PT2415475E

PT2415475E - Composição farmacêutica compreendendo um inibidor da bomba de protões e um prebiótico para o tratamento de lesões ulcerosas do estômago e duodeno

Info

Publication number: PT2415475E
Application number: PT107591059T
Authority: PT
Inventors: Oleg Valentinovich Dorozhko
Original assignee: Aleksander Vladimirovich Dikovskiy
Priority date: 2009-03-30
Filing date: 2010-04-23
Publication date: 2015-01-13
Also published as: UA97078C2; US20160136194A1; CY1116050T1; WO2010114425A3; EA022204B1; BRPI1014831A2; RU2410100C2; EP2415475A2; CN102333534B; PL2415475T3; CN102333534A; EP2415475B1; WO2010114425A8; WO2010114425A2; EA201100857A1; US20120028914A1; EP2415475A4; HRP20150001T1; SI2415475T1; RU2009111362A

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO UM INIBIDOR DA ΒΟΜΒΑ DE PROTÕES E UM PREBIÓTICO PARA O TRATAMENTO DE LESÕES ULCEROSAS DO ESTÔMAGO E DUODENO" A invenção está relacionada com medicina e farmacologia, mais particularmente com um fármaco - uma composição farmacêutica para o tratamento de úlceras duodenais e gástricas. A úlcera duodenal e gástrica é uma doença crónica recorrente definida por erosões na mucosa do estômago e duodeno. A doença está relacionada com as lesões mais comuns de orgãos do trato gastrointestinal. De acordo com informações epidemiológicas, cerca de 8-10% da população adulta no mundo tem úlceras pépticas. Menos de 1% da população infantil do mundo tem úlceras pépticas. Jovens e pessoas de meia-idade têm maior ocorrência de úlceras pépticas. A proporção de úlceras gástricas para úlceras duodenais é de 1 para 4, sendo a úlcera duodenal observada principalmente em tenra idade; para a meia-idade e idade avançada - a freguência de úlceras gástricas aumenta. A úlcera duodenal é observada mais freguentemente em indivíduos do sexo masculino. A clarificação do papel da helicobacter pylori no desenvolvimento da úlcera péptica permite pela primeira vez falar não sobre uma patogénese, mas sobre a etiologia da doença. Evidências epidemiológicas obtidas em vários paises mostram gue, em 100% dos casos de úlcera no duodeno é estabelecida uma ligação entre a doença e infeção por helicobacter.

De acordo com o estado da técnica, independentemente do estado da doença (exacerbada ou em remissão) é necessária uma linha de ação através de terapia de erradicação com germicidas para cada paciente, se a estirpe de helicobacter pylori for isolada do paciente. Na esmagadora maioria dos casos, a erradicação é conseguida numa fase de exacerbação da úlcera péptica, quando a deteção endoscópica da úlcera é acompanhada pela confirmação de helicobacter pylori na membrana da mucosa do estômago (por método morfológico ou da urease).

Nos últimos anos, foram detetados graves problemas relacionados com o aumento da resistência de estirpes de helicobacter pylori, primeiro ao metronidazol (mais de 30% dos casos) e também à claritromicina (mais de 10% dos casos), aquando da execução da terapia de erradicação. De um ponto de vista prático, significa essencialmente um decréscimo na eficácia de erradicação quando se recorre a um regime que inclui os fármacos antibacterianos especificados. Como tal, por exemplo, no caso de resistência à eficácia do metronidazol na helicobacter pylori, os regimes que incluiam claritromicina e metronidazole, e amoxicilina e metronidazol decresceram de 93% e 91% para 76% e 61% respetivamente. Com um regime que incluia a claritromicina, a taxa de erradicação decresceu para 44-69% em pacientes com estirpes resistentes a claritromicina. O regime de tratamento moderno para pacientes com úlceras pépticas combina terapia de erradicação antimicrobiana com terapia antissecretória, incluindo inibidores da bomba de protões (PPI). Presentemente, são conhecidas duas gerações de PPIs. A primeira geração de fármacos (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol e rabeprazol) possui aproximadamente uma capacidade idêntica de suprimir a secreção gástrica ácida. Os inibidores da bomba de protões possuem o efeito mais poderoso entre todos os agentes antisecretores. Este fato explica a posição de liderança nesta classe de fármacos no tratamento de doenças relacionadas com acidez e doenças relacionadas com helicobacter pylori. 0 omeprazol é o primeiro fármaco de um grupo de inibidores da bomba de protões, sintetizado em 1979 na Suécia (Losec). Nos últimos 10 anos muitos paises consideram o omeprazol como sendo o agente de escolha no tratamento de doenças que envolvam ambientes ácidos (como monoterapia ou em combinação com antibióticos). O lider da segunda geração, esomeprazol, é isolado de uma mistura racémica dos isómeros (R-) e (S-) do omeprazol. O esomeprazol suprime mais eficazmente a secreção gástrica ácida em voluntários saudáveis, assim como em pacientes com esofagite de refluxo. O esomeprazol mantém o pH <4 no estômago por 10-15% acima de PPIs de primeira geração. Apesar das diferenças na estrutura de inibidores da bomba de protões, a eficácia clinica destes fármacos em terapia de doença de refluxo gastroesofageal torna-se praticamente equivalente no 7°-8° dia de administração.

Presentemente, as possibilidades de farmacoterapia para úlcera péptica aumentaram consideravelmente. Após os inibidores da bomba de protões terem sido introduzidos na prática clinica, um médico tem menos problemas com a cicatrização de úlceras duodenais ou gástricas quando trata pacientes com condições agudas de úlcera péptica, e a terapia de erradicação permite um decréscimo considerável de recaidas da úlcera péptica. São conhecidos fármacos que contêm a combinação de inibidor de bomba de protões com um agente antiácido. 0 inibidor da bomba de protões e o agente antiácido de rafting são administrados simultaneamente, mas como formas farmacêuticas separadas. Este método pressupõe um regime de tratamento que é mal visto pelos pacientes, dada a grande quantidade de doses diárias. Para além disto, existem problemas adicionais com a execução deste regime quando o inibidor da bomba de protões e o antiácido são administrados em múltiplas vezes e se forem diferentes medicamentos galénicos (WO 98/23272). A administração de duas ou mesmo mais formas farmacêuticas variadas é inconveniente ou insuficiente para o paciente e para obter resultados ótimos. É conhecido um fármaco antimicrobiano, contendo uma preparação de um grupo de taurolidina, taurultam ou suas combinações, como remédio para distúrbios do trato gastrointestinal de mamíferos, causado por helicobacter pylori, helicobacter heilmannii ou uma associação destes microrganismos. Existe um método para o tratamento de doenças relevantes, e composições baseadas na combinação de taurolidina, taurultam ou suas combinações com fármacos que formem uma barreira protetora na mucosa do estômago do paciente, assim como composições baseadas na combinação de taurolidina, taurultam ou a sua combinação com inibidores da bomba de protões. A invenção não só torna possivel a supressão do crescimento desta espécie de camphylobacter como também bloqueia a sua ligação com células epiteliais do revestimento mucoso do estômago, de modo a que a bactéria se torne não patogénica e não liberte a citotoxina VacA (RU N°2227033). A desvantagem destes fármacos é a ação tóxica de antimicrobianos e disbacteriose intestinal, como resultado da supressão da microflora normal por antimicrobianos. É conhecido um fármaco antimicrobiano contendo o inibidor H+K+ATPase (inibidor da bomba de protões) , assim como uma combinação sinérgica de três antimicrobianos, e o regime de tratamento inclui adicionalmente a partir do primeiro dia culturas de lactobacillus e bifidobacterium com uma concentração de 1O1C1-1O12 por 1 ml numa dose diária (única) de 5 ml, com duração de 28 dias (RU N° 2184558, protótipo). A desvantagem deste fármaco é a ação tóxica de uma dose significativa de antimicrobianos e a ausência de resultados por tratamento continuo, dado que as estirpes heterólogas de lactobacillus e bifidobacterium com vários dias são eliminadas do trato gastrointestinal do hospedeiro e também morrem rapidamente em culturas liquidas em armazenamento. 0 objetivo técnico que é resolvido por esta invenção é o desenvolvimento de um medicamento eficaz para o tratamento de úlcera gástrica e duodenal, e a expansão de um arsenal de fármacos para uma terapia especifica. 0 resultado técnico que providencia uma solução para o problema é realização de uma reparação acelerada da erosão da mucosa do estômago, e uma erradicação eficaz e estável de H. pylori, especialmente do revestimento mucoso do duodeno. Em grupos de pacientes para estudos clinicos, a erradicação chega aos 95-100% sem terapia antibacteriana. A essência da invenção refere-se a uma composição, e consiste no fato de que a composição farmacêutica para o tratamento de úlcera gástrica e duodenal incluir pelo menos um PPI e pelo menos um prebiótico, de acordo com a reivindicação 1, com o seguinte conteúdo de componentes e composição em massa %: - Inibidor da bomba de protões de 0,05-25%; - Prebiótico de 40-95%; - Excipientes até 100%. A composição contém um prebiótico de um grupo de di- e trisacáridos: lactulose, lactosacarose, melibiose, xilobiose, estaquiose, rafinose, ou contém prebióticos do grupo de oligossacáridos, frutooligosacáridos, galactooligosacaridos, maltooligosacáridos, xilooligosacáridos, isornaitooligosacáridos, gentioligosacaridos, ou contém prebióticos do grupo de polissacáridos: arabinogalactano, pectina, pululano, inulina, lignina. Particularmente, casos em que a realização da composição contenha um inibidor da bomba de protões do grupo: omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol e esomeprazol. A composição contém o PPI omeprazol de 10-120 mg ou contém o PPI pantoprazol de 20-800 mg, ou contém o PPI lansoprazol de 10-600 mg, ou contém o PPI rabeprazol de 10-200 mg, ou contém o PPI esomeprazol de 20-240 mg. Preferencialmente, a forma farmacêutica da composição é: suspensão para administração oral, solução para administração oral, cápsulas, tablets, pós, saquetas, pellets, grânulos, etc. A essência da invenção refere-se a um método, e consiste no fato de que devido a um método de tratamento indicado de ulcera gástrica e duodenal, quando a erradicação de H. pylori é conseguida durante o curso da terapia em paciente (pelo menos uma vez por dia, antes da refeição, até 14 dias) com administração entérica da composição farmacêutica do PPI e prebiótico, desenvolvido de acordo com qualquer das reivindicações 1-5, 6-11. Ainda, a erradicação de H. pylori é conseguida sem administração de antibióticos durante o curso da terapia. 0 papel do prebiótico (por exemplo, lactulose, frutooligosacárido, etc.) por conhecimento de um resultado técnico, consiste na estimulação ativa do crescimento de lactobacilli do próprio paciente no duodeno, e a inibição competitiva do crescimento de Helicobacter pylori, fator maioritário para a erradicação do agente causador. Após administração do medicamento, os lactobacilli do paciente são produzidos ativamente (surgindo um sobrecrescimento) no estômago e duodeno, e o crescimento e reprodução de H. pylori é reduzido mesmo sem a terapia antimicrobiana por antibióticos. 0 prebiótico é um ingrediente não digerível que afeta beneficamente a saúde do hospedeiro, estimulando seletivamente o crescimento e/ou atividade metabólica de uma a várias bactérias no cólon. (Gibson G.R., Roberfroid M.B., 1995) . As fibras dietéticas não são digeridas pelas enzimas digestivas do intestino delgado, e passam pelo cólon sem modificações. No cólon inferior, os oligossacáridos são fermentados por bifidobacteria e lactobacilli. Tal leva ao crescimento da massa bacteriana total, estimulação do sistema imunitário, aumento da motilidade intestinal e consequente normalização da atividade funcional do trato gastrointestinal.

Exemplos da realização prática da invenção

Como exemplo da realização prática da invenção declarada, tem-se os resultados dos ensaios clinicos da composição farmacêutica para o tratamento de úlcera gástrica ou intestina, contendo PPI e prebiótico como substâncias ativas.

Estes exemplos da realização do propósito declarado confirmam um efeito sinérgico do PPI e o prebiótico - um fator promotor de crescimento normal da microflora do próprio paciente - em pacientes com úlcera gástrica e duodenal. 80 Pacientes de idades entre os 19 e os 57 anos foram inscritos no estudo: homens e mulheres com úlcera gástrica e duodenal diagnosticada recentemente, cinco deles com a sindrome de Zolinger-Ellison.

Os pacientes foram divididos em 8 grupos de 10 pacientes cada, 4 grupos dos quais eram experimentais: as formas farmacêuticas declaradas com base em PPI e prebiótico foram administradas oralmente pelos próprios pacientes. Para o primeiro grupo, as substâncias ativas da composição eram o omeprazol e a lactulose; para o segundo grupo - pantoprazol e o prebiótico lactitol (comparativo); para o terceiro grupo - lansoprazol e o prebiótico inulina; para o quarto grupo - rabeprazol e o prebiótico do grupo de aminoácido (ácido glutâmico; comparativo) . O 5°, 6°, 7° e 8° grupos eram de controlo: os pacientes do 5° grupo receberam monoterapia com omeprazol; os pacientes do 6° grupo lansoprazol; os pacientes do 7° grupo - esomeprazol e os pacientes do 8° grupo receberam a terapia Standard para eliminação de H. pylori: omeprazol, metronidazol e claritromicina.

Todos os pacientes receberam tratamento de acordo com um regime similar: tomaram a composição de PPI e prebiótico 1-2 vezes por dia durante 14 dias.

As seguintes doses de PPI foram incluídas na composição farmacêutica:

+) as doses são apresentadas com base nas dose terapêutica máximas recomendadas para pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison

Pacientes com úlcera gástrica e duodenal foram diagnosticados com base em dados clínicos objetivos (queixas de dores, vómitos, histórico de hemorragias e desconforto na área epigástrica) e pesquisa de laboratório (examinação da mucosa por gastroesofagoduodenoscopia). Métodos microbiológicos, bioquímicos, imunológicos e radiológicos atualizados foram usados para diagnosticar a infeção por Helicobacter: 1. Exames citológicos e histológicos do esfregaço imprint da biópsia do material da mucosa antral gástrica, obtida por gastroscopia. Ainda, microcolónias de Helicobacter pylori foram detetadas usando uma marcação especial. 2. Teste da urease. 0 material biopsiado da mucosa gástrica foi examinado na presença da enzima urease, especifica para Helicobacter pylori (Helicobacter Test INFAI). 3. Teste de hálito com C-Ureia. Os pacientes engolem ureia marcada com um isótopo carbono-13 de curta duração. Sob a ação da urease de H. pylori, a ureia é convertida em amónia e dióxido de carbono. 0 dióxido de carbono contém o isótopo radioativo e é exteriorizado pelos pulmões, permitindo a deteção da sua concentração no ar exalado. 4. Método microbiológico. Inoculação e isolamento de uma cultura celular pura de H. pylori a partir do material biopsiado da mucosa, obtido por gastroduodenoscopia. 5. Método imunológico. Revelação de anticorpos específicos para os antigenos H. pylori no soro. 6. Deteção de Helicobacter pylori por reação em cadeia da polimerase (PCR). Presentemente, é o método mais exato para o diagnóstico de infeção por H. pylori, especialmente em casos onde a transformação morfológica da bactéria para uma forma de cocos (por exemplo, após o curso de uma terapia antibacteriana) e quando outros métodos de diagnóstico (por exemplo, o teste da urease) produzam falsos-negativos. A prova da presença de infeção por H. pylori tem grande valor para o paciente, dado que o tratamento com sucesso de úlcera péptica só é possível após eliminação deste microrganismo do trato gastrointestinal (erradicação).

Antes do início e após a terminação da terapia de erradicação, todos os 80 pacientes que estavam inscritos foram testados microbiologicamente para a presença de H. pylori, lacobacilli e bifidobacteria nos conteúdos do estômago e duodeno. O material foi analisado no laboratório de microbiologia do Instituto Pasteur de Epidemiologia e Microbiologia em St. Petersburgo.

As estirpes de H. pylori foram identificadas com base na análise da morfologia celular e da colónia, e nas propriedades da cultura, bioquímicas e tintoriais dos microrganismos. Estirpes de lactobacillus adicionalmente isoladas no material recolhido do intestino foram identificadas em atividades da catálase e oxidase. A quantidade de bacterium no material foi estimada através do cálculo de colónias em meios de enriquecimento de nutrientes, sendo representada na forma de lg UFC/ml. O resultado dos ensaios clínicos confirmou que a composição farmacêutica possui uma elevada eficácia terapêutica relativamente ao agente causador de úlcera gástrica e duodenal Helicobacter pylori (ver tabela 1 - 4) e afeta a microflora do duodeno (estimula o crescimento de lactobacilli) que é um fator crucial para a eficácia terapêutica. A eficácia da composição declarada essencialmente excedeu a eficácia das preparações de PPI controlo usadas como monoterapia (ver tabela 5 - 7) e como terapia de erradicação Standard (ver tabela 8) que para além dos PPIs incluiu antibióticos (claritromicina ou amoxicilina) em combinação com metronidazol (relatório de Consenso Maastricht 2 - 2000) .

Todos os pacientes, dentro de 12 meses após o início do tratamento foram observados em condições de ambulatório. Não foram notadas recaídas nos grupos que tomaram as composições declaradas de PPI e prebióticos (1 - 4) .

Tabela 1.

Resultados dos Exames Laboratoriais. Pacientes do l°grupo

Tabela 2.

Resultados dos Exames Laboratoriais. Pacientes do 2° grupo (comparativo)

Tabela 3.

Resultados dos Exames Laboratoriais. Pacientes do 3°grupo

Tabela 4.

Resultados dos Exames Laboratoriais. Pacientes do 4°grupo (comparativo)

Tabela 5.

Resultados dos Exames Laboratoriais. Pacientes do 5°grupo

Tabela 6.

Resultados dos Exames Laboratoriais. Pacientes do 6°grupo

Tabela 7.

Resultados dos Exames Laboratoriais. Pacientes do 7°grupo

Tabela 8.

Resultados dos Exames Laboratoriais. Pacientes do 8°grupo

Assim, os resultados dos ensaios clinicos mostram objetivamente a eficácia do tratamento de úlcera duodenal e gástrica por administração oral da composição farmacêutica que contém PPI e um prebiótico selecionado como substâncias ativas. Os componentes asseguram um efeito sinérgico expressado pela reparação acelerada de erosões da mucosa do estômago e erradicação com sucesso da H. pylori através da colonização do duodeno por latobacilli e consequente inibição competitiva de H. pylori. De acordo com o controlo endoscópico, o efeito terapêutico é continuo durante muito tempo e não é acompanhado por recaidas dentro da monitorização efetuada ao paciente durante 12 meses. As recaidas dos pacientes dos grupos de controlo foram registadas em 35% dos casos dentro dos primeiros 6 meses de supervisão. A terapia complexa da úlcera péptica associada com infeção por Helicobater pylori através da composição farmacêutica do PPI e um prebiótico selecionado - nas condições de um conteúdo estomacal de elevado pH - assegura o estimulo ativo do crescimento de lactobacilli no trato gastrointestinal superior incluindo o duodeno, e para alargar a essencial concentração de lactobacilli antagonistas da H. pylori que essencialmente aumentam a eficácia da terapia antiulcerosa.

Elevada eficiência clínica e segurança causadas pela ação sinérgica do PPI e do prebiótico selecionado no trato gastrointestinal superior, a ausência de efeitos laterais e recaídas, e a conformidade com a terapia combinada da composição farmacêutica testemunham que a formulação declarada é um novo fármaco promissor para o tratamento da úlcera gástrica e duodenal.

Lisboa, 07 de Janeiro de 2015

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uma composição farmacêutica para o tratamento de úlcera gástrica e duodenal que inclui pelo menos um PPI e pelo menos um prebiótico com os seguintes componentes e composição em massa % - Inibidor da bomba de protões de 0,05-25%; - Prebiótico de 40-95%; - Excipientes até 100%, onde o prebiótico é selecionado de um grupo de di- ou trisacáridos selecionados do grupo de lactulose, lactosacarose, milibiose, xilobiose, estaquiose e rafinose; e/ou um oligossacárido selecionado de um grupo de frutooligosacáridos, galactooligosacaridos, maltooligosacáridos, xilooligosacáridos, isomaltooligosacáridos, gentioligosacaridos; e ou um polissacárido selecionado de um grupo de arabinogalactano, pectina, pululano, inulina e lignina.
2. A composição farmacêutica da revindicação 1, caracterizada por conter um inibidor da bomba de protões do grupo: omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol e esomeprazol.
3. A composição farmacêutica da reivindicação 2, caracterizada por conter o PPI omeprazol com 10-120 mg.
4. A composição farmacêutica da reivindicação 2, caracterizada por conter o PPI pantoprazol com 20-800 mg.
5. A composição farmacêutica da reivindicação 2, caracterizada por conter o PPI lansoprazol com 10-600 mg.
6. A composição farmacêutica da reivindicação 2, caracterizada por conter o PPI rabeprazol com 10-200 mg.
7. A composição farmacêutica da reivindicação 2, caracterizada por conter o PPI esomeprazol com 20-240 mg.
8. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada na forma farmacêutica pela composição ser uma suspensão para administração oral, uma solução para administração oral, ou cápsulas, tablets, pós, saquetas, pellets, grânulos para administração oral.
9. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para uso no tratamento de úlcera gástrica ou duodenal quando a erradicação de H.pylori é conseguida durante o curso de uma terapia em pacientes (pelo menos um por dia, antes da refeição, pelo menos durante 14 dias) por administração entérica.
10. Uma composição farmacêutica de acordo com o uso da reivindicação 9 para o uso no tratamento referido na reivindicação 9 caracterizada no qual a erradicação de H. pylori é conseguida sem administração de antibióticos durante o curso da terapia. Lisboa, 07 de Janeiro de 2015