintéticos, semi-sintéticos e naturais, por exemplo, óleo de oliva, óleo de girassol, óleo de sola, óleo de amendoim, óleo de colza •Ji g óleo de amêndoas, óleo de palma, óleo de coco, óleo de palmito, e similares.

Quaisquer misturas de tais componentes óleo e cera 76 ΕΡ2563374Β1 podem também ser usadas. Pode também, por exemplo, ser vantajoso a utilização de ceras, por exemplo, palmitato de cetilo, corno o único componente de lípido da fase de óleo. A fase de óleo pode também ter um conteúdo de óleos de silicone cíclicos ou lineares ou consistir inteiramente em tais óleos, embora seja preferido incluir uma fase de componente de óleo além do óleo ou óleos de silicone. A fase aquosa pode, por exemplo, compreender álcoois, diois ou poliois de número baixo de carbono, e éteres dos mesmos, preferentemente etanol, isopropanol, propileno glicol, glicerol, etileno glicol, etileno glicol monoetilo ou monobutilo éter, propileno glicol monometilo, monoetilo ou monobutilo éter, dietileno glicol monometilo ou monoetilo éter e produtos análogos, e também álcoois de número baixo de carbono, por exemplo, etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, glicerol. Além disso, a fase aquosa pode compreender ainda um. ou mais espessantes, por exemplo, seleccionados a partir de: dióxido de silício, silicatos de alumínio, polissacáridos e derivados dos mesmos, por exemplo, ácido hialurónico, goma xantana, hidroxipropilmetilcelulose, preferentemente seleccionados a partir do grupo de poliacrilatos, preferentemente um poliacrilate do grupo dos denominados carbopols.

As formulações de emulsão compre 0D deip PEG, como descrito no presente documento. Em uma foi 'ma de realização, the formu lação de emulsão compreende rEG, como descrito no presente documento, em concentrações de cerca de 0,1% a cerca de 100% em peso com base no peso global da formulação de emulsão. Em outras formas de realização, o intervalo é de cerca de 50% a cerca de 100% em peso, ou cerca de 60% a cerca de 100% em peso, ou cerca de 70% a cerca de 100% em peso, ou cerca de 8 0% a. cerca de 10 0% em peso, ou cerca de 90% a cerca de 100% em peso, com base no peso global da 77 ΕΡ2563374Β1 formulação de emulsão.

Os cremes, loções, etc. preparadas ao utilizar as emulsões, hidrodispersões, ou lipodispersões podem incluir uma variedade de componentes adicionais. Por exemplo, as composiçoes podem compreender ainda um ou mais componentes de protecção solar, como descrito no presente documento, e/ou um ou mais antioxidantes, como descrito no presente documento, bem como conservantes, solubilizantes, fragrâncias, agentes de condicionamento, e/ου hidratantes.

Combinações S apreciado que certas características descritas no presente documento, que são, para clareza, descritas no contexto de formas de realização separadas, podem também ser fornecidas em combinação numa forma de realização única. De modo inverso, várias características descritas no presente documento, que são, para brevidade, descritas no contexto de uma forma de realização única, pode também ser fornecida separadamente ou em qualquer sub-combinação adequada. Todas as combinações das formas de realização são especificamente abrangidas pela presente divulgação e são reveladas no presente documento justo como se cada combinação fosse individualmente e explicitamente revelada. Além disso, todas as sub-combinações são também, especificamente abrangidas pela presente divulgação e são reveladas no presente documento justo como se cada tal sub-combinação foi individualmente e explicitamente revelada no presente documento.

EXEMPLOS um 0 estudo descrito no presente estudo de dupla-ocultação de cen documento foi parte de :ro único de Fase I/II, 78 EP2S63374B1 controloado por placebo, randomizado, para tratar herpes labial recorrente por meio cie tratamento tópico com uma pomada. do

jStUCÍO 0 oojectivo primário 1 reincidências de herpes lab tratamento profiláctico e aaud

Ol determina .r o numero oe ial C·' o · durante seis meses A v a. sinais e e r it ema, sintomas pápula,

Uma reincidência foi definida como de herpes labial recorrente tal como vesícula, ulceração, erosão, inchaço, etc A área de lesão máxima foi avaliada pela medição de o comprimento e a largura da lesão, 0 resultado da multiplicação destes dados é a área (mm2) . A duração do episódio de reincidência de herpes labial foi avaliada pela contagem de os dias desde os primeiros sinais de pródromos de lesão labial (sensação de tensão, hipersensibilidade da pele, formigamento, queimação, e coceira) a cicatrização completa, Cicatrização foi definida como a perda de crosta (eritema residual pode estar e/ou a cessação de todos OS sintomas, . 0 últ imo stantí 2 (pele norma -t 0 LI CGS sacão de todos os foi registado e usada O O mo o cr itério de de duração da lesão. presente) efeito r· sintomas)

ci V B. -i. 1.3. Ç 3 O 0 '-J C1- d de dor/de :sconforto durante episódio de re inci dência de herpes foi avali ada por uma escala de an alog i a VÍS' U 3. -L de 10 0 mm (VAS) Pacient es diariamer ite ma rcar am no seu nível de dor VAS experimen .tada durante o 79 ΕΡ2563374Β1 dia- Os pacientes registaram seu nível de dor durante todo o tratamento de reincidência (14 dias).

Seiecção de Indivíduo no de

Um notai ae 20 pacientes foram recrutados. Pacientes adultos masculinos e femininos com um histórico de herpes labiax recorrente (pelo menos oito recorrências no ano anterior, com não limitações no número máximo recorrências) foram recrutados para o estudo,

Pacientes foram recrutados no estudo se cumpriram oí seguintes critérios inclusão: (1) 18 a 50 anos de idade; (2) Histórico médico de herpes labial com lesões nos lábios ou na área perioral (<1 cm desde a borda dos lábios); (3) Pelo menos oito recorrências de herpes labial durante o ano anterior antes de ser recrutado no estudo; (4) Capacidade e disposição para participar no estudo; e (5) Voluntariamente forneceram consentimento informado por escrito.

Pacientes que preencheram qualquer um dos seguintes critérios foram excluídos do estudo: (1) Mulheres com risco de engravidar que não estão a usar um método medicamente aceito fiável de controloo 80 ΕΡ2563374Β1 O-β nat cil idci.de (por exemplo, cirúrgico, dispositivo contraceptivo intra-uterino, pílula anticoncepcional, dupla barreira, sistemas de distribuição hormona tal como implantes ou injectáveis, preservativos ou diatragma (csLda um em combinação com cremes contraceptivos, espumas, etc.); (2) Mulheres grávidas ou amamentando, ou mulheres que planejam engravidar durante o ensaio; (3) Histórico médico radioterapia, chemo imunomoduladores, ou VIH; de irnunossupressão por terapêutica, fármacos (4) Participação em outro estudo clínico antes de começo deste estudo; em 50 dias (5) Histórico médico de qualquer doença grave como hepatite, disfunção renal ou hepática, cardiovascular, gastrointestinal, tumor(es) malignos, ou distúrbios psiquiátricos etc., que poderiam influenciar as avaliações ou a conduta no ensaio; (6) Ingestão ou aplicação de antivirais ou outra medicação concomitante proibida em 30 dias antes do comeco deste estudo, ou intenção de cornar tais fármacos durante o ensaio; (7) Utilização de medicações anti-inflamatorias e esteróides durante o curso do estudo; (8) Eczema herpeticatum ou qualquer histórico de outra doença pele que poderia predispor a to eczema herpeticatum; 81 ΕΡ2563374Β1 (9) Qualquer condição de pele perioral anormal; (10) Resposta adversa. ou alérgica conhecida ou suspeita a PEG; (11) Incapacidade de seguir o protocolo do estudo; (12) Histórico médico de abuso de álcool e/ ou droga dentro de 12 meses anterior antes de recrutamento no estudo.

Desenho do Estudo

Os pacientes não foram, informados do conteúdo cruímico da pomada usada informados que < ingrediente. no estudo; esp :amente, não :orarri ra, ou continha, PEG, ou qualquer outro A primeira aplicação de pomada de PEG foi realizada no local de estudo na segunda visitei. Após a primeira aplicação, o paciente foi observado durante 30 minutos para garantir: sua segurança e bem-estar. Se o paciente tem uma. reincidência aguaa de herpes labial recorrente na Visita 2, a pomcida de PEG foi então administrada cinco vezes ao dia durante 14 dias (dosagem aguda) sobre a totalidade cios lábios. Cada vez cerca de 1,5 cm de pomada foi aplicado no labio superior e 1,5 cm no lábio inferior (ambos juntamente ca. 0,2 g) . Após estes 14 dias, a pomada de PEG foi aplicada duas vezes ao dia, durante 6 meses (os 14 dias de tratamento agudo são incluído nestes 6 meses) sobre a totalidade dos lábios (dosagem de profilaxia). Em caso de nGrinurPicL C 0 C O C C Θ L. C _í_ cl 0Cl.Ll3._L Π3 VlSi l3 2 (S0IU s i Π 3 i s v i s i V Θ í s ou smtomas como sensação de tensão, nipersensibilidade da pele, _lormigamenlo, queimaçao, e coceira de Herpes labial) , pornadei de Pivor i_oi aplicada duas vezes ao diaf durante 6 82 EP2S63374B1 meses, sobre a totalidade dos lábios.

Caaa pac iente aplicou tod a s as ap .1 icaç ões adiei 011 a i s no i ar por s d- . De st ro 4 8 h 0 r a s apó s a apl icaç ão primei ro, 0 in ve s L193.G or entrou em contacto co m 0 pac ient e por tel ef 0 ne pa T 8ί saber sc bre a experiência de admini stra ção, conf ort 0, de sc onfort 0, reacç a 0 adversa 0 0 bem-s esta r geral. Pa ra ve ri ficar a a cie s a 0 Θ qualquer sintomas de he rpes dura nte a to L α lidade do estudo, 0 pacient ;e foi ped ido que reais tas se to da s as ap licaço tS e cru. a -i. q uer s into ma s (sensaçã 0 c* 0 te ns ao f hipersensib ilidade cl a pele, formigament 0, Cf U O “l ma çao f Θ coceira) em um di ári 0 ( fazendo uma cruz pa ra ap li cações co nduzidas ) . Além d iss -j f 0 paciente foi p edi do r-f- - e preenc h e s se numa escala de ar a 10 gia v i S' ---,1 / τ 7 7\ o \ j. a. .ί. V μ 0 ) pa ra Γ0 gi st ar n íve is dor a 0 final de cada dia do episódio agudo de r eincid ênc i a de Ιί ·-* rpes. Todas â S reincid ências for -am tre . 0 a cl c jS t ao logo que os pr im eiro s int ornas ( sintomas de pró dro mo s tal como: sen saç ao de tensão, hiper sensibilidad O, da pe 10 f f ormigair Ο ΐ“Ί Τ' 0, qu 0 mação, e coceira) ocorrem d u ir a nte 14 dias com poma cia de PE n kj 5 ve z e S â 0 di a.

Durante um lase aguda (reincidência), pacientes foram pedidos para vir ao local de estudo para a visitas no dia 1 (d £1 Τ'i Τ' ~c 0 de 21-, 1 horas após os primeiros si nte imas) , dia 5, di a 10 e di a 1 4 . No dia 1 ^ ΐ 0 p erro do de pr of i laxia começou de no vo c om dl aas apl 1 caç ões di ariament O até a segui nte re inc idênc ia ou entã· 0 f i nal do estudo ( 6 m eses) . Durant 0 0 pe rio do d< e prof ilaxi a? 0 s pa1 cientes foi :am p iedidos que vi s i t as sem 0 local d .0 estud 0 a cada 60 di< as para exame de controloo e para receber a medicação do estudo.

Visita interessados de a va 1 iação (Vi si ta 1) foram convidados ao local

Os pacientes de estudo, para 83 ΕΡ2563374Β1 discutir o estudo em detalhe numa entrevista de educação médrca e para receber a folha de informação do paciente informação, que continha todos os detalhes do estudo. Após assxnar o tormuiario de consentimento informado no local de euuudo, o investigador perguntou ao paciente o número de reincidências herpes que tinha sofrido no ano anterior. Os pacientes elegíveis foram recrutados no estudo e receberam números de paciente consecutivos. axame médico e Primeira. Aplicação (Visita 2) , Pacientes recrutados tiveram um exame físico e o investigador colheu e registado os seguintes dados e reaiizou os seguintes exames: (1) histórico médico, especialmente com respeito a herpes labial recorrente, mas uambém incluindo alergias, especialmente contra PEG; (2't exame físico completo incluindo pele (especialmente região periorai), oreiha, nariz, garganta, pescoço e tiróide, sistema cardiopulmonar, nodos linfáticos, sistema nervoso, e sistema muscular esquelético, e incluindo sinais vitais (pressão sanguínea, frequência cardíaca); (3) para mulheres em idade fértil, um teste de gravidez pela urina foi realizado; um resultado negativo foi requerido com a f 1Π6.11Q3.CÍ0 (j.0 SBCjuilT ΠΟ 0StudO* A primeira dose da pomada de PEG foi administrada pelo paciente no local de estudo (sob a supervisão do investigador), onde pacientes foram observados durante pelo menos 3u minuto^ para garantir sua segurança e bem-estar. Quando não ocorreram reacções adversas, pacientes foram liberados e pedidos que plicassem todas as dosagens adicionais em cada consequentemente, até que eventuais reincidências ocorressem. Neste caso, pacientes foram pedidos que retornassem ao local de estudo dentro de 24 horas, tao logo que sentissem qualquer sinais de pródromos tal como sensação de tensão, hipersensibilidade da pele, 84 ΕΡ2563374Β1 ΕΡ2563374Β1 :oram coceira. dadas un íí diário do ; reencher no diário estudo. 0 diário dos formigamento, queimação, e coceira.

Aos Pacientei :oram totalidade do período de estudo. 0 diário dos pacientes continham um registo de todas as aplicações da pomada de PSG, bem como qualquer sintomas com respeito a Herpes labial (por exemplo, sinais visíveis como eritema, vesícula, pápula, etc., e também sensações como formigamento, queimação, coceira, etc.), e qualquer outra mudança no bem-estar (eventos adversos). os pacientes foram requerido marcassem os quadros respectivos no diário e para fazer notas sobre a dor/desconforto nos lábios, e eventos adversos, conforme for aplicável. Durante um Período de reincidência de Herpes labial, os pacientes foram pedidos que marcassem o nível de dor/desconforto em uma escala de analogia visual de 100 mm (VAS) em cada dia em seu diário.

Chamada telefónica aplicação). Dentro de 48 (dentro de 48 horas após a primeira horas após a primeira aplicação de pomada de PEG, o investigador entrou em contacto com o paciente por telefone para saber sobre a experiência, de administração do fármaco, conforto, desconforto, evento adverso e o bem-estar geral.

Contacto Dois meses ou Visitas de controlo (Visitas 3, 4 e 5) . Em cada contacto/vi sita de controlo, que foram realizadas 60 ± 5 dias (Visita 3), 120 ± 5 dias (Visita 4), 180 ± 5 dias (Visita 5) após a Visita 2, o investiaador examinou os lábios do paciente para qualquer tipo de de anomalias e perguntou ao paciente sobre sua experiência com aplicação da pomada e adesão, e cerca da ocorrência de quaisquer eventos adversos desde a última visita.

Pacientes também trouxeram seu diário que foi 85 ΕΡ2563374Β1 verificado pelo investigador parei. adesão e qualquer outra entrada.. Se o oaciente devido mdispo p. i n 3 n nao pôde vir ao local de o, a visita foi sub :uk excepcionalmente por meio de chamada telefónica

Em caso de uma reincidência aguda em uma visita programada, o procedimento foi o mesmo como descrito para a Visita la. _nal (fim. do estudo)

Visita 5 foi a visita de exame Além dos exames descritos para as visitas de controlo, o exame final também incluiu um exame físico completo incluindo pele (especialmente região perioral), orelha, nariz, garganta, pescoço e tiróide, sistema cardiopuimonar, nodos linfáticos, sistema nervoso, e sistema muscular esquelético, e incluindo sinais vitais (pressão sanguínea, frequência cardíaca).

Visitas Adicionais. Em caso de reincidência de Herpes labial, os pacientes foram pedidos que viessem ao local de estudo tao logo que reconhecessem quaisquer sinais de pródromos e sintomas em seus lábios. Durante a fase aguda de reincidência, os pacientes vieram ao local de estudo nos dias 1, 5, 10 e 14 (± 24 horas) após o início dos primeiros sinais e sintomas, e foram pedidos que continuassem com seu registo em seu diário.

Visita la, (Dia 1 de fase aguda, dentro de 24 horas). Tão logo que pacientes reconheceram primeiros sintomas de Herpes labial (sensação de tensão, hipersens.ibilid.ade da pele, formigamento, queimação, e coceira), foram requeridos a telefonar o investigador para dispor uma visita no local de estudo dentro de 24 horas. Durante esta visita, um exame foi conduzido pelo investigador, que incluiu: registo do local da lesão, medição da lesão, julgamento do estado da 86 ΕΡ2563374Β1 lesão (eritema, pápula, vesícula, úlcera, erosão, crosta aura, camada seca, inchaço residual, cura e associado a aor) . Pacientes foram também requeridos trazer seu diário para dar ao investigador que avaliou os dados e verificou a adesão. 0 investigador também pediu que a experiência do paciente sobre a pomada de PEG e sobre quaisquer problemas que pudessem ter ocorrido.

Em caso de outra reincidência, pacientes foram requeridos que viesse ao local de estudo dentro de 24 horas dos primeiros sintomas de herpes labial recorrentes (sensação de tensão, hipersensibilidade aa pele, formigamento, queimação, e coceira), como anterior. Deveria quaisquer efeitos secundários ocorre, o paciente foi requerido que viesse ao local de estudo tão logo que possível para um exame.

Visita 2a, (Dia 5 de fase aguda, ± 1 d.ia) . 0 mesmo procedimento foi seguido como descrito para a visita 1 a.

Visita 3a, (Dia 10 de fase aguda, ± 1 dia) , 0 mesmo procedimento foi seguido como descrito para a visita 1 a. a seguinte

Visita *4ã, (Dia ±4 de fase aguda, + 1 dia) . Esta foi a Uj-lÍos visita durante a rase aguda. 0 investigador confirmou que a lesão declinou e assim a reincidência foi superada. A reincidência deveria ser superada antes de 14 dxâa, pomada de PEe xoi ainda administrada cinco vezes ao dia ate 14 dias foram superados. A arazão para isto foi potencial progresso de replicação virai subclínica. Portanto, pacientes foram ditos que continuasse aplicação da pomada de PEG até 14 diais foram superados. Mesmo se a reincidência foi não superada dentro de 14 dias, pomada de PEG tratamento mudou a duas vezes ao dia até reincidência ou fim do estudo. 87 EP2S63374B1

Pomada de PEG A pomada de PEG usada no estudo foi 8 5% em peso PEG 4 0 0 (nome INCI PEG-8) e 15% e :m peso PEG 8 000 (nome INCI PEG- 180), e foi produzido de a cordo com as directrizes de boas práticas de fabrico (GMP), A qualidade do PEG conformado com os padrões expostos nas monografias da Farmacopeia ruropeia para Macrogol 400 e Macrogol 8000, respectivamente (veja-se, por exemplo. monografia 01/2005:1444,

Macrogols", Farmacopeia Europeia 5,0, pp, 1950-1951), As especificações típicas para Macrogol 400 e Macrogol 8000 são resumidas no seguinte cru adro.

Quadro 3 Propriedade PEG 400 (Macrogol 4 0 0) PEG 8000 (Macrogol 8 0 0 0) Aparência Líquido higroscópico claro, incolor viscoso ou qu a s e i n c o 1 o r Sólido branco ou quase branco com uma aparência de cera ou semelhante a parafina S o1ubi1i da de Miscível com água, muito solúvel em acetona, em arcoor, e em cloreto de metileno, p r at ic ame nt e i n s o 1 úve 1 em. ó 1 e o s gordos e em óleos minerais Muito solúvel em água e em cloreto de metileno , praticamente insolúvel em álcool e em óleos gordos e e m ó 1 e o s m i n e r a i s Viscosidade cinemática a 98,9°C (mrn2/s) 94-116 240-472 Viscosidade dinâmica a 2 0 ° C (mPa * s) 105-130 260-510 * Densidade (g/ml) 1,12 0 1,080 * valor de Hidroxilo 264-300 12-16 88 EP2S63374B1 EP2S63374B1 Metais pesados como Pb (ppm) <20 < 2 0 Agua (% em massa) < 2 n 1 FormaIdeido (ppm) < 30 < 3 0 Cinza sulfatada (% em massa) < 0,2 < 0,2 óxido de etileno (ppm) < 1 < 1 Dioxano (ppm) < 10 Etileno glicol e dietileno glicol (% em massa) < 0,4 < 0,4 Acidez ou alcalinidade (mL 0,1 N de NaOH) <0,1 < 0,1 (*) 5 0% de massa/soluç ão de massa. 0 peso molecular médio em peso do PEG 400 foi nãO menos de 95,0% e não mais de 105,0% U-O valo r nominal de 400 . 0 peso molecular médio em peso do PEG 8000 foi não menos de 87,5% e não mais de 112,5% do valo r nominal G.0 8000 . 0 s ρ a c i ente s não sabiam o que c ont .i nham a pomada no estudo ,

Administração tópica

Os pacientes foram tratados com pomada de PEG, que foi aplicado directamente sobre a totalidade dos lábios (1,5 cm de pomada no lábio superior e 1,5 cm no lábio inferior) de modo que são completamente cobertos co; íu pomada. Foi importante qu e d anos, 1e s õe s ou outras anomalias (não associadas a Herpes labial) n ão estivesse presentes nos lábios ou na pele (<1 cm desde a borda dos lábios). 89 ΕΡ2563374Β1 A primeira aplicação foi administrada pelo paciente no local de estudo, sob a supervisão do investigador. No período de profilaxia, o fármaco foi aplicado duas vezes ao dia pelo paciente na sua casa. Na fase aguda, o fármaco foi aplicado cinco vezes ao dia pelo paciente na sua casa. te

Medicaçao Concomit

As seguintes medicações foram proibidas durante o estudo e dentro de 30 dias antes do começo do estudo: fármacos imunomoduladores; citostáticos; qualquer tipo de antivirais; penso labial para lesão Compeed™; medicações anti-inflamatórias; esteróides; cosméticos para o lábio (por: exemplo, batom, protector solar labial, bálsamo labial, etc.). Todas as outras medicações necessárias para o bem-estar do indivíduo foram permitidas, mas foram registado de forma precisa no formulário de relatório de caso pelo investigador.

Avaliação

Determinação do número de Reincidências. Para cada individual paciente, qualquer reincidência de herpes que ocorre durante 6 meses do tratcimento profiláctico de PEG foi documentado. r®a de lesão

Determinação da área de lesão máxima foi definida como o produto do comprimento e a largura. Para medir isto, uma craveira ou uma pequena régua foi usada. Os resultados foram anotados em mirr de comprimento com o estágio observado. A área de lesão máxima foi determinada em cada visita adicional durante um Episódio de reincidência de heroes.

Determinação da duração. Para determinar a duração de 90 ΕΡ2563374Β1 um episódio, os dias desde os primeiros sinais de pródrornos de lesão labial (sensação de tensão, hipersensibilidade da pele, formigamento, queimação, e coceira) até a completa cicatrização foram contados, A cicatrização foi definida como a perdaL de crosta (eritema residual pode estar presente) e/ ou a cessação de todos os sintomas, o último efeito restant e (pele norma JL OU cessação de todos os sintomas) foi registado e usado como o critério de 3. V 3 _!_ Í â Ç 3 0 de du ração de lesão.

Determinação do grau de Dor/ Desconforto. Para determinar o grau de dor durante uma reincidência, um escala de analogia visual de 100 mm (VAS) foi usada (onde 0 indicou sem dor e 10 indicou dor insuportável) . Durante a. totalidade do tempo de reincidência (14 dias) os pacientes marcaram no VAS ao final de cada dia, o nível de dor que experimentaram nas últimas 24 horas (somente com respeito à sua lesão labial) . 0 VAS foi distribuído com o diário a cada paciente; a cada uma das 'visitas adicionais'' levaram os diários completos ao local de estudo, onde foram avaliados pelo investigador.

Para um mais descrição determinação de gravidade), precisa dos sintomas (e pacientes foram também requeridos para notar suas sensações (sinais de pródrornos) como ilustrado no seguinte quadro. 91 EP2S63374B1 Quadro 4 Classificação dos Paciente dos Sintomas Tensão Hí persensibilidade Formi qarnen t o Queimação Coceira Score Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum 0 Ligeira Ligeira sensação Ligeira Ligeira Ligeira 1 sensação sensação sensação s e n s a. ç a o Sensação Sensação definida Sensaçao Sensação Sensação 2 definida definida definida definida Sensação Sensação fonte Sensação Sensação Sensação 3 fonte fonte fonte fonte

Eventos adversos 0 bem-est . 3- L O. O S p cl C dentes foi dete rminado p or qu es tionamento neutro ("Come ) VOCê está?") , 0 investigad or f O i responsável por informar todos os eventos adversos q Ό 0 OC or rerarn durante o curso Q O 0 S ! tudo. A intensidade de ev en tos adverso s foi avaliada como sendo suav e (quase n d O pe "0 O eptível, debilitamento insigne -ficante de bem-estar \ / r mo de rada (desconforto marca do, ma S L O -i. 01- 3 V01 sem. alív -] Q im ecl iato) ou < grave (desconforto d 0 V 3 S L. 3 d ΟΙΓ , , pedido ele al ív io imediato \ ) ® Um evento adverso (AE ) foi definido c: orno qualqu er me dl cal ocorrêi icia médica desfavorável num paciente 01 -| in di vi duo de in vestigação cl inica administrada a pomada de PE G e que não necessariamen te têm uma relaçã o causal c om es t 0 tratamente >. Um evento advers ;o poderia portanto s 0 '£ qu al quer sinal de s f avo ráve1 e inv oluntário ( incluindo ura ac Vg Ά do labora torial anor mal) , sintoma. ou cioen 3. temp orariamente associado à i utiliza ção da pomada cie PEG, S 0 ou não relacion; ado à pomada de PEG.

Um qualquer evento adverso grave (SAE) foi definida ocorrência médica involuntária que em qu como Iquer 92 ΕΡ2563374Β1 dose: resultou em morte; foi potencialmente letal; hospitalização requerida ou prolongação de hospitalização actuai; resultou em inabilidade/incapacidade persistente ou significante; foi uma anomalia congénita /defeito de nascimento (isto refere-se a um anomalia congénita num prole de um indivíduo ou indivíduo que recebeu pomada de PSG) ; foi qualquer importante evento médico e qualquer evento que, apesar de não incluído no anterior, poderia por em perigo o indivíduo ou poderia requerer a intervenção para prevenir um dos resultados listados acima.

Qualquer outra condição medicamente importante que poderia não ser imediatamente potencialmente letal ou resultar em morte ou hospitalização, mas poderia por em perigo o indivíduo ou poderia requerer a intervenção para prevenir um dos resultados listados acima também (isto é, com base no julgamento médico ou científico) normalmente seria considerado que é sério. Estes incluem, por exemplo: tratamento intensivo em casa para broncospasmo alérgico; certas anomalias laboratoriais (por exemplo, discrasias no sangue); convulsões nao resultam em hospitalizai desenvolvimento d.e dependênci droaa. de fármaco ou iso A gravidez em si não se classifica como um evento adverso. No entanto, eventos adversos relacionados com uma gravidez foram reportados como qualquer outros eventos adversos. Gravidez foi confirmada por um teste de laboratório fiável. As mulheres grávidas foram imediatamente retiradas do estudo clínico.

Terminação prematura do est

Terminação qualquer razão prematura do tratamento do estudo por foi completamente documentado. Todos os 93 EP2S63374B1 esforços razoáveis foram feitos para manter adesão do protocolo do indivíduo e participação no estudo. 0 investigador monitorizou adesão do paciente ao protocolo em cada visita de controlo, olhando o diário em que o paciente tem marcar quadros para as aplicações realizadas do fármaeo do estudo. Pacientes eram livres de se retirar do estudo em qualquer momento, sem dar uma razão e sem prejudicar tratamento adicional tratamento. 0 investigador tinha permissão de retirar pacientes do estudo por razões de segurança. Pacientes foram, necessariamente retirados de participação adicional no estudo se: ocorresse gravidez; ocorresses questões relevantes de segurança; ou pacientes foram estavam conformes ao protocolo do estudo.

Resultados

Como descrito acima, 20 pacientes foram recrutados para o estudo. Quatro dos pacientes foram retirados durante o estudo, deixando 16 pacientes para completar o estudo.

Os 4 pacientes foram retirados do estudo pelas seguintes razões: (1) paciente não voltou, e perdeu o seguimento; (2) paciente achou que o estudo levaria muito tempo; paciente não podia mais se mover devido a uma perna quebrada; (3) paciente achou que estudo causava muitas limitações no S td 1.]. G1.3. ~ a d. -i- a; t T3. L· cUTltd 1110 CSUOU -L 3.0.1.0 S SGCO S sentiu pouca eficácia; e (4) paciente descontinuou o estudo devido a um evento indesejado (líquen e coceira). Os dados com res peito i ao número de reincidências por ano de herpes r ab i cl 1, tanto antes do est' udo como durante o estudo são resumidos no seguinte quadro, 94 EP2S63374B1 EP2S63374B1 Quadro 5 Reincidências Antes e Durante o Estudo Paciente Número de reincidências por Número de reincidências N° . ano antes de estudo durante estudo de seis meses 1 20 o 14 1 5 Λ, 'yj 13 o á o 2 H 0 7 10 0 3 9 0 4 8 0 12 0 0 10 15 1 15 15 -1 11 10 16 9 9 12 B 20 3 6 14 3 10 4

Dos 16 pacientes que completaram o estudo, 8 (50%) não notificaram reincidências durante o período de estudo de seis meses.

Dos 16 pacientes que completaram, o estudo, 12 (75%) notificaram 0 ou 1 reincidências durante o período de estudo de seis meses. que completaram o estudo, 13 (81%) reincidências durante o período de

Dos 16 pacientes notificaram de 0 a 2 estudo de seis meses.

Dos 16 pacientes que completaram o estudo, all (100%) 95 ΕΡ2563374Β1 notificaram de 0 a 4 reincidências durante o período de estudo de seis meses.

De novo, todos os pacientes foram recrutados com base em pelo menos oito recorrências no ano anterior, sem limitações ao número máximo de recorrências.

Em 13 pacientes (81%), o tratamento durante o período de estudo de seis meses resultou em pelo menos uma redução de duas vezes no número de reincidências por ano.

Em 12 pacientes (75%), o tratamento durante o período de estudo de seis meses resultou em pelo menos uma redução de quatro-vezes no número de reincidências por ano.

Em 8 pac de estudo de quatro vezes

Lentes (50%), o tratamento durante o período seis meses resultou numa redução superior a no número de reincidências por ano (em um paciente, alcançando um superior a redução de dez vezes no número de reincidências por ano) .

Os resultados são também ilustrados graficamente na Figura 1, que é um gráfico de barras que ilustra a redução no número de erupções (reincidências) de herpes labial nos pacientes ao estudo descrito no presente documento. Tanto a% ae pacientes e a% de pacientes cumulativa são notificadas para cada de 100%, 90+%, 80%+, 70%+, e 60%+ de redução no número de erupções (reincidências). : r a t. ame n t o com a reincidências de pomada herpes claro a. partir dos dados que o ae PEG reduziu muito o número de iaoial por ano. usuário até 10, A classificação do paciente de conforto ao aurante a rase profiláctico (numa escala desde 1 96 EP2S63374B1 onde quanto maior é o valor, maior é a satisfação, como é resumido no seguinte quadro) foi favorável. 62% (10/16) de pacientes classificaram o conforto ao usuário em 8 ou mais. 81% (13/16) de pacientes classificaram o conforto ao usuário em 5 ou mais.

Quadro 6 Conforto ao usuário Durante a Fase Profiláctica Paciente N ° 1 o 3 4 5 6 7 8 9 1 (\ -i- \) 1 X 2 X 3 y /i X K X 6 X ~1 X 8 X 9 X 10 X 11 X 12 X 13 X 14 X 15 X 16 X iOtS -i. 0 0 1 1 1 1 5 O 3 A classificação do paciente de conforto ao usuário durante a fase aguda (numa escala desde 1 até 10, o onde quanto maior é o valor, maior é a satisfação, como é resumido no seguinte quadro) foi favorável. 88% (7/8) dos pacientes que responderam, classificaram o conforto ao usuário em 5 ou mais. 97 EP2S63374B1

Quadro 7 Conforto ao usuário Durante a fase aguda Paciente j\T O 1 4 R 6 7 8 9 10 1 2 4 5 X 6 X 7 8 X ç\ X 10 X 11 X 12 13 14 15 X 16 X 1 Ot 3. _L 1 0 0 0 1 0 0 3 A satisfação do paciente com o medicamento (numa escala desde 1 até 10, o onde quanto maior é o valor, maior é a satisfação, como é resumido no seguinte quadro) foi muito favorável 5 0£ d /1 satisfação no máximo c1a s s i f ic ar am s at i s f a çã< 10 . dos pacientes classificaram 94% (15/16) dos pacientes em 5 ou mais. 98 EP2S63374B1

Quadro 8 Satisfação com o medicamento Paciente j\T O 1 4 R 6 7 8 9 10 1 X 2 X X 4 X 5 X 6 X 7 X 8 X ç\ X 10 X 11 X 12 X 13 X 14 X 15 X 16 X 1 Ot 3. _L 1 0 0 0 1 0 3 8

Além dlSSO, 3. SataSlaÇcL o globa] L O- tx pciC lente com o tr 6.t ament o (numa escala desde 1 até 10 f o onde quant O mai or é O valor, maior é a sati sfação, como é resuir ia do no se gu inte quadro) foi muito favorável. 81% (13/1 r Ό ) d ÍOS pa C A. 0 -pj -j- 3 classif içaram satisf ação em 0 ou ma i s * 99 EP2S63374B1 EP2S63374B1 Quadro 9 Satisfação global com o tratamento Paciente M° . 1 2 3 4 6 7 0 9 '1 'G -L \J 1 X 2 X 3 X /i X 0 X 6 X '7 X 8 X X 10 X 11 X 12 X 13 X 14 X 15 X 16 X Total 1 1 0 1 3 0 0 4 /1 2

Dados adicionais, não mostrado aqui, demonstram que os efeitos positivos de PEG não são substancialmente diminuídos quando a formulação é diluída com até 20% em peso de um componente não PEG. Especificamente, num estudo paralelo, onde a pomada de PEG foi substituída com uma pomada que consiste em 80% em peso de PEG (como uma mistura de 85% em peso de PEG 400 e 15% em peso de PEG 8 0 0 0) 01TI O0SO de out ros componente não PEG, a tax. reincidênc ia de he rpes labial foi substancial de documento reduzida, mas não no grau notificaram no preí rara PEG não diluído. 100 EP2S63374B1

REFERÊNCIAS

Um número de publicações são citadas no presente documento com a finalidade de mais completamente descrever e revelar a invenção e o estado da técnica à qual a invenção pertence. Citações completas para estas publicações são fornecidas a seguir.

Buenzli, D., et al., 2004, "Seroepidemiology of herpes simplex virus type 1 and 2 in western and Southern Switzerland in adults aged 25-74 in 1992-93: a population-based study", BMC Infect. Dis., Vol. 4, No. 10.

Lukas, B., et al., 1988, "Antiherpetically active lipstick and the use thereof for the treatment of disorders of the lips and other areas of the face caused by human herpes viruses", Patente dos Estados Unidos número 4.762.715 concedida em 09 de Agosto de 1988.

Vitins, P., et al., 2008, "Cyclodextrin Formulat ions, publicação de patente internacional número WO 2008/087034 A2 publicada em 24 de Julho de 2008.

Whitley, R.J., 1990, !,Herpes simplex viruses", in Virology, (Field, B.N., et al., eds, Raven Press, Nova Yorque, EUA). pp. 1852-1854.

Young, T . B. et a1., 1988, "Cross-sectional study o± recurrent herp >es labialis", Am. J. Epidemiol., Vol. 127, PP 612—625. 101 EP2S63374B1

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos peio autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, ο IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição WO 2008087034 A2 [0028] [0361] US 4762715 A [0029] [0361] US 5252700 A [0031] EP 0087161 A [0032]

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição * COREY et al. New England J. Me d,, 1982, vol. 30 6 (22), 1313-1319 [0030] * Remington' s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 1990 [0239] * Handbook of Pharmaceutical Excipients. 2005 [0239] * Macrogols. Monograph, European Pharmacopoeia 5.0, January 2005, vol. 1444, 1950-1951 [0325] * BUENZLI, D, et al. Seroepidemiology of herpes simplex 102 EP2S63374B1 virus type 1 and 2 in western and Southern Switzerland in adults aged 25-74 in 1992-93: a population- based study. BMC Infect. Dis., 2004, vol. 4 (10 [0361] * Herpes simplex viruses. WHITLEY, R.J et al. Virology. Raven Press, 1990, 1852-1854 [0361] • YOUNG, T.B. et al. Cross-sectional study of recurrent herpes labialis. Am, J. Epidemiol., 1988, vol. 127, 612-625 [0361]

Lisboa, 16 de Janeiro de 2014 103

Claims

ΕΡ2563374Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Polietileno glicol para utilização num método de redução da taxa de reincidência, atraso da reincidência, e/ou prevenção da reincidência de herpes labial por meio de administração tópica; em que o período de administração é de pelo menos 4 semanas.
2. Polietileno glicol para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o período de administração é de pelo menos 8 semanas.
3. Polietileno glicol reivindicação 1, em que pelo menos 3 meses. para utilização de acordo com a o período de administração é de
4. Polietileno glicol para utilização de acordo com qualquer uma das rei v indicações 1 a 3, para a redução da taxa de reincidência de herpes labial por meio de administração tóp ica. 5. Polietileno glicol para utilização de acordo com qualquer uma das reivin dicações 1 a 3, para o atraso da reincidência de ίΊ ο γ-ρρι c; 1 ab i a 1 por meio de administração tópica. 6 . Po1i et i1e η o glicol para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para a prevenção da reincidência de herpes 1 ab i a 1 por meio de administra Ç-ãC' tópica. 7. Polietileno glicol para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a administração tópica é em um ou mais locais que exibem uma infecção virai activa ou em um local onde não existem 1 ΕΡ2563374Β1 sinais de uma infecção activa, mas onde sabe-se que ocorre infecção activa ou espera-se que ocorra. de acordo com 6, em que a dos lábios do
8. Polietileno glicol para utilização qualquer uma das reivindicações 1 a administração tópica é em e/ou ao redor paciente a ser tratado.
9. Polietileno glicol para utilização de acordo com qualquer uma das rei v i n di c a ç õ e s 1 a 6, em que a a dmi n i s tração tópica é em pelo menos uma pa rte dos 1áb i o s e a pele facial circundante <1 cm desde a borda dos lábios do paciente a ser tratado. acordo com em que a os lábios do
10. Polietileno glicol para utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, administração tópica é na totalidade de ambos paciente a ser tratado.
11. Polietileno glicol para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a administração tópica é na totalidade de ambos os lábios e na pele facial circundante <1 cm desde a borda dos lábios do paciente a ser tratado. acordo com em que a cinco vezes
12. Polietileno glicol para utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 11, administração tópica é desde uma vez ao dia até ao dia.
13. Polietileno glicol para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que a administração tópica é desde uma vez ao dia até três vezes ao dia. 2 ΕΡ2563374Β1 ΕΡ2563374Β1 acordo com em que a
14. Polietileno glicol para utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 11, administração tópica é duas vezes ao dia. .o de acordo com \—1 em que 0 médio em peso ( Mw) :oes
15. Polietileno glicol para qualquer uma das reivindica polietileno glicol tem um peso de de s de 2 0 0 até 20.0 0 0. Polietileno gliccé para utilização de qualquer uma das reivindicações polietileno glicol é polietilene acordo com em que o om um peso gnc molecular médio em peso (Mv/) de desde 200 até 1.0 00; ou poliet ilen o glicol com um peso molecular médio em peso (Mw) de de s de 1 .000 até 15.000; ou uma mistur a dos mesmos.
17. Utilização de polietileno glicol no fabrico de um medicamento para a redução da taxa de reincidência, atraso da reincidência, e/ou prevenção da reincidência de herpes labial por meio de administração tópica; em que o período de administração é de pelo menos 4 semanas.
18. Utilização de polietileno glicol, de acordo com a reivindicação 17, em que o período de administração é de pelo menos 8 semanas.
19. Utilização de p o 1 i e t i 1 e η o glicol, de acordo com. a reivindicação 1" /, em que o peri odo de administração é de pelo menos 3 mese s. 2 0 . Utilização de p o 1 i e t i 1 e η o o o Cn de acordo com quai quer uma das reivindicações 17 a 19, no fabrico de um medi camento para a redução daL taxa de reincidência de herpes labial por meio de administração tópica. 3 ΕΡ2563374Β1 Utilizaçãc de polietiler glicol, de :ordo com fabrico de um h e r p e s 1 ab i a 1 qualquer uma das reivindicações 17 a 19, no medicamento para o atraso da reincidência de por meio de administração tópica.
22. Utilização de polietileno glicol qualquer urna das reivindicações 17 a 19 medicamento para a prevenção da reine laoiai por meio de administração tópica. , de acordo , no fabrico de :idência de her com Pes
23. Utilização de polietileno glicol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 22, em que a administração tópica é em um ou mais locais que exibem uma infecçao virai activa ou em um local onde não existem sinais de uma infecção activa, mas onde sabe-se que ocorre infecçao activa ou espera-se que ocorra.
24. Utilização de polietileno glicol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 22, em que a. administração tópica é em e/ou ao redor dos lábios do paciente a ser tratado.
25. Utilização de polietileno glicol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 22, em que a administração tópica é em pelo menos uma parte dos lábios e a pele facial circundante <1 cm desde a borda dos lábios do paciente a ser tratado. acordo com em que a os lábios do
26. Utilização de polietileno glicol, de qualquer uma das reivindicações 17 a 22 administração tópica é na totalidade de ambos paciente a ser tratado.
27. Utilização de polietileno glicol, qualquer uma das reivindicações 17 a de acordo com 22, em que a 4 ΕΡ2563374Β1 administração tópica é na totalidade de ambos os lábios e a pele facial circundante <1 cm desde a borda dos lábios do paciente a ser tratado.
28 . Utilização de polietileno glicol f GG acordo com qua iquer uma das reivindicações 17 a 27, em que a r\ rp .inistração tópica é desde uma vez ao c lia até cinco vezes ao dia. 2 9 . Utilização de polietileno glicol , de acordo com qua Iquer uma das reivindicações 17 a 2 /, em que a a dm dnistração tópica é desde uma vez ao dia até três vezes ao dia.
30. Utilizaç ao de poli etileno gl icol, de acordo com quarquer uma d cl S G Í. V "i ndicações 17 a 27, em que a administração tópica é duas vezes ao dia. 31. Utilizaç ão de poli etileno gl icol, de acordo com qualquer uma das reivi ndicações i. / cl 30, em que 0 polietileno g licol tem um peso molecular médio em peso ( Mw) de de s de 2 0 0 até 20.000. 32, Utilizaç ão de poli etileno gl icol, de acordo com qualquer uma G 3- S I0IVI ndicações 1 / cL 30, em que o polietileno glicol é polietileno glicol com um peso molecular médio em peso (Mw) de desde 200 até 1.0 00; ou polietileno glicol com um peso molecular médio em peso (Mw) de desde 1.000 até 15.000; ou uma mistura dos mesmos. Lisboa, 16 de Janeiro de 2014 5