PT2403545E - Argamassa para preenchimento ósseo - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

ARGAMASSA PARA PREENCHIMENTO ÓSSEO A presente invenção reporta-se ao domínio das argamassas poliméricas, em particular, argamassas acrílicas, utilizadas para a reparação dos traumatismos dos ossos das articulações.

Ela tem por objecto uma argamassa fluida para fins medicinais com propriedades mecânicas adaptadas ao enchimento do tecido ósseo esponjoso, bem como uma composição binária destinada à preparação de tal argamassa.

As argamassas ósseas são utilizadas desde há vários anos para favorecer a fixação dos implantes artificiais ao esqueleto. A argamassa servindo à junção entre o osso e o implante deve responder a um certo número de exigências, nomeadamente ser não tóxico e biocompatível. Certas argamassas foram mesmo estudadas pelas suas propriedades bioativas, quer dizer pela sua acção favorecendo a aderência e o crescimento celular sobre o implante.

Desde meio dos anos 80, o emprego de argamassas estendeu-se à reparação óssea, e em primeiro lugar à vertebroplastia percutânea. Esta técnica pouco invasiva, permite injectar uma argamassa através um trocarte numa vértebra fracturada, para assegurar um volume ósseo e uma estabilização. A primeira vertebroplastia percutânea foi realizada em 1984 e conheceu desde essa data um sucesso crescente, abrindo a via à reparação plástica de outros tipos de ossos.

Nos Estados Unidos, produz-se anualmente entre 400 000 e 500 000 fracturas vertebrais clínicas osteoporóticas. Aproximadamente um terço destes doentes desenvolve uma dor crónica debilitante que não responde ao tratamento conservador. Para um grande número de pessoas, isto representa o fim de um modo de vida independente. Estes doentes podem ser eficazmente tratados pela injecção percutânea de argamassa óssea no corpo vertebral fracturado. Nesta técnica, uma pasta de uma argamassa cirúrgica é injectada com precaução por via percutânea, por intermédio de uma longa cânula, directamente no osso esponjoso do corpo vertebral fracturado. O principal benefício desta técnica reside com efeito que até 90% dos doentes ressentem um alívio da dor em espaço de 24 horas. (Jensen, M.E. e tal. (1997). Am. J. Neuroradiol. 18, 1897-1904). 1

As argamassas utilizadas até ao presente são polímeros orgânicos, formados a partir de uma mistura de um polímero, geralmente o PMMA (poli(metacrilato de metilo)) e por um monómero, geralmente o MMA (metacrilato de metilo) , reagindo em presença de um ativador de polimerização. A maior parte das argamassas disponíveis no comércio são apresentados sob forma de dois compostos separados: um pó compreendendo principalmente esferas de pré-polímero, e um líquido contendo principalmente o monómero. Incorporamos em geral o iniciador, por exemplo peróxido de benzol (BPO), o pó, enquanto o líquido contem um ativador químico (catalisador) tal que o dimetil-para-toluidina (DMPT), a reação de polimerização iniciando quando os dois compostos são misturados. Para evitar uma polimerização espontânea podendo produzir-se eventualmente durante o armazenamento, incorporamos além disso ao composto liquido um estabilizante, geralmente a hidroquinona. 0 ativador e o iniciador são introduzidos à razão de 0,2 a 2,5% em peso no composto correspondente, estabilizando-o fazendo quanto a ele, efeito a algumas dezenas de ppm. A fim de visualizar a argamassa durante e depois da operação por meios radiológicos, uma substância rádio-opaca pode ser adicionada ao pó das esferas de pré-polímero, a maior parte das vezes sulfato de bário (BaS04) ou dióxido de zircónio (ZrCh) .

Estas composições binárias para a preparação de argamassa óssea, concebidas no princípio para a fixação de implantes e a consolidação da prótese, respondem a critérios mecânicos de resistência à flexão e à compressão, de neutralidade química e de biocompatibilidade. Elas são homologadas para uso medicinal e provaram as suas qualidades a longo termo quando o esqueleto é submetido a esforços importantes e repetidos. É por isso que as argamassas ósseas para a fixação de implantes foram consideradas como materiais de predilecção para a cirurgia de reconstrução dos ossos e em particular em vertebroplastia ou cifoplastia.

Enquanto esta técnica é cada vez mais praticada, as inquietudes aparecem dizendo respeito aos riscos associados, e nomeadamente as fracturas das vértebras adjacentes aos corpos vertebrais cimentados. Trata-se de uma das complicações correntes mais sérias, implicando um novo processo de vertebroplastia. Além do volume e a distribuição da argamassa injectada que desempenham funções importantes no restabelecimento das propriedades mecânicas dos corpos vertebrais fracturados (Liebschner M.A., et al. (2001)Spine 26, 1547-54), a forte rigidez das argamassas em relação ao osso vertebral trabecular é considerada como um dos factores principais do risco de fractura dos níveis adjacentes aos corpos cimentados (Zoarski G.H., et al. (2002)J. Vasc. Interv. Radiol. 13, 139-148, Baroud G. et al. (2006) Joint Bone Spine 73, 144-150). 2 A cimentação de uma vértebra fracturada resulta uma redistribuição do campo de restrições na vértebra tratada e dos corpos vertebrais adjacentes à origem de fracturas ulteriores (Fribourg D., et al. (2004) Spine 29, 2270-76, Liebschner M.A., et al. (2001) Spine 26, 1547-54, Baroud G., et al. (2003) Comp. Methods Biomech. Biomed. Eng. 6, 133-39, Polikeit A., et al. (2003) Spine, 28(10), 991-96). A presença de uma vértebra cimentada numa unidade vertebral funcional (dois corpos vertebrais adjacentes e um disco intervertebral) tem por efeito diminuir significativamente a sua resistência à ruptura de 19% em média, a fractura sobrevindo sistematicamente num corpo vertebral não cimentado (Berlemann U., et al. (2002)J. Boné

Joint Surg. Br. 84, 748-52).

Este resultado apoia outros estudos biomecânicos que mostraram que a injecção de argamassas acrílicas numa vértebra isolada e não fracturada aumenta a sua resistência e a sua rigidez à compressão [Liebschner M.A., et al. (2001) Spine 26, 1547-54,

Belkoff S.M., et al. (1999) Boné 25, 23S-26S, Wilson D.R., et al. (2000) Spine 25, 158-65, Belkoff S.M., et al. (2000) Spine 25, 1061-64, Heini P.F., et al. (2001) Eur. Spine J. 10, 164- 71]. Moldagem por elementos concluídos pôs em evidência um aumento da rigidez por compressão dos corpos vertebrais adjacentes entre 13 e 18% e da pressão hidrostática no interior dos discos intervertebrais de aproximadamente 11% após simulação de um acto de vertebroplastia com uma argamassa acrílica (Baroud G., et al. (2003) Comp. Methods Biomech. Biomed. Eng. 6, 133-39, Polikeit A., et al. (2003) Spine, 28(10), 991-96, Baroud G., et al. (2003) Eur. Spine J. 12, 421-26).

Um aumento da pressão discai foi posto em evidência (Ananthakrishnan D., et al. (2003) Reunião Anual da American academy of orthopaedic surgeons, New Orleans, 472) e pode ser explicado por uma deformação da curvatura e uma diminuição da condescendência dos patamares vertebrais das vértebras aumentadas (Baroud g., et al. (2003) Comp. Methods Biomech. Biomed. Eng. 6, 133-39) Um estudo biomecânico recente orientado sobre a evolução das propriedades mecânicas de unidades vertebrais funcionais constituídas por três vértebras e dois discos mostrou que os patamares vertebrais das vértebras cimentadas fracturam sistematicamente contrariamente às unidades funcionais de controlo (Moore S., et al. (2008) Griboi 2008, Montreal, canada, p 22).

As argamassas acrílicas actuais admitem as propriedades mecânicas respondendo às exigências regulamentares em vigor. Todavia, essas exigências foram estabelecidas para argamassas em que as indicações específicas são a fixação de implantes ou a consolidação de próteses, e para as quais os critérios em termos de propriedades mecânicas não são adaptadas à vertebroplastia, cifoplastia ou cementoplastia. O módulo elástico e a resistência mecânica das argamassas à base de resinas acrílicas, exigidas para os textos normativos, são muito elevados em relação às 3 propriedades mecânicas dos ossos esponjosos humanos. Esta diferença de impedância mecânica foi identificada como um factor de risco agravando a ocorrência de fracturas das vértebras adjacentes aos corpos vertebrais cimentados. A rigidez de uma estrutura pode ser interligada ao seu módulo de elasticidade ou módulo de Young, valor fisico facilmente determinada por um perito qualificado. Medidas de compressão estática sobre os ossos esponjosos vertebrais humanos permitiram determinar um módulo de Young compreendido entre 100 e 800 MPa, valor dependente da densidade óssea, de orientação de trabéculas, da preparação de amostras..... enquanto que as argamassas clássicas de vertebroplastia apresentam valore compreendidos entre 1800 e 2500 MPa. O módulo elástico e a resistência mecânica em compressão do osso esponjoso vertebral humano são respectivamente 20 e 36 vezes mais fracos em média em relação às argamassas acrilicas actualmente injectadas por vertebroplastia ou cifoplastia (Hou F.J., et al. (1998) J. Biomech, 31, 1009-15, Fyhrie D.P. et al. (2000)Boné 26(2), 169-73, Banse X, et al. (2002) J. Bone & Mineral Res. 17 (9), 1621-28, Shim V.P.W., et al. (2005) Int. J. Impact Eng. 32, 525-540). A fim de eliminar esta disparidade mecânica, as propriedades mecânicas das argamassas PMMA devem ser ajustadas àquelas dos ossos esponjosos vertebrais. Resultará então uma melhor repartição das contrariedades, e então uma redução notável do risco de fracturas adjacentes.

As condições de implementação das argamassas em cirurgia percutânea implicam que sejam respeitados os critérios de injectabilidade da argamassa óssea, sob pena de acidentes em que os efeitos podem ser dramáticos para o paciente, como os paraplégicos. É por isso que o profissional de saúde deve dispor de uma argamassa suficientemente fluida para que ele possa fluir através de um trocarte de alguns milímetros de diâmetro, e que ele conserva esta fluidez suficientemente por muito tempo para que o profissional de saúde tenha tempo de operar em toda a quietude.

Por outro lado, a argamassa injectada, mesmo em pequenas quantidades, deve poder ser visualizada em permanência durante a operação de fluoroscopia.

Um outro inconveniente sério reside no facto de que a reacção de polimerização das argamassas acrílicas ósseas é exotérmica, a temperatura podendo ultrapassar 80°C no interior da argamassa no corpo vertebral. Com efeito, ao passo que em artroplastia a espessura da argamassa acrílica realizando a junção entre o osso e a prótese não ultrapassando alguns milímetros favorecendo a evacuação do calor produzida pela reacção de polimerização, em vertebroplastia ela pode ser superior ao centímetro. Esta configuração tem por consequência limitar a evacuação das calorias produzidas e assim contribuir para o aumento importante 4 da temperatura no interior da argamassa. Esta temperatura excessiva provoca necrose dos tecidos vizinhos. Uma temperatura não ultrapassando 50 a 60°C é preferivel para a injecção de argamassas cirúrgicas.

Assim, as argamassas actualmente conhecidas, se elas são competitivas para a estabilização de fracturas de corpos vertebrais osteoporóticos por via percutânea, não tenham em conta as especificidades biomecânicas na origem do fenómeno de fracturas adjacentes. A invenção anterior põe em evidência a existência de uma composição que tenta responder em parte a esta problemática. Trata-se de uma mistura injectável compreendendo uma argamassa óssea clássica a dois compostos pó/liquido, um terceiro composto constituído por um liquido hidrofilico não misturável com a argamassa, e um agente de contraste aos raios X de natureza orgânica e de preferência sob forma de solução aquosa podem substituir inteiramente o dito terceiro composto liquido não misturável com a argamassa (EP1592463B1). O composto liquido não misturável é apropriado para lavar a referida mistura resultante num material poroso interconectado de substituição do osso. A porosidade resultante tem por efeito diminuir a rigidez da mistura polimerizada a um nivel comparável àquele do osso esponjoso. A escolha dos autores em não utilizar agentes de contraste sólido inorgânico hidrófilo como o sulfato de bário (BaSCh) ou óxido de zircónio (Zr02) explica-se pela utilização de uma terceiro composto liquido aquoso e a obtenção de uma porosidade interconectada segundo a sua invenção. Com efeito, uma acumulação selectiva desses agentes de contraste numa fase aquosa conduziria, após lavagem, à libertação de partículas de BaSo4 ou Zr02 no organismo a um nível de toxicidade elevado. Este fenómeno é favorecido pela interconexão dos poros que permite uma evacuação fácil das partículas presentes no seio da mistura injectável para o organismo via a livre circulação dos fluidos fisiológicos. Em termos de biocompatibilidade, a diminuição da rigidez da mistura polimerizada para a criação de uma porosidade aberta e interconectada com a ajuda de um terceiro composto líquido hidrófilo não pode então ser concebido em presença de um agente de contraste sólido pulverulento. É por isso que é reivindicado utilizar um agente de contraste orgânico em solução aquosa à base de iodo e até 20% em peso da mistura injectável. Porém, o profissional de saúde pode facilmente reconhecer que o teor máximo em gente de contraste iodado descrito na patente EP1592463B1 não permite obter um contraste tão elevado quanto a utilização de agentes de contraste sólidos tais que o BaSCt ou o Zr02 podendo ser utilizados actualmente até 60% em peso das argamassas cirúrgicas em vertebropastia ou cifoplastia. 5

Por outro lado, para que a argamassa polimerizada seja sempre rádio opaca após lavagem do agente de contraste contido no composto liquido não misturável à argamassa, é mencionado que um agente de contraste lipofilico misturável na fase PMMA pode ser adicionado. A adição de um quarto composto nesta formulação rende a sua preparação mais delicada.

Assim, certas exigências ligadas à utilização de uma argamassa acrílica para o enchimento de tecidos ósseos em termos de visualização por fluoroscopia da argamassa durante o acto cirúrgico e aquando do seguimento dos doentes, facilidade de preparação, e eficácia da terceira fase introduzida na argamassa a promover a criação de uma estrutura porosa controlada (controlo do tamanho e da dispersão dos poros formados) não são plenamente resolvidos pela invenção da patente EP1592463B1. 0 objecto da presente invenção é uma argamassa óssea adaptada a uma utilização em cirurgia de reconstrução do osso, em particular para o enchimento de um corpo vertebral, permitindo responder às exigências anteriormente citadas permanecendo não satisfeitas para a criação de uma estrutura composto de substituição óssea, composta por uma matriz de composição idêntica a uma argamassa óssea rádio opaca e uma dispersão homogénea de zonas de densidade inferior e de dimensões controladas. Esta estrutura composta admite uma rigidez equivalente ou ligeiramente superior àquela do osso esponjoso vertebral humano. 0 caderno de cargas da argamassa óssea segundo a invenção é o seguinte: • injectabilidade, • tempo de toma superior ou igual a 15 minutos, • opacidade em fluoroscopia durante e após a injecção, • fraca exotermicidade (temperatura de polimerização inferior a 60°C), • módulo de Young em compressão inferior a 1500 MPa. A expressão «tempo de toma» faz referência ao tempo definido segundo a norma IS05833, Anexo C.

Uma tal argamassa dever ser compatível com uma utilização médica do ponto de vista da sua toxicidade e da sua biocompatibilidade.

Na presente invenção, foi encontrado que era possível formular uma argamassa óssea com rigidez equivalente ou ligeiramente superior àquela do osso esponjoso vertebral humano a partir de uma argamassa acrílica à base de polimetilmetacrilato de metilmetacrilato monómero respondendo ao caderno de cargas acima referido, introduzindo à dita argamassa acrílica uma dispersão homogénea de zonas de dimensão controladas e de densidade inferior à argamassa acrílica, conservando as qualidades exigidas em termos de biocompatibilidade, de injectabilidade, de 6 tempo de toma, de exotermicidade, de rádio opacidade em cirurgia interventiva.

Na argamassa da presente invenção, as zonas de dimensões controladas e a densidade inferior à argamassa acrílica são constituídas por partículas sólidas flexíveis hidrófilas e calibradas de gelatina, de poli(glicerol sebaçato) ou uma mistura dos dois. A gelatina é uma substancia de origem animal entrando na composição de dispositivos médicos presentes no mercado, o poli(glicerol sebaçato), ou PGS, é um elastómero sintético, biocompatível, bio reabsorvível e hidrófilo tendo propriedades mecânicas semelhantes aos dispositivos mecânicos contendo gelatina tal que o obturador diáfise CEMSTOP. 0 PGS é um elastómero flexível à temperatura fisiológica humana. As partículas de gelatina ou de PGS apresentam a vantagem de diminuir o módulo de elasticidade das argamassas sem modificar a facilidade de injecção e a rádio opacidade características das argamassas acrílicas em vertebroplastia. Com efeito, as partículas de gelatina e/ou de PGS dispersas na argamassa permitindo criar um material compósito flexível, em que as propriedades mecânicas limitam aquelas dos ossos esponjosos vertebrais em oposição aos produtos actualmente no mercado que admitem propriedades mecânicas muito mais elevadas. A biocompatibilidade conhecida das argamassas por um lado, e da gelatina ou do PGS por outro confere à sua mistura uma biocompatibilidade assegurada.

Mais precisamente, a invenção tem por objecto uma argamassa óssea injectável para enchimento ósseo de propriedades mecânicas equivalentes àquelas do osso esponjoso vertebral compreendendo 70 a 99% em peso de um polímero acrílico associado a um composto rádio-opaco de natureza inorgânica e de 1 a 30% em peso de partículas sólidas flexíveis hidrófilas e calibradas capazes de absorver os líquidos fisiológicos sem criar porosidade interconectada. A argamassa óssea segundo a presente invenção é de escala medicinal e encontra aplicações particularmente vantajosas em vertebroplastia, cifoplastia ou cementoplastia.

As partículas sólidas flexíveis hidrófilas de gelatina e/ou de PGS são adicionadas em proporções indo de 1 a 30% em peso total de argamassa. De preferência, escolher-se-á uma quantidade compreendida entre 10 e 20% em peso total de argamassa.

Partículas sólidas flexíveis hidrófilas convindo particularmente à elaboração da argamassa óssea segundo a presente invenção são em forma globalmente esférica, de diâmetro médio compreendido entre 50 e lOOOprn. De preferência, o diâmetro médio das partículas é superior a 300pm. Com efeito, o titular da presente invenção colocou em evidência até 300pm, mais as dimensões das partículas sólidas flexíveis hidrófilas são débeis (mais a superfície especifica é elevada), mais a quantia de monómero liquido absorvido por estes últimos aquando da preparação da argamassa é importante, mais a quantidade de monómero disponível 7 para a dissolução parcial das esferas de pré polímero de polimetilmetacrilato é fraca e mais a obtenção de uma argamassa fluida é difícil. Esta dificuldade poderia ser elevada por um contributo mais importante de monómero líquido mas este aumentaria a taxa residual do monómero na argamassa endurecida, então a taxa de libertação de monómero no organismo e por consequência o nível de toxicidade da argamassa. As partículas hidrófilas de forma acicular ou em palhetas são igualmente objectos da presente invenção.

De forma inesperada, foi descoberto que as partículas sólidas flexíveis hidrófilas calibradas satisfazem uma outra função particularmente interessante na argamassa segundo a invenção. Com efeito, foi observado que a presença de partículas sólidas hidrófilas calibradas provoca uma diminuição da temperatura máxima atingida durante a polimerização da argamassa. Este efeito é tão importante que as dimensões das partículas sólidas hidrófilas são frágeis e que a sua quantidade em peso total de argamassa é elevada. Sem entrar em estudos teóricos, supomos que as partículas sólidas hidrófilas calibradas agem como dissipadores de calor. 0 resultado desta diminuição de temperatura de polimerização, que pode ser de algumas dezenas de graus Célsius em relação às argamassas acrílicas actualmente conhecidas, é uma redução mesmo uma ausência de necrose dos tecidos biológicos ao contacto com a argamassa. 0 titular mostrou que a presença de partículas sólidas flexíveis hidrófilas calibradas dispersas de modo homogéneo na argamassa acrílica diminui progressivamente a rigidez da mistura endurecida segundo a invenção. A difusão progressiva dos líquidos fisiológicos no seio da argamassa acrílica polimerizada e sua absorção consecutiva pelas partículas sólidas flexíveis hidrófilas provoca uma diminuição progressiva e controlada, seguida de uma estabilização da sua rigidez a um nível idêntico ou ligeiramente superior àquele do osso esponjoso vertebral no qual ele é injectado. A evolução temporal das propriedades mecânicas da mistura segundo a presente invenção é aliada à diminuição da densidade das zonas ocupadas pelas partículas sólidas tendo absorvido os líquidos fisiológicos, e não à criação progressiva de uma porosidade interconectada.

Resulta uma porosidade de tipo aberto e não interconectado no seio da argamassa segundo a invenção, quer dizer que compreende poros isolados uns dos outros constituídos pelas partículas sólidas flexíveis hidrófilas, em que algumas emergem à superfície e são « lavadas » pelos fluidos fisiológicos que entram em contacto com a superfície da argamassa, criando uma porosidade aberta. Esses poros abrigando as partículas sólidas hidrófilas flexíveis não são ligadas uns aos outros no interior da argamassa segundo a invenção, eles não formam micro circuitos de canais interconectados o que evita fragilizar o conjunto da argamassa e permite obter as propriedades mecânicas mais próximas daquelas do osso esponjoso. 8 A invenção EP1592463B1 descreve quanto a ele uma porosidade aberta e interconectada na qual os poros são interligados uns com os outros num micro circuito de canais internos e emergem à superfície, confinante a uma estrutura de substituição óssea em que a rigidez é imediatamente estável no tempo após injecção da argamassa e lavagem do composto fluido. A utilização de partículas sólidas flexíveis hidrófilas descrita segundo a presente invenção permite diminuir a rigidez das argamassas acrílicas de forma progressiva e controlada. A rigidez da argamassa exactamente após a sua injecção é idêntica às argamassas ósseas actualmente conhecidas em vertebroplastia, assegurando uma estabilização da fractura e um efeito analgésico imediato. A rigidez final estabilizada, é idêntica àquela do osso esponjoso vertebral humano e contribui à diminuição do risco de fractura das vértebras adjacentes às vértebras cimentadas.

Certos autores descreveram argamassas à base de polímero de metracrilato compreendendo uma hidroxiapatita associadas a um pó de quitosana com a intenção de melhorar as propriedades de biodegradabilidade e de resistência mecânica da argamassa (Seok Bong Kim et al. « As características da hidroxiapatita-quitosana-PMMA argamassa óssea », Io de Novembro 2004). Além disso, a porosidade obtida é do tipo aberto e interconectada, com os inconvenientes de fragilidade associados a tais estruturas internas mencionadas acima, mas igualmente em termo de risco de libertação de monómero MMA não reagente e de partículas sólidas. Os poros formados neste tipo de argamassa são vazios após dissolução da quitosana pelos fluidos fisiológicos contrariamente à presente invenção onde as partículas sólidas flexíveis hidrófilas ficam camufladas no interior da argamassa, contribuindo a uma melhor resistência da argamassa que se aproxima mais daquela de um osso esponjoso.

Uma outra vantagem da presente invenção é a de conferir às argamassas cirúrgicas uma rigidez equivalente àquela do osso esponjoso vertebral para a utilização de uma facção volúmica mais fraca em partículas flexíveis hidrófilas calibradas em comparação ao terceiro componente líquido reivindicado na patente EP1592463B1. Com efeito, à taxa volúmica idêntica as partículas de gelatina diminuem mais a rigidez das argamassas acrílicas sem criar porosidade interconectada, que de outro modo aumenta a superfície especifica dos implantes acrílicos e por consequência os riscos de formação e de difusão de detritos provenientes do implante ou da libertação de componentes da argamassa em quantidade tóxica no organismo.

Ainda que a biocompatibilidade ou o reconhecimento das argamassas acrílicas pelas células ósseas tenham sido melhorados pela introdução nas formulações de partículas osteoconductora tais que fosfatos de cálcio, uma bio integração mecânica não foi jamais observada. Uma característica vantajosa da invenção é a 9 criação de uma porosidade à superfície da argamassa ao contacto com o osso ou porosidade aberta. Esta porosidade da superfície devida à biodegradação das partículas sólidas flexíveis hidrófilas calibradas presente à superfície da argamassa segundo a invenção e entrando em contacto com os fluidos fisiológicos e os tecidos calcificados permitiria um crescimento ósseo nos poros assim criados e asseguraria a biointegração mecânica da argamassa no interior do corpo vertebral. 0 polímero acrílico segundo a invenção é composto de pelo menos um pré-polímero de polimetilmetacrilato (ou PMMA) e de pelo menos um metilmetacrilato monómero (ou MMA) geralmente utilizados para a reparação de argamassas acrílicas. Co-polímeros à base de metilmetacrilato - estireno podem igualmente entrar no quadro da presente invenção. Os pós de pré-polímero apresentam-se sob a forma de esferas. A massa molar desses pós é compreendida entre 150 000 e 1 500 000 g/mole. O diâmetro médio das partículas é compreendido entre 30 pm e 150 pm. O monómero é o Ester metílico do ácido metacrílico. Os monómeros e pré-polímeros como o MMA, o PMMA e os co-polímeros MMA-estireno para uso medicinal estão disponíveis no comércio.

Segundo uma característica preferida do presente pedido, o composto radiopaque inorgânico está presente na argamassa acrílica e portanto presente ao longo da vida do implante. Ele permite de acompanhar visualmente a injecção da argamassa para evitar todo o risco de fuga extra óssea, e dá a possibilidade de realizar um acompanhamento médico pós-operatório. O composto radiopaque pode ser escolhido de entre os compostos conhecidos e compatíveis com uma utilização médica. É de preferência escolhido no grupo composto do sulfato de bário e do dióxido de zircónio. O sulfato de bário (BaSC>4) é um radiopaque geralmente utilizado nas argamassas para a fixação de implantes, cuja inocuidade é reconhecida. Apresenta-se em geral sob forma de pó em que as partículas têm um diâmetro médio de 1 a 10 Dm. O dióxido de zircónio (Zr02) pode ser utilizado em variante. É introduzido sob forma de pó em que as partículas têm um diâmetro médio de 2 0 μιη.

Para aplicações em vertebroplastia ou cifoplastia, a composição rádio opaca representa uma fracção importante da argamassa. Ela tem por alvo injectar a argamassa sob controlo contínuo por fluoroscopia. Ela pode ser constituída de um composto radiopaque puro ou em mistura com outros ingredientes. Podemos vantajosamente utilizar um fosfato de cálcio, em particular uma hidroxiapatita fosfocálcica de formula Caio (PO4)6(OH)2 · A introdução de fosfato de cálcio na composição provoca um efeito duplamente benéfico, por um lado melhorando a homogeneidade da argamassa e seguidamente a sua maleabilidade, e por outro lado aumentando a sua biocompatibilidade. Com efeito, é conhecido que a hidroxiapatita favorece o crescimento ósseo estimulando a actividade biológica dos osteoblastos e sua proliferação. Ela foi estudada neste contexto, sem que as suas propriedades 10 mecânicas sejam aliás aproveitadas. De forma alternativa, a hidroxiapatita pode ser substituída na presente invenção por um fosfato tricálcico (TCP). De forma vantajosa, o composto radiopaque presente na argamassa segundo a invenção compreende um composto radiopaque e do fosfato de cálcio. A argamassa segundo a invenção pode enfim conter um certo número de reactivos favorecendo o controlo da polimerização. Nomeadamente, pode compreender, independentemente dos ingredientes acima mencionados, uma quantidade eficaz de um ou vários dos reactivos seguintes: um ativador químico de polimerização, iniciador de polimerização, um estabilizante. 0 perito na matéria conhece estes reactivos e domina a sua implementação.

Um iniciador de reacção pode vantajosamente ser escolhido de entre os catalisadores de polimerização tais que o peróxido de benzol (BPO). 0 ativador ou acelerador da reacção de polimerização é de preferência a N,N-dimetil-para-toluidina (DMPT). 0 estabilizante, de preferência a hidroquinona, pode ser adicionado para evitar a polimerização prematura do monómero devido à exposição ao calor ou à luz. Estes reactivos são eficazes em concentrações muito fracas, que o perito na matéria sabe ajustar em função da cinética desejada. A introdução de partículas sólidas flexíveis hidrófilas calibradas na argamassa tem repercussões nas suas características físicas e químicas, nomeadamente a sua inj ectabilidade, a sua cinética de polimerização, bem como as suas propriedades mecânicas. A argamassa óssea segundo a invenção apresenta nomeadamente um módulo de Young inferior a 1 500 MPa. Para obter propriedades funcionais óptimas, as proporções dos ingredientes tais que definidas pelo presente pedido devem ser respeitadas. A presente invenção assim descrita convém a uma utilização médica no quadro do enchimento ósseo em diversas partes do corpo humano. Ela encontra todavia uma aplicação vantajosa particular, devido às suas propriedades mecânicas, no caso de vertebroplastias ou cifoplastias percutâneas onde a argamassa é injectada através de um trocarte num corpo vertebral fracturado. A argamassa segundo a invenção apresenta uma boa fluidez nos minutos seguintes à junção dos ingredientes e pode ser trabalhada até 15 minutos mesmo após a sua preparação. A reacção de polimerização entre o polimetilmetacrilato e o monómero provoca o processo em massa da argamassa. A temperatura no corpo vertebral durante a polimerização é inferior a 60°C. No presente pedido, o termo "argamassa" ou "argamassa fluida" corresponde à argamassa tal como ela se apresenta após mistura dos ingredientes. A composição da argamassa será considerada como aquela da argamassa fluida preparada, antes da solidificação. 11

Uma argamassa óssea segundo a invenção pode ser obtida pela preparação de uma composição binária resultante da mistura de uma fase em pó P compreendendo principalmente o polimetilmetacrilato com uma fase liquida L compreendendo principalmente o metilmetacrilato monómero numa proporção P/L compreendida entre 3 e 4,6. De preferência, P/L é compreendido entre 3,4 e 4.

As partículas sólidas flexíveis calibradas são indiferentemente incorporadas numa ou noutra das duas fases P ou L. De preferência, elas são incorporadas da fase em pó P. 0 pó de pré-polimero de polimetilmetacrilato, o metilmetacrilato monómero e a composição rádio opaca por um lado, e as partículas sólidas flexíveis por outro, são vantajosamente produzidas numa proporção em peso compreendida entre 2 e 100. De preferência esta proporção é compreendida entre 4 e 9. Assim, foi determinado que a formulação óptima é aquela onde a proporção de argamassa é baixa e para a qual as propriedades mecânicas são mais fracas, em adequação com aquelas do osso esponjoso vertebral. A composição binária segundo a invenção compreende de preferência uma quantidade eficaz de um ou vários dos reagentes seguintes: • no composto liquido L, uma ativador químico de polimerização e um estabilizante; • no composto em pó P, um iniciador de polimerização.

Por exemplo, o composto líquido L pode compreender de 0,7% a 2,5% de DMPT e 20ppm de hidroquinona. O composto em pó P pode compreender de 0,2% a 2% de peroxido de benzol. De preferência, o composto líquido L contem 1% de DMPT, ao passo que o composto em pó P, contem entre 0,3% e 0,35% de peroxido de benzol.

Aquando da utilização em bloco operatório, os dois compostos, em pó e em líquido, são misturados. Nesse instante, a fase pó se dissolve parcialmente na fase líquida, dando assim uma mistura que deve ser suficientemente fluida para poder ser injetada no corpo vertebral. Durante a mistura, o ativador e o iniciador reagem para produzir radicais livres. Estes radicais iniciam a reação de polimerização conduzindo ao endurecimento progressivo da argamassa, segundo uma cinética desejada. A argamassa segundo a invenção, uma vez pronta, vai reagir para formar uma massa sólida num lapso de tempo relativamente curto (de alguns minutos a algumas dezenas de minutos), a formulação aqui reivindicada apreendendo tanto quanto possível em 15 minutos. É evidente que os ingredientes reagindo entre si devem ser misturados unicamente no momento da aplicação. É por isso que é cómodo dispor de uma composição binária constituída por 12 duas pré-misturas de ingredientes que é suficiente reunir para preparar a argamassa segundo a invenção. Essas pré-misturas, uma sob a forma de pó P contendo principalmente o pré-polimero de polimetilmetacrilato, e a outra sob forma liquida L contendo principalmente o metilmetacrilato monómero, constituem os dois compostos da dita composição binária. 0 dispositivo segundo a invenção pode ser vantajosamente utilizado para a preparação de uma argamassa fluida para uso medicinal para o enchimento do corpo vertebral.

Segundo uma variante vantajosa, o composto em pó P compreende de 1% a 36% em partículas flexíveis, de preferência entre 13% e 25% em peso transferido ao peso de pó.

Os exemplos seguintes permitirão de melhor compreender a invenção, sem todavia limitar o âmbito de aplicação. São utilizadas as abreviações seguintes: PMMA: polimetacrilato de metilo MMA: metacrilato de metilo BPO: peroxido de benzol BaS04: sulfato de bário

Zr02: dióxido de zircónio HAP: hidroxiapatita fosfocalcica DMTP: dimetil-para-toluidina HQ: hidroquinona P/L: relação fase pó / fase liquida, em peso. EXEMPLO 1: Composição binária a 13% em peso de gelatina transferida ao peso de pó (10% em peso de gelatina, transferida ao peso da argamassa) 13

Fase Pó (% em peso) PMMA 4 3 BPO 0,4

Zr02 39,2 HAP 4,4

Gelatina 13

Fase líquida (% em peso) MMA 99 DMPT 1 HQ 20 ppm com P/L = 3,4 Módulo de Young final= 1000 MPa EXEMPLO 2: Composição binária a 25% em peso de gelatina transferida ao peso de pó (20% em peso de gelatina, transferida ao peso da argamassa)

Fase Pó (% em peso) PMMA 37,1 BPO 0,4

Zr02 33,7 HAP 3,8

Gelatina 25

Fase líquida (% em peso) MMA 99 DMPT 1 HQ 20 ppm com P/L = 4 Módulo de Young final= 500 MPa EXEMPLO 3: Processo de preparação de uma argamassa óssea com rigidez adaptada • Composto em pó: A fase pó é obtida por mistura de diversos ingredientes. • Composto líquido:

Aquando da utilização em bloco operatório, os recipientes são abertos e o seu conteúdo é misturado. O pó dissolve-se rapidamente na fase líquida dando uma mistura fluida que é injetada no corpo vertebral do paciente através de uma tubagem 14 adequada. 0 iniciador BPO e o ativador DMPT reagem para formar radicais livres que iniciam a reação e polimerização da argamassa. 0 cirurgião dispõe então de pelo menos uma quinzena de minutos para operar, controlando o processo em permanência por fluoroscopia. EXEMPLO 4: Testes segundo a Norma ISO 5833 A norma ISO 5833, intitulada «implantes cirúrgicos, argamassas à base de resina acrílica» definem as características requeridas para a regulamentação e os testes Standard permitindo quantificar essas características. As composições descritas nos exemplos 1 e 2 precedentes foram testadas para determinar o seu tempo de apreensão e a temperatura máxima atingida durante a polimerização.

Os resultados obtidos para as duas composições dos exemplos 1 e 2 bem como a composição observada, sem gelatina, são apresentados no quadro 1.

Todos os modos operatórios são descritos em detalhe na norma ISSO 5833.

Quadro 1 Composição Tempo de apreensão (mn) Temperatura máxima (°C) Exemplo 1 20,26 ± 0,44 52,0 ± 3,2 Exemplo 2 19,96 ± 0,43 47,2 ±2,0 Observada 18,24 ± 0,24 69,3 ± 2,1

Notamos que as suas características respondem ao caderno de encargos definido anteriormente para as argamassas ósseas em vertebroplastia percutânea (tempo de apreensão superior a 15 minutos, opacidade em fluoroscopia). EXEMPLO 5: Propriedades mecânicas

Uma segunda série de ensaios diz respeito às propriedades mecânicas da argamassa instalada, quer dizer o seu módulo de Young em compressão. Este parâmetro foi determinado em tempos 15 regulares (4,24 horas, 3, 8 e 14 dias) em ensaios postos em execução segundo a norma ISSO 5833 e colocados em água destilada a 37°C sob fraca agitação. Os resultados obtidos com as composições citadas nos exemplos 1 e 2, e a argamassa observada, sem gelatina, são apresentados na Figura 1. Para comparação, recordamos que o módulo de Young em compressão do osso esponjoso vertebral humano é compreendido entre 100 e 800 MPa.

Lisboa,28 de Junho de 2013. 16

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES Argamassa óssea injetável para o enchimento ósseo de propriedades mecânicas equivalentes àquelas do osso esponjoso vertebral, caracterizado em que ela compreende: 70 a 99% em peso de um polimero acrilico associado a um composto radiopaco de natureza inorgânica ela 30% em peso de partículas sólidas flexíveis hidrófilas calibradas capazes de absorver os liquidos fisiológicos sem criar porosidade interconectada. Argamassa segundo a reivindicação precedente, caracterizada em que as partículas sólidas flexíveis hidrófilas calibradas são escolhidas de entre a gelatina, o poli(glicerol sebaçate) ou uma mistura dos dois. Argamassa segundo a reivindicação 1 ou 2, caracterizada em que as partículas sólidas flexíveis hidrófilas calibradas têm um diâmetro médio compreendido entre 50 e ΙΟΟΟμιη. Argamassa segundo a reivindicação precedente, caracterizada em que as partículas sólidas flexíveis hidrófilas calibradas têm um diâmetro médio compreendido entre 300 e lOOOym. qualquer das reivindicações em que ela compreende 10 a 20% sólidas flexíveis hidrófilas Argamassa segundo uma precedentes, caracterizada em peso de partículas calibradas. das reivindicações o polímero acrílico pré-polímero de um metilmetacrilato Argamassa segundo uma qualquer precedentes, caracterizada em que compreende pelo menos um polimetilmetacrilato e pelo menos monómero. Argamassa segundo uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizada em que o composto radiopaco inorgânico é o sulfato de bário ou o dióxido de zircónio. Argamassa segundo uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado em que o composto radiopaco inorgânico é associado a um fosfato de cálcio. Argamassa segundo uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado em que ela compreende um ou vários dos reativos seguintes: um ativador químico de polimerização, de preferência a dimetil-para toluidina, um iniciador de polimerização, de preferência o peroxido de benzol, um estabilizante, de preferência a hidroquinona.
2. 10. Argamassa segundo uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizada em que ela apresenta um módulo de Young inferior a 1500 MPa.
3. 11. Argamassa segundo uma qualquer das reivindicações precedentes, obtido a partir de uma composição binária compreendendo uma fase em pó P compreendendo um polimetilmetacrilato e uma fase liquida compreendendo um metilmetacrilato, caracterizado em que a relação P/L é compreendida entre 3 e 4,6.
4. 12. Argamassa segundo a reivindicação precedente, caracterizada em que a relação P/L é de preferência compreendida entre 3,4 e 4.
5. 13. Argamassa segundo a reivindicação 11, caracterizada em que as partículas sólidas flexíveis hidrófilas calibradas são compreendidas na fase em pó P.
6. 14. Argamassa segundo uma qualquer das reivindicações 11 a 13, caracterizada em que o pó de pré-polímero de polimetilmetacrilato, o metilmetacrilato monómero e a composição radiopaca por um lado, e as partículas sólidas flexíveis hidrófilas por outro, são produzidas numa relação ponderai compreendida entre 2 e 100.
7. 15. Argamassa segundo a reivindicação precedente, caracterizada em que o pó de pré-polímero de polimetilmetacrilato, o metilmetacrilato monómero e a composição radiopaca por um lado, e as partículas sólidas flexíveis hidrófilas por outro, são produzidas numa relação ponderai compreendida entre 4 e 9. Lisboa,28 de Junho de 2013. 2