PT2321286E - Derivados de n-óxido de pirazina substituídos - Google Patents

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PT2321286E
PT2321286E PT09769668T PT09769668T PT2321286E PT 2321286 E PT2321286 E PT 2321286E PT 09769668 T PT09769668 T PT 09769668T PT 09769668 T PT09769668 T PT 09769668T PT 2321286 E PT2321286 E PT 2321286E
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PT
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disease
preventive
treatment
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PT09769668T
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Alistair Lochead
Mourad Saady
Philippe Yaiche
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE N-ÓXIDO DE PIRAZINA SUBSTITUÍDOS"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a compostos que são úteis como um ingrediente activo de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas causadas pela actividade anómala da GSK3p. Técnica Antecedente A GSK3p (glicogénio sintase cinase 3β) é uma cinase de serina, treonina dirigida a prolina que desempenha um papel importante no controlo do metabolismo, diferenciação e sobrevivência. Foi inicialmente identificada como uma enzima capaz de fosforilar e, deste modo, inibir a glicogénio sintase. Foi mais tarde reconhecido que a GSK3p era idêntica à cinase de proteína tau 1 (TPK1), uma enzima que fosforila a proteína tau em epitopos que também se verificou estarem hiperfosforilados na doença de Alzheimer e em várias taupatias.
De um modo interessante, a fosforilação da ΰ3Κ3β pela cinase de proteína B (AKT) resulta numa perda da sua actividade cinase e pôs-se a hipótese que esta inibição possa mediar alguns dos efeitos de factores neurotróficos. Além disso, a fosforilação da β-catenina pela ΰ3Κ3β, uma proteína associada à 1 sobrevivência celular, resulta na sua degradaçao por uma via do proteassoma dependente da ubiquitinilação.
Deste modo, é aparente que a inibição da actividade da Θ3Κ3β possa resultar em actividade neurotrófica. De facto, existem indícios de que o lítio, um inibidor não competitivo da Θ3Κ3β, intensifica a neuritogénese em alguns modelos e aumenta também a sobrevivência neuronal, através da indução de factores de sobrevivência, tal como Bcl-2 e a inibição da expressão de factores pró-apoptóticos, tais como p53 e Bax.
Estudos recentes demonstraram que a β-amilóide aumenta a actividade da Θ3Κ3β e a fosforilação de proteína tau. Além disso, esta hiperfosforilação assim como os efeitos neurotóxicos da β-amilóide são bloqueados pelo cloreto de lítio e por um ARNm anti-sentido para a ΰ3Κ3β. Estas observações sugerem significativamente que a Θ3Κ3β possa ser o elo entre dois processos patológicos principais na doença de Alzheimer: processamento anómalo da APP (Proteína Precursora de Amilóide) e hiperfosforilação da proteína tau.
Embora a hiperfosforilação da tau resulte numa desestabilização do citoesqueleto neuronal, as consequências patológicas da actividade anómala da Θ3Κ3β são, muito provavelmente, não devidas apenas a uma fosforilação patológica da proteína tau dado que, como referido acima, uma actividade excessiva desta cinase pode afectar a sobrevivência pela modulação da expressão de factores apoptóticos e antiapoptóticos. Além disso, foi demonstrado que o aumento da actividade da ΰ3Κ3β induzida pela β-amolóide resulta na fosforilação e, deste modo, na inibição da piruvato 2 desidrogenase, uma enzima fundamental na produção de energia e síntese de acetilcolina.
No seu conjunto, estas observações experimentais indicam que a Θ3Κ3β pode ter aplicação no tratamento das consequências neuropatológicas e dos défices cognitivos e de atenção associados com a doença de Alzheimer, assim como de outras doenças neurodegenerativas agudas e crónicas e outras patologias onde a Θ3Κ3β está desregulada (Nature reviews Vol. 3, Junho de 2004, p. 479-487; Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 N° 9, Set. de 2004, p. 471-480; Journal of neurochemistry 2004, 89, 1313-1317; Medicinal Research Reviews, Vol. 22, N° 4, 373-384, 2002).
As doenças neurodegenerativas incluem, numa forma não-limitativa, doença de Parkinson, tauopatias (e. g. Demência fronto-temporal, degenerescência corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva) , doença de Wilson, doença de Huntington {The Journal of biological chemistry Vol. 277, N° 37, número de 13 de Setembro, pp. 33791-33798, 2002), doenças priónicas (Biochem. J. 372, p. 129-136, 2003) e outra demências incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas; acidentes vasculares cerebrais (e. g., degenerescência macular relacionado com a idade); traumatismo do cérebro e da medula espinal; esclerose lateral amiotrófica (European Journal of Neuroscience, Vol. 22, pp. 301-309, 2005) neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma. Estudos recentes mostraram também que a inibição da Θ3Κ3β resulta na diferenciação neuronal de células estaminais embrionárias (ESC) e suportam a renovação de ESC humanas e de murganho e a manutenção da sua pluripotência. Isto sugere que os 3 inibidores da GSK3P possam ter aplicações em medicina regenerativa (Nature Medicine 10, p. 55-63, 2004).
Os inibidores da GSK33 podem também ter aplicação no tratamento de outros distúrbios do sistema nervoso, tal como distúrbios bipolares (doença maníaco-depressiva). Por exemplo, o lítio tem sido utilizado durante mais de 50 anos como um estabilizador do humor e tratamento principal do distúrbio bipolar. As acções terapêuticas do lítio são observadas em doses (1-2 mM) em que este é um inibidor linear da 63Κ3β. Embora o mecanismo da acção do lítio não seja claro, podem ser utilizados inibidores da GSK3p para mimetizar os efeitos estabilizadores do humor do lítio. Foram também associadas alterações na sinalização Akt-GSK3p na patogénese da esquizofrenia.
Para além disso, a inibição da 6ΞΚ3β pode ser útil no tratamento de cancros, tais como colorrectal, próstata, mama, cancro das células não pequenas do pulmão, cancro da tiróide, leucemia de células T ou B e vários tumores induzidos por vírus. Por exemplo, a forma activa da 6ΞΚ3β revelou estar aumentada nos tumores de doentes com cancro colorrectal e a inibição da 63Κ3β em células de cancro colorrectal activa a apoptose dependente de p53 e antagoniza o crescimento tumoral. A inibição da 63Κ3β intensifica também a apoptose induzida por TRAIL em linhas de célula de cancro da próstata. A 6ΞΚ3β desempenha também um papel na dinâmica do fuso mitótico e os inibidores da GSK^ previnem o movimento de cromossomas e originam um estabilização dos microtúbulos e uma paragem semelhante à pró-metafase que é semelhante à observada com doses baixas de Taxol. Outras aplicações possíveis para inibidores da 63Κ3β incluem terapia para diabetes não dependente da insulina (tal como diabetes de tipo II), obesidade e alopécia. 4
Os inibidores da Θ3Κ3β humana podem também inibir a pfGSK3, um ortólogo desta enzima encontrada em Plasmodium falciparum, consequentemente estes podem ser utilizados para o tratamento da malária (Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181-196, 2004). Recentemente, estudos tanto de genética humana como em animais revelaram o papel da via Wnt/LPR5 como um regulador principal do aumento de massa óssea. A inibição da Θ3Κ3β origina a activação consequente da sinalização de Wnt canónica. Dado que a sinalização de Wnt deficiente foi associada a distúrbios de massa óssea reduzida, os inibidores da Θ3Κ3β podem ser também utilizados para tratar distúrbios de massa óssea reduzida, patologias relacionadas com os ossos, osteoporose.
De acordo com dados recentes, poderão ser utilizados inibidores da Θ3Κ3β no tratamento ou na prevenção de Pemphigus vulgaris.
Estudos recentes mostram que o tratamento com inibidor GSK3beta melhora a recuperação de neutrófilos e megacariócitos. Consequentemente, os inibidores da GSK3beta serão úteis no tratamento da neutropenia induzida pela quimioterapia do cancro.
Estudos anteriores mostraram que a actividade da GSK3 reduz a LTP, correspondente electrofisiológica da consolidação da memória, sugerindo que o inibidor desta enzima possa ter actividade pró-coqnitiva. Os efeitos pró-cognitivos do composto podem ter aplicação no tratamento dos défices de memória caracteristicos da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, perdas de memória associadas à idade, dificuldade cognitiva ligeira, traumatismo cerebral, esquizofrenia e outras patologias em que sejam observados esses défices. 5
Os inibidores da Θ3Κ3β podem ter também aplicação no tratamento de doenças renais parenquimatosas ((Nelson PJ, Kidney International Advance publicação online de 19 de Dezembro de 2007) e na prevenção ou no tratamento da atrofia muscular (J. Biol. Chem (283) 2008, 358-366)
Divulgação da Invenção
Um objectivo da presente invenção é proporcionar compostos úteis como um ingrediente activo de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença causada por actividade anómala da GSK3P, mais particularmente de doenças neurodegenerativas. Mais especificamente, o objectivo é proporcionar novos compostos úteis como um ingrediente activo de um medicamento que permite a prevenção e/ou o tratamento de doenças neurodegenerativas, tal como a doença de Alzheimer.
Deste modo, as requerentes da presente invenção identificaram compostos que possuem actividade inibidora contra GSK3p. Consequentemente, estes verificaram que os compostos representados pela seguinte fórmula (I) tinham a actividade pretendida e eram úteis como um ingrediente activo de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico das doenças mencionadas acima. A presente invenção proporciona, deste modo, como um objectivo da invenção, derivados de N-óxido de pirazina representados pela fórmula (I) ou os seus sais, seus solvatos ou seus hidratos: 6 R1
em que: RI representa um anel 4-piridina, um átomo de halogéneo; R2 representa um átomo de hidrogénio; R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 representa: - um grupo fenilalquilo C1-3, sendo este grupo opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquilo C1-6, átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci_2 per-halogenado, grupo alquilo C1-3 halogenado, grupo hidroxilo, grupo alcoxilo C1-6, grupo alcoxilo C1-2 per-halogenado, grupo alquilsulfonilo C1-6, nitro, ciano, amino, grupo monoalquilamino C1-6 ou grupo dialquilamino C2-12, grupo acetoxilo, grupo aminossulfonilo; R5 representa um átomo de hidrogénio; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um medicamento compreendendo como um ingrediente activo uma substância seleccionada do grupo consistindo em derivados de N-óxido de pirazina representados pela fórmula (I) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis e os seus solvatos e 7 os seus hidratos. Como formas de realização preferidas do medicamento, são proporcionados o medicamento mencionado acima que é utilizado para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças causadas por actividade anómala da GSK33 e o medicamento mencionado acima que é utilizado para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas e além disso outras doenças, tais como: diabetes não dependente de insulina (tal como tipo de diabetes II) e obesidade; malária, distúrbios bipolares (doença maniaco-depressiva); esquizofrenia; alopécia ou cancros tais como colorrectal, próstata, cancro da mama, cancro das células não pequenas do pulmão, cancro da tiróide, leucemia de células T ou B, vários tumores induzidos por vírus e patologias relacionadas com os ossos; tratamento de doenças renais parenquimatosas e na prevenção ou no tratamento da atrofia muscular; tratamento dos défices cognitivos e de memória. 0 medicamento pode encontrar também uma aplicação em medicina regenerativa.
Como formas adicionais de realização da presente invenção, são proporcionados o medicamento mencionado acima em que as doenças são doenças neurodegenerativas e são seleccionadas do grupo consistindo em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, tauopatias (e. g., Demência fronto-temporal, degenerescência corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva), doença de Wilson, doença de Huntington, doença do Prião e outras demências incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas; acidentes vasculares cerebrais (e. g., degenerescência macular relacionada com a idade); tramatismos cerebrais e da medula espinal; esclerose lateral amiotrófica; neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma e o medicamento mencionado acima na forma de composição farmacêutica contendo a substância acima como um ingrediente activo em conjunto com um ou mais aditivos farmacêuticos.
Como formas adicionais de realização da presente invenção, é proporcionado o medicamento mencionado acima em que a patologia relacionada com os ossos é a osteoporose. A presente invenção proporciona ainda um inibidor da actividade da ΰ3Κ3β compreendendo como um ingrediente activo uma substância seleccionada do grupo consistindo em derivados de N-óxido de pirazina de fórmula (I) e os seus sais e os seus solvatos e os seus hidratos.
De acordo com aspectos adicionais da presente invenção, é proporcionada uma quantidade preventivamente e/ou terapeuticamente eficaz de uma substância seleccionada do grupo consistindo em derivados de N-óxido de pirazina de fórmula (I) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis e os seus solvatos e os seus hidratos para utilização num método para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas causadas por actividade anómala da Θ3Κ3β; e uma utilização de uma substância seleccionada do grupo consistindo em derivados de N-óxido de pirazina de fórmula (I) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis e os seus solvatos e os seus hidratos para a preparação do medicamento mencionado acima.
Como aqui utilizado, o grupo alquilo Ci-e representa um grupo alquilo linear ou ramificado ou anel tendo 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6 linear, ramificado ou cíclico, por exemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, 9 grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo iso-hexilo, grupo ciclopropilometilo e semelhantes. 0 grupo dialguilamino C2-12 representa um grupo amino substituído com dois grupos alquilo Ci_6f por exemplo, grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino grupo, dietilamino, grupo metilpropiloamino e grupo diisopropiloamino e semelhantes; 0 "grupo fenilalquilo C1-3, sendo este grupo opcionalmente substituído", representa uma substituição opcional na parte alquilo ou na parte fenilo do grupo fenilalquilo C1-3.
Um grupo abandonante L representa um grupo que pode ser facilmente quebrado e substituído; esse grupo pode ser, por exemplo, tosilo, mesilo, brometo e semelhantes.
Os compostos representados pela fórmula (I) mencionada acima podem formar um sal. Quando existe um grupo acídico, os exemplos do sal, incluem sais de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, tais como lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio; sais de amónia e aminas, tais como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N, N-bis(hidroxietil)piperazina, 2-amino-2-metil-l-propanol, etanolamina, N-metilglucamina e L-glucamina; ou sais com aminoácidos básicos, tais como lisina, δ-hidroxilisina e arginina. Os sais de adição de base de compostos acídicos são preparados por processos padrão bem conhecidos na técnica.
Quando existe um grupo básico, os exemplos incluem sais com ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico; 10 sais com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico e semelhantes.
Os sais de adição ácida dos compostos básicos são preparados por processos padrão bem conhecidos na técnica que incluem, mas não estão limitados a, dissolvendo a base livre numa solução de álcool aquosa contendo o ácido adequado e isolando o sal por evaporação da solução ou fazendo reagir a base livre e um ácido num solvente orgânico, em que nesse caso o sal separa-se directamente ou é precipitado com um segundo solvente orgânico ou pode ser obtido por concentração da solução. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar os sais de adição ácida, incluem, de um modo preferido, os que produzem, quando combinados com a base livre, os sais farmaceuticamente aceitáveis, ou sejam, sais cujos aniões são relativamente inócuos para o organismo animal em doses farmacêuticas dos sais, para que as propriedades benéficas inerentes à base livre não sejam comprometidas por efeitos secundários atribuíveis aos aniões. Embora sejam preferidos sais medicinalmente aceitáveis dos compostos básicos, todos os sais de adição ácida estão dentro do âmbito da presente invenção.
Além dos derivados de N-óxido de pirazina representados pela fórmula (I) mencionada acima e os seus sais, seus solvatos e hidratos situam-se também dentro do âmbito do presente invenção.
Os derivados de N-óxido de pirazina representados pela fórmula (I) mencionada acima podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos. No que respeita à eestereoquímica desses 11 átomos de carbono assimétricos, estes podem estar independentemente na configuração (R) ou (S) e o derivado pode existir como estereoisómeros, tais como isómeros ópticos ou diaestereoisómeros. Qualquer estereoisómero na forma pura, quaisquer misturas de estereoisómeros, racematos e semelhantes estão incluídos no âmbito da presente invenção.
Numa primeira forma de realização da invenção, são proporcionados compostos
I I R4 R3 em que:
Rl representa um anel 4-piridina, um átomo de halogéneo; R2 representa um átomo de hidrogénio; R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 representa: um grupo fenilalquilo C1-3, sendo este grupo opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo hidroxilo; R5 representa um átomo de hidrogénio; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido. 12
Na tabela 1 abaixo são mostrados exemplos de compostos da presente invenção. No entanto, o âmbito da presente invenção não está limitado por estes compostos. A nomenclatura é proporcionada de acordo com as regras da IUPAC.
Um objectivo adicional da presente invenção inclui o grupo de compostos da tabela 1 de fórmula como definida abaixo: 1. 4-óxido de N- (2-feniletil)-6-piridin-4-ilpirazin-2-amina 2. (+/-)2-[(4-oxido-6-piridin-4-ilpirazin-2-il)amino]-1- feniletanol 3 . ( + /-)2-[(6-cloro-4-oxidopirazin-2-il)amino]-1- feniletanol 4. 4-óxido de 6-cloro-iV- (2-feniletil) pirazin-2-amina
Como um objectivo adicional, a presente invenção refere-se também a métodos para preparar os compostos N-óxido de pirazina representados pela fórmula (I) mencionada acima. Estes compostos podem ser preparados, por exemplo, de acordo com os métodos explicados abaixo. Método de preparação
Os compostos de N-óxido de pirazina representados pela fórmula (I) mencionada acima, podem ser preparados de acordo com o método descrito no esquema 1. 13
(No esquema acima as definições de Rl, R2, R3, R4, R5 sao as mesmas que as já descritas para o composto de fórmula (I)).
De acordo com este método, é permitida a reacção da amina de fórmula (III), em que R5 e R4 são definidos para o composto de fórmula (I), com um composto de fórmula (II), a uma temperatura adequada variando desde 25 0 a 180 °C sob ar comum para obter um composto de fórmula (I).
Quando Rl representa um grupo 4-piridina, é permitida a reacção do composto de fórmula (I) com um composto de fórmula (IV), em que M representa um ácido borónico ou um grupo estanilo. A reacção pode ser realizada na reacção de ligação normal bem conhecida, tais como as reacções de Suzuki ou Stille para originar o composto de fórmula (I).
Os compostos de fórmula (II), (III) e (IV) estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados de acordo com métodos bem conhecidos por um especialista na técnica. 14
Os compostos da presente invenção têm actividade inibidora contra 03Κ3β. Consequentemente, os compostos da presente invenção são úteis como um ingrediente activo para a preparação de um medicamento, que permite o tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença causada por actividade anómala da Θ3Κ3β e mais particularmente de doenças neurodegenerativas tal como a doença de Alzheimer. Além disso, os compostos da presente invenção são também úteis como um ingrediente activo para a preparação de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Parkinson, tauopatias (e. g., Demência fronto temporal, degenerescência corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva), doença de Wilson, doença de Huntington, doença de Prião e outras demências, incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas; acidentes vasculares cerebrais (e. g. degenerescência macular relacionada com a idade); tramatismos cerebrais e da medula espinal; esclerose lateral amiotrófica, neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma; e outras doenças, tais como diabetes não-dependente de insulina (tal como tipo de diabetes II) e obesidade; malária, doença maníaco-depressiva; esquizofrenia; alopécia; cancros tais como colorrectal, próstata, cancro da mama, cancro das células não pequenas do pulmão, cancro da tiróide, leucemia de células T ou B, vários tumores induzidos por vírus e em patologias relacionadas com os ossos; doenças renais parenquimatosas ou atrofia muscular. 0 medicamento pode encontrar também uma aplicação em medicina regenerativa. 0 medicamento pode encontrar também uma aplicação no tratamento ou na prevenção de Pemphigus vulgaris. 0 medicamento pode encontrar também uma aplicação no tratamento de neutropenia induzida pela quimioterapia do cancro. 0 medicamento pode encontrar também uma aplicação no tratamento 15 terapêutico de uma doença caracterizada por défices cognitivos e de memória tais como em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, perdas de memória associadas à idade, dificuldade cognitiva ligeira, traumatismo cerebral, esquizofrenia e outras patologias em que sejam observados esses défices. A presente invenção refere-se ainda ao método para tratar doenças neurodegenerativas causadas pela actividade anómala da Θ3Κ3β e das doenças mencionadas acima que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) a um organismo mamifero com a sua necessidade.
Como ingrediente activo do medicamento da presente invenção, pode ser utilizada uma substância que é seleccionada do grupo consistindo em composto representado pela fórmula (I) mencionada acima e os seus sais farmacologicamente aceitáveis e os seus solvatos e os seus hidratos. A substância per se pode ser administrada como o medicamento da presente invenção; no entanto, é desejável administrar o medicamento numa forma de uma composição farmacêutica que compreenda a substância referida acima como um ingrediente activo e um ou mais aditivos farmacêuticos. Podem ser utilizadas duas ou mais das substâncias referidas acima em combinação com o ingrediente activo do medicamento da presente invenção. A composição farmacêutica acima pode ser suplementada com um ingrediente activo de outro medicamento para o tratamento das doenças mencionadas acima. 0 tipo da composição farmacêutica não é particularmente limitado e a composição pode ser proporcionada como qualquer formulação para administração oral ou parentérica. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser formulada, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração oral, tais como grânulos, grânulos finos, pó, cápsulas rígidas, cápsulas 16 moles, xaropes, emulsões, suspensões, soluções e semelhantes ou na forma de parentéricas, intravenosa, gotejamento, transmucosais, composições farmacêuticas para administrações tais como injecções para administração intramuscular ou subcutânea, infusões de preparações transdérmicas, preparações gotas nasais, inaladores, supositórios e semelhantes. As injecções ou as infusões de gotejamento podem ser preparadas como preparações pulverulentas tal como na forma de preparações liofilizadas e serem utilizadas por dissolução imediatamente antes da utilização num meio aquoso adequado tal como soro fisiológico. Podem ser administradas directamente intracerebralmente preparações de libertação prolongada tal como as revestidas com um polímero.
Os tipos de aditivos farmacêuticos utilizados para a preparação da composição farmacêutica, as proporções de conteúdo dos aditivos farmacêuticos em relação ao ingrediente activo e métodos para a preparação da composição farmacêutica, podem ser adequadamente seleccionados pelos especialista na técnica. Podem ser utilizadas substâncias inorgânicas ou orgânicas ou substâncias sólidas ou líquidas como aditivos farmacêuticos. Geralmente, os aditivos farmacêuticos podem ser incorporados numa proporção variando desde 1% em peso a 90% em peso baseada no peso de um ingrediente activo.
Os exemplos de excipientes utilizados para a preparação de composições farmacêuticas sólidas incluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, talco, celulose, dextrina, caulino, carbonato de cálcio e semelhantes. Pode ser utilizado um diluente inerte convencional, tais como água ou um óleo vegetal para a preparação de composiçoes líquidas para administração oral. A composição líquida pode conter, além do diluente inerte, 17 auxiliares, tais como agentes humidificantes, auxiliadores de suspensão, adoçantes, aromas, corantes e conservantes. A composição liquida pode ser cheia em cápsulas feitas de um material absorvível tal como gelatina. Os exemplos de solventes ou de meios de suspensão utilizados para a preparação de composições para administração parentérica, e. g. injecções, supositórios, incluem água, propilenoglicol, polietilenoglicol, álcool benzílico, oleato de etilo, lecitina e semelhantes. Os exemplos de materiais base utilizados para supositórios incluem, por exemplo, manteiga de cacau, manteiga de cacau emulsionada, lípido láurico, witepsol. A dose e a frequência da administração do medicamento da presente invenção não estão particularmente limitadas, e podem ser adequadamente seleccionadas dependendo de estados tais como o objectivo de tratamento preventivo e/ou terapêutico, tipo de uma doença, peso corporal ou idade de um doente, gravidade de uma doença e semelhantes. Geralmente, uma dose diária da administração oral a um adulto pode ser 0,01 a 1000 mg (o peso de um ingrediente activo) e a dose pode ser administrada uma vez por dia ou várias vezes por dia como porções divididas ou de uma única vez em vários dias. Quando o medicamento é utilizado como uma injecção, as administrações podem ser realizadas, de um modo preferido, continuamente ou intermitentemente numa dose diária de 0,001 a 100 mg (o peso de um ingrediente activo) a um adulto. 18
Exemplos Químicos
Exemplo 1 (Composto N° 4 da tabela 1) 4-óxido de 6-Cloro-iV- (2-feniletil) pirazin-2-amina
Foi permitida a agitação sob refluxo de uma suspensão de O, 330 g (2,0 inmol) de 4-óxido de 2,6-dicloro-pirazina em 0, 485 g (4,0 mmol) de fenetilamina durante 10 min.
Foi adicionada água arrefecida e a mistura foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatografias em gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol/dietílicoamina nas proporções 97/3/0,3 para originar, após trituração com éter dietílico, 0,370 g (74%) do produto puro como um sólido cinzento.
P. f.: 142-143 °C RMN de ΤΗ (CDC13; 200 MHz) : δ (ppm): 7,50 (s, 1H), 7,30-7,10 (m, 5H), 5,10 (br s, 1H), 3,60 (dd, 2H), 2,90 (dd, 2H). 19
Exemplo 2 (Composto N° 1 da tabela 1) 4-óxido de N- (2-feniletil)-6-piridin-4-ilpirazin-2-amina
Foi agitada uma mistura contendo 0,250 g (1,0 mmol) de 4-óxido de 6-cloro-IV- (2-f eniletil) pirazin-2-amina, 0,296 g (2,40 mmol) de ácido 4-piridina borónico, 0,60 mL (1,2 mmol) de uma solução de carbonato de sódio 2 M em água e 0,116 g (0,1 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina) i paládio (0) em 5 mL de uma mistura de etanol/água nas proporçoes 5/1 sob refluxo durante 16 h. Foi adicionada água arrefecida e a mistura foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol/dietilamina nas proporções 98/2/0,2 para originar, após trituração com éter dietílico, 0,058 g (20%) do produto puro como um sólido amarelo.
P.f.: 184-185°C RMN de ΤΗ (CDC13; 200 MHz) : δ (ppm): 8,70 (d, 2H); 7,90 (s, 1H); 7,70 (d, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,30-7, 00 (m, 5H); 4,80 (br t, 1H), 3,70 (m, 2H); 2,90 (t, 2H) .
Na tabela 1 é proporcionada uma lista de estruturas químicas e dados físicos dos compostos de fórmula (I) mencionados acima, ilustrando a presente invenção. Os compostos foram preparados de acordo com os métodos dos exemplos. Na tabela, (Rot.) indica as propriedades levorrotatórias ou dextrorrotatórias do composto enantiomérico. 20
Tabela 1 R1 R5
I I R4 R3 R2Cf O) N2 Rot R5\ R4 RI R3 R2 U o m Λ sal 1 \ H H H 184-185 Base livre 2 ( + /-) OH H 9 H H 224-225 Base livre 3 ( + /-) OH H Cl H H 175-176 Base livre 4 1 H Cl H H 142-143 Base livre 21
Exemplo de Teste: Actividade inibidora do medicamento da presente invenção contra GSK3|3:
Podem ser utilizados quatro protocolos diferentes.
Num primeiro protocolo: foi incubado péptido GS1 pré-f osf orilado 7,5 μΜ e ATP 10 μΜ (contendo 300000 cpm de 33P-ATP) em Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, DTT 0,6 mM, MgCl2 6 mM, EGTA 0,6 mM, tampão BSA 0,05 mg/mL durante 1 hora à temperatura ambiente na presença da GSK3beta (volume de reacção total: 100 microlitros) .
Num segundo protocolo: foi incubado péptido GS1 pré-f osf orilado 4,1 μΜ e ATP 42 μΜ (contendo 260000 cpm de 33P-ATP) em tampão Mes-NaOH 80 mM, pH 6,5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0,5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 a 0,02%, glicerol a 10% durante 2 horas à temperatura ambiente na presença da GSK3beta.
Num terceiro protocolo: foi incubado péptido GS1 pré-f osf orilado 7,5 μΜ e ATP 10 μΜ (contendo 300000 cpm de 33P-ATP) em tampão Hepes 50 mM, pH 7,2, DTT 1 mM, MgCl2 1 mM, EGTA 1 mM, Tween 20 a 0,01% durante uma hora à temperatura ambiente na presença da GSK3beta (volume de reacção total: 100 microlitros).
Num quarto protocolo: foi incubado péptido GS1 pré-f osf orilado 7,5 μΜ e ATP 10 μΜ (contendo 300000 cpm de 33P-ATP) em tampão Hepes 50 mM, pH 7,2, DTT 1 mM, MgCl2 1 mM, EGTA 1 mM, Tween a 0,01% 20 durante 90 minutos à temperatura ambiente na presença da GSK3beta comercial (Millipore) (volume de reacção total: 100 microlitros). 22
Os inibidores foram solubilizados em DMSO (concentração final do solvente no meio de reacção, 1%) . A reacção foi terminada com 100 microlitros de uma solução preparada com 25 g de ácido polifosfórico (P2O5 a 85%), 126 mL de H3PO4 a 85%, H20 até 500 mL e depois diluída a 1:100 antes da utilização. Foi então transferida uma alíquota da mistura de reacção para filtros Whatman P81 de permuta catiónica e lavada com a solução descrita acima. A radioactividade do 33P incorporado foi determinada por espectrometria de cintilação líquida. O péptido GS-1 fosforilado tinha a sequência seguinte: NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH. (Woodgett, J. R. (1989)
Analytical Biochemistry 180, 237-241. A actividade inibidora de GSK3p dos compostos da presente invenção é expressa em IC50 e como uma ilustração, a gama de IC50 dos compostos na tabela 1 está entre as concentrações 0,1 nanomolar e 3 micromolar.
Por exemplo, no protocolo 3, o composto N° 2 da tabela 1 mostra uma IC50 de 0,506 μΜ. 23
Exemplo de Formulação (1) Comprimidos comum
Os ingredientes abaixo foram misturados por um método e prensados utilizando um equipamento convencional.
Composto do Exemplo 1 3 0 mg Celulose cristalina 6 0 mg Amido de milho 10 0 mg Lactose 2 0 0 mg Estearatc i de magnésio 4 mg (2) Cápsulas moles método
Os ingredientes abaixo foram misturados por um conhecido e cheios em cápsulas moles. 3 0 mg 300 mg 20 mg
Composto do Exemplo 1 Azeite Lecitina (3) Preparações parentéricas método mL.
Os ingredientes abaixo foram misturados por um conhecido para preparar injecções contidas numa ampola de 1
3 mg 4 mg 1 mL
Composto do Exemplo 1 Cloreto de sódio Água destilada para injecção 24
Aplicabilidade Industrial
Os compostos da presente invenção têm acti da GSK33 e são úteis como um ingrediente medicamento para o tratamento preventivo e/ou doenças causadas pela actividade anómala da particularmente de doenças neurodegenerativas.
Lisboa, 18 de Abril de 2012 idade inibidora activo de um terapêutico de ΟΞΚ3β e mais 25

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES Derivado de N-óxido de pirazina representado pela fórmula (I) ou um seu sal: R1
em que: Rl representa um anel 4-piridina, um átomo de halogéneo; R2 representa um átomo de hidrogénio; R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 representa: - um grupo fenilalquilo C1-3, sendo este grupo opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de grupo alquilo Ci_6, átomo de halogéneo, grupo alquilo C1-2 per-halogenado, grupo alquilo Ci_3 halogenado, grupo hidroxilo, grupo alcoxilo C1-6, grupo alcoxilo Ci_2 per-halogenado, grupo alquilsulf onilo Ci_6, nitro, ciano, amino, grupo C1-6 monoalquilamino ou grupo C2-12 dialquilamino, grupo acetoxilo, grupo aminossulfonilo; R5 representa um átomo de hidrogénio; 1 na forma de uma base livre ou de um sal de adiçao com um ácido.
2. Derivado de N-óxido de pirazina ou um seu sal: R1
O I I R4 R3 R2 (I) em que: RI representa um anel 4-piridina, um átomo de halogéneo; R2 representa um átomo de hidrogénio; R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 representa: um grupo fenilalquilo C1-3, sendo este grupo opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de átomo de halogéneo, grupo hidroxilo; R5 representa um átomo de hidrogénio; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido.
3. Derivado de N-óxido de pirazina ou um seu sal ou um seu solvato ou um seu hidrato de acordo com a reivindicação 1 e 2 que é seleccionado do grupo consistindo em: 2 4-óxido de N- (2-feniletil)-6-piridin-4-ilpirazin-2-amina • (+/-)2-[(4-oxido-6-piridin-4-ilpirazin-2-il)amino]-1-feniletanol • (+/-)2-[(6-cloro-4-oxidopirazin-2-il)amino]-1-feniletanol • 4-óxido de 6-cloro-iV-(2-feniletil)pirazin-2-amina.
4. Medicamento compreendendo como um ingrediente activo uma substância seleccionada do grupo consistindo em derivado de N-óxido de pirazina representado pela fórmula (I) ou os seus sais ou um seu solvato ou um seu hidrato de acordo com a reivindicação 1 a 3.
5. Inibidor da GSK33 seleccionado do grupo de um derivado de N-óxido de pirazina representado pela fórmula (I) ou os seus sais ou um seu solvato ou um seu hidrato de acordo com a reivindicação 1.
6. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3 para utilização no tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença causada pela actividade anómala da Θ3Κ3β.
7. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3 para utilização no tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença neurodegenerativa.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que a doença neurodegenerativa é seleccionada do grupo consistindo em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, tauopatias, demência vascular; acidente vascular cerebral agudo, lesões 3 traumáticas; acidentes vasculares cerebrais, traumatismos da medula cerebral, traumatismos da medula espinal; neuropatias periféricas; retinopatias ou glaucoma.
9. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3 para utilização no tratamento preventivo e/ou terapêutico de diabetes não dependente de insulina; obesidade; doença maníaco-depressiva; esquizofrenia; alopécia; cancros; doenças renais parenquimatosas ou atrofia muscular.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9 em que o cancro é cancro da mama, cancro das células não pequenas do pulmão, cancro da tiróide, leucemia de células T ou B ou tumores induzidos por vírus.
11. Composto de acordo com utilização no tratamento malária.
12. Composto de acordo com utilização no tratamento doenças ósseas.
13. Composto de acordo com utilização no tratamento Pemphigus vulgaris. as reivindicações 1 a 3 para preventivo e/ou terapêutico de as reivindicações 1 a 3 para preventivo e/ou terapêutico de as reivindicações 1 a 3 para preventivo e/ou terapêutico de
14. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3 para utilização no tratamento preventivo e/ou terapêutico de neutropenia induzida por quimioterapia do cancro. 4 3 para doença
15. Composto de acordo com as reivindicações 1 a utilização no tratamento terapêutico de uma caracterizada por défices cognitivos e de memória. Lisboa, 18 de Abril de 2012 5
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