PT2236151E - Ligandos do receptor de melanocortina - Google Patents

Ligandos do receptor de melanocortina Download PDF

Info

Publication number
PT2236151E
PT2236151E PT10170694T PT10170694T PT2236151E PT 2236151 E PT2236151 E PT 2236151E PT 10170694 T PT10170694 T PT 10170694T PT 10170694 T PT10170694 T PT 10170694T PT 2236151 E PT2236151 E PT 2236151E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
cys
arg
phe
seq
xaa
Prior art date
Application number
PT10170694T
Other languages
English (en)
Inventor
Jacques-Pierre Moreau
Zheng Xin Dong
Original Assignee
Ipsen Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Pharma filed Critical Ipsen Pharma
Publication of PT2236151E publication Critical patent/PT2236151E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2/00—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "LIGANDOS DO RECEPTOR DE MELANOCORTINA"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a péptidos que são ligandos do receptor de melanocortina 4 (MC4-R) , os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a métodos de utilização desses péptidos para tratar mamiferos e a composições farmacêuticas úteis compreendendo os referidos péptidos.
As melanocortinas são uma família de péptidos reguladores que são formados por processamento pós-traducional da pró-hormona pró-opiomelanocortina (POMC; 131 aminoácidos de comprimento). A POMC é processada em três classes de hormonas; as melanocortinas, a hormona adrenocorticotropina e diversas endorfinas (e. g., lipotropina) (Cone, et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-317, (1996); Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sei., 31:342-363, (1993) ) .
As melanocortinas foram encontradas numa ampla variedade de tecidos humanos normais, incluindo o cérebro, supra-renais, pele, testículo, baço, rim, ovário, pulmão, tiróide, fígado, cólon, intestino delgado e pâncreas (Tatro, J. B. et al., Endocrinol. 121:1900-1907 (1987); Mountjoy, K. G. et al., Science 257:1248-1251 (1992); Chhajlani, V. et al., FEBS Lett. 309:417-420 (1992); Gantz, I. et al. J. Biol. Chem. 268:8246-8250 (1993) e Gantz, I. et al., J. Biol. Chem. 268:15174-15179 (1993)). 1
Mostrou-se que os péptidos de melanocortina apresentam uma ampla variedade de actividades fisiológicas, incluindo o controlo do comportamento e memória, afectando propriedades neurotróficas e antipiréticas, assim como afectando a modulação do sistema imunitário. À parte os seus efeitos bem conhecidos nas funções corticais supra-renais (hormona adrenocorticotrópica, ACTH) e em melanócitos (hormona de estimulação de melanócitos, MSH), também se mostrou que as melanocortinas controlam o sistema cardiovascular, analgesia, termorregulação e a libertação de outros agentes neuro-humorais, incluindo prolactina, hormona luteinizante e aminas biogénicas (De Wied, D. et al. , Methods Achiev. Exp. Pathol. 15:167-199 (1991); De Wied, D. et al., Physiol. Rev. 62:977-1059 (1982); Guber, K.A. et al., Am. J. Physiol. 257:R681-R694 (1989); Walker J.M. et al., Science 210:1247-1249 (1980); Murphy, Μ. T. et al., Science 221:192-193 (1983); Ellerkmann, E. et al., Endocrinol. 130:133-138 (1992) e Versteeg, D. H. G. et al., Life Sei. 38:835-840 (1986)) .
Também se mostrou que os sítios de ligação para melanocortinas estão distribuídos em muitos tipos de tecidos diferentes, incluindo as glândulas lacrimais e submandibulares, pâncreas, tecido adiposo, bexiga, duodeno, baço, cérebro e tecidos gonádicos, assim como tumores malignos de melanoma. Até à data, foram caracterizados cinco receptores de melanocortina (MC-R). Estes incluem o receptor específico de melanócitos (MC1-R) , o receptor de ACTH específico de cortico-supra-renais (MC2-R), receptor de melanocortina 3 (MC3-R), melanocortina 4 (MC4-R) e melanocortina 5 (MC5-R). Todos os receptores de melanocortina respondem à classe de hormona peptídica de hormonas de estimulação de melanócitos (MSH) (Cone, R. D. et al., Ann. N.Y. 2
Acad. Sei., 680:342-363 (1993); Cone, R. D. et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-318 (1996)). O MC1-R, conhecido na técnica por Receptor da Hormona de Estimulação de Melanócitos (MSH-R), Receptor de Melanotropina ou Receptor de Melanocortina 1, é uma proteína transmembranar, de 315 aminoácidos, que pertence à família dos receptores de ligação à Proteína G. O MC1-R é um receptor para MSH e ACTH. A actividade de MC1-R é mediada por proteínas G que activam a adenilato ciclase. Os receptores MC1-R são encontrados em melanócitos e tecido cortico-supra-renal, assim como diversos outros tecidos, tais como glândulas supra-renais, leucócitos, pulmão, nódulo linfático, ovário, testículo, pituitária, placenta, baço e útero. O MC2-R, também denominado receptor de hormona Adrenocorticotrópica (ACTH-R), é uma proteína transmembranar, de 297 aminoácidos, encontrada em melanócitos e no tecido cortico-supra-renal. O MC2-R medeia o efeito corticotrófico de ACTH. Em humanos, o MC3-R é uma proteína de 360 AA encontrada em tecido cerebral; em murganhos e ratos, o MC3-R é uma proteína de 323 AA. O MC4-R é uma proteína transmembranar, de 332 aminoácidos, que também é expressa no cérebro, assim como tecidos placentários e intestino. O MC5-R é uma proteína transmembranar, de 325 aminoácidos, expressa nas supra-renais, estômago, pulmão e baço e níveis muito baixos no cérebro. O MC5-R também é expresso nas três camadas do córtex supra-renal, predominantemente nas células da zona glomerulosa de produção de aldosterona.
Os cinco receptores de melanocortina conhecidos diferem, contudo, nas suas funções. Por exemplo, o MC1-R é um receptor de ligação à proteína G que regula a pigmentação em resposta a α-MSH, um potente agonista de MC1-R. O agonismo do receptor 3 MC1-R resulta na estimulação dos melanócitos que causa eumelanina e aumenta o risco de cancro da pele. 0 agonismo de MC1-R também pode ter efeitos neurológicos. A estimulação da actividade de MC2-R pode resultar em carcinoma de tecido supra-renal. Uma confirmação farmacológica recente estabeleceu que os receptores MC4-R centrais são os mediadores principais dos efeitos anorécticos e orexigénicos referidos para os agonistas e antagonistas de melanocortina, respectivamente. Os efeitos do agonismo do MC3-R e MC5-R não são ainda conhecidos.
Tem havido grande interesse nos receptores de melanocortina (MC-R) como alvos para a concepção de nova terapêutica para tratar distúrbios de peso corporal, tais como obesidade e caquexia. A evidência genética e farmacológica aponta na direcção dos receptores MC4-R centrais como o alvo principal (Giraudo, S. Q. et al., Brain Res., 809:302-306 (1998); Farooqi, I. S. et al., NE J Med., 348:1085-1095 (2003); MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 44:141-157 (2002); MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 450:93-109 (2002); Kask, A. et al., NeuroReport, 10:707-711 (1999)). O progresso actual com agonistas e antagonistas selectivos de receptor evidencia o potencial terapêutico da activação de receptor de melanocortina, particularmente MC4-R.
Os compostos agonistas, antagonistas ou outros ligandos que activam um ou mais receptores de melanocortina, seriam úteis para o tratamento de uma ampla variedade de indicações num indivíduo que delas necessita ou em risco destas, incluindo doenças inflamatórias agudas e crónicas, tais como inflamação geral (Patente U.S. N° 6613874; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), doença inflamatória intestinal (Patente U.S. N° 6713487; Catania, A. et al. , Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), 4 inflamação cerebral (Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004) ), sépsis (Patente U.S. N° 6613874; Patente U.S. N° 6713487; Catania, A. et al. , Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)) e choque séptico (Patente U.S. N° 6613874; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)); doenças com um componente auto-imune, tais como artrite reumatóide (Patente U.S. N° 6713487; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), artrite gotosa (Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004), Getting, S. J. et al., Curr. Opln. Investig. Drugs, 2:1064-1069 (2001)) e esclerose múltipla ((Patente U.S. N° 6713487); doenças metabólicas e estados clínicos, acompanhados de aumento de peso, tais como obesidade (Patente U.S. N° 6613874; Patente U.S. N° 6600015; Fehm, H. L. et al., J. Clin. Endo. & Metab., 86:1144-1148 (2001); Hansen, M. J. et al. , Brain Res., 1039:137-145 (2005); Ye, Z. et al., Peptldes, 26:2017-2025 (2005) ; Farooqi, I. S. et al., NE J Med., 348:1085-1095 (2003);
MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 44:141-157 (2002);
MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 450:93-109 (2002); Kask, A. et al. , NeuroReport, 10:707-711 (1999); Schwartz, M. W., J.
Clin. Invest., 108:963-964 (2001), Gura, T., Science, 287:1738-1740 (2000), Raffin-Sanson, M. L., Eu. J. Endo., 144:207-208 (2001), Hamilton, B. S. et al., Obesity Res. 10:182-187 (2002)), distúrbios alimentares (Patente U.S. N° 6720324; Fehm, H. L. et al., J. Clin. Endo. & Metab., 86:1144-1148 (2001); Pontillo, J. et al. , Bioorganic & Med.
Chem. Ltrs., 15:2541-2546 (2005)) e Síndrome de Prader-Willi (GE, Y. et al., Brain Research, 957:42-45 (2002)); doenças e estados clínicos metabólicos acompanhados de perda de peso, tais como anorexia (Patente U.S. N° 6613874; Wisse, B. R. et al., Endo., 142:3292-3301 (2001)), bulimia (Patente U.S. N° 6720324), emaciação na SIDA (Marsilje, T. H. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3721-3725 (2004); Markison, S. et al., Endocrinology, 5 146:2766-2773 (2005)), caquexia (Patente U.S. N° 6613874; Lechan, R. M. et al., Endo., 142:3288-3291 (2001); Pontillo, J. et al., Bioorganlc & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-2546 (2005)), caquexia cancerosa (Patente U.S. N° 6639123) e emaciação em idosos frágeis (Patente U.S. N° 6639123); diabetes (Patente U.S. N° 6713487) e estados diabetológicos relacionados e complicações da diabetes, tal como retinopatia (Patente U.S. N° 6525019); proliferação neoplásica (Patente U.S. N° 6713487), tais como cancro da pele (Sturm, R.A., Melanoma Res., 12:405-416 (2002); Bastiens, Μ. T. et ai., Am. J. Hum. Genet. , 68:884-894 (2001)) e cancro da próstata (Luscombe, C. J. et al., British J. Câncer, 85:1504-1509 (2001); estados clínicos reprodutivos ou sexuais, tais como endometriose (Patente U.S. N° 6713487) e hemorragia uterina em mulheres (Patente U.S. N° 6613874), disfunção sexual (Patente U.S. N° 6720324; Van der Ploeg, L. Η. T. et al., PNAS, 99:11381-11386 (2002), Molinoff, P. B. et al., Ann. N.Y. Acad. Sei., 994:96-102 (2003), Hopps, C. V. et al., BJU International, 92:534-538 (2003)), disfunção eréctil ((Patente U.S. N° 6613874; Diamond, L. E. et al., Urology, 65:755-759 (2005), Wessells, H. et al. , Int. J. Impotence Res., 12:S74-S79 (2000), Andersson, K-E. et al., Int. J. Impotence Res., 14:S82-S92 (2002), Bertolini, A. et al., Sexual Behavior: Pharmacology and Biochemistry, Raven Press, NI, p. 247-257 (1975); Wessells, H. et al., Neuroscience, 118:755-762 (2003), Wessells, H. et al., Urology, 56:641-646 (2000), Shadiack, A. M. et al., Society for Neuroscience Abstract, (2003); Wessells, H. et al., J. Urology, 160 :389-393 (1998), Rosen, R. C. et al., Int. J. Impotence Res., 16 : 135-142 (2004), Wessells, H. et al., Peptides, 26:1972-1977 (2005)) e resposta sexual diminuída em fêmeas (Patente U.S. N° 6713487; Fourcroy, J. L., Drugs, 63:1445-1457 (2003)); doenças ou estados resultantes de tratamento ou estímulo ao organismo, tais como rejeição de transplante de órgãos (Patente 6 U.S. N° 6713487; Catania, A. et al., Pharm. Rev. , 56:1-29 (2004)), lesão de isquemia e reperfusão (Mioni, C. et al., Eu. J. Pharm., 477:227-234 (2003); Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), tratamento de lesão da medula espinal e para acelerar a cicatrização (Sharma H. S. et al. , Acta. Nerochir. Suppl., 86:399-405 (2003); Sharma H.S., Ann. N.Y. Acad. Sei. 1053: 407-421 (2005); Patente U.S. N° 6525019), assim como perda de peso causada por quimioterapia, rádioterapia, imobilização temporária ou permanente (Harris, R. B. et al., Physiol. Behav., 73:599-608 (2001)) ou diálise; doenças ou estados cardiovasculares, tais como choque hemorrágico (Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), choque cardiogénico (Patente U.S. N° 6613874), choque hipovolémico (Patente U.S. N° 6613874), distúrbios cardiovasculares (Patente U.S. N° 6613874) e caquexia cardíaca (Markison, S. et al., Endocrinology, 146:2766-2773 (2005); doenças ou estados pulmonares, tais como síndrome de insuficiência respiratória aguda (Patente U.S. N° 6350430; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), doença pulmonar obstrutiva crónica (Patente U.S. N° 6713487), asma (Patente U.S. N° 6713487) e fibrose pulmonar; para melhorar a tolerância imunitária (Luger, T. A. et al., Pathobiology, 67:318-321 (1999)) e para combater agressões ao sistema imunitário, tais como as associadas a determinadas alergias (Patente U.S. N° 6713487) ou rejeição de transplante de órgão (Patente U.S. N° 6713487; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)); tratamento de doenças e estados dermatológicos, tais como psoríase (Patente U.S. N° 6713487), depleção da pigmentação da pele (Patente U.S. N° 6713487; Ye, Z. et al., Peptides, 26:2017-2025 (2005)), acne (Hatta, N. et al., J. Invest. Dermatol., 116:564-570 (2001);
Bohm, M. et al., J. Invest. Dermatol., 118:533-539 (2002)), formação quelóide (Patente U.S. N° 6525019) e cancro da pele 7 (Sturm, R.A., Melanoma Res., 12:405-416 (2002); Bastiens, Μ. T. et al., Am. J. Hum. Genet., 68:884-894 (2001)); estados e distúrbios comportamentais do sistema nervoso central ou neuronais, tais como ansiedade (Patente U.S. N° 6720324; Pontillo, J. et ai., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-2546 (2005)), depressão (Chaki, S. et ai., Peptides, 26:1952-1964 (2005), Bednarek, M. A. et ai., Expert Opinion Ther. Patents, 14:327-336 (2004); Patente U.S. N° 6720324), memória e disfunção da memória (Patente U.S. N° 6613874; Voisey, J. et ai., Curr. Drug Targets, 4:586-597 (2003)), modulação da percepção da dor (Patente U.S. N° 6613874; Bertolini, A. et ai., J. Endocrinol.
Invest. , 4:241-251 (1981); Vrinten, D. et al., J. Neuroscience, 20:8131-8137 (2000)) e tratamento da dor neuropática (Pontillo, J. et ai., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-2546 (2005)); estados e doenças associados ao consumo de álcool, abuso do álcool e/ou alcoolismo (documento WO 05/060985; Navarro, M. et al., Alcohol Clin. Exp. Res., 29:949-957 (2005)) e estados ou doenças renais, tais como o tratamento de caquexia renal (Markison, S. et ai., Endocrinology, 146:2766-2773 (2005)) ou natriurese (Patente U.S. N° 6613874).
Os compostos de ligandos que activam um ou mais receptores de melanocortina seriam úteis para a modulação de uma ampla variedade de actividades de normalização ou homeostáticas num indivíduo que delas necessita, incluindo libertação de tiroxina (Patente U.S. N° 6613874), síntese e libertação de aldosterona (Patente U.S. N° 6613874), temperatura corporal (Patente U.S. N° 6613874), pressão sanguínea (Patente U.S. N° 6613874), frequência cardíaca (Patente U.S. N° 6613874), tónus vascular (Patente U.S. N° 6613874), fluxo sanguíneo cerebral (Patente U.S. N° 6613874), níveis de glucose no sangue (Patente U.S. N° 6613874), metabolismo ósseo, formação ou desenvolvimento ósseo (Dumont, L. M. et al., Peptides, 26:1929-1935 (2005), peso ovariano (Patente U.S. N° 6613874), desenvolvimento placentário (Patente U.S. N° 6613874), secreção de prolactina e FSH (Patente U.S. N° 6613874), crescimento fetal intra-uterino (Patente U.S. N° 6613874), parturição (Patente U.S. N° 6613874), espermatogénese (Patente U.S. N° 6613874), secreção de sebo e feromona (Patente U.S. N° 6613874), neuroprotecção (Patente U.S. N° 6639123) e crescimento nervoso (Patente U.S. N° 6613874), assim como modulação da motivação (Patente U.S. N° 6613874), aprendizagem (Patente U.S. N° 6613874) e outros comportamentos (Patente U.S. N° 6613874). O documento W02005/000339 A2 está relacionado com agonistas peptidicos do receptor de MC4 e a sua utilização no tratamento de distúrbios, tais como obesidade, diabetes Mellitus e disfunção sexual masculina e/ou feminina.
Haskell-Luevano et al. , J Med. Chem. 40 : 1738-1748 (1997) referem-se a um exame biológico e conformacional das modificações estereoquímicas, utilizando o péptido molde de melanotropina Ac-Nle-c[Asp-His-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys]-NH2 em receptores de melanocortina humanos. É, por conseguinte, um objectivo da presente invenção proporcionar ligandos para os receptores de melanocortina que apresentam maior estabilidade e selectividade para receptores de melanocortina do que os ligandos de receptores de melanocortina nativos. 9
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Num aspecto, a presente invenção é dirigida a um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a fórmula: Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID N° 50) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da SEQ ID N° 50, como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da SEQ ID N° 50, como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável, útil para o tratamento de uma doença ou estado clinico inflamatório, agudo ou crónico, seleccionado de inflamação geral, doença inflamatória intestinal, inflamação cerebral, sépsis e choque séptico. Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da SEQ ID N° 50, como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável, útil para o tratamento de uma doença ou estado clinico com um componente auto-imune, seleccionado de artrite reumatóide, artrite gotosa e esclerose múltipla. Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da SEQ ID N° 50, como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 10 juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, útil para o tratamento de uma doença ou estado clínico metabólico, acompanhado de aumento de peso, seleccionado de obesidade, distúrbios alimentares e Sindrome de Prader-Willi. Num aspecto adicional, a doença ou estado tratado é a obesidade. Ainda num aspecto adicional, a doença ou estado tratado é um distúrbio alimentar. Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da SEQ ID N° 50, como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável, útil para a diminuição da ingestão de alimentos, para diminuição do peso corporal ou uma sua combinação.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da SEQ ID N° 50, como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, útil para o tratamento de uma doença ou estado clínico neoplásico, seleccionado de cancro da pele e caquexia cancerosa.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da SEQ ID N° 50, como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável, útil para o tratamento de um estado clínico reprodutivo ou sexual, seleccionado de endometriose, hemorragia uterina, disfunção sexual, disfunção eréctil e resposta sexual diminuída em fêmeas. 11
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da SEQ ID N° 50, como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável, útil para o tratamento de uma doença ou estado clinico resultando de tratamento ou estimulo a um organismo, seleccionado de rejeição de transplante de órgão, lesão de isquemia e reperfusão, ferimento e lesão de medula espinal e perda de peso, devido a um processo médico, seleccionado do grupo consistindo de quimioterapia, rádioterapia, imobilização temporária ou permanente e diálise.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da SEQ ID N° 50, como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável, útil para o tratamento de uma doença ou estado clinico cardiovascular, seleccionado de choque hemorrágico, choque cardiogénico, choque hipovolémico, distúrbios cardiovasculares e caquexia cardíaca.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da SEQ ID N° 50, como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, útil para o tratamento de uma doença ou estado clínico pulmonar, seleccionado de síndrome de insuficiência respiratória aguda, fibrose pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crónica e asma. 12
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeut icamente eficaz de um composto da SEQ ID N° 50, como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável, útil para o aumento da tolerância imunitária e tratamento de alergias.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da SEQ ID N° 50, como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável, útil para o tratamento de uma doença ou estado clinico dermatológico, seleccionado de psoriase, depleção da pigmentação da pele, acne e formação quelóide.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da SEQ ID N° 50, como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável, útil para o tratamento de uma doença ou estado clínico comportamental ou do sistema nervoso central ou neuronal, seleccionado de ansiedade, depressão, disfunção da memória e dor neuropática.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da SEQ ID N° 50, como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente 13 aceitável, útil para o tratamento de uma doença ou estado clinico renal, seleccionado de caquexia renal e natriurese.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da SEQ ID N° 50, como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, útil para a modulação do peso ovariano, desenvolvimento placentário, secreção de prolactina, secreção de FSH, crescimento fetal intra-uterino, parturição, espermatogénese, libertação de tiroxina, síntese e libertação de aldosterona, temperatura corporal, pressão sanguínea, frequência cardíaca, tónus vascular, fluxo sanguíneo cerebral, níveis de glucose no sangue, secreção de sebo, secreção de feromona, motivação, aprendizagem e comportamento, percepção da dor, neuroprotecção e crescimento nervoso.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da SEQ ID N° 50, como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, útil para a modulação do metabolismo ósseo, formação óssea e desenvolvimento ósseo.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da SEQ ID N° 50, como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, útil para a inibição do consumo de álcool, para 14 redução do consumo de álcool, para tratamento do alcoolismo ou para tratamento do abuso de álcool.
Também é aqui descrita a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto agonista selectivo do receptor de melanocort ina 4 da SEQ ID N° 50, como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento útil para a inibição do consumo de álcool, para redução do consumo de álcool, para tratamento do alcoolismo ou para tratamento do abuso de álcool num indivíduo que necessita desse tratamento. É ainda descrito um método de dedução de um efeito agonista de um receptor de melanocort ina num indivíduo que dele necessita, que compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz do composto da SEQ ID N° 50, como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto, a presente invenção proporciona um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a fórmula: Ac - Arg - c (Cys - D - Ala - His - D - Phe - Arg -Trp - Cys) - NH2 (SEQ ID N° 50), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto agonista ou seu sal, como aqui descrito, para utilização no tratamento de uma doença ou estado clínico inflamatório, agudo ou crónico, seleccionado de inflamação geral, doença inflamatória intestinal, inflamação cerebral, sépsis e choque séptico.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a fórmula: Ac - Arg - c (Cys - D - Ala - His - D - Phe - Arg - 15
Trp - Cys) - NH2 (SEQ ID N° 50), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto agonista ou seu sal, como aqui descrito, para utilização no tratamento de uma doença ou estado clinico com um componente auto-imune, seleccionado de artrite reumatóide, artrite gotosa e esclerose múltipla.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a fórmula: Ac - Arg - c (Cys - D - Ala - His - D - Phe - Arg -Trp - Cys) - NH2 (SEQ ID N° 50), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto agonista ou seu sal, como aqui descrito, para utilização no tratamento de uma doença ou estado clinico metabólico, acompanhado de aumento de peso, seleccionado de obesidade, distúrbios alimentares e Sindrome de Prader-Willi. Num aspecto adicional da utilização anterior, a doença ou estado tratado é a obesidade. Ainda num aspecto adicional da utilização anterior, a doença ou estado tratado é um distúrbio alimentar.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a fórmula: Ac - Arg - c (Cys - D - Ala - His - D - Phe - Arg -Trp - Cys) - NH2 (SEQ ID N° 50), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto agonista ou seu sal, como aqui descrito, para utilização na diminuição da ingestão de alimentos, diminuição do peso corporal ou uma sua combinação.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a fórmula: Ac - Arg - c (Cys - D - Ala - His - D - Phe - Arg - 16
Trp - Cys) - NH2 (SEQ ID N° 50), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto agonista ou seu sal, como aqui descrito, para utilização no tratamento de doença ou estado clinico neoplásico, seleccionado de cancro da pele e caquexia cancerosa.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a fórmula: Ac - Arg - c (Cys - D - Ala - His - D - Phe - Arg -Trp - Cys) - NH2 (SEQ ID N° 50), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto agonista ou seu sal, como aqui descrito, para utilização no tratamento de um estado clinico reprodutivo ou sexual, seleccionado de endometriose, hemorragia uterina, disfunção sexual, disfunção eréctil e resposta sexual diminuída em fêmeas.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a fórmula: Ac - Arg - c (Cys - D - Ala - His - D - Phe - Arg -Trp - Cys) - NH2 (SEQ ID N° 50), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto agonista ou seu sal, como aqui descrito, para utilização no tratamento de uma doença ou estado clínico resultando de tratamento ou estímulo a um organismo e seleccionado de rejeição de transplante de órgão, lesão de isquemia e reperfusão, ferimento e lesão de medula espinal e perda de peso, devido a um processo clínico seleccionado do grupo consistindo de quimioterapia, rádioterapia, imobilização temporária ou permanente e diálise. 17
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a fórmula: Ac - Arg - c (Cys - D - Ala - His - D - Phe - Arg -Trp - Cys) - NH2 (SEQ ID N° 50), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto agonista ou seu sal, como aqui descrito, para utilização no tratamento de uma doença ou estado clinico cardiovascular, seleccionado de choque hemorrágico, choque cardiogénico, choque hipovolémico, distúrbios cardiovasculares e caquexia cardíaca.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a fórmula: Ac - Arg - c (Cys - D - Ala - His - D - Phe - Arg -Trp - Cys) - NH2 (SEQ ID N° 50), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto agonista ou seu sal, como aqui descrito, para utilização no tratamento de uma doença ou estado clínico pulmonar, seleccionado de síndrome de insuficiência respiratória aguda, fibrose pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crónica e asma.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a fórmula: Ac - Arg - c (Cys - D - Ala - His - D - Phe - Arg -Trp - Cys) - NH2 (SEQ ID N° 50), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto agonista ou seu sal, como aqui descrito, para utilização no aumento da tolerância imunitária ou tratamento de alergias. 18
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a fórmula: Ac - Arg - c (Cys - D - Ala - His - D - Phe - Arg -Trp - Cys) - NH2 (SEQ ID N° 50), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto agonista ou seu sal, como aqui descrito, para utilização no tratamento de doença ou estado clínico dermatológico, seleccionado de psoríase, depleção da pigmentação da pele, acne e formação quelóide.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a fórmula: Ac - Arg - c (Cys - D - Ala - His - D - Phe - Arg -Trp - Cys) - NH2 (SEQ ID N° 50), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto agonista ou seu sal, como aqui descrito, para utilização no tratamento de doença ou estado clínico comportamental ou do sistema nervoso central ou neuronal, seleccionado de ansiedade, depressão, disfunção da memória e dor neuropática.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a fórmula: Ac - Arg - c (Cys - D - Ala - His - D - Phe - Arg -Trp - Cys) - NH2 (SEQ ID N° 50), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto agonista ou seu sal, como aqui descrito, para utilização no tratamento de uma doença ou estado clínico renal, seleccionado de caquexia renal e natriurese.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com 19 a fórmula: Ac - Arg - c (Cys - D - Ala - His - D - Phe - Arg -Trp - Cys) - NH2 (SEQ ID N° 50), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto agonista ou seu sal, como aqui descrito, para utilização na modulação do peso ovariano, desenvolvimento placentário, secreção de prolactina, secreção de FSH, crescimento fetal intra-uterino, parturição, espermatogénese, libertação de tiroxina, síntese e libertação de aldosterona, temperatura corporal, pressão sanguínea, frequência cardíaca, tónus vascular, fluxo sanguíneo cerebral, níveis de glucose no sangue, secreção de sebo, secreção de feromona, motivação, aprendizagem e comportamento, percepção da dor, neuroprotecção e crescimento nervoso.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a fórmula: Ac - Arg - c (Cys - D - Ala - His - D - Phe - Arg -Trp - Cys) - NH2 (SEQ ID N° 50), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto agonista ou seu sal, como aqui descrito, para utilização na modulação do metabolismo ósseo, formação óssea e desenvolvimento ósseo.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a fórmula: Ac - Arg - c (Cys - D - Ala - His - D - Phe - Arg -Trp - Cys) - NH2 (SEQ ID N° 50), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto agonista ou seu sal, como aqui descrito, para utilização na inibição do consumo de álcool, redução do consumo de álcool, tratamento do alcoolismo ou tratamento do abuso de álcool. 20
Num aspecto adicional, a invenção proporciona um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a fórmula: Ac - Arg - c (Cys - D - Ala - His - D - Phe - Arg -Trp - Cys) - NH2 (SEQ ID N° 50), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto agonista ou seu sal, como aqui descrito, para utilização no tratamento da diabetes, estados diabetológicos relacionados ou complicações da diabetes.
Também é aqui descrita a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a SEQ ID N° 50, como definida acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento útil para tratar uma doença e/ou estado clínico, seleccionado do grupo consistindo de doenças inflamatórias, agudas e crónicas, tais como inflamação geral, doença inflamatória intestinal, inflamação cerebral, sépsis e choque séptico; doenças com um componente auto-imune, tais como artrite reumatóide, artrite gotosa e esclerose múltipla; doenças metabólicas e distúrbios médicos, acompanhados de aumento de peso, tais como obesidade, distúrbios alimentares e Síndrome de Prader-Willi; caquexia cancerosa; diabetes, estados diabetológicos relacionados e complicações da diabetes, tal como retinopatia; proliferação neoplásica, tais como cancro da pele e cancro da próstata; estados clínicos reprodutivos ou sexuais, tais como endometriose e hemorragia uterina em mulheres, disfunção sexual, disfunção eréctil e resposta sexual diminuída em fêmeas; doenças ou estados resultando de tratamento ou estímulo ao organismo, tais como rejeição de transplante de órgão, lesão de isquemia e reperfusão, lesão e ferimento de medula espinal, assim como perda de peso causada por quimioterapia, rádioterapia, imobilização temporária ou 21 permanente ou diálise; doenças ou estados cardiovasculares, tais como choque hemorrágico, choque cardiogénico, choque hipovolémico, distúrbios cardiovasculares e caquexia cardíaca; doenças ou estados pulmonares, tais como síndrome de insuficiência respiratória aguda, doença pulmonar obstrutiva crónica, asma e fibrose pulmonar; para melhorar a tolerância imunitária e para combater agressões ao sistema imunitário, tais como as associadas a determinadas alergias ou rejeição de transplante de órgão; tratamento de doenças e estados dermatológicos, tais como psoríase, depleção da pigmentação da pele, acne, formação quelóide e cancro da pele; distúrbios comportamentais, do sistema nervoso central e neuronais, tais como ansiedade, depressão, disfunção da memória e dor neuropática e estados ou doenças renais, tais como o tratamento de caquexia renal e natriurese.
Também é descrita a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a SEQ ID N° 50, como definida acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento útil para modular actividades de normalização ou homeostáticas, tais como peso ovariano, desenvolvimento placentário, secreção de prolactina, secreção de FSH, crescimento fetal intra-uterino, parturição, espermatogénese, libertação de tiroxina, síntese e libertação de aldosterona, temperatura corporal, pressão sanguínea, frequência cardíaca, tónus vascular, fluxo sanguíneo cerebral, níveis de glucose no sangue, secreção de sebo, secreção de feromona, motivação, aprendizagem e comportamento, percepção da dor, neuroprotecção, crescimento nervoso, metabolismo ósseo, formação óssea e desenvolvimento ósseo. 22
Será entendido que também estão contempladas as intervenções terapêuticas abordando processos fisiológicos e patofisiológicos normais que utilizam os receptores de melanocortina.
Os objectivos adicionais, vantagens e caracteristicas da presente invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição e reivindicações anexas, tomadas em conjunto com os desenhos anexos. São aqui referidos: - compostos de acordo com a fórmula (I): (R2R3) -A2-c (A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9) -A^-R1 em que: A1 é Acc, HN—(CH2) m—C (0) , aminoácido L ou D, ou eliminado; A2 é Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp ou Glu; A3 é Gly, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, aminoácido D ou eliminado; A4 é His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi ou (X1, X2, X3, X4, X5) Phe; A5 é D-Phe, D-l-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D- (X4,X2,X3,X4,X5)Phe, L-Phe OU D-(Et)Tyr; A6 é Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Om ou HN-CH ( (CH2) n-N(R4R5) )-C(0) ; A7 é Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, D-Trp, D-l-Nal, D-2-Nal, D-Bal ou D-Bip; A8 é Gly, D-Ala, Acc, Ala, β-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2) S-C (0) ou eliminado; 23 A9 é Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Om ou Lys; A10 é Acc, HN-(CH2) t~C (O) , aminoácido L ou D ou eliminado; R1 é -OH ou -NH2; cada de R2 e R3 é, independentemente para cada ocorrência, seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo(Ci-C30), heteroalquilo (C1-C30) , acilo (C1-C30) , alcenilo (C2-C3o) , alcinilo (C2-C3o) , arilalquilo (C1-C30) , arilacilo (C1-C30) , alquilo (C1-C30) substituído, heteroalquilo (C1-C30) substituído, acilo (C1-C30) substituído, alcenilo (C2-C3o) substituído, alcinilo(C2-C3o) substituído, arilalquilo (C1-C30) substituído e arilacilo (C1-C30) substituído; R4 e R5 são cada, independentemente para cada ocorrência, H, alquilo (C1-C40) , heteroalaquilo (C1-C40), acilo (C1-C40) , alcenilo (C2-C4o) , alcinilo (C2-C4o) , arilalquilo (C4-C4o) , arilacilo (Ci-C4o) , alquilo (C1-C40) substituído, heteroalquilo (Ci-C4o) substituído, acilo (C1-C40) substituído, alcenilo (C2-C4o) substituído, alcinilo (C2-C40) substituído, arilalquilo (C1-C40) substituído, arilacilo (Ci-C40) substituído, alquil (C1-C40) sulfonilo ou -C(NH)-NH2; m é, independentemente para cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7; n é, independentemente para cada ocorrência, 1, 2, 3, 4 ou 5; s é, independentemente para cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7; t é, independentemente para cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7; X1, X2, X3, X4 e X5 são cada, independentemente para cada ocorrência, H, F, Cl, Br, I, alquilo (C1-10) , alquilo (C1-10) 24 substituído, alcenilo (C2-10) λ alcenilo (C2-10) substituído, alcinilo (C2-io) , alcinilo (C2^io) substituído, arilo, arilo substituído, OH, NH2, N02 ou CN; desde que (I). quando R4 é acilo (C1-C40) , arilacilo (C1-C40) , acilo (C1-C40) substituído, arilacilo (Ci-C40) substituído, alquil (C1-C40) sulfonilo ou -C(NH)-NH2, então, R5 é H ou alquilo (C1-C40) , heteroalquilo (C1-C40), alcenilo (C2-C4o) , alcinilo (C2-C4o) , arilalquilo (Ci-C4o) , alquilo (Ci-C40) substituído, alcinilo (C2-C40; substituído; (II). Quando acilo (C1-C30) substituído, substituído, heteroalquilo (C4-C4o) alcenilo (C2-C4o) substituído, substituído ou arilalquilo (Ci-C4o) arilacilo (C1-C30) , arilacilo (C1-C30) alquilo (C1-C30) , alcenilo (C2-C3o) , alquilo (C1-C30) substituído, alcinilo (C2-C30) R é acilo (C1-C30) , substituído ou então, R3 é H, heteroalquilo( C1-C30) , alcinilo (C2-C30) , arilalquilo (C1-C30) r substituído, heteroalquilo (Ci-C30) alcenilo (C2-C30) substituído, substituído ou arilalquilo(C1-C30) substituído; (III) . A3 OU A8 ou ambos devem estar presentes no referido composto r (IV) . Quando A2 é Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen ou D-Pen, então, A9 é Cys , D-Cys, hCys, D-hCys, Pen ou D-Pen; (V). quando A2 é Asp ou Glu, então, A9 é Dab, Dap, Om ou Lys; (VI). quando A 8 é Ala ou Gly, então, A1 nao é Nle e (VII). quando A1 está eliminado, então, R2 e R3 não podem ser ambos H; 25 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e compostos de acordo com a fórmula (II): (R2R3) -A3-c (a2-a3-a4-a5-a 6-a7-a8-a9) -nh2 em que: A1 é Nle ou eliminado; A2 é Cys ou Asp; A3 é Glu ou D-Ala; A4 é His; A5 é D-Phe; A6 é Arg; A7 é Trp, 2-Nal ou Bal; A8 é Gly, Ala, D-Ala, β-Ala, Gaba ou Apn; A9 é Cys ou Lys; cada de R2 e R3 é, independentemente, seleccionado do grupo consistindo de H ou acilo (Ci-C6) ; desde que (I) . quando R2 é acilo (Ci-Ce) , então, R3 é H e (II) . quando A2 é Cys, então, A9 é Cys, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmulas (I) ou (II) são ligandos para, pelo menos, um dos receptores de melanocortina (MC1-R, MC2-R, MC3-R, MC4-R e MC5-R) e uma sua selecção, incluindo o composto agonista da invenção, foram testados quanto à sua capacidade para actuarem como um ligando no ensaio in vitro descrito abaixo. 26 BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS:
Figura IA: Diferença média no alimento consumido relativamente ao veiculo em ratos jejuados, 6 horas após administração de 100 nmole/Kg de compostos seleccionados. Figura 1B. Diferença média no alimento consumido relativamente ao veículo em ratos jejuados, 6 horas após administração de 500 nmole/Kg de compostos seleccionados. Figura 2A. Diferença cumulativa na ingestão média de alimento relativamente ao veículo em ratos após administração de diversas concentrações de Composto A.
Figura 2B. Diferença cumulativa no peso corporal médio relativamente ao veículo em ratos após administração de diversas concentrações de Composto A.
Figura 3A. Diferença cumulativa na ingestão média de alimento relativamente ao veículo em ratos após administração de compostos seleccionados.
Figura 3B. Diferença cumulativa no peso corporal médio relativamente ao veículo em ratos após administração de compostos seleccionados.
Figura 4A. Diferença cumulativa na ingestão média de alimento relativamente ao veículo em ratos após administração de compostos seleccionados.
Figura 4B. Diferença cumulativa no peso corporal médio relativamente ao veículo em ratos após administração de compostos seleccionados.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A nomenclatura utilizada para definir os presentes péptidos é a tipicamente utilizada na técnica, em que o grupo amino no 27 terminal N surge à esquerda e o grupo carboxilo no terminal C surge à direita. Quando o aminoácido tem formas isoméricas, é a forma L do aminoácido que é representada, salvo explicitamente indicado em contrário. Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que o geralmente compreendido por alguém com conhecimentos gerais na técnica, a que esta invenção pertence. Do mesmo modo, todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências aqui mencionadas são incorporadas por referência.
Nomenclatura e Abreviaturas Símbolo Significado Abu ácido α-aminobutírico Ac grupo acilo Acc ácido 1-amino-l-cicloalquilo(C3-C9) carboxílico A3c ácido 1-amino-l-ciclopropanocarboxílico A4c ácido 1-amino-l-ciclobutanocarboxílico A5c ácido 1-amino-l-ciclopentanocarboxílico A6c ácido 1-amino-l-ciclo-hexanocarboxílico Ah a ácido 7-amino-heptanóico Ahx ácido 6-amino-hexanóico Aib ácido a-aminoisobutírico Ala ou A alanina β-Ala β-alanina Apn ácido 5-aminopentanóico (HN-(CH2)4-C(0) Arg ou R arginina 28 (continuação) Símbolo Significado hArg homoarginina Asn ou N asparagina Asp ou D ácido aspártico Bal 3-benzotienilalanina Bip 4,4'-bifenilalanina, representada pela estrutura Bpa 9 CH2 1 ° — NH — CH—C— 4-benzoilfenilalanina 4-Br-Phe 4-bromo-fenilalanina Cha 8-ciclo-hexilalanina hCha homo-ciclo-hexilalanina Chg ciclo-hexilglicina Cys ou C cisteina hCys homocisteina Dab ácido 2,4-diaminobutirico Dap ácido 2,3-diaminopropiónico Dip β,β-difenilalanina Doc ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanóico, com a estrutura de: 29 (continuação) Símbolo Significado
Η O 2-Fua β-(2-ίυτί1)-alanina Gaba ácido 4-aminobutirico Gin ou Q glutamina Glu ou E ácido glutâmico Gly ou G glicina His ou H histidina 3-Hyp trans-3-hidroxi-L-prolina, i. e., ácido (2S 3S)-3-hidroxipirrolidino-2-carboxilico 4-Hyp 4-hidroxiprolina, i. e., ácido (2S 4R)-4-hidroxipirrolidino-2-carboxilico Ile ou I isoleucina Leu ou L leucina hLeu homoleucina Lys ou K lisina Met ou M metionina β-hMet β-homometionina 1-Nal β-(1-η3ί1ί1) alanina: 2-Nal β-(2-η3ί!ί1)alanina Nip ácido nipecótico Nle norleucina Oic ácido octa-hidroindole-2-carboxilico Om ornitina 2-Pal β-(2-ρί:τίάίί1)alanina 3-Pal β-(3-ρίΓίάίϋ) alanina 30 (continuação) Símbolo Significado 4-Pal β-(4-ρίΓΐάϋ1) alanina Pen penicilamina Phe ou F fenilalanina hPhe homofenilalanina Pro ou P prolina hPro homoprolina Ser ou S serina Tle terc-Leucina Taz β-(4-Ρΐ3ζο1ί1)alanina 2-Thi β-(2-1ίθηί1)alanina 3-Thi β-(3-ϋ6ηί1) alanina Thr ou T treonina Trp ou W triptofano Tyr ou Y tirosina D-(Et)' Tyr tem uma estrutura de r
Η O o
Vai ou V valina
Determinadas outras abreviaturas aqui utilizadas são definidas como se segue: 31
Boc: terc-butiloxicarbonilo Bzl: benzilo DCM: diclorometano DIC: N, N-diisopropilcarbodiimida DIEA: diisopropiletilamina Dmab: 4-{N-(1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclo-hexilideno)-3- metilbutil)-amino}benzilo DMAP: 4-(dimetilamino)piridina DMF dimetilformamida DNP: 2,4-dinitrofenilo Fm: fluorenilmetilo Fmoc: fluorenilmetiloxicarbonilo For: formilo HBTU: 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio hexafluorofosfato cHex ciclo-hexilo HOAT: 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio hexafluorofosfato HOBt: 1-hidroxi-benzotriazole MB HA 4-metilbenzidrilamina Mmt: 4-metoxitritilo NMP: N-metilpirrolidona 0-tBu oxi-terc-butilo Pbf: 2,2,4,6,7-pentametildi-hidrobenzofuran-5-sulfonilo PyBroP bromo-tris-pirrolidino-fosfónio hexafluorofosfato tBu: terc-butilo TIS : triisopropilsilano TOS : tosilo 32
Trt TFA: tritilo ácido trifluoroacético TFFH: tetrametilfluoroforamidínio hexafluorofosfato Z : benziloxicarbonilo
Salvo indicação em contrário, com a excepção do aminoácido N-terminal, todas as abreviaturas (e. g., Ala) de aminoácidos nesta divulgação representam a estrutura de -NH-C(R)(R')-CO-, na qual Re R' são cada, independentemente, hidrogénio ou a cadeia lateral de um aminoácido (e. g., R = CH3 e R' = H para Ala) ou R e R' podem ser unidos para formar um sistema de anel.
Quanto ao aminoácido N-terminal, a abreviatura representa a estrutura de:
A designação "NH2" em, e. g., Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, indica que o terminal C do péptido está amidada.
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) ou alternativamente, Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH, indica que o terminal C é o ácido livre. "-c(Cys-Cys)ou "-ciclo(Cys-Cys)-" denota a estrutura: 33
"-c(Cys-Pen)ou "-ciclo(Cys-Pen)denota a estrutura:
"-c(Asp-Lys)ou "-ciclo(Asp-Lys)-" denota a estrutura:
"Acilo" refere-se a R"-C(0)-, onde R" é H, alquilo, alquilo substituído, heteroalquilo, heteroalquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, arilo, alquilarilo ou alquilarilo substituído e é indicado na fórmula qeral de uma particular forma de realização como "Ac". "Alquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto contendo um ou mais átomos de carbono, onde múltiplos átomos de carbono, se 34 presentes, estão ligados por ligações simples. O grupo hidrocarboneto alquilo pode ser de cadeia linear ou conter um ou mais ramos ou grupos cíclicos. "Hidroxialquilo" refere-se a um grupo alquilo, em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo hidrocarboneto são substituídos com um ou mais radicais hidroxilo, tais como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxi-hexilo e semelhantes. "Alquilo substituído" refere-se a um alquilo, em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo hidrocarboneto são substituídos com um ou mais substituintes, seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, (i. e., flúor, cloro, bromo e iodo), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -N02 e -alquilo (C1-20) , em que 0 referido -alquilo (C1-20) pode ser, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo de halogéneos, -CF3, -OCH3, -OCF3 e - (CH2) 0-20-COOH. Em diferentes formas de realização, estão presentes 1, 2, 3 ou 4 substituintes. A presença de -(CH2) 0-20-COOH resulta na produção de um ácido de alquilo. Os exemplos não limitativos de ácidos de alquilo contendo ou consistindo de -(CH2) 0-20-COOH incluem ácido 2-norbomano acético, ácido terc-butírico, ácido 3-ciclopentil propiónico e semelhantes. 0 termo "halo" abrange fluoro, cloro, bromo e iodo. "Heteroalquilo" refere-se a um alquilo, em que um ou mais dos átomos de carbono no grupo hidrocarboneto são substituídos com um ou mais dos seguintes grupos: amino, amido, -0-, -S- ou carbonilo. Em diferentes formas de realização, estão presentes 1 ou 2 heteroátomos. 35 "Heteroalquilo substituído" refere-se a um heteroalquilo, em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo hidrocarboneto são substituídos com um ou mais substituintes, seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, (i. e., flúor, cloro, bromo e iodo), -OH, -CN, -SH, —NH2, -NHCH3, -N02 e -alquilo (Ci_20) , em que o referido -alquilo (Ci_2o) pode ser, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo de halogéneos, -CF3, -OCH3, -OCF3 e - (CH2) ο-20-COOH . Em diferentes formas de realização, estão presentes 1, 2, 3 ou 4 substituintes. "Alcenilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto composto por dois ou mais carbonos, onde estão presentes uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. 0 grupo hidrocarboneto alcenilo pode ser de cadeia linear ou conter um ou mais ramos ou grupos cíclicos. "Alcenilo substituído" refere-se a um alcenilo, em que um ou mais hidrogénios são substituídos com um ou mais substituintes, seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, (i. e., flúor, cloro, bromo e iodo), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, —N02 e -alquilo (Ci_20) , em que o referido -alquilo (Ci_2o) pode ser, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo de halogéneos, -CF3, -OCH3, -OCF3 e - (CH2) 0-20-COOH. Em diferentes formas de realização, estão presentes 1, 2, 3 ou 4 substituintes. "Arilo" refere-se a um grupo aromático opcionalmente substituído com, pelo menos, um anel tendo um sistema electrónico pi conjugado, contendo até três sistemas de anel conjugados ou fundidos. Arilo inclui arilo carbocíclico, arilo 36 heterocíclico e grupos biarilo. De um modo preferido, o arilo é um anel de 5 ou 6 membros. Os átomos preferidos para um arilo heterocíclico são um ou mais enxofres, oxigénio e/ou azoto. Os exemplos não limitativos de arilo incluem fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indole, quinolina, 2-imidazole, 9-antraceno e semelhantes. Os substituintes de arilo são seleccionados do grupo consistindo de -alquilo (C1-20) , -alcoxilo (C1-20) , halogéneo (i. e., flúor, cloro, bromo e iodo), -OH, -CN, -SH, —NH2, -NO2, -alquilo (C1-20) substituído com halogéneos, -CF3, -OCF3 e - (CH2) 0-20-COOH. Em diferentes formas de realização, o arilo contém 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes. "Alquilarilo" refere-se a um "alquilo" ligado a um "arilo". O termo "fracção de hidrocarboneto(Ci-Ci2)" abrange alquilo, alcenilo e alcinilo e, no caso de alcenilo e alcinilo, existe C2-Ci2.
Como aqui utilizado, a expressão funções ou actividades de "normalização" refere-se aos tipos de funções que podem ser consideradas como estando envolvidas na função corporal normal ou homeostasia de um organismo. Essas funções incluem mas não estão limitadas a actividades e funções afectando a temperatura corporal, pressão sanguínea, frequência cardíaca, tónus vascular, fluxo sanguíneo cerebral, níveis glucose no sangue e semelhantes.
Como aqui utilizados, compostos que são considerados como sendo "selectivos" para um particular receptor de melanocortina são os compostos com uma actividade funcional caracterizada por uma EC50, pelo menos, cerca de 2 vezes, pelo menos, cerca de 5 vezes, pelo menos, cerca de 10 vezes, pelo menos, cerca de 37 15 vezes, pelo menos, cerca de 17 vezes, pelo menos, cerca de 90 vezes, pelo menos, cerca de 200 vezes, pelo menos, cerca de 3000 vezes ou, pelo menos, cerca de 10000 vezes, ou até maior, selectividade para qualquer receptor de melanocortina, em comparação com qualquer outro receptor de melanocortina. Por exemplo, um agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 da invenção exibe uma actividade funcional caracterizada por uma EC5o, pelo menos, cerca de 15 vezes mais selectiva para o receptor de melanocort ina 4 humano do que para o receptor de melanocortina 1 humano, o receptor de melanocortina 3 humano e o receptor de melanocortina 5 humano. Do mesmo modo, por exemplo, um agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 da invenção exibe uma actividade funcional caracterizada por uma EC5o, pelo menos, 17 vezes mais selectiva para o receptor de melanocortina 4 humano do que para o receptor de melanocortina 3 humano. Síntese
Os péptidos aqui descritos podem ser preparados por síntese peptídica de fase sólida padrão. Ver, e. g., Stewart, J.M., et ai., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2a ed. 1984) . Os substituintes R2 e R3 da fórmula genérica acima podem ser conjugados à amina livre do aminoácido N-terminal por métodos padrão conhecidos na técnica. Por exemplo, os grupos alquilo, e. g., alquilo(C1-C30), podem ser conjugados utilizando alquilação redutora. Os grupos hidroxialquilo, e. g., hidroxialquilo(C1-C30), também podem ser conjugados utilizando alquilação redutora, em que o grupo hidroxilo livre está protegido com um éster t-butílico. Os grupos acilo, e. g., COE1, podem ser conjugados através da ligação do ácido livre, e. g., E1COOH, à amina livre do aminoácido N-terminal através da mistura 38 da resina completada com 3 equivalentes molares do ácido livre e diisopropilcarbodiimida em cloreto de metileno, durante uma hora. Se o ácido livre contiver um grupo hidroxilo livre, e. g., ácido p-hidroxifenilpropiónico, então, a ligação deve ser realizada com 3 equivalentes molares adicionais de HOBt.
Quando R1 é -NH2, a síntese do péptido começa com um aminoácido Fmoc que está ligado à resina Rink Amide MBHA. Se R1 for -OH, a síntese do péptido começa com um aminoácido Fmoc que está ligado a resina Wang.
Na síntese de um péptido desta invenção contendo A6c e/ou Aib, o tempo de ligação é 2 horas para estes resíduos e o resíduo imediatamente a seguir a estes.
Os exemplos seguintes descrevem os métodos sintéticos para a preparação de um péptido aqui descrito, cujos métodos são bem conhecidos dos especialistas na técnica. Outros métodos também são conhecidos dos especialistas na técnica. Os exemplos são proporcionados para efeitos de ilustração e não se pretende que limitem de forma alguma, o âmbito da presente invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1; Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 SEQ ID Na 7 0 péptido do título foi sintetizado no sintetizador de múltiplos péptidos da Advanced ChemTech, modelo 396® (Louisville, KY 40228), utilizando a química do Fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc). Foi utilizada uma resina Rink Amide 39 4-metilbenzil-hidrilamina (MBHA) (Novabiochem®, San Diego, CA) , com substituição de 0,58 mmol/g. Os aminoácidos Fmoc (Novabiochem®, CA e Chem-Impex®, IL) utilizados foram
Fmoc-Nle-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-D-Ala-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH e Fmoc-Trp(Boc)-OH. A síntese foi efectuada numa escala de 0,035 mmol. Os grupos Fmoc foram removidos por tratamento com piperidina a 25% em N, N-dimetilformamida (DMF), durante 30 minutos. Em cada etapa de ligação, o aminoácido Fmoc (10 eg, 0,35 mmol), N, N—diisopropilcarbodiimida (DIC) (10 eg, 0,35 mmol) e 1-hidroxi-benzotriazole (HOBt) (10 eg, 0,35 mmol) foram utilizados em DMF (1,4 mL) . Após lavagem com DMF, foi realizada dupla ligação com o aminoácido Fmoc (10 eg, O, 35 mmol), hexafluorofosfato de 2-(1-H-benzotriazol-l-il)-1,1,2,3-tetrametilurónio (HBTU) (8 eq, 0,28 mmol), HOBT (10 eq, 0,35 mmol) e diisopropiletilamina (DIEA) (20 eq, 0,7 mmol) em DMF (1,26 mL). O sintetizador de múltiplos péptidos ACT 396® foi programado para realizar o seguinte ciclo de reacção: (1) lavagem com DMF, (2) remoção do grupo protector Fmoc com piperidina a 25% em DMF, durante 30 minutos, (3) lavagem com DMF, (4) ligação com aminoácido Fmoc na presença de DIC e HOBT, durante 1 hora, (5) lavagem com DMF, (6) dupla ligação com o mesmo aminoácido Fmoc na etapa 4 na presença de HBTU, HOBt e DIEA, durante 1 hora. A resina foi sucessivamente ligada de acordo com a sequência do péptido do título. Depois de a cadeia peptídica ter sido agrupada e o último grupo protector Fmoc ter sido removido, a resina foi lavada completamente, através da utilização de DMF e diclorometano (DCM).
Para clivar o péptido do título, a resina foi tratada com uma solução (1,5 mL) de TFA, H2O e triisopropilsilano (TIS) 40 (ν/ν/ν: 90/6,2/3,8), durante 2 horas, à temperatura ambiente. A resina foi removida por filtração e o filtrado foi vertido para dentro de 30 mL de éter. O precipitado foi recolhido por centrifugação. Este produto em bruto foi dissolvido em água (-7 mL) e o pH da solução aquosa foi ajustado para -7,5, através da adição de NH4HC03 a 2 N. A solução foi aberta ao ar, durante 72 horas, à temperatura ambiente. O produto em bruto resultante foi purificado num sistema de HPLC preparativo de fase reversa, com uma coluna (4 x 43 cm) de Cis DYNAMAX-10 0® A° (Varian®, Walnut Creek, CA). A coluna foi eluida durante, aproximadamente, 1 hora, utilizando um gradiente linear de 85% de A: 15% de B até 30% de A: 70% de B, onde A era TFA a 0,1% em água e B era TFA a 0,1% em acetonitrilo. As fracções foram verificadas por HPLC analítico e aquelas contendo produto puro foram agregadas e liofilizadas até à secura, para proporcionar 10,3 mg (rendimento de 27%) de um sólido branco. A pureza foi ensaiada utilizando HPLC e verificou-se ser, aproximadamente, 88%. A análise de espectrometria de massa de ionização electrospray (ESI-MS) proporcionou o peso molecular a 1073,6 (de acordo com o peso molecular calculado de 1074,3).
Exemplo 2: Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2 SEQ ID NS 6 O péptido do titulo foi sintetizado num sintetizador peptídico da Applied Biosystems® (Foster City, CA) , modelo 430A, que foi modificado para realizar síntese peptídica de fase sólida de química Boc acelerada. Ver Schnolzer, et al., Int. J. Peptide Protein Res., 40:180 (1992). Foi utilizada a resina 4-metilbenzidrilamina (MBHA) (Península®, Belmont, CA) com a substituição de 0,91 mmol/g. Foram utilizados os aminoácidos Boc 41 (Novabiochem®, San Diego, CA e Chem-Impex®, Wood Dale, IL) : Boc-Cha-OH, Boc-Asp(OFm)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-D-Phe-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Trp(For)-OH, Boc-Gaba-OH e Boc-Lys(Fmoc)-OH. A síntese foi efectuada numa escala de 0,20 iranol. Os grupos Boc foram removidos por tratamento com TFA a 100%, durante 2x1 minutos. Os aminoácidos Boc (2,5 mmol) foram pré-activados com HBTU (2,0 mmol) e DIEA (1,0 mL) em 4 mL de DMF e foram ligados sem neutralização anterior do sal de TFA da resina peptídica. Os tempos de ligação foram 5 minutos.
No fim do agrupamento de Boc-Asp(OFm)-His(DNP)-D-Phe-Arg(Tos)-Trp(For)-Gaba-Lys(Fmoc)-MBHA, a resina peptídica foi transferida para dentro de um recipiente de reacção num agitador. A resina foi tratada duas vezes com piperidina a 25% em DMF, durante 15 minutos por sessão, lavada com DMF e agitada com bromo-tris-pirrolidino-fosfónio hexafluorofosfato (PyBrOP) (6 eq, 0,3 mmol), DIEA (1 mL) e 4-(dimetilamino) piridina (DMAP) (24 mg) em DMF (2 mL), durante 12 horas. Após lavagem com DMF, a resina foi tratada duas vezes com TFA a 100%, durante 2 minutos por tratamento; lavada com DMF e DCM e, depois, seca sob pressão reduzida. Um quarto da resina peptídica (0,05 mmol) foi utilizado para a ligação seguinte com Boc-Cha-OH (10 eq, 0,5 mmol) na presença de HBTU (9 eq, 0,45 mmol) e DIEA (0,25 mL) em DMF, durante 10 minutos. Após a desprotecção com TFA a 100%, em duas sessões, durando, aproximadamente, 2 minutos cada, a resina peptídica foi, depois, lavada com DMF. A etapa de capeamento final foi feita através de agitação da resina com anidrido acético (40 eq, 2,0 mmol) e DIEA (20 eq, 1,0 mmol) em DMF, durante 1 hora. Após lavagem com DMF, a resina foi tratada, duas vezes, com uma solução de 20% de mercaptoetanol/10% de DIEA em DMF, cada tratamento durando, aproximadamente, 30 minutos, para remover o grupo DNP na cadeia lateral de Histidina. O grupo 42 formilo na cadeia lateral de Triptofano foi removido através de agitação com uma solução de 15% de etanolamina/15% de água/70% de DMF, duas vezes, durante 30 minutos por agitação. A resina peptidica foi lavada com DMF e DCM e seca sob pressão reduzida. A clivagem final foi feita através de agitação da resina peptidica em 10 mL de HF, contendo 1 mL de anisole e ditiotreitol (30 mg) , a 0 °C, durante 75 minutos. 0 HF foi removido por um fluxo de azoto. 0 resíduo foi lavado com éter (6 x 10 mL) e extraído com HOAc a 4 N (6 x 10 mL) . A mistura peptidica no extracto aquoso foi purificada em cromatografia liquida de alta pressão (HPLC) preparativa de fase reversa, utilizando uma coluna Cis de fase reversa VYDAC® (Nest Group®, Southborough, MA) . A coluna foi eluída com um gradiente linear (10% a 50% de solução B, ao longo de 40 minutos), a um caudal de 10 mL/minuto (Solução A = água contendo TFA a 0,1%; Solução B = acetonitrilo contendo 0,1% de TFA). As fracções foram recolhidas e verificadas em HPLC analítico. Aquelas
contendo produto puro foram combinadas e liofilizadas até à secura. Foram obtidos 5,1 mg de um sólido branco. O rendimento foi 8,9%. A pureza foi 94,5%, com base em análise de HPLC analítico. A análise de espectrómetro de massa (MS(ES))S de electrospray proporcionou o peso molecular a 1148,5 (de acordo com o peso molecular calculado de 1148,3).
Outros péptidos aqui descritos podem ser preparados por alguém com conhecimentos gerais na técnica utilizando processos sintéticos, análogos aos divulgados acima em geral e/ou aos divulgados especificamente nos exemplos anteriores, como foram os compostos representados nas Tabelas IA e 1B. 43
Outros péptidos podem ser preparados por alguém com conhecimentos gerais na técnica utilizando processos sintéticos, análogos aos divulgados acima em geral e/ou aos divulgados especificamente nos exemplos anteriores, como foram os compostos representados nas Tabelas IA e 1B.
Os seguintes exemplos podem ser preparados de acordo com os processos apropriados descritos acima:
Ac-Nle-c (Asp-His-D-Phe-Arg-Trp^-Ala-Lys) -NH2; SEQ ID N° 1 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-A6c-Lys)-NH2; SEQ ID N° 1 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ ID N° 2 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ata-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID N° 3 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID N° 3 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID N° 3 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID N° 2 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2; SEQ ID N° 4 Ac—A6c—c(Asp—His-D-Phe-Arg—Trp—Gaba—Lys)—NH2; SEQ ID N° 5 Ac-D-2-Nal-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID N° 6 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID N° 6 Ac-Nle-c (Cys^-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH2; SEQ ID N° 7 Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 7 Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 7 Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 7 Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 8 Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 8 Ac-Nle-c(D-Cys-p-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 8 Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 8 Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 8 Ac-Nle-c(D-Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ IDN° 8 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID N° 9 Ac-Nle-c(Cys-p-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID N° 9 44
Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID N° 9 Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID N° 9 Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID N° 9 Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID N° 10
Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID N° 10 Ac-Nle-c (D-Cys^-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID N° 10 Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID N° 10 Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID N° 10 Ac-Oic-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID N° 11 Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID N° 11 Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID N° 11 (Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys ) -NH2; SEQ ID N° 11 Ac-Nip-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID N° 11 Ac-hPro-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID N° 11 Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID N° 11 Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID N° 11 Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID N° 11 Ac-D-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID N° 11 Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID N° 11 n-butanoil-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ id n° 12
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID N° 11 Ac-β-hMet-c(Asp-Hrs-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID N° 11 Ac-Gaba-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID N° 11 Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID N° 13 Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID N° 13 Ac-Leu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID N° 13 Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID N° 13 Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID N° 13 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID N° 14 Ac-Nle-c (Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp^-Ala-Lys) -NH2; SEQ ID N° 14 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID N° 14 45
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Aha-Lys)-NH2; SEQ ID N° 14 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Lys)-NH2; SEQ ID N° 14 Ac-Nle-c(Cys-Nis-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID N° 15 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID N° 15 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ ID N° 15 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID N° 15 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID N° 15 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 16 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID N° 16 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-l-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID N° 16 n-butanoil-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2 SEQ ID N° 17 n-butanoil-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEq id no 17
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID N° 18 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-l-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID N° 18 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Cys)-NH2; SEQ ID N° 18 Ac-Nle-c(Cys-D-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 61 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID N° 19 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2; SEQ ID N° 20 Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 21 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID N° 22 Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID N° 22 D-Phe-C(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID N° 23 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID No 24
D-Phe-c (Cys-His-D-Phe-Arg-Bip^-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID N° 25 D-Phe-C(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID N° 24 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID N° 26 D-Phe-c (Cys-His-D- (Et) Tyr-hArg-Bip^-Ala-D-Cys) -Thr-NH2; SEQ ID N° 26 46 54 54 0 54 0 54 54 54 57 ° 57 57
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-NH2; SEQ ID N° Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID N Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-3-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID N Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID N° Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID N° Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID N° 27 Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2; SEQ ID N° 28 Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2; SEQ ID N° 28 Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID N° 55 Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID N° 55 Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID N° 56 Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID N° 56 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID N° Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp^-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID N Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID N°
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH; SEQ ID N° 29 Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 30 Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 30 Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 30 Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 30 Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 30 Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 30 Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID N° 31 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID N° 32 Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID N° 32 Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID N° 33 Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID N° 33 Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID N° 33 Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID N° 33 Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID N° 33 Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID N° 33 Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID N° 34 47
Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ id N° 34 Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID N° 35 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID N° 36 Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID N° 37 Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID N° 58 Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID N° 38 Ac-Nle-C (Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp^-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID N° 38 Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID N° 39 Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ ID N° 39 Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID N° 40 Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID N° 40 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-Lys)-OH; SEQ ID N° 41 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-OH; SEQ ID N° 42 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-OH; SEQ ID N° 43 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-OH; SEQ ID N° 43 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-OH; SEQ ID N° 43 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-OH; SEQ ID N° 42 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-OH; SEQ ID N° 41 Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID N° 44 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID N° 44 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID N° 29 Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID N° 44 Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID N° 44 Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID N° 44 Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID N° 44 Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID N° 44 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-OH; SEQ ID N° 45 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-OH; SEQ ID N° 45 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-3-Ala-Cys)-OH; SEQ ID N° 45 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-OH; SEQ ID N° 45 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID N° 46 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-OH; SEQ ID N° 46 48
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-l-Nal-Cys)-OH; SEQ ID N° 46 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-OH; SEQ ID N° 46 Ac-Nie-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID N° 47 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH; SEQ ID N° 29 Ac-Arg-C(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 50 Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 50 Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID N° 51 Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID N° 52 Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID N° 52 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID N° 51 Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID N° 53 Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID N° 53 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID N° 49 e Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH; SEQ ID N° 48.
Outros péptidos aqui descritos podem ser preparados por alguém com conhecimentos gerais na técnica utilizando processos sintéticos, análogos aos divulgados acima em geral e/ou aos divulgados especificamente nos exemplos anteriores, como foram os compostos representados nas Tabelas IA e 1B. 49 TABELAS IA e 1B Peso Molecular e Pureza para Péptidos
Seleccionados
Tabela IA
Composto Peso Molecular Calculado Peso Molecular Experimental Pureza SEQ ID N° Ac-Nle-c( Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-0-Ala-Lys)-NH2 1095,27 1095,2 96, 4 SEQ ID N° 1 Ac-Nlc-c(Asp-His-D-Phe- Arg-T rp-A6c-Lys)-NHz 1149,36 1149,05 96 SEQ ID N° 1 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp- Ahx-Cys)-NH2 1116,38 1115,8 98 SEQ ID N° 2 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-T rp-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 1167,38 1167,3 99 SEQ ID N° 3 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-T rp-j3-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 1167,38 1167,5 93 SEQ ID N° 3 D-Phe-c(Cy s-His-D-Phe- Arg-T rp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2 1181,41 1181,9 99 SEQ ID N° 3 Ac-Nle-c(Cy s-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2 1102,35 1103 99 SEQ ID N° 2 Ac-Nle-c( Asp-His-D-Phe- Arg-T rp-Apn-Lys)-NH2 1123,32 1123,9 99 SEQ ID N° 4 Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp- Gaba-Lys)-NH2 1121,31 1121,2 93 SEQ ID N° 5 Ac-D-2-Nal-c(Asp-His-D-Phe-Arg- Trp-Gaba-Lys)-NH2 1193,37 1193,2 92,6 SEQ ID N° 6 Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp- Gaba-Lys)-NH2 1149,36 1149,4 94,5 SEQ ID N° 6 Ac-Nle-c( Asp-His-D-Phe- Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2 1109,3 1109,2 91,5 SEQ ID N° 6 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-T rp-Cys)-N H2 1074,3 1074,6 98,3 SEQ ID N° 7 50 (continuação)
Composto Peso Molecular Calculado Peso Molecular Experimental Pureza SEQ ID N° Ac-Nle-c(Cys-[3-Ala-His-D-Phe- Arg-Trp-Cys)-NH2 1074,3 1074,4 91 SEQ ID N° 7 Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-T rp-Cys)-NH2 1088,32 1088,4 93 SEQ ID N° 7 Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-T rp-Cys)-Nl-t 1088,32 1088,4 80 SEQ ID N° 7 Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-T rp-Cys)-N H2 1060,27 1060,4 90 SEQ ID N° 7 Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-T rp-Cys)-N H2 1074,3 1074,4 93 SEQ ID N° 8 Ac- N le-c (D-Cys-D- AI a-Ή i s-D-Phe-Arg-T rp-Cys)-NH2 1074,3 1074,4 81 SEQ ID N° 8 Ac-Nle-c(D-Cy$-|3-Ala-His-D-Phe-Arg-T rp-Cy s)-NH2 1074,3 1074,4 92 SEQ ID N° 8 Ac-Nle-c (D-Cys-Gaba -His-D-Phe-Arg-Trp>-Cy s)-N H2 1088,32 1088,4 94 SEQ ID N° 8 Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D- Phe-Arg-Trf>-Cys)-NH2 1088,32 1088,4 91 SEQ ID N° 8 Ac-N le-c(D-Cys-Gly- H is-D-Phe- Arg-T rp-Cys)-N H2 1060,27 1060,4 96 SEQ ID N° 8 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-T rp-D-Cys)-NH2 1074,3 1074,4 66 SEQ ID N° 9 Ac-N le-c( Cy s-p-Ala-H is-D- Phe-Arg-T rp-D-Cys)-NH2 1074,3 1074,2 94 SEQ ID N° 9 Ac-Nle-c(Cys-Gaba- His-D-Phe-Arg-T rp-D-Cys)-NH2 1088,32 1088,2 93 SEQ ID N° 9 Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-T rp-D-Cys)-NH2 1088,32 1088,4 90 SEQ ID N° 9 51 (continuação)
Composto Peso Molecular Calculado Peso Molecular Experimental Pureza SEQ ID N° Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-T rp-D-Cys)-NH2 1060,27 1060,4 91 SEQ ID N° 9 Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-T r p-D-Cys)-N H? 1074,3 1074,4 65 SEQ ID N° 10 Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-T rp-D-Cys)-NHa 1074,3 1074,2 93 SEQ ID N° 10 Ac-Nle-c(D-Cys-(3-A]a-His-D-Phe-Arg-T rp-D-Cys)-NH2 1074,3 1074,4 92 SEQ ID N° 10 Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D- Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2 1088,32 1088,4 90 SEQ ID N° 10 Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-T rp-D-Cys)-NTb 1088,32 1088 95 SEQ ID N° 10 Ac-Oic-c(Asp-His-D-Phe-Arg- Trp-Gaba-Lys)-NH2 1147,35 1147,4 97,5 SEQ ID N° 11 Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-Lys)-N Hi 1135,33 1135,1 99 SEQ ID N° 11 Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-Lys)-N Hb 1163,39 1163,4 99 SEQ ID N° 11 Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe- Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2 1149,36 1149,2 99 SEQ ID N° 11 Ac-N ip*-c( Asp-H is-D- PHe-A rg-T rp-Gaba-Lys)-NH2 1107,28 1107 98,9 SEQ ID N° 11 Ac-hPro-c(Asp-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-Lys)-N H2 1107,28 1107,4 99 SEQ ID N° 11 Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg- Trp-Gaba-Lys)-NH2 1123,32 1123,2 99 SEQ ID N° 11 Ac-D-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-Lys)-N H2 1163,39 1163,6 94 SEQ ID N° 59 52 (continuação)
Composto Peso Molecular Calculado Peso Molecular Experimental Pureza SEQ ID N° Ac-Phe-c{Asp-His-D-Phe-Arg- Trp-Gaba-Lys)-NPb 1143,31 1143,3 96,9 SEQ ID N° 11 Ac-D-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba- Ly s)-N Pb 1143,31 1143,3 96,5 SEQ ID N° 11 Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-Lys)-N Pb 1135,33 1135,4 99 SEQ ID N° 11 n-ButyryPCha-c(Asp-Hís-D- Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NPb 1177,41 1177,5 88,6 SEQ ID N° 60 Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-Lys)-N Pb 1157,34 1157,2 70 SEQ ID N° 11 Ac-j3-hMet-c(Asp-His-D-Phe- Arg-Tφ-Gaba-Lys)-NPb 1141,36 1141,2 89 SEQ ID N° 11 Ac-Gaba-c(Asp-His-D-Phe-Arg- Trp)-Gaba-Lys)-NPb 1081,24 1080,9 92,5 SEQ ID N° 11 AoCha-c( Asp- PI is-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NPb 1135,33 1135,2 85 SEQ ID N° 13 Ac-hCh a-c( Asp- PI is-D-Phe- Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NPP 1149,36 1149,1 87 SEQ ID N° 13 Ac-Leu-c(Asp-Plis-D-Phe-Arg-D-T rp-Al a-Ly s)-NPb 1095,27 1095,4 98,6 SEQ ID N° 13 Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg- D-Trp-Ala-Lys)-NPh 1109,3 1109,2 93,8 SEQ ID N° 13 Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg- D-Trp-Ala-Lys)-NH2 1129,29 1129,2 81,9 SEQ ID N° 13 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg- D-Trp-D-Ala-Lys)-NH2 1095,27 1095,3 97 SEQ ID N° 14 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg- D-Trp-p-Ala-Lys)-NPh 1095,27 1095,3 82 SEQ ID N° 14 53 (continuação)
Composto Peso Molecular Calculado Peso Molecular Experimental Pureza SEQ ID N° Ac-Nle-c( Asp-H is-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Lys)-NH2 1109,3 1109,1 99 SEQ ID N° 14 Ac-Nle-cfAsp-His-D-Phe-Arg-D-T rp-Aha-Lys)-N H? 1137,35 1137,4 98 SEQ ID N° 14 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-T rp-Apn-Lys)-NH2 1123,32 1123,3 97,3 SEQ ID N° 14 Ac-Nle-c(Cys-HÍs-D-Phe-Arg-D-T rp-Apn-Cys)-NH2 1102,35 1102 99 SEQ ID N° 15 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-T rp-Gaba-Cys)-NHi 1088,32 1087,8 97 SEQ ID N° 15 Ac-Nle-c(Cys*His-D-Phe-Arg- D-Trp-Ahx-Cys)-NH2 1116,38 1116,2 99 SEQ ID N° 15 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-T r p-/3-AJa-Cy s)- N hb 1074,3 1073,8 99,9 SEQ ID N° 15 Ac*Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-T rp-D-Ala-Cys)-NHi 1074,3 1073,8 99,9 SEQ ID N° 15 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-N f-h 1124,36 1123,6 96,1 SEQ ID N° 16 Ac-Nle-c(Cys-D'Ala-His-D-2- Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2 1135,38 1134,5 99, 1 SEQ ID N° 16 Ac-Nle-c(Cys-D-AJa-His-D-2- Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH2 1135,38 1134,6 94, 8 SEQ ID N° 16 nBu tanoy l-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-PHe-Arg-2-Nai-Cys)-NH2 1113,37 1112,6 95, 7 SEQ ID N° 17 nButanoyl*Nle-c(Cys-D-Ala- His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)'NH2 1102,35 1101,5 99,9 SEQ ID N° 17 54 (continuação)
Composto Peso Molecular Calculado Peso Molecular Experimental Pureza SEQ ID N° Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-N bh 1085,32 1084,4 97, 7 SEQ ID N° 18 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D- Phe-Arg-l-Nal-Cys)-NHí 1085,32 1084,5 96,6 SEQ ID N° 18 Ac-N]e-c(Cys-D-A]a-His-D-Phe-Arg-Bal-Cys)-N hb 1091,35 1090,4 96,2 SEQ ID N° 18 Ac-Nle-c(Cys-D-G]u-His-D- Phe-Arg-Trp-Cys)-Nl-b 1132,33 1131,5 99,9 SEQ ID N° 61 Ac'Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg- Trp-D-Ala-Lys)-NH2 1095,27 1094,6 99,9 SEQ ID N° 19 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2- Na]-Arg-Bal-Cys)'NH2 1141,41 1140,5 95,6 SEQ ID N° 20 Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe- Arg-T rp-Cys)-NH2 1102,35 1101,6 99,9 SEQ ID N° 21 Ac-Nle-c{Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-T rp-Pen)-N Hb 1102,35 1101,6 99,9 SEQ ID N° 22 Ac-N le-c(Pen-D-Al a-His-D-Phe-Arg-T rp-Pen)-Nhb 1130,4 1129,6 99,9 SEQ ID N° 22 D-Phe-c(Cys-HiS'D-Phe-hArg-Trp-β-ΑΙ a-D-Cy s)-Th r-N hb 1181,41 1181,7 96,9 SEQ ID N° 23 D-Phe-c(Cys-H is-D-(Et)T yr-Arg-T rp-f3-Ala-D-Cys)-Thr-N H2 1211,43 1211,7 97, 1 SEQ ID N° 24 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg- Bip-(3-Ala-D-Cys)-Thr-NHa 1204,44 1204,6 99 SEQ ID N° 25 D-Pht’-c(Cys-H is-D-( Et)T y r-h Arg-Trp-f>-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 1225,46 1225,7 97 SEQ ID N° 24 55 (continuação)
Composto Peso Molecular Calculado Peso Molecular Experimental Pureza SEQ ID N° D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bi ρ-β-Ala-D-Cy s)-Th r-N Hz 1218,47 1218,8 99 SEQ ID N° 26 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg- Bip-p-A]a-D-Cys)-Thr-Nl-b 1262,52 1263 99 SEQ ID N° 26 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D- Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-NH2 1131,35 1131,2 96,8 SEQ ID N° 54 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D- Phe-Arg'Trp-D-Ala-Cys)-NH2 1145,37 1145,3 96, 4 SEQ ID N° 54 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-A rg-T r ρ-β-A1 a-Cys)- N Ph 1145,37 1145,2 98,2 SEQ ID N° 54 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D- Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 1159,4 1159,2 95, 1 SEQ ID N° 54 Ac-Nle-c(Cy s-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2 1173,43 1173,3 96,8 SEQ ID N° 54 Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-T rp-Apn-Cys)-NHi 1060,31 1060,3 98,5 SEQ ID N° 27 Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-N H2 1095,27 1094,7 96,2 SEQ ID N° 28 Ac-N le-c( Asp>-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Ba]-Lys)-NH> 1112,32 1111,7 96,5 SEQ ID N° 28 Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg- Trp-Ala-Cys)-NH2 1090,25 1089,6 99,9 SEQ ID N° 55 Ac-c(Cys-G 1 u-H is-D-PHe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2 1101,27 1100,6 98,3 SEQ ID N° 55 Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NHí 1032,22 1031,5 95,2 SEQ ID N° 56 Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe- Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NHi 1043,24 1042,5 95,6 SEQ ID N° 56 56 (continuação)
Composto Peso Molecular Calculado Peso Molecular Experimental Pureza SEQ ID N° Ac-N le-c(Cy s-D-AJ a-H is-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-Nl-b 1144,39 1144,6 95,3 SEQ ID N° 57 Ac-Nle-c(Cys-D-AJa-His-D-Phe-Arg-T rp-p-Ala-Cys)-Nhb 1145,37 1144,6 97,3 SEQ ID N° 57 Ac-N!e-c(Cys-D-Ala-His-D-Pbe-Arg-T rp-Gaba-Cys)-Nbh 1158,41 1158,6 96,5 SEQ ID N° 57 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-T rp-Pen)-OH 1103,33 1103 99,9 SEQ ID N° 29 Ac-N 1 e-c(Cy s-D-Abu -H is-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Nbb 1088,32 1087,6 99,9 SEQ ID N° 30 Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-T rp-Cys)-N hb 1102,35 1101,7 99,9 SEQ ID N° 30 Ac-N le-c(Cys-D-l le-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Nhb 1116,38 1115,7 99,9 SEQ ID N° 30 Ac-N 1 e-c( Cy s-D-Leu -H i s-D-Phe-Arg-T r p-Cys)-N bb 1116,38 1115,8 97, 4 SEQ ID N° 30 Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-T rp>-Cys)-Nbb 1116,38 1115,5 96,5 SEQ ID N° 30 Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-T rp-Cy s)-Nt-b 1156,44 1155,6 96,4 SEQ ID N° 30 Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-C)/s)-N bb 1116,38 1115,7 95 SEQ ID N° 31 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-Pen)-NH2 1116,38 1115,5 99,9 SEQ ID N° 32 Ac-N]e-c(Pen-His-D-Phe-Arg- Trp-Gaba-Pen)-Nbb 1144,43 1144 99,9 SEQ ID N° 32 Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-Cys)-N hb 1088,32 1088 96,7 SEQ ID N° 33 57 (continuação)
Composto Peso Molecular Calculado Peso Molecular Experimental Pureza SEQ ID N° Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-Cys)-N H2 1128,39 1128,4 95, 8 SEQ ID N° 33 Ac-lle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-T r^>-Gaba-Cys)-NH2 1088,32 1088,4 95 SEQ ID N° 33 Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg- Trp-Gaba-Cys)-Nbb 1122,34 1122 95,2 SEQ ID N° 33 Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg- Trp-Gaba-Cys)-NH2 1074,3 1074,6 95, 4 SEQ ID N° 33 Ac-2-Nai-c(Cys-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-Cys)-NH2 1172,4 1172,2 95,2 SEQ ID N° 33 Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp- Gaba-Cys)-NH2 1046,29 1046,4 97,6 SEQ ID N° 34 Phe-c(CyS'His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-CysJ-NHi 1080,3 1080 95, 8 SEQ ID N° 34 Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg- Trp-Gaba-CyspNHz 1099,35 1099,6 96,6 SEQ ID N° 35 Ac-N]e-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-T rp-Cys)-OH 1075,28 1075,2 99,9 SEQ ID N° 36 Ac-Nle-cíCys-His-Phe-Arg-D-T rp-Gaba-Cys)-NH2 1088,32 1088 95, 8 SEQ ID N° 37 AoNle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe~ Arg-Bal-Ala-Lys)-NH2 1183,4 1182,85 99,9 SEQ ID N° 58 Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg- Trp-Ala-Lys)-NH2 1145,33 1145 99,99 SEQ ID N° 38 Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-NaPArg-T rp-β Ala-Lys)-NH2 1145,33 1145 99,99 SEQ ID N° 38 Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-T tp-Gaba-Cys)-NH2 1138,38 1137,8 99,99 SEQ ID N° 39 58 (continuação)
Composto Peso Molecular Calculado Peso Molecular Experimental Pureza SEQ ID N° Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-T rp-Ahx-Cy s)-NH2 1166,44 1166 99 SEQ ID N° 39 Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg- Trp-Gaba-Lys)-NH2 1207,4 1206,9 99 SEQ ID N° 40 Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-T rp-Gaba-Lys)-NH2 1199,42 1198, 8 100 SEQ ID N° 40 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe- Arg-Trp-Cys)-NH2 1117,3 1116,9 95, 10 SEQ ID N° 50 Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-HiS”D-Phe- Arg-Trp-Cys)-NH2 1117,33 1116, 8 99,2 SEQ ID N° 50 Ac-D-At*g-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-T rp-Pen)-NH2 1145,38 1144,9 96, 4 SEQ ID N° 51 Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg- Tip-Gaba-Pen)-NH2 1159,41 1158,9 99,9 SEQ ID N° 52 Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Tip- Gaba-Pen)-NH2 1159,41 1159,1 99 SEQ ID N° 52 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe- Arg-Trp-Pen)-NH2 1145,38 1145,1 99 SEQ ID N° 51 Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg- Trp-Ala-Lys)-NH2 1138,3 1138,0 98,0 SEQ ID N° 53 Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Ttp- Ala-Lys)-NH2 1138,3 1138,1 99,0 SEQ ID N° 53 59
Tabela 1B
Composto Peso Peso Pureza Molecular Molecular SEQ ID N° Calculado Experimental Ac-A rg-c(Cy s-D-Ala-His-D-2-Ν al-Arg-Trp-Cys)-N H2 1167,39 1167,40 99,9 SEQ ID N° 49
Exemplo 3: Estudos in vitro
Os compostos aqui descritos podem ser e foram testados para actividade como ligandos de um ou mais dos receptores de melanocortina, de acordo com os seguintes processos. Um especialista na técnica saberia que processos semelhantes aos aqui descritos podem ser utilizados para ensaiar as actividades de ligação dos compostos a moléculas de receptores de melanocortina.
Ensaios de Ligação de Radioligandos
As membranas celulares utilizadas para os ensaios de ligação de receptor in vitro foram obtidas de células CH0-K1 transgénicas expressando, de um modo estável, os subtipos 1, 3, 4 ou 5 do receptor hMC-R. As células CH0-K1 expressando o tipo de receptor hMC-R desejado foram sonicadas (Branson®, regulação 7, aproximadamente 30 s) em Tris-HCl a 50 mM gelado, a pH 7,4 e, depois, centrifugadas a 39000 g, durante 10 minutos a, aproximadamente, 4 °C. Os sedimentos foram ressuspensos no mesmo tampão e centrifugados a 50000 g, durante 10 minutos a, aproximadamente, 4 °C. Os sedimentos lavados contendo as 60 membranas celulares foram armazenados a, aproximadamente, -80 °C. A inibição competitiva da ligação de [1251 ] (Tyr2) - (Nle4-D-Phe7) a-MSH ( [ 125I ] -NDP-oí-MSH, Amersham
Biostiences®) foi efectuada em placas de polipropileno de 96 poços. As membranas celulares (1-10 pg proteina/poço), preparadas como descrito acima, foram incubadas em Tris-HCl a 50 mM, a pH 7,4, contendo albumina de soro bovino (BSA) a 0,2%, MgCl2 a 5 mM, CaCl a 1 mM e bacitracina a 0,1 mg/mL, com concentrações crescentes do composto de teste e 0,1-0,3 nM de [ I]—NDP—a—MSH durante, aproximadamente, 90-120 minutos a, aproximadamente, 37 °C. O ligando [ 125I] -NDP-oí-MSH ligado foi separado de [ I ]-NDP-oí-MSH livre por filtraçao através de placas de filtro de fibra de vidro GF/C (Unifilter®; Packard), pré-embebidas com polietilenimina a 0,1% (p/v) (PEI), utilizando um colector Packard Filtermate® Os filtros foram lavados três vezes com Tris-HCl a 50 mM, a pH 7,4, a uma temperatura de, aproximadamente, O 1 o O CD depois, ensaiados para radioactividade utilizando um contador de cintilação Packard
Topcount®. Os dados de ligaçao foram analisados por análise de regressão não linear assistida por computador (ajuste XL; IDBS) .
Uma selecção dos péptidos foi testada utilizando o ensaio acima discutido e as constantes de ligação (Ki em nM) são apresentadas nas Tabelas 2A, 2B e 2C. TABELAS 2A, 2B e 2C - Dados de Ensaio de Ligação de Radioligando para Compostos Seleccionados 61
Tabela 2A
Composto Ki hMC 1—R Ki hMC 3-R Ki hMC 4-R Ki hMC 5-R Ki hMC 1-R/ MC 4-R SEQ ID N° Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-HÍs-D- Phe-Arg-Trp-Cys)-NJH2 3,87 10, 1 2,09 430 1,9 SEQ ID N° 50 Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-PHe-Arg-T rp-Cys)-NHi 4, 01 12, 1 1, 76 352 2,3 SEQ ID N° 50 Ac-D-Arg-c(Cy s-D-AI o -H is-D-Phe-Arg-Tr p-Pen)-N Hh 8,29 13,3 2,78 816 3,0 SEQ ID N° 51 Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe- Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2 3,93 172 11,0 538 0,36 SEQ ID N° 52 Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-Pen)-N Hh 1, 81 20,5 4,57 502 0,4 SEQ ID N° 52 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D- Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 9,67 22,0 4,2 1900 2,3 SEQ ID N° 51 Ac-D-Arg-c (Asp-H i s-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2 0,79 45,5 1,21 493 0,6 SEQ ID N° 53 Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe- Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2 0,68 20,7 1,01 783 0,7 SEQ ID N° 53
Tabela 2B
Composto Ki hMC 1- R Ki hMC 3-R Ki hMC 4-R Ki hMC 5-R Ki hMC 1-R/ MC 4-R SEQ ID N° Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D- 2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-Nhh 114 63,9 3,07 1657 37, 1 SEQ ID N° 16 Ac-Nle-c(Cy s-D-AI a-H i s-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NHi 11 26 7,6 1800 1,4 SEQ ID N° 7 62 (continuação)
Composto Ki hMC 1- R Ki hMC 3-R Ki hMC 4-R Ki hMC 5-R Ki hMC 1-R/ MC 4-R SEQ ID N° D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-A rg-T φ-β-A la-D-Cy s)-Thr-NH2 0, 05 9,3 1,1 2,9 0,0 SEQ ID N° 24 N le-c(Cys- His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH> 0,07 4, 1 0, 85 8,8 0,1 SEQ ID N° 27 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-Pen)-NH2 0,12 10 0,43 0,42 0,3 SEQ ID N° 32 Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-Cys)-NH2 0, 05 1,3 0, 47 0,2 0,1 SEQ ID N° 34 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe- Arg-Trp-p-Ala-Lys)-NH2 0,0996 9318 0,617 10,9 0,16 SEQ ID N° 1 Ac-N]e-c(Cys-HisO-Phe-Arg-T rp-Ahx-Cys)-NH2 , 0132 16, 1 1,23 0,359 0, 11 SEQ ID N° 2 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg- Tφ-β-A]a-D-Cys)-Thr-NH2 0,207 43,2 2,58 344 0,08 SEQ ID N° 3 D-Phe-c(Cys-HÍs-D-Phe-Arg- Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2 0,420 106 4, 75 1260 0,09 SEQ ID N° 3 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-T rp-Apn-Cys)-NH’ 0,0951 9,33 0,894 13,4 0, 11 SEQ ID N° 2 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-T φ-Apn-Lys)-NH: 0,999 300 11,1 431 0,09 SEQ ID N° 4 Ac-Cha-cíAspvHis-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-Lys)-N H2 0,106 11, 8 1, 49 110 0,07 SEQ ID N° 6 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-Ly s)-N H2 0,0506 9,89 1, 04 16,3 0, 05 SEQ ID N° 6 Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-N H2 0,884 223 22,5 609 0,04 SEQ ID N° 11 63 (continuação)
Composto Ki hMC 1- R Ki hMC 3-R Ki hMC 4-R Ki hMC 5-R Ki hMC 1-R/ MC 4-R SEQ ID N° Ac-hCha-c(Asp-H is-D-Phe-Arg'Trp-Gaba-Lys)-NH2 0, 721 93,5 56,0 747 0,01 SEQ ID N° 11 Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba- Lys)-NEh 0,227 14,5 2,99 164 0,08 SEQ ID N° 11 Ac-hPhe-c(As^>-His-D-Phe- Arg-Trp>-Gaba-Lys)-Nl-b 0,277 25,2 3,37 203 0,08 SEQ ID N° 11 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe- Arg-D-Trp-p-Ala-Cys)-NH2 0,323 14,1 1,96 24, 0 0,16 SEQ ID N° 15 Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D- Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 34, 1 118 17, 0 5560 2,01 SEQ ID N° 21 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-T rp-Pen)-N Hh 29,1 22,8 3,84 2550 7,58 SEQ ID N° 22 D-Pho-c(Cys-His-D-Phe-hArg- Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 0, 442 123 10,3 521 0,04 SEQ ID N° 23 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg- Bip-p*Ala-D-Cys)-Thr-NH2 5, 80 3370 583 1130 0,01 SEQ ID N° 25 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr- hArg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr- Nhh 0,0567 31,4 14,7 9,27 0 SEQ ID N° 24 D-Phe-c(CyS-His-D-Phe-hArg-Bip-β-Ala-D*Cys)-Thr-N H2 1,68 1260 172 1220 0,01 SEQ ID N° 26 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-h Arg-Bi ρ-β- A la-D-Cy s)-Thr-NH2 0,128 85,6 36,9 38,0 0 SEQ ID N° 26 Ac-Nle<(Cys-D-Ala-His-D- Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-NH2 0,352 149 3,01 339 0,12 SEQ ID N° 54 Ac-Nfle-c(Cys-D-Ala-His-D- Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)-NH2 3,93 876 48,0 4940 0,08 SEQ ID N° 54 64 (continuação)
Composto Ki hMC 1- R Ki hMC 3-R Ki hMC 4-R Ki hMC 5-R Ki hMC 1-R/ MC 4-R SEQ ID N° Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-T rp-p-Ala-Cys)-NH2 0,995 287 4, 80 766 0,21 SEQ ID N° 54 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D- Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 0,848 184 3,76 956 0,23 SEQ ID N° 54 Ac-Nlo-c(Cys-D-Ala-His-D- Phf-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2 1, 10 228 7,58 859 0, 15 SEQ ID N° 54 Ac-Nle-c(Asp-D’Ala-His-D- Phe-Arg-Trp-Lys)-Nhb 0,659 98,9 2,55 4, 19 0,26 SEQ ID N° 28 Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D- Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2 4, 12 445 50,6 4300 0,08 SEQ ID N° 28 Ac-c(Cys-G 1 u -His-D-Phe-Arg-T rp-Ai a-Cys)-NH2 111 1710 47, 7 694 2,33 SEQ ID N° 55 Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe- Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2 262 2500 96, 4 1460 2, 72 SEQ ID N° 55 Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe- Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2 199 5990 96,7 > 10000 2, 06 SEQ ID N° 56 Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe- Arg-2-Na]-Ala-Cys)-NH2 132 4560 40, 7 8810 3,24 SEQ ID N° 56 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D- Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NHi 9,12 1130 22, 1 2860 0, 41 SEQ ID N° 57 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-P-Ala-Cys)-NPb 1,00 227 5,55 496 0,18 SEQ ID N° 57 Ac-Nle-c{Cys-D-Ala-His-D-Phe- A rg-T rp-Gaba-Cy s)-N H2 0,536 169 3,12 358 0, 17 SEQ ID N° 57 Ac-N le-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe- Arg-T r p- Pen )-OH 32,1 330 17, 4 165 1,84 SEQ ID N° 29 65 (continuação)
Composto Ki hMC 1- R Ki hMC 3-R Ki hMC 4-R Ki hMC 5-R Ki hMC 1-R/ MC 4-R SEQ ID N° Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-T rp-Cys)-N H2 10,6 41, 1 7,69 54,9 1,38 SEQ ID N° 30 Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D- Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 13,0 104 10, 1 40 1,29 SEQ ID N° 30 Ac-N le-c(Cy s-D-I le-H is-D-Phe-Arg-T rp-Cys)-NH2 4,28 38,5 9,0 12,5 0,48 SEQ ID N° 30 Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D- Phe-Arg-Trf>-Cys)-NH2 1,60 6,82 4, 13 5,57 0,39 SEQ ID N° 30 Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D- Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 12,0 85, 8 11,2 40 1, 07 SEQ ID N° 30 Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-T rp-Cys)-N hb 0,353 2,08 1, 41 0,857 0,25 SEQ ID N° 30 Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe- Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 0,537 86,1 5, 89 2,56 0,09 SEQ ID N° 31 Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba -Pen )-N H2 0, 744 178 3,51 2,69 0,21 SEQ ID N° 32 Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-Cy s)-N Hi 0,216 17,4 0,995 0,486 0,22 SEQ ID N° 33 Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe- Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 0, 107 9, 11 0,884 0,354 0,12 SEQ ID N° 33 Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe- Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 0, 148 13,9 1,06 0,423 0, 14 SEQ ID N° 33 Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe- Arg-Trp-Gaba-Cys)-Nhb 0,254 18,5 2,13 0,714 0,12 SEQ ID N° 33 Ac-V a l-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NHi 0,256 29,9 1,98 0,864 0,13 SEQ ID N° 33 66 (continuação)
Composto Ki hMC 1- R Ki hMC 3-R Ki hMC 4-R Ki hMC 5-R Ki hMC 1-R/ MC 4-R SEQ ID N° Ac-2- Na 1 -c(Cy s-H i s-D-Phe-Arg-T rp-Caba-Cys)-NH2 0,560 39,2 2,94 2,73 0,19 SEQ ID N° 33 Phe-c(Cy s- Hi s-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 0,186 15,2 4,93 0,537 0,04 SEQ ID N° 34 Ac-N le-c(Cy s-3-Pa 1 -D-Phe-Arg-T φ-Ga ba -Cy s)-N Hi 21,1 151 10, 4 92,6 2,03 SEQ ID N° 35 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-T rp-Cys)-OH 30,7 152 15,6 114 1,97 SEQ ID N° 36 Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg- D-Trp-Gaba-Cys)-NHi 5,20 150 138 20,3 0,04 SEQ ID N° 37 Ac-N le-c( Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-AIa-Lys)-NH2 4, 89 290 21,3 11,1 0,23 SEQ ID N° 58 Ac-N le-c(Cy s-D-Ala-H is-D-2-Na 1 -Arg-T rp-Cy s)-Nbh 25,5 3,82 7,61 102 3,35 SEQ ID N° 16 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D- 2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2 32,5 5, 85 2,53 94,6 12,85 SEQ ID N° 16 Ac-NJe-c(Cys-D-Ala-His-D- 2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2 22,2 12, 7 16,6 125 1,34 SEQ ID N° 20 Ac-Nle-c(Asp>-His-D-2-Nal- Arg-Trp-A]a-Lys)-NPh 1, 17 1,56 0,277 3,24 4,22 SEQ ID N° 38 Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal- Arg-T^i-P-Ala-Lys)-NH2 0,648 2,78 0,329 1,4 1,97 SEQ ID N° 38 Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-T φ-G aba-Cy s)-N Hí 0,393 1,86 0,375 1, 11 1,05 SEQ ID N° 39 Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-T rp-Ahx-Cys)-NH2 0,333 2,91 0,998 0,366 0,33 SEQ ID N° 39 67 (continuação)
Composto Ki hMC 1- R Ki hMC 3-R Ki hMC 4-R Ki hMC 5-R Ki hMC 1-R/ MC 4-R SEQ ID N° Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2- Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2 0,461 2, 45 0,931 1,37 0,50 SEQ ID N° 40 Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-NaJ-Arg-T rp-Gaba-Lys)-NI-L· 0,576 3,98 2,82 3,91 0,20 SEQ ID N° 40
Tabela 2C
Composto Ki hMC 1-R Ki hM C 3-R Ki hMC 4-R Ki hMC 5-R Ki hMC 1-R/ MC 4-R SEQ ID N° Ac - Arg-c( Cy s-D-AI a- H is-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2 17,9 1,68 0,256 23, 4 69,9 SEQ ID N° 49
Bioensaio de AMP Cíclico
Os níveis de AMP cíclico (cAMP) intracelular foram determinados por um ensaio de electroquimioluminescência (ECL) (Meso Scale Discovery®, Gaithersburg, MD; a seguir referido como MSD) . As células CH0-K1 expressando, de um modo estável, os subtipos do receptor hMC foram suspensas em tampão de ensaio RMPI 1640® (o tampão RMPI 1640 contém isobutilmetilxantina (IBMX) a 0,5 mM e cocktail de proteína a 0,2% (bloqueador A de MSD)). As células CHO-K1 transgénicas expressando, de um modo estável, os subtipos 1, 3, 4 ou 5 do receptor hMC foram doseadas a uma densidade de, aproximadamente, 7000 células/poço em placas de 68 384 poços Multi-Array® (MSD), contendo eléctrodos de carbono integrados e revestidas com anticorpo anti-cAMP. Foram adicionadas concentrações crescentes dos compostos de teste e as células foram incubadas durante, aproximadamente, 40 minutos a, aproximadamente, 37 °C. Após esta incubação, foi adicionado tampão de lise (solução salina tamponada com HEPES, com MgCl2 e Triton X-100®, a pH 7,3) contendo cocktail de proteína a 0,2% e 2,5 nM de cAMP marcado com ruténio TAG™ (MSD) e as células foram incubadas durante, aproximadamente, 90 minutos, à temperatura ambiente. No fim do segundo período de incubação, foi adicionado tampão de leitura (solução tamponada com Tris contendo um co-reagente ECL e Triton X-100, a pH 7,8) e os níveis de cAMP nos lisados celulares foram imediatamente determinados por detecção ECL com um Sector Imager 6000 reader® (MSD) . Os dados foram analisados utilizando uma análise de regressão não linear assistida por computador (ajuste XL; IDBS) e apresentados como um valor de EC50 ou um valor de Kb. A EC50 representa a concentração de um composto agonista necessária para se obter 50% da resposta máxima de reacção, e. g. , 50% do nível máximo de cAMP, como determinado utilizando o ensaio descrito acima. O valor de Kb reflecte a potência de um antagonista e é determinado por análise de Schild. Em resumo, as curvas de concentração-resposta de um agonista são efectuadas na presença de concentrações crescentes de um antagonista. O valor de Kb é a concentração de antagonista que produziria um desvio de duas vezes na curva de concentração-resposta para um agonista. É calculado através da extrapolação da linha numa representação gráfica de Schild para zero no eixo Y. 69
Foi testada uma selecçao de compostos utilizando os ensaios acima discutidos e os resultados são apresentados Tabelas 3A, 3B, 3C e 3D. TABELAS 3A, 3B, 3C e 3D - Dados de Bioensaio de cAMP para
Compostos Seleccionados
Tabela 3A
Composto ec50 hMC 1-R EC50 hMC 3-R EC50 hMC 4-R EC50 hMC 5-R EC50 hMC 1-R/ MC4-R SEQ ID N° Ac-Arg-c( Cy s-D-Ala-His-D-Phe-Arg-T rp-Cy s)-N bb 5, 79 5,25 0,313 1630 18,0 SEQ ID N° 50 Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Ar g-T rp-Cys)-N bb 6, 17 5,6 0,397 1020 16,0 SEQ ID N° 50 Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-T rp- Pen)-N bb 26,5 10,5 0,493 2440 54, 0 SEQ ID N° 51 Ac-D-Arg-c{Cys- His-D-Phe-Arg Trp-Gaba-Pen)-Nbb 8, 43 32,4 0,959 2140 9,0 SEQ ID N° 52 Ac-Arg-c(Cys- H is-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-Pen)-Nbb 4, 23 8,09 0, 719 23,2 6,0 SEQ ID N° 52 Ac-Arg-c(Cys-D- Ala-His-D-Phe- Arg-Trp-Pen)-Nbb 48,3 13,3 0,79 10000 61,0 SEQ ID N° 51 Ac-D-Arg -c (Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-AI a-Lys)-N bb 1, 48 5, 76 0,078 297 19,0 SEQ ID N° 53 70 (continuação) ec50 ec50 ec50 ec50 ec50 Composto hMC hMC hMC hMC hMC 1-R/ SEQ ID N° 1—R 3-R 4-R 5-R MC4-R Ac-Arg-c(Asp-His- D-Phe-Arg-Trp- Ala-Lys)-NH2 1,39 2,89 0, 055 467 25, 0 SEQ ID N° 53 ND = não determinado
Tabela 3B
Composto ec50 hMC 1-R ec50 hMC 3-R ec50 hMC 4-R ec50 hMC 5-R ec50 hMC1-R/ MC 4-R SEQ ID N° Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-T rp-Cys)-NH2 2,4 0,33 0,078 420 31 SEQ ID N° 7 D-PHe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-T φ-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 0,35 1,1 0, 11 0,37 3 SEQ ID N° 24 N le-c(Cy s-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2 0,31 0,27 0,018 3,1 17 SEQ ID N° 27 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe- Arg-Trp-Caba-Pen)-NH2 0,28 0,24 0,028 3,9 10 SEQ ID N° 32 Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-Cys)-NH2 0,37 0,1 0,021 1,7 18 SEQ ID N° 34 AoNIe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-T rp-p-Ala-Lys)-NH2 0, 834 0, 145 0, 128 2,79 6,52 SEQ ID N° 1 AoNle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-T rp-Apn-Cys)-N H2 0, 76 0, 199 0,0492 1, 73 15, 45 SEQ ID N° 2 71 (continuação)
Composto ec50 hMC 1—R ec50 hMC 3-R ec50 hMC 4-R ec50 hMC 5-R ec50 hMCl-R/ MC 4-R SEQ ID N° Ac-Cha-c(Asp-His-D- Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NHh 3,26 0,189 0,0949 30,2 34,35 SEQ ID N° 6 AoNle-c(Asp-His-D- Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NHs 1,37 0,628 0, 131 3,48 10,46 SEQ ID N° 6 Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-T rp-Gaba-Lys)-Nhb 2,27 3,32 7,24 415 0,31 SEQ ID N° 11 Ac-NIe-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 ND 1,89 0,531 ND ND SEQ ID N° 21 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-Nhb 14,3 2,03 0,183 2240 78, 14 SEQ ID N° 22 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)T yr-hArg-T φ-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 0,345 2, 71 5376 2,38 0,06 SEQ ID N° 24 D-Phe-c(Cys-His-D- (Et)Tyr-hArg-Bip-p-Ala- D-Cys)-Thr-NH2 0,685 81,8 86,9 31,8 0,01 SEQ ID N° 26 AoNIle-c(Asp-D-Ala-His- D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2 0,931 3,22 1,65 >10000 0,56 SEQ ID N° 28 Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe- Arg-T rp-Cys)-Nhh 3,24 0, 465 0,0915 78,5 35, 41 SEQ ID N° 30 Ac-N le-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-T rp-Cys)- NH2 0, 819 0,541 0, 453 45,3 1,81 SEQ ID N° 30 ND = não determinado 72
Tabela 3C
Composto EC50 hMC 1-R Kb hMC 3-R Kb MC 4-R EC5 0 hMC 5-R SEQ ID N° Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Na 1 - Arg-T rp-Cys)-Nhh 17,6 12, 4 38,8 11, 8 SEQ ID N° 16 Ac-Nle-c(Asp-His-D-2- Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)- NH2 0,619 2,98 0,109 0,189 SEQ ID N° 38 Ac-iS] 1 e-c( Asp-H i s-D-2- Nal-Arg-Trf)-p-Ala-Lys)- NJ-b 0,913 0,536 0,346 0,489 SEQ ID N° 38 Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-N a 1 - Arg-T rp-G aba-Cy s)- NH2 0,231 18, 4 0,782 0, 153 SEQ ID N° 39 Ac-Nle-c(Cys-His-D-2- Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)- NHz 0,581 10,8 0,967 0,126 SEQ ID N° 39 Ac-h Phe-c( Asp-H i s-D-2-Nal-Arg-T rp-Gaba-Lys)-NHj 0, 413 9,32 0,824 0,307 SEQ ID N° 40 Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Na 1-Arg-T φ-Gaba-Lys)-NH2 1,27 3,02 0, 442 0,736 SEQ ID N° 40 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala· His-D-2-Nal-Arg-X-Nal- Cys)-NH2 383 61,5 53,6 2842 SEQ ID N° 16 73
Tabela 3D
Composto EC50 hMC 1-R Kb hMC 3-R Kb MC 4-R EC50 hMC5-R SEQ ID N° Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His- D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)- NH2 193 5, 72 1,58 1111 SEQ ID N° 49
Exemplo 4: Estudos in vivo
Os compostos aqui descritos podem ser e foram testados para um efeito após ingestão de alimento e/ou peso corporal de acordo com os seguintes processos. Um especialista na técnica saberia que processos semelhantes aos aqui descritos podem ser utilizados para ensaiar o efeito dos compostos após ingestão de alimento e/ou peso corporal.
Os compostos de ligandos activando os receptores de melanocortina testados nos estudos in vivo foram como se segue (Tabela 4):
Tabela 4 Código de Ligando Estrutura Composto A Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 SEQ ID N° 7 Composto B Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 SEQ ID N° 22 Composto C Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2 SEQ ID N° 32 Composto D D-Phe—c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 SEQ ID N° 24 Composto E Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 SEQ ID N° 50 Composto F Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 SEQ ID N° 50 Composto G Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 SEQ ID N° 51 74
Experiências de alimentação aguda (jejum)
Os ratos Sprague Dawley macho (250 g) foram alojados em gaiolas individuais e mantidos sob condições de 12:12 horas de luz:escuridão. Os ratos foram submetidos a jejum, durante 18 horas, antes do inicio da experiência, com água disponível ad libitum. No tempo 0, os ratos foram injectados subcutaneamente (sc) com compostos seleccionados, a doses de 500 ou 100 nmole/kg, ou com veículo, e foi-lhes proporcionado alimento. O consumo de alimento individual foi medido a cerca de 1, 2, 3, 4, 5 e 6 horas após injecção. Os dados para compostos seleccionados são apresentados nas Figuras IA e 1B.
Experiências de alimentação aguda (sem jejum)
Os ratos Sprague Dawley macho (250 g) são alojados em gaiolas individuais e mantidos sob condições de 12:12 horas de luz:escuridão. O alimento e a água está disponível ad libitum através da experiência. No tempo 0, os ratos são injectados, sc, com composto, a doses de 500 ou 100 nmole/kg, ou com veículo. O consumo de alimento individual é medido a cerca de 1, 2, 3, 4, 5 e 6 horas após injecção.
Experiências de alimentação crónica
Os ratos Sprague Dawley macho (250 g) foram alojados em gaiolas individuais e mantidos sob condições de 12:12 horas de luz:escuridão, com alimento e água disponíveis ad libitum. Os ratos foram injectados, sc, 3x/dia (aproximadamente, 0800 horas, 1200 horas e 1600 horas) com composto, a diversas doses, ou com 75 veículo, durante 7 dias. 0 peso corporal e consumo de alimento individuais foram medidos diariamente. Os dados para compostos seleccionados da invenção são apresentados nas Figuras 2A e 2B, Figuras 3A e 3B e Figuras 4A e 4B.
Administração e Utilização
Os péptidos aqui descritos podem ser proporcionados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos desses sais incluem mas não estão limitados aos formados com ácidos orgânicos (e. g. , ácido acético, láctico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succinico, benzóico, metanossulfónico, toluenossulfónico ou pamóico), ácidos inorgânicos (e. g., ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico) e ácidos poliméricos (e. g., ácido tânico, carboximetilcelulose, poliláctico, poliglicólico ou copolímeros de ácidos poliláctico-glicólico) . Um método típico de preparação de um sal de um péptido é bem conhecido na técnica e pode ser alcançado por métodos padrão de permuta de sal. Consequentemente, o sal de TFA de um péptido (o sal de TFA resulta da purificação do péptido através da utilização de HPLC preparativo, eluindo com TFA contendo soluções tampão) pode ser convertido noutro sal, tal como um sal de acetato, através da dissolução do péptido numa pequena quantidade de solução aquosa de ácido acético a 0,25 N. A solução resultante é aplicada a uma coluna de HPLC semi-prep (Zorbax®, 300 SB, C-8) . A coluna é eluída com: (1) solução aquosa de acetato de amónio a 0,1 N, durante 0,5 horas; (2) solução aquosa de ácido acético a 0,25 N, durante 0,5 horas e (3) um gradiente linear (20% a 100% de solução B, ao longo de 30 minutos), a um caudal de 4 mL/min (a solução A é solução aquosa de ácido acético a 0,25 N; a solução B é ácido acético a 76 0,25 N em acetonitrilo/água, 80:20). As fracções contendo o péptido são recolhidas e liofilizadas até à secura.
Como é bem conhecido dos especialistas na técnica, as utilizações conhecidas e potenciais de péptidos, com actividade agonista ou antagonista de receptor de melanocortina (MC-R), são variadas e numerosas, deste modo, a administração dos compostos aqui descritos, para efeitos de dedução de um efeito agonista, podem ter os mesmos efeitos e utilizações que a própria melanocortina. A presente invenção inclui, dentro do seu âmbito, composições farmacêuticas compreendendo, como um ingrediente activo, um agonista selectivo do receptor de melanocortina 4, de fórmula Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID N° 50), em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. A dosagem de ingrediente activo nas composições desta invenção pode ser variada; contudo, é necessário que a quantidade do ingrediente activo seja de modo a que uma forma de dosagem adequada seja obtida. A dosagem seleccionada depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração e da duração do tratamento. Em geral, uma dosagem eficaz para as actividades desta invenção é na gama de lxlCT7 a 200 mg/kg/dia, de um modo preferido, lxl0~4 a 100 mg/kg/dia que pode ser administrada como uma dose única ou dividida em múltiplas doses.
Os compostos desta invenção podem ser administrados pelas vias de administração oral, parentérica (e. g., injecção intramuscular, intraperitoneal, intravenosa ou subcutânea ou implante) , nasal, vaginal, rectal, sublingual ou tópica e podem 77 ser formulados com veículos farmaceuticamente aceitáveis para proporcionar formas de dosagem apropriadas para cada via de administração.
As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nessas formas de dosagem sólidas, o composto activo é misturado com, pelo menos, um veículo inerte farmaceuticamente aceitável, tal como sacarose, lactose ou amido. Essas formas de dosagem também podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais que não esses diluentes inertes, e. g., agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tamponização. Os comprimidos e pílulas podem ser, ainda, preparados com revestimentos entéricos.
As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes farmaceuticamente aceitáveis, os elixires contendo diluentes inertes geralmente utilizados na técnica, tal como água. Além desses diluentes inertes, as composições também podem incluir adjuvantes, tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão e agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
Para administração parentérica, as preparações de acordo com esta invenção incluem soluções, suspensões ou emulsões estéreis, aquosas ou não aquosas. São exemplos de solventes ou veículos não aquosos o propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais, tais como azeite e óleo de milho, gelatina e ésteres orgânicos injectáveis, tal como oleato de etilo. Essas formas de dosagem também podem conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, molhantes, emulsionantes e dispersantes. As 78 preparações podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, através da incorporação de agentes esterilizantes dentro das composições, através da irradiação das composições ou através do aquecimento as composições. As preparações também podem ser preparadas na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou qualquer outro meio injectável estéril, imediatamente antes da utilização.
As composições para administração rectal ou vaginal são, de um modo preferido, supositórios que podem conter, além da substância activa, excipientes, tais como manteiga de cacau ou uma cera de supositório.
As composições para administração nasal ou sublingual também são preparadas com excipientes padrão bem conhecidos na técnica.
Além disso, um composto desta invenção pode ser administrado numa composição de libertação prolongada, tais como as descritas nas seguintes patentes e pedidos de patente. A Patente U.S. N° 5672559 ensina composições de libertação prolongada compreendendo um agente bioactivo e um poliéster. A Patente U.S. N° 5595760 ensina composições de libertação prolongada compreendendo um agente bioactivo numa forma gelificável. A Patente U.S. N° 5821221 ensina composições de libertação prolongada poliméricas compreendendo um agente bioactivo e quitosano. A Patente U.S. N° 5916883 ensina composições de libertação prolongada compreendendo um agente bioactivo e ciclodextrina. 79
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS
<110> BIOMEASURE, INCORPORATED
<120> LIGANDOS DO RECEPTOR DE MELANOCORTINA <13 0> 146P2/PCT2 <140> PCT/US2006/26586 <141> 2006-07-10 <150> US 60/748850 <151> 2005-12-09 <150> US 60/697779 <151> 2005-07-08 <160> 61 <170> Patentln versão 3.3
<210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina 80 <22 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <22 0> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <22 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> xaa = D-Phe <22 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = beta-Ala ou ácido 1-amino-l-ciclo-hexanocarboxílico (A6c <22 0> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <40 0> 1 Xaa Asp His Xaa Arg Trp Xaa Lys 1 5 81 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <22 0> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = ácido 6-amino-hexanóico (Ahx) ou ácido 5-aminopentanóico (Apn) 82
<22 0> <221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> ΑΜΙDAÇÃO <400> 2 xaa cys His xaa Arg Trp xaa cys 1 5
<210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (D . . (D <223> Xaa = D-Phe <22 0> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Ciei ico 83 <22 0>
<221> CARACTERISTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <22 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = Ala, beta-Ala ou ácido 4-aminobutírico (Gaba <22 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (8) . . (8) <223> Xaa = D-Cys <22 0> <221> MOD_RES <222> (9) . . (9) <223> AMIDAÇÃO <40 0> 3 Xaa Cys His Xaa Arg Trp Xaa Xaa Thr 1 5 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial 84 <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <22 0>
<221> DOMÍNIO <222> (2)..(8) <223> Cíclico <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (4)..(4) <223> Xaa = D-Phe <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (7)..(7) <223> Xaa = ácido 5-aminopentanóico (Apn) <22 0>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDAÇÃO <400> 4
Xaa Asp His Xaa Arg Trp Xaa Lys 1 5 85 <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = ácido 1-amino-l-ciclo-hexanocarboxílico (A6c modificado com acilo (AC) <22 0> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Ciclico <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = ácido 4-aminobutirico (Gaba) 86 <22 0> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <40 0> 5 Xaa Asp His Xaa Arg Trp xaa Lys 1 5 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = D-beta-(2-naftil)Ala (D-2-Nal), beta-ciclo-hexilAla (Cha) ou Nle, todos modificados com acilo (AC) <22 0> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico 87 <22 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <22 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba) <22 0> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <40 0> 6 Xaa Asp His Xaa Arg Trp Xaa Lys 1 5 <210> 7 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (D . · (D <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) 88 <22 0> <221> DOMINIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Ala, beta-Ala, ácido 4-aminobutírico (Gaba), ácido alfa-aminoisobutírico (Aib) ou Gly <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5) . . (5) <223> Xaa = D-Phe <22 0> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <40 0> 7 Xaa Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial 89 <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <22 0> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (2) . . (2) <223> Xaa = D-Cys <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = Ala, D-Ala, beta-Ala, ácido 4-aminobutírico (GcLbcL) , ácido alfa-aminoisobutírico (Aib) ou Gly <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5) . . (5) <223> Xaa = D-Phe 90 <22 0> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> ΑΜΙDAÇÃO <40 0> 8 xaa Xaa xaa His Xaa Arg Trp cys 1 5 <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <22 0> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico 91 <22 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Ala, beta-Ala, ácido 4-aminobutirico (Gaba), ácido alfa-aminoisobutirico (Aib) ou Gly <22 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (5) . . (5) <223> Xaa = D-Phe <22 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (8) . . (8) <223> Xaa = D-Cys <22 0> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <40 0> 9 Xaa Cys Xaa His Xaa Arg Trp Xaa 1 5 <210> 10 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial 92 <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <22 0>
<221> DOMÍNIO <222> (2)..(8) <223> Cíclico <22 0>
<221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Cys <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (3)..(3) 4-aminobutírico <223> Xaa = Ala, D-Ala, beta-Ala, ácido (Gaba) ou ácido alfa-aminoisobutírico (Aib) <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Phe 93 <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (8) . . (8) <223> Xaa = D-Cys <22 0> <221> MOD_ _RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <40 0> 10
Xaa Xaa xaa His Xaa Arg Trp Xaa 1 5
<210> 11 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1) (Oic), (D-Cha), D-Phe, <223> Xaa = ácido octa-hidroindole-2-carboxilico ciclo-hexilGly (Chg), homo-ciclo-hexilAla (hCha), D-betaciclo-hexilAla ácido nipecótico (Nip), homo-Pro (hPro), homo-Leu (hLeu), Phe, D-ciclo-hexilGly (D-Chg) homo-Phe (hPhe), 94 beta-homoMet (beta-hMet) ou ácido 4-aminobutírico (Gaba), todos modificados com acilo (AC) <22 0> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba) <22 0> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <40 0> 11 Xaa Asp His Xaa Arg Trp Xaa Lys 1 5
<210> 12 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial 95 <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = beta-ciclo-hexilAla (Cha) modificado com n-butanoílo <22 0>
<221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba) <22 0> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO 96 <40 0> 12
Xaa Asp His Xaa Arg Trp xaa Lys 1 5
<210> 13 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = beta-ciclo-hexilAla (Cha) i , homo-ciclo-hexilAla (hCha) , Leu, homo-Leu (hLeu) ou Phe, todos modificados com acilo (AC) <22 0> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe 97 <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <22 0> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <40 0> 13 xaa Asp His xaa Arg xaa Ala Lys 1 5
<210> 14 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (D . · (D <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <22 0> <221> DOMÍNIO <222> (2)..(8 <223> Cíclico 98 <22 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <22 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <22 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = D-Ala, beta-Ala, ácido 4-aminobutirico (Gaba), ácido (Αρη) 7-amino-heptanóico (Aha) o ácido 5-aminopentanóico <22 0> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <40 0> 14 Xaa Asp His Xaa Arg Xaa Xaa Lys 1 5 <210> 15 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial 99 <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> cíclico <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = ácido 5-aminopentanóico (Apn), ácido 4-aminobutírico (Gaba) , ácido 6-amino-hexanóico (Ahx) , beta-Ala, D-Ala 100 <220> <221> MOD_RES <2 2 2> (8) . . (8) <223> ΑΜΙDAÇÃO <400> 15 xaa Cys His Xaa Arg xaa xaa Cys 1 5 <210> 16 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (D . · (D <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <22 0> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> <22 0> Cíclico <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Ala 101 <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-beta-(2-naftil)Ala (D-2-Nal) <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (7)..(7) ou <223> Xaa = Trp, beta-(2-naftil)Ala (2-Nal) beta-(1-naftil)Ala (1-Nal) <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDAÇÃO <400> 16
Xaa Cys Xaa His Xaa Arg xaa Cys 1 5
<210> 17 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina 102 <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1) <223> Xaa = Nle modificado com n-butanoilo <220>
<221> DOMÍNIO <222> (2)..(8) <223> cíclico <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (7)..(7) <223> Xaa = beta-(2-naftil)Ala (2-Nal) ou Trp <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDAÇÃO 103 <4 Ο 0> 17
Xaa Cys Xaa His xaa Arg xaa cys 1 5
<210> 18 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <22 0> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Ala <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Phe 104 <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7) <223> Xaa = beta-(2-naftil)Ala (2-Nal), beta-(1-naftil)Ala (1-Nal) ou 3-benzotienilAla (Bal) <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDAÇÃO <400> 18
Xaa Cys xaa His Xaa Arg xaa cys 1 5
<210> 19 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1)..(1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) 105 <220> <221> DOMINIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = D-Ala <2 2 0> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <400> 19 Xaa Asp His Xaa Arg Trp xaa Lys 1 5 <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina 106 <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <220>
<221> DOMÍNIO <222> (2)..(8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-beta-2-naftilAla (D-2-Nal) <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (7)..(7) <223> Xaa = 3-benzotienilAla (Bal) <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDAÇÃO 107 <4Ο0> 20
Xaa Cys Xaa His Xaa Arg Xaa Cys 1 5 <210> 21 <211> 8
<212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <22 0> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (2) . . (2) <223> Xaa = penicilamina (Pen) <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Ala 108 <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Phe <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> ΑΜΙDAÇÃO <400> 21
Xaa Xaa Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5
<210> 22 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0>
<221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1)..(1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <22 0>
<221> DOMÍNIO <222> (2)..(8) <223> Ciclico 109 <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (2) . . (2) <223> Xaa = Cys ou penicilamina (Pen) <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (5) . . (5) <223> Xaa = D-Phe <2 2 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (8) . . (8) <223> Xaa = penicilamina (Pen) <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <400> 22
Xaa Xaa xaa His Xaa Arg Trp Xaa 1 5 110
<210> 23 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5) . . (5) <223> Xaa = homo-Arg (hArg) <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = beta-Ala 111 <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (8) . . (8) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_ _RES <222> (9) . . (9) <223> AMIDAÇÃO <400> 23
Xaa Cys His Xaa Xaa Trp Xaa xaa Thr 1 S
<210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Phe <22 0>
<221> DOMÍNIO <222> (2)..(8) <223> Cíclico 112 <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4) <223> Xaa = D-(Et)Tyr <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (5)..(5) <223> Xaa = Arg ou homo-Arg (hArg) <220>
<221> CARACTERÍ STICA_MISC
Xaa Cys hís xaa Xaa Trp Xaa Xaa Thr 1 5 <222> (7) . . (7) <223> Xaa = beta-Ala <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (8) . . (8) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_ _RES <222> (9) . . (9) <223> AMIDAÇÃO <400> 24 113 <210> 25 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (6)..(6) <223> Xaa = 4,4'-bifenilAla (Bip) <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = beta-Ala 114 <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (8) . . (8) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_ _RES <222> (9) . . (9) <223> AMIDAÇÃO <400> 25
Xaa Cys His Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Thr 1 5
<210> 26 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Phe <22 0>
<221> DOMÍNIO <222> (2)..(8) <223> Ciclico 115 <220> <221> CARACTERÍSTICA_ _MI SC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe ou D-(Et) <220> <221> CARACTERÍSTICA_ _MI SC <222> (5) . . (5) <223> Xaa = homo-Arg (hArg) <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (6)..(6) <223> Xaa = 4,4'-bifenilAla (Bip) <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = beta-Ala <220>
<221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (8)..(8) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9)
<223> AMIDAÇÃO 116 <4Ο0> 26
Xaa Cys His xaa xaa xaa Xaa Xaa Thr 1 5 <210> 27 <211> 8
<212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle <22 0> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = ácido 5-aminopentanóico (Apn) 117 <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <400> 27
Xaa Cys His Xaa Arg Trp xaa cys 1 5 <210> 28 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) ..(1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Ala 118 <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (5) . . (5) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = Trp ou 3-benzotienilAla (Bal) <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <400> 28 Xaa Asp Xaa His Xaa Arg Xaa Lys 1 5 <210> 29 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (D . · (D <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) 119 <220> <221> DOMINIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5) . . (5) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (8) . . (8) <223> Xaa = penicilamina (Pen) ou Cys <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> 0 terminal C é o ácido livre <4 0 0> 29 Xaa Cys Xaa His Xaa Arg Trp Xaa 1 5 120 <210> 30 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = ácido D-alfa-aminobutírico (D-Abu), D-Val, D-Ile, D-Leu, D-terc-Leu (D-Tle) ou D-beta-ciclo-hexilAla (D-cha) <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5) . . (5) <223> Xaa = D-Phe 121 <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> ΑΜΙDAÇÃO <400> 30 xaa cys xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 31 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <22 0> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> cíclico <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (2) . . (2) <223> Xaa = penicilamina (Pen) 122 <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba) <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <400> 31 Xaa Xaa His Xaa Arg Trp Xaa Cys 1 5 <210> 32 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (D . · (D <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) 123 <220>
<221> DOMINIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (2) . . (2) <223> Xaa = Cys ou penicilamina (Pen) <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (8) . . (8) <223> Xaa = penicilamina (Pen) <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO 124 <4Ο0> 32
Xaa Xaa His Xaa Arg Trp Xaa Xaa 1 5 <210> 33 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Leu, beta-ciclo-hexilAla (Cha) , Ile, Phe, Vai ou beta-(2-naftil)Ala (2-Nal), todos modificados com acilo (AC) <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe 125 <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba) <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 33 xaa cys His Xaa Arg Trp xaa cys 1 5 <210> 34 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle ou Phe <22 0> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico 126 <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba) <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <400> 34 Xaa Cys His Xaa Arg Trp Xaa Cys 1 5 <210> 35 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (D . · (D <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) 127 <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = beta-(3-piridiil)Ala (3-Pal) <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <2 2 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba) <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <400> 35
Xaa Cys Xaa Xaa Arg Trp Xaa Cys 1 5 128
<210> 36 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <220> <221> DOMÍNIO <2 2 2> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5) . . (5) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> 0 terminal C é o ácido livre 129 <4Ο0> 36
Xaa Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 37 <211> 8
<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (6) . . (6) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba) 130 <220> <221> MOD_RES <2 2 2> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <400> 37 Xaa Cys His Phe Arg xaa xaa cys 1 5 <210> 38 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (D . · (D <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4) <223> Xaa = D-beta-(2-naftil)Ala (D-2-Nal 131 <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = Ala ou beta-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 38 Xaa Asp His Xaa Arg Trp Xaa Lys 1 5 <210> 39 < 211 > 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (D . · (D <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico 132 <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4) <223> Xaa = D-beta-(2-naftil)Ala (D-2-Nal) <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (7)..(7) ácido <223> Xaa = ácido 4-aminobut irico (Gaba) ou 6-amino-hexanóico (Ahx) <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDAÇÃO <400> 39 xaa cys His xaa Arg Trp xaa cys 1 5
<210> 40 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina 133 <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = homo-Phe (hPhe) ou beta-ciclo-hexilAla (cha), ambos modificados com acilo (AC) <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-beta-(2-naftil)Ala (D-2-Nal) <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba) <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <400> 40 Xaa Asp His Xaa Arg Trp xaa Lys 1 5 134 <210> 41 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = beta-Ala ou ácido 5-aminopentanóico (Apn <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> 0 terminal C é o ácido livre 135 <4Ο0> 41
Xaa Asp His Xaa Arg Trp Xaa Lys 1 5 <210> 42 <211> 8
<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <22 0> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe 136 <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7) ou ácido <223> Xaa = ácido 6-amino-hexanóico (Ahx) 5-aminopentanóico (Apn) <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> 0 terminal C é o ácido livre <400> 42
Xaa Cys His xaa Arg Trp Xaa cys
1 S
<210> 43 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0>
<221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Phe 137 <220> <221> DOMINIO <222> (2) . . (9) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = Ala, beta-Ala ou ácido 4-aminobutírico (Gaba) <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (8) . . (8) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) é o ácido livre <223> 0 terminal C é o ácido livre <4 0 0> 43 xaa Cys His xaa Arg Trp Xaa Xaa Thr 1 5 138 <210> 44 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = beta-ciclo-hexilAla (Cha), Nle, ciclo-hexilGly (Chg), D-beta-ciclo-hexilAla (D-cha), homo-ciclo-hexilAla (hcha), D-ciclo-hexilGly (D-chg) ou homo-Phe (hPhe), todos modificados com acilo (AC) <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba) 139 <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ο terminal C é ο ácido livre <400> 44
Xaa Asp His Xaa Arg Trp Xaa Lys 1 5
<210> 45 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <22 0>
<221> DOMÍNIO <222> (2)..(8) <223> Cíclico <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (4)..(4) <223> Xaa = D-Phe 140 <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (7)..(7) (Gaba), ácido <223> Xaa = ácido 4-aminobutírico 6-amino-hexanóico (Ahx), beta-Ala ou D-Ala <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> 0 terminal C é o ácido livre <400> 45
Xaa cys His xaa Arg Xaa Xaa Cys 1 5
<210> 46 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1)..(1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) 141 <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5) . . (5) <223> Xaa = D-beta-(2-naftil)Ala (D-2-Nal) <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = Trp, beta-(2-naftil)Ala (2-Nal), beta-(1-naftil)Ala (1-Nal) ou 3-benzotienilalanina (Bal <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> 0 terminal C é o ácido livre <400> 46 Xaa Cys Xaa His Xaa Arg Xaa Cys 1 5 142
<210> 47 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <220> <221> DOMÍNIO <2 2 2> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (2) . . (2) <223> Xaa = penicilamina (Pen) <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5) . . (5) <223> Xaa = D-Phe 143 <220>
<221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> 0 terminal C é ο ácido livre <400> 47 xaa xaa xaa His xaa Arg Trp Cys 1 5 <210> 48 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe 144 <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba) <2 2 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (8) . . (8) <223> Xaa = penicilamina (Pen) <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> 0 terminal C é o ácido livre <400> 48 Xaa Cys His Xaa Arg Trp Xaa Xaa 1 5 <210> 49 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> MOD_RES <222> (D . · (D <223> modificado com acilo (AC) 145 <220>
<221> DOMINIO <2 2 2> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (3) . . (3) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5) . . (5) <223> Xaa = D-beta-(2-naftil)Ala (D-2-Nal) <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO
<400> 49 Arg Cys xaa His xaa Arg Trp cys 1 5 <210> 50 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial 146 <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1) <223> Xaa = Arg ou D-Arg, ambos modificados com acilo (AC) <220>
<221> DOMÍNIO <222> (2)..(8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Phe <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDAÇÃO <400> 50 xaa cys Xaa His xaa Arg Trp Cys 1 5 147 <210> 51 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = D-Arg ou Arg, ambos modificados com acilo (AC) <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5) . . (5) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (8) . . (8) <223> Xaa = penicilamina (Pen) 148 <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> ΑΜΙDAÇÃO <400> 51 xaa Cys Xaa His Xaa Arg Trp Xaa 1 5 <210> 52 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = D-Arg ou Arg, ambos modificados com acilo (AC) <22 0> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <22 0> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe 149 <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba) <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (8) . . (8) <223> Xaa = penicilamina (Pen) <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <400> 52 Xaa Cys His Xaa Arg Trp Xaa Xaa 1 5 <210> 53 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina <22 0> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (D . · (D <223> Xaa = D-Arg ou Arg, ambos modificados com acilo (AC) 150 <220>
<221> DOMÍNIO <222> (2)..(8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4) <223> Xaa = D-Phe <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> ΑΜΙDAÇÃO <400> 53
Xaa Asp His Xaa Arg Trp Ala Lys 1 5
<210> 54 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina 151 <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (9) <223> cíclico <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (5) . . (5) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (8) . . (8) <223> Xaa = Gly, D-Ala, beta-Ala, ácido 4-aminobutírico (Gaba) ou ácido 5-aminopentanóico (Apn
<220> <221> MOD_RES <222> (9) . . (9) <223> AMIDAÇÃO 152 <4Ο Ο> 54
Xaa Cys Xaa His xaa Arg Trp Xaa Cys 1 5
<210> 55 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220> <221> MOD_RES <222> (D . · (D <223> modificado com acilo (AC) <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (4)..(4) <223> Xaa = D-Phe 153 <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (6)..(6) <223> Xaa = Trp ou beta-(2-naftil)alanina (2-Nal) <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDAÇÃO <400> 55
Cys Glu His Xaa Arg xaa Ala Cys 1 5
<210> 56 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modificado com acilo (AC) <220>
<221> DOMÍNIO <222> (2)..(8) <223> Cíclico 154 <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <2 2 2> (2) . . (2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (6)..(6) <223> Xaa = Trp ou beta-(2-naftil)Ala (2-Nal <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <400> 56 Cys Xaa His Xaa Arg xaa Ala Cys 1 5 <210> 57 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina 155 <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (9) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (5) . . (5) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (8) . . (8) <223> Xaa = Ala, beta-Ala ou ácido 4-aminobutírico (Gaba)
<220> <221> MOD_RES <222> (9) . . (9) <223> AMIDAÇÃO 156 <4Ο0> 57
Xaa Cys xaa His xaa Arg Trp Xaa Cys 1 5 <210> 58 <211> 9
<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (9) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5) . . (5) <223> Xaa = D-Phe 157 <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7) <223> Xaa = 3-benzotienilAla (Bal) <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9)
<223> AMIDAÇÃO <400> 58
Xaa Asp Xaa His Xaa Arg Xaa Ala Lys 1 S
<210> 59 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-homo-ciclo-hexilAla (D-hcha) modificado com acilo (AC) 158 <220> <221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍ STICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba) <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <400> 59 Xaa Asp His xaa Arg Trp Xaa Lys 1 5 <210> 60 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Ligando do receptor de melanocortina 159 <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = beta-ciclo-hexilAla (Cha) modificado com n-butirilo <220>
<221> DOMÍNIO <222> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (4) . . (4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> CARACTERISTICA_MISC <222> (7) . . (7) <223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba) <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO <40 0> 60 Xaa Asp His Xaa Arg Trp Xaa Lys 1 5 160
<210> 61 <211> 8 <212> PRT
<213> Sequência Artificial <220> <223> Ligando do receptor de melanocortina <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1) .. (1) <223> Xaa = Nle modificado com acilo (AC) <220> <221> DOMÍNIO <2 2 2> (2) . . (8) <223> Cíclico <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Glu <220> <221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5) . . (5) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (8) . . (8) <223> AMIDAÇÃO 161 <4Ο0> 61
Xaa Cys xaa His xaa Arg Trp Cys 1 5
Lisboa, 22 de Junho de 2012 162

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4, de acordo com a fórmula: Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID N° 50) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto agonista selectivo do receptor de melanocortina 4 de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, para utilização no tratamento de uma doença ou estado clinico inflamatório, agudo ou crónico, em que a referida doença ou estado é seleccionado do grupo consistindo de inflamação geral, doença inflamatória intestinal, inflamação cerebral, sépsis e choque séptico.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, para utilização no tratamento de uma doença ou estado clinico com um componente auto-imune, em que a referida doença ou estado é seleccionado do grupo consistindo de artrite reumatóide, artrite gotosa e esclerose múltipla. 1
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, para utilização no tratamento de uma doença ou estado clinico metabólico, acompanhado de aumento de peso, em que a referida doença ou estado é seleccionada do grupo consistindo de obesidade, distúrbios alimentares e Síndrome de Prader-Willi.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, para utilização no tratamento da obesidade ou de um distúrbio alimentar.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, para utilização na diminuição da ingestão de alimentos, ou para diminuição do peso corporal, ou para diminuição da ingestão de alimento e diminuição do peso corporal.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, para utilização no tratamento de uma doença ou estado clínico neoplásico, em que a referida doença ou estado é seleccionada do grupo consistindo de cancro da pele e caquexia cancerosa, ou para utilização no tratamento de um estado clinico reprodutivo ou sexual, em que a referida doença ou estado é seleccionado do grupo consistindo de endometriose, hemorragia uterina, disfunção sexual, disfunção eréctil e resposta sexual diminuída em fêmeas, ou para utilização no tratamento de uma doença ou estado clínico resultando de tratamento ou estímulo a um organismo, em que a referida doença ou estado é 2 consistindo de seleccionada do grupo consistindo de rejeição de transplante de órgão, lesão de isquemia e reperfusão, ferimento e lesão de medula espinal e perda de peso, devido a um processo médico seleccionado do grupo consistindo de quimioterapia, rádioterapia, imobilização temporária ou permanente e diálise, ou para utilização no tratamento de uma doença ou estado clinico cardiovascular, em que a referida doença ou estado é seleccionada do grupo consistindo de choque hemorrágico, choque cardiogénico, choque hipovolémico, distúrbios cardiovasculares e caquexia cardíaca, ou para utilização no tratamento de uma doença ou estado clínico pulmonar, em que a referida doença ou estado é seleccionada do grupo consistindo de síndrome de insuficiência respiratória aguda, fibrose pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crónica e asma, ou para utilização no aumento da tolerância imunitária ou tratamento de alergias, ou para utilização no tratamento de uma doença ou estado clínico dermatológico, em que a referida doença ou estado é seleccionado do grupo consistindo de psoríase, depleção da pigmentação da pele, acne e formação quelóide, ou para utilização no tratamento de uma doença ou estado clínico comportamental ou do sistema nervoso central ou neuronal, em que a referida doença ou estado é seleccionado do grupo consistindo de ansiedade, depressão, disfunção da memória e dor neuropática, ou para utilização no tratamento de uma doença ou estado clínico renal, em que a referida doença ou estado é seleccionada do grupo consistindo de caquexia renal e natriurese, ou para utilização na modulação do peso ovariano, desenvolvimento placentário, secreção de prolactina, secreção de FSH, crescimento fetal intra-uterino, parturição, espermatogénese, libertação de tiroxina, síntese e libertação de aldosterona, temperatura 3 corporal, pressão sanguínea, frequência cardíaca, tónus vascular, fluxo sanguíneo cerebral, níveis de glucose no sangue, secreção de sebo, secreção de feromona, motivação, aprendizagem e comportamento, percepção da dor, neuroprotecção e crescimento nervoso, ou para utilização na modulação do metabolismo ósseo, formação óssea e desenvolvimento ósseo. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, para utilização na inibição do consumo de álcool, redução do consumo de álcool, tratamento do alcoolismo ou tratamento do abuso de álcool. composição 2, para estados diabetes, Composto de acordo com a reivindicação 1 ou uma farmacêutica de acordo com a reivindicação utilização no tratamento da diabetes, diabetológicos relacionados ou complicações da tal como retinopatia. Lisboa, 22 de Junho de 2012
PT10170694T 2005-07-08 2006-07-10 Ligandos do receptor de melanocortina PT2236151E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69777905P 2005-07-08 2005-07-08
US74885005P 2005-12-09 2005-12-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2236151E true PT2236151E (pt) 2012-07-02

Family

ID=37637790

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT172028367T PT3354273T (pt) 2005-07-08 2006-07-10 Ligandos do recetor de melanocortina
PT101825669T PT2286825T (pt) 2005-07-08 2006-07-10 Ligandos do recetor de melanocortina
PT121887848T PT2548568T (pt) 2005-07-08 2006-07-10 Ligandos do recetor de melanocortina
PT10170694T PT2236151E (pt) 2005-07-08 2006-07-10 Ligandos do receptor de melanocortina

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT172028367T PT3354273T (pt) 2005-07-08 2006-07-10 Ligandos do recetor de melanocortina
PT101825669T PT2286825T (pt) 2005-07-08 2006-07-10 Ligandos do recetor de melanocortina
PT121887848T PT2548568T (pt) 2005-07-08 2006-07-10 Ligandos do recetor de melanocortina

Country Status (21)

Country Link
US (8) US8039435B2 (pt)
EP (6) EP3354273B1 (pt)
JP (4) JP4734411B2 (pt)
KR (2) KR101232201B1 (pt)
CN (4) CN101676298A (pt)
AU (2) AU2006269261B2 (pt)
CA (4) CA3228910A1 (pt)
DK (4) DK2236151T3 (pt)
ES (4) ES2663916T3 (pt)
FR (1) FR21C1060I2 (pt)
HK (2) HK1149190A1 (pt)
HU (4) HUE037147T2 (pt)
IL (3) IL188545A (pt)
NL (1) NL301150I2 (pt)
NZ (2) NZ565217A (pt)
PL (4) PL2236151T3 (pt)
PT (4) PT3354273T (pt)
RU (2) RU2439079C2 (pt)
SG (1) SG163585A1 (pt)
SI (1) SI3354273T1 (pt)
WO (1) WO2007008704A2 (pt)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007020152A1 (de) * 2007-04-26 2008-10-30 Charité - Universitätsmedizin Berlin Mittel zur antiinfektiven Behandlung eines Patienten
CA2689016C (en) 2007-05-25 2014-08-12 Ipsen Pharma S.A.S. Melanocortin receptor ligands modified with hydantoin
EP2167112A4 (en) * 2007-06-15 2012-01-25 Ipsen Pharma Sas CYCLIC PEPTIDE MELANOCORTIN RECEPTOR LIGANDS
RU2453328C2 (ru) * 2007-11-05 2012-06-20 Ипсен Фарма С.А.С. Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
TR201903610T4 (tr) 2008-05-27 2019-03-21 Genzyme Corp Alfa-melanosit uyarici hormonlarin peptid analoglari.
WO2009152079A1 (en) 2008-06-09 2009-12-17 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific peptides for treatment of sexual dysfunction
KR101726893B1 (ko) 2009-06-08 2017-04-13 팔라틴 테크놀로지스 인코포레이티드 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드
UY32690A (es) 2009-06-08 2011-01-31 Astrazeneca Ab Péptidos específicos para receptores de melanocortina
WO2010144341A2 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Palatin Technologies, Inc. Lactam-bridged melanocortin receptor-specific peptides
RU2012108110A (ru) * 2009-08-05 2013-09-10 Ипсен Фарма С.А.С. Применение меланокортинов для лечения дислипидемии
HUE031856T2 (en) * 2009-08-31 2017-08-28 Tensive Controls Inc Stabilized melanocortin ligands
WO2011060355A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Ipsen Pharma S.A.S Process for the synthesis of ac-arg-cyclo(cys-d-ala-his-d-phe-arg-trp-cys)-nh2
RU2548753C2 (ru) * 2009-11-16 2015-04-20 Ипсен Фарма С.А.С. Фармацевтические композиции лигандов рецепторов меланокортинов
EP2504351A4 (en) 2009-11-23 2013-10-30 Palatin Technologies Inc MELANOCORTIN-1 RECEPTOR-SPECIFIC LINEAR PEPTIDE
MX2012005862A (es) 2009-11-23 2012-09-07 Palatin Technologies Inc Peptidos ciclicos especificos del receptor de melanocortina-1.
WO2012172433A2 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Ipsen Pharma S.A.S. A sustained-release composition containing peptides as active ingredient
HRP20211950T1 (hr) 2011-12-29 2022-03-18 Rhythm Pharmaceuticals, Inc. Postupak liječenja poremećaja u vezi sa melanokortin-4 receptorom u heterozigotnim nosiocima
EP2705835A1 (en) 2012-06-08 2014-03-12 Ipsen Pharma S.A.S. Aqueous gelling compositions of soluble active pharmaceutical peptides providing modified release
DK2722340T3 (en) 2012-10-19 2015-06-08 Txp Pharma Gmbh Alpha- and gamma-MSH analogues
US10232018B2 (en) 2013-03-14 2019-03-19 Mallinckrodt Ard Ip Limited ACTH for treatment of acute respiratory distress syndrome
RU2019116003A (ru) * 2013-03-15 2019-07-17 Ритм Фармасьютикалз, Инк. Фармацевтические композиции
CN118240012A (zh) * 2013-03-15 2024-06-25 节奏制药公司 肽组合物
HUE052977T2 (hu) 2014-04-22 2021-06-28 Txp Pharma Gmbh Elágazó szénláncú aminosav-próbával rendelkezõ peptid analóg(ok)
SG10202101510XA (en) * 2015-09-30 2021-03-30 Rhythm Pharmaceuticals Inc Method of treating melanocortin-4 receptor pathway-associated disorders
WO2017066754A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for the treatment of depression and anxiety
US11542302B2 (en) 2015-10-15 2023-01-03 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Modulators of melanocortin receptors for the treatment of depression and anxiety
US20190255142A1 (en) * 2016-10-17 2019-08-22 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Novel modulators of melanocortin receptors for the treatment of depression and anxiety
JP2020514365A (ja) * 2017-03-15 2020-05-21 ノヴォ ノルディスク アー／エス メラノコルチン４受容体に結合可能な二環式化合物
US20210169969A1 (en) 2018-04-06 2021-06-10 Leonardus H.T. Van Der Ploeg Compositions for treating kidney disease
WO2019219714A1 (en) * 2018-05-15 2019-11-21 Novo Nordisk A/S Compounds capable of binding to melanocortin 4 receptor
AU2019273132A1 (en) * 2018-05-23 2020-12-17 Provincial Health Services Authority Radiolabeled melanocortin 1 receptor-specific alpha-melanocyte-stimulating hormone analogues for imaging or therapy
US11396535B2 (en) 2019-03-01 2022-07-26 Provincial Health Services Authority Cyclic peptide analogs of melanocortin and amanitin and methods of making such
MX2023003360A (es) * 2020-09-24 2023-06-23 Rhythm Pharmaceuticals Inc Metodos de tratamiento de trastornos asociados a la via del receptor de melanocortina-4.
WO2022251650A1 (en) * 2021-05-27 2022-12-01 The Regents Of The University Of Michigan Mc3r agonist peptides
WO2024083843A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Confo Therapeutics N.V. Amino acid sequences directed against the melanocortin 4 receptor and polypeptides comprising the same for the treatment of mc4r-related diseases and disorders

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US613874A (en) 1898-11-08 George e
US1613874A (en) 1922-03-29 1927-01-11 Miner Inc W H Friction draft gear
US5652214A (en) 1989-06-05 1997-07-29 Cephalon, Inc. Treating disorders by application of insulin-like growth factors and analogs
US5672659A (en) 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US5595760A (en) 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
US5665702A (en) 1995-06-06 1997-09-09 Biomeasure Incorporated Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides
US5916883A (en) 1996-11-01 1999-06-29 Poly-Med, Inc. Acylated cyclodextrin derivatives
SE9700620D0 (sv) 1997-02-21 1997-02-21 Wapharm Ab Cykliska peptider med selektivitet för MSH-receptor subtyper
US6350430B1 (en) 1997-10-27 2002-02-26 Lion Bioscience Science Ag Melanocortin receptor ligands and methods of using same
WO1999055679A1 (en) 1998-04-28 1999-11-04 Trega Biosciences, Inc. Isoquinoline compound melanocortin receptor ligands and methods of using same
MXPA01001100A (es) * 1998-07-27 2002-08-20 Univ Iowa State Res Found Inc Gen del receptor melanocortina-4 y su uso como un marcador genetico para contenido de grasa, ganacia de peso y7o consumo de alimento para animales.
EP1119252A4 (en) 1998-08-21 2004-03-03 Childrens Medical Center USE OF MELANIN FOR INHIBITING ANGIOGENESIS AND MACULAR DEGENERATION
US6603058B1 (en) 1998-12-09 2003-08-05 Oklahoma Medical Research Foundation Non-human animal model for obesity and uses thereof
US6716810B1 (en) 1998-12-09 2004-04-06 Eleanor Roosevelt Institute Composition and method for regulation of body weight and associated conditions
KR100558131B1 (ko) * 1999-03-29 2006-03-10 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 멜라노코르틴 수용체 리간드를 함유하는 약제학적 조성물및 멜라노코르틴 수용체 리간드를 함유하는 약제의제조방법
US7176279B2 (en) * 2000-06-28 2007-02-13 Palatin Technologies, Inc. Cyclic peptide compositions and methods for treatment of sexual dysfunction
US6579968B1 (en) * 1999-06-29 2003-06-17 Palatin Technologies, Inc. Compositions and methods for treatment of sexual dysfunction
ATE409410T1 (de) 1999-11-12 2008-10-15 Merck & Co Inc Zellen mit defizientem melanocortin-3-rezeptor, transgene mäuse und verfahren zur auswahl von substanzen, die das körpergewicht regulieren können
US6600015B2 (en) 2000-04-04 2003-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Selective linear peptides with melanocortin-4 receptor (MC4-R) agonist activity
IL152781A0 (en) * 2000-06-28 2003-06-24 Pfizer Prod Inc Melanocortin receptor ligands
US6720324B2 (en) 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
MXPA03002160A (es) 2000-09-13 2004-05-04 Eleanor Roosevelt Inst Metodo para el tratamiento de resistencia a insulina en obesidad y diabetes.
US20030113263A1 (en) 2001-02-13 2003-06-19 Oregon Health And Sciences University, A Non-Profit Organization Methods and reagents for using mammalian melanocortin receptor antagonists to treat cachexia
WO2002079146A2 (en) 2001-03-02 2002-10-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as modulators of melanocortin receptors and pharmaceutical compositions comprising same
US6770645B2 (en) * 2001-03-16 2004-08-03 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
JP2004534851A (ja) * 2001-07-11 2004-11-18 パラチン テクノロジーズ インク． メラノコルチン受容体に特異的な線状および環状ペプチド
US7034004B2 (en) 2002-05-07 2006-04-25 University Of Florida Peptides and methods for the control of obesity
US20040128136A1 (en) * 2002-09-20 2004-07-01 Irani Pourang Polad Internet voice browser
WO2005000338A1 (en) * 2003-06-19 2005-01-06 Eli Lilly And Company Uses of melanocortin-3 receptor (mc3r) agonist peptides
WO2005000339A2 (en) * 2003-06-19 2005-01-06 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor 4(mc4) agonists and their uses
US7084111B2 (en) 2003-06-23 2006-08-01 University Of Florida Research Foundation, Inc. Melanocortin receptor templates, peptides, and use thereof
AU2004267044B8 (en) 2003-08-20 2009-12-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (GLP)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (MC4) agonist peptide
CA2532026C (en) 2003-08-20 2012-04-17 Eli Lilly And Company Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (glp)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (mc4) agonist peptide
WO2005040109A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
DE10355559A1 (de) 2003-11-21 2005-06-23 Orthogen Ag Transskin
EP1694348A4 (en) 2003-12-10 2009-07-01 Merck & Co Inc VOLUNTARY INHIBITION OF CONSUMPTION OF ETHANOL USING MELANOCORTIN RECEPTOR 4 RECEPTOR AGONISTS
US20070123453A1 (en) 2004-03-29 2007-05-31 Heiman Mark L Uses of melanocortin-4 receptor (mc4r) agonist peptides administered by continuous infusion
WO2006037188A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Clinuvel Pharmaceuticals Limited Compositions and methods for inducing melanogenesis in a subject
WO2006073772A1 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Eli Lilly And Company Polyethylene glycol linked mc4r or mc3r agonist peptides
WO2006073771A2 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Eli Lilly And Company Polyethylene glycol linked mc4r or mc3r agonist peptides
NZ566489A (en) 2005-08-26 2008-10-31 Action Pharma As Therapeutically active alpha-MSH analogues

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009230799A1 (en) 2009-11-19
US20200095281A1 (en) 2020-03-26
CN101257916B (zh) 2013-04-03
EP1915167A2 (en) 2008-04-30
NZ580806A (en) 2012-07-27
PL2236151T3 (pl) 2012-10-31
US20180305406A1 (en) 2018-10-25
EP2236151B1 (en) 2012-05-23
EP3354273B1 (en) 2021-03-24
PT3354273T (pt) 2021-06-28
AU2009230799B2 (en) 2012-02-09
DK2236151T3 (da) 2012-07-09
CA2793119A1 (en) 2007-01-18
IL188545A0 (en) 2008-04-13
HUE055154T2 (hu) 2021-11-29
KR20080049711A (ko) 2008-06-04
WO2007008704A2 (en) 2007-01-18
US8039435B2 (en) 2011-10-18
PL3354273T3 (pl) 2021-10-11
EP2548568A2 (en) 2013-01-23
EP2548568B1 (en) 2018-01-10
DK3354273T3 (da) 2021-06-28
JP2009500427A (ja) 2009-01-08
KR101232201B1 (ko) 2013-02-12
CN105837661A (zh) 2016-08-10
CA2793119C (en) 2019-07-23
PL2548568T3 (pl) 2018-06-29
HUE031731T2 (en) 2017-07-28
KR20100016120A (ko) 2010-02-12
RU2009131092A (ru) 2011-02-20
HUS2100054I1 (hu) 2021-12-28
US20160368962A1 (en) 2016-12-22
EP2286825A3 (en) 2011-07-27
EP3925614A2 (en) 2021-12-22
RU2008104803A (ru) 2009-08-20
US20170240595A1 (en) 2017-08-24
PL2286825T3 (pl) 2017-06-30
EP3925614A3 (en) 2022-03-23
CN101676298A (zh) 2010-03-24
IL201732A (en) 2016-07-31
US9850280B2 (en) 2017-12-26
SI3354273T1 (sl) 2021-10-29
EP2548568A3 (en) 2013-07-17
FR21C1060I1 (fr) 2022-01-21
CA3044795A1 (en) 2007-01-18
ES2663916T3 (es) 2018-04-17
JP2010090130A (ja) 2010-04-22
DK2286825T3 (en) 2017-01-09
CA3228910A1 (en) 2007-01-18
EP2286825B1 (en) 2016-09-28
US20220127305A1 (en) 2022-04-28
US20110183886A1 (en) 2011-07-28
IL188545A (en) 2011-08-31
NZ565217A (en) 2010-03-26
JP5889513B2 (ja) 2016-03-22
CA2614615A1 (en) 2007-01-18
CN103755786B (zh) 2016-05-11
HK1149190A1 (en) 2011-09-30
AU2006269261A1 (en) 2007-01-18
US20180105557A1 (en) 2018-04-19
CN101257916A (zh) 2008-09-03
HUE037147T2 (hu) 2018-08-28
WO2007008704A3 (en) 2007-10-11
EP2286825A2 (en) 2011-02-23
KR100997177B1 (ko) 2010-11-29
PT2286825T (pt) 2017-01-02
EP2236151A1 (en) 2010-10-06
EP3354273A1 (en) 2018-08-01
IL246392A (en) 2017-07-31
NL301150I1 (pt) 2021-12-08
US20100279922A1 (en) 2010-11-04
JP2013253090A (ja) 2013-12-19
SG163585A1 (en) 2010-08-30
NL301150I2 (nl) 2022-11-24
IL201732A0 (en) 2010-06-16
US9458195B2 (en) 2016-10-04
JP5965520B2 (ja) 2016-08-03
PT2548568T (pt) 2018-03-21
FR21C1060I2 (fr) 2022-12-02
ES2877349T3 (es) 2021-11-16
RU2380372C2 (ru) 2010-01-27
CN103755786A (zh) 2014-04-30
JP2015232003A (ja) 2015-12-24
ES2386862T3 (es) 2012-09-03
ES2604328T3 (es) 2017-03-06
JP4734411B2 (ja) 2011-07-27
RU2439079C2 (ru) 2012-01-10
CA2614615C (en) 2012-10-16
EP1915167A4 (en) 2010-04-07
HK1258965A1 (zh) 2019-11-22
AU2006269261B2 (en) 2009-12-17
DK2548568T3 (en) 2018-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220127305A1 (en) Melanocortin receptor ligands
US20100173834A1 (en) Cyclic peptide melanocortin receptor ligands
AU2006269321A1 (en) Ligands of melanocortin receptors