PT2195131E

PT2195131E - Processo para produzir uma construção filamentar macroporosa tridimensional baseada numa inversão de fase e construção obtida por este processo

Info

Publication number: PT2195131E
Application number: PT08803417T
Authority: PT
Inventors: Ivo Thijs; Steven Hans Rik Wouter Mullens; Jan Roger Luyten; Wim Louis Bouwen
Original assignee: Vito Nv
Priority date: 2007-08-29
Filing date: 2008-08-29
Publication date: 2012-01-17
Also published as: WO2009027525A3; US20110064784A1; DK2195131T3; ES2375187T3; US20170362132A1; EP2195131A2; JP2010537679A; CA2696386A1; ATE530274T1; AU2008292089A1; EP2195131B1; WO2009027525A2; JP5323836B2; AU2008292089B2; CA2696386C

Description

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Descrição "Processo para produzir uma construção filamentar macroporosa tridimensional baseada numa inversão de fase e construção obtida por este processo"

Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a um processo para produzir uma construção filamentar macroporosa tridimensional em que os filamentos possuem uma micro-porosidade interligada e uma topografia de superfície irregular. 0 processo pode ser utilizado para a síntese de estruturas porosas compreendendo suportes filamentares completamente microporosos ou suportes filamentares possuindo uma camada exterior microporosa. 0 processo compreende uma combinação de uma deposição de um filamento 3D de uma pasta em pó específica seguida de um passo de inversão de fase que confere uma morfologia microporosa interligada e topografia de superfície rugosa aos suportes filamentares da construção. A presente invenção pode ser utilizada para a produção de construções altamente porosas que podem ser aplicadas como material para implante ortopédico e matrizes para engenharia de tecidos. A invenção disponibiliza assim porosidade a dois níveis: macroporosidade interligada com uma distribuição de tamanho de poros ajustável entre os filamentos e uma microporosidade interligada dentro das estruturas filamentares. A rugosidade acrescida da superfície torna tais construções osteocondutoras e promove o seu comportamento osteoindutor. 0 processo aqui descrito fazendo referência especificamente a Ti e ligas de Ti pode de facto ser utilizado para todos os metais e também para materiais cerâmicos e compósitos. 2

Antecedentes da Invenção

Estruturas altamente porosas são de grande importância para implantes ortopédicos e engenharia de tecidos ósseos. Uma estrutura de poros interligada com dimensões de poros grandes, preferencialmente > 100 μπι é um pré-requisito para incorporações ósseas.

Diferentes vias de fabrico têm sido aplicadas para preparar estruturas de suporte poliméricas, cerâmicas ou metálicas altamente porosas com tamanhos de poros que variam de 100-1000 μπι.

Desenvolvimentos recentes para o fabrico de estruturas de suporte metálicas biocompativeis preparadas à medida utilizando vários processos de formação de espumas incluem por exemplo, processos de moldes, frequentemente de revestimento de espumas de poliuretano com uma suspensão de pó como descrito na EP 1362129, a transformação directa em espuma de uma suspensão de pós, como descrito na EP1731247, processamento com suportes para manter espaços como descrito na EP1523390, deposição química por vapor (CDV) sobre uma superfície de carbono, como descrito na patente de invenção US N° 6,087,553, ou espuma de Ti-Ni obtida através da técnica SHS (síntese a alta temperatura auto propagada), como descrito na EP 1663330.

Desenvolvimentos recentes para o fabrico de estruturas de suporte biomédicas preparadas à medida utilizando vários processos de fabrico por escrita directa para a forma sólida livre (SFF) de estruturas periódicas resultaram em construções porosas baseadas na deposição robótica baseada em extrusão também referida como "robocasting", tal como revelado por exemplo na patente de invenção N° 6,993,406 e patente de invenção US N° 6,401,795; impressão tridimensional utilizando um dispositivo de deposição 3D de 3 fibras, também referido como Bioplotter revelado por exemplo na EP1274559, estrutura de suporte porosa fabricada por prototipagem rápida (Jia Ping Li et al. Biomaterials 27(2006) 1223-1235); processamento a laser (Laoui & Santos, Proceedings of the Lane 2004, página 475-484), ou fusão por feixe de electrões; tal como revelado por exemplo na EP 1583628 .

Por exemplo, Miranda et al. (Acta Biomaterialia, 2, 457-466, 2006) revela um processo para preparar estruturas porosas de suporte 3D de fosfato β-tricálcico (β-TCP) utilizando a técnica de "robocasting" (escrita directa). Este documento revela a preparação de tintas na forma de uma suspensão estável de um pó de fosfato β-tricálcico em água destilada na presença de um dispersante e floculante. As tintas em pó preparadas são então depositadas directamente em ambiente de solvente, em particular, num banho de óleo não molhante. A deposição num ambiente de solvente tem como objectivo evitar a secagem das tintas depositadas.

Num outro exemplo, o pedido de patente de invenção internacional W003/000480 revela diferentes processos de vazamento para produzir estruturas 3D, incluindo de solvente, de fusão, e vazamento de pastas de polímeros em moldes pré-formados. Por exemplo, é descrito o vazamento de material polimérico num molde 3D cerâmico pré-formado. Este documento não menciona especificamente condições particulares que necessitem ser aplicadas durante a formação dos moldes ou durante o vazamento dos materiais poliméricos nos moldes.

Para além da necessidade de uma estrutura porosa interligada com uma macroporosidade elevada e tamanhos de poros preferencialmente maiores do que 100 μπι, também a morfologia e mais particularmente a microporosidade e a rugosidade dos suportes filamentares que separam os poros 4 interligados numa estrutura porosa é extremamente importante. São conhecidos vários processos para tornar a superfície rugosa de implantes densos, por exemplo ataque ácido e por jacto. Também podem ser aplicadas várias técnicas de revestimento, baseadas em pulverização catódica, deposição de vapor, deposição de laser ou pulverização. 0 processo mais largamente utilizado envolve a utilização de um pulverizador de plasma de titânio (TPS). TPS torna o implante rugoso e efectua o seu revestimento simultaneamente. Contudo, o TPS como a maior parte das outras técnicas de revestimento ou para conferir rugosidade é uma técnica de linha de visão, isto é apenas aplicável a superfícies densas, uma vez que o interior de substratos porosos não pode ser alcançado. Como tal, apenas o exterior é afectado, sem modificar o interior de substratos porosos.

Neste contexto, é claro que existe a necessidade no estado da técnica de disponibilizar construções de implantes porosos filamentares que possuem uma rugosidade filamentar acrescida, assim como (micro)porosidade acrescida. Até agora, de acordo com o conhecimento da requerente não foram ainda divulgadas técnicas que permitam a preparação de construções que possuam uma rugosidade de superfície desejada conjuntamente com uma porosidade desejada, especialmente microporosidade. A presente invenção tem como objectivo disponibilizar uma construção filamentar porosa com uma morfologia filamentar melhorada. A presente invenção procura remediar pelo menos alguns dos problemas atrás mencionados e desvantagens das construções actualmente disponíveis e oferece outras vantagens em relação ao estado da técnica anterior. A invenção tem como objectivo fornecer um processo para preparar uma construção filamentar macroporosa 5 tridimensional constituída por filamentos que combinam microporosidade interligada e controlada e uma topografia de superfície rugosa. A presente invenção também diz respeito à disponibilização de uma construção filamentar microporosa tridimensional em que uma topografia de superfície rugosa é combinada com uma microporosidade controlada.

Sumário A presente invenção disponibiliza um processo de acordo com o definido na reivindicação 1 para produzir uma construção filamentar macroporosa possuindo uma morfologia filamentar microporosa controlável que é introduzida por inversão de fase. 0 processo pode ser utilizado para preparar uma estrutura porosa compreendendo suportes filamentares completamente microporosos, suportes filamentares possuindo uma camada microporosa, ou suportes filamentares possuindo uma microporosidade que varia desde o interior até ao exterior do filamento. A presente invenção consiste numa combinação de uma deposição de um filamento 3D de uma pasta de pós específica seguida de um passo de inversão de fase que cria uma morfologia melhorada desejada e topografia aos suportes filamentares da estrutura. A presente invenção pode ser utilizada para a produção de construções altamente porosas que podem ser aplicadas como material para implante ortopédico e matrizes para engenharia de tecido. As estruturas altamente porosas são caracterizadas por uma macroporosidade com uma distribuição de tamanho de poros ajustável entre os filamentos e a microporosidade interligada nos próprios filamentos tornando estes materiais adequados para optimizar a osteoindução e a osteocondução. 6 0 processo aqui descrito para Ti e ligas de Ti pode ser utilizado para todos os metais e mesmo para materiais cerâmicos e compósitos.

Mais em particular, num primeiro aspecto, a presente invenção disponibiliza um processo para produzir uma construção filamentar macroporosa tridimensional possuindo microporosida interligada e uma morfologia adequada de acordo com o definido na reivindicação 1.

Numa concretização preferida, o passo b) é efectuado num ambiente de não solvente.

Ainda numa outra concretização preferida, o passo c) compreende os passos de: cl) induzir uma inversão de fase fazendo contactar os ditos filamentos durante a deposição dos filamentos em contacto com um vapor não solvente, e c2) completar a inversão de fase mergulhando a estrutura do passo cl) num não solvente liquido criando deste modo uma estrutura porosa à base de filamentos possuindo uma morfologia filamentar adequada.

Induzindo a inversão de fase já durante a deposição dos filamentos (passo cl) do presente processo permite criar filamentos que possuem uma suficiente rigidez e força de modo a originar uma estrutura sólida 3D. A camada externa dos filamentos vai-se tornar rígida durante este passo. As suas vantagens incluem o facto de as pontes formadas pelos filamentos na estrutura 3D não se deformarem e é obtida uma boa adesão entre os filamentos que contactam uns com os outros. 0 passo cl) do presente processo permite ainda criar filamentos que possuem uma rugosidade de superfície adequada por inversão de fase à superfície. A inversão de fase é completada num próximo passo (passo c2) do presente processo mergulhando a estrutura num 7 solvente não líquido. Omitindo o passo cl) resultaria em filamentos que não aderem um ao outro e não disponibilizariam estruturas 3D adequadas. 0 passo c2) do presente processo ainda permite criar filamentos que têm uma microporosidade interligada adequada completando a inversão de fase no seio do filamento.

Os filamentos na estrutura porosa sinterizada à base de filamentos obtidos após o passo d) compreendem uma rugosidade de superfície média (Ra) que é mais elevada do que 4 μιη. Além disso, os filamentos na estrutura porosa à base de filamentos sinterizados obtidos após o passo d) possuem também uma microporosidade (após sinterização) compreendendo entre 1 e 50%, preferencialmente entre 5 e 30%. Por outras palavras, a invenção disponibiliza um processo em que os filamentos na estrutura porosa à base de filamentos possuem microporos entre 1 e 50%, preferencialmente entre 5 e 30% de microporos, em que os ditos microporos consistem em poros que possuem um tamanho de poros igual a ou inferior a 100 μπι. A aplicação de uma técnica de inversão de fase de acordo com a presente invenção disponibiliza uma microporosidade adequada aos filamentos que 1) se encontra interligada como resultado do processo de inversão de fase em que solvente e não solvente são permutados, 2) é controlável no que diz respeito à dimensão dos poros e quantidade, e 3) pode ser disponibilizado numa localização específica no filamento, por ex. na camada externa.

Tendo em vista a combinação destas três características, a inversão de fase é para ser considerada como uma nova 8 técnica para fornecer uma microporosidade adequada aos materiais cerâmicos ou metálicos.

Num segundo aspecto, a invenção disponibiliza uma construção filamentar macroporosa de acordo com o definido na reivindicação 15 compreendendo filamentos que possuem microporosidade interligada e que possuem uma morfologia adequada, sendo a dita construção obtida efectuando o presente processo. Mais em particular, a invenção disponibiliza uma construção filamentar macroporosa tridimensional compreendendo filamentos que possuem entre 1 e 50%, preferencialmente entre 5 e 30% de microporos interligados, em que os ditos microporos consistem em poros que possuem uma dimensão de poro igual a ou inferior a 100 μιη, e cujos filamentos possuem uma rugosidade média de superficie (Ra) superior a 4 [im, em que a dita construção é obtida, através do processo de acordo com a presente invenção. A presente invenção também disponibiliza uma construção filamentar macroporosa tridimensional à qual adere uma proteína promotora do osso (BMP) células estaminais, células de osteoblastos, produtos farmacêuticos e/ou uma sua mistura efectuada com um material pré-determinado seleccionado a partir do grupo compreendendo materiais metálicos, cerâmicos ou compósitos, e preferencialmente Ti ou uma liga de Ti, compreendendo filamentos que possuem uma rugosidade de superfície média (Ra) que é superior a 4 μπι. Preferencialmente os filamentos na dita construção possuem microporosidade interligada em que a dita microporosidade encontra-se entre 1 e 50%, preferencialmente entre 5 e 30%. A presente construção é assim caracterizada por compreender filamentos que possuem uma rugosidade de superficie média (Ra) que é superior a 4 μιη e que possuem entre 1 e 50%, 9 preferencialmente entre 5 e 30% de microporos interligados, em que os ditos microporos consistem em poros que possuem uma dimensão de poros igual ou inferior a 100 μπι. Deverá ser salientado que a presente estrutura é caracterizada em particular por possuir tanto uma rugosidade de superfície superior a 4 μιη como uma microporosidade entre 1 e 50%. Considerando o estado da técnica neste campo, uma tal construção pode ser considerada como não convencional e não usual, especialmente, uma vez que o estado da técnica neste campo não divulga a possibilidade de ter ambos estes parâmetros rugosidade de superfície e microporosidade numa construção única.

Inesperadamente a presente invenção possibilita a disponibilização de uma construção filamentar macroporosa tridimensional possuindo ambos os parâmetros em combinação numa única estrutura de suporte. Ainda estes dois parâmetros reflectem as melhorias que são obtidas com o presente processo. Assim as características da presente construção estão ligadas à ideia inventiva de aplicar uma técnica de inversão de fase, i.e. expondo o dito filamento durante a deposição dos filamentos a um vapor não solvente e a um não-solvente líquido. Estruturas que possuem ambos os parâmetros indicados de acordo com o conhecimento da requerente não podem ser fabricadas utilizando técnicas de fabrico conhecidas.

Num terceiro aspecto, a invenção disponibiliza uma composição que compreende uma construção como aqui revelado e que compreende ainda uma proteína promotora de osso (BMP), células estaminais, células osteoblásticas, produtos farmacêuticos e/ou uma sua mistura. 10

Num quarto aspecto, a invenção diz respeito à utilização de uma construção ou de uma composição de acordo com o aqui revelado para o fabrico de um produto biomédico, tal como um implante ósseo sintético, ou enxerto ósseo, uma estrutura de suporte para engenharia de tecido, um dispositivo de administração de um fármaco.

Num quinto aspecto, a invenção disponibiliza também um produto biomédico tal como um implante ósseo sintético, ou enxerto ósseo, uma estrutura de suporte para engenharia de tecidos, um dispositivo de administração de fármacos compreendendo uma construção, ou uma composição de acordo com o aqui revelado.

Construções filamentares de inversão de fase (PIFC) produzidas de acordo com o presente processo possuem uma rugosidade de superfície dos filamentos média (Ra) que é superior a 3 μπι, e preferencialmente superior a 4 μιη. Com base em parâmetros específicos de processamento a microporosidade induzida nos filamentos após sinterização encontra-se associada com a rugosidade de superfície obtida na presente invenção e pode ser do tipo dedo, do tipo esponja, ou uma combinação do tipo dedo-esponja. Uma superfície rugosa facilita a integração óssea de um implante e osso circundante e também auxilia na retenção mecânica de um implante na altura da colocação. A rugosidade da superfície também modula a actividade das células que interactuam com um implante e afecta deste modo a cura do tecido e o sucesso do implante. Além disso, a topografia da superfície de um implante desempenha um papel crítico na resposta das células do osso in vitro e in vivo. Demonstrou-se que a proliferação e diferenciação dos osteoblastos e produção de matriz in vitro era afectada pela topografia da superfície de titânio. Quando as 11 hastes de titânio das ancas são implantadas in vivo, a superfície da topografia afecta a taxa de ligação e a força da ligação osso-implante. As superfícies lisas de titânio induzem tecido fibroso, enquanto superfícies rugosas induzem formação de osso. 0 tipo de formação de tecido afecta tanto a qualidade do tecido regenerado e a força da ligação do tecido-implante. A força da ligação tecido implante desempenha um papel principal no sucesso clínico do implante.

Construções filamentares de inversão de fase (PIFC) produzidas de acordo com o presente processo possuem também uma área superficial altamente disponível, que é aproximadamente aumentada por um factor de pelo menos 2 ou mais, quando comparada com a superfície disponível nas construções do estado da técnica anterior, por ex. construções de não inversão de fase. A área superficial disponível possui um impacto no número de células aderentes e estabilidade da interface construção-osso. A área de superfície específica e a morfologia possui também um impacto no revestimento e ligação celular para imobilização de actividade terapêutica e regenerativa.

Para além da macroporosidade da dita construção que se origina a partir dos poros entre os filamentos, construções filamentares de inversão de fase (PIFC) produzidas de acordo com a presente invenção também possuem um elevado grau de microporosidade interligada dentro dos filamentos. A microporosidade induzida nos filamentos após sinterização é uma combinação de (1) a porosidade directamente induzida pela deslocação do solvente e não-solvente durante o processo de inversão de fase, (2) a calcinação do polímero solidificação de inversão de fase e (3) a diminuição do tamanho dos poros durante a sinterização. A (micro)porosidade do dito filamento encontra-se entre 1 e 50%, preferencialmente 12 entre 5 e 30%. Em particular o dito filamento possui entre 1 e 50%, preferencialmente entre 5 e 30% de microporos, em que os ditos microporos consistem em poros que possuem um diâmetro de poros inferior a 100 μπι. A invenção disponibiliza assim porosidade a dois níveis: macroporosidade interligada com uma distribuição de tamanho de poros entre os filamentos ajustável e uma microporosidade interligada dentro dos suportes filamentares. Microporos interligados dentro dos filamentos disponibilizam vias para a transferência de nutrientes e moléculas de sinalização para manter o crescimento do osso hospedeiro e para facilitar a osteoindução e a osteocondução.

Especialmente quando utilizado como um produto biomédico, tal como um implante ósseo sintético ou enxerto ósseo, uma estrutura de suporte para engenharia de tecido, um dispositivo para administração de fármaco, uma construção baseada em filamentos de acordo com a invenção compreendendo filamentos com uma microporosidade interligada adequada possui as vantagens de fornecer: 1) perfusão melhorada e transporte de nutrientes acrescido, através da construção; 2) um coeficiente mais elevado de fricção e menor micro movimento da construção (implante) no tecido circundante (osso); um elevado grau de micro movimento, em que o movimento relativo na interface do implante ósseo, é reconhecido como um factor que diminui a incorporação do osso e resulta na formação de tecido fibroso. 0 coeficiente de fricção influencia a estabilidade mecânica do implante e o seu movimento relativo com o tecido circundante. 13 3) uma melhor diferenciação celular e formação de tecido ósseo verdadeiro em vez de tecido fibroso 4) uma melhor ligação celular e 5) uma aplicação mais fácil de revestimento(s) adicionais sobre os filamentos. A morfologia acima indicada da construção obtida e em particular, a rugosidade da superfície e microporosidade dos filamentos, disponibilidade da superfície da construção determina entre outros a velocidade de drenagem que tem influência no transporte de nutrientes para o interior da estrutura de suporte. Além disso, o presente processo dá origem a construções com um maior coeficiente de fricção, e módulo elástico inferior que vai ter influência na estabilidade da interface do osso de estrutura.

Neste contexto, é claro que a presente construção possui características que a tornam particularmente adequada para ser utilizada como material de implante ortopédico e/ou matriz para engenharia de tecido. A invenção disponibiliza assim construções altamente porosas e uma distribuição de tamanho de poros ajustável entre filamentos e suportes filamentares com uma microporosidade controlável e interligada e uma rugosidade de superfície acrescida; que torna estas construções osteocondutoras e promove o seu comportamento osteoindutivo.

Outros benefícios, vantagens e utilizações da invenção vão-se tornar claros através da leitura e compreensão da memória descritiva abaixo e das figuras anexas.

Descrição das Figuras 14

Fig. 1 representa um fluxograma de um processo geral de acordo com a presente invenção.

Fig. 2 apresenta uma estrutura de suporte porosa de Ti com uma imagem detalhada (medidor de perfil) do padrão da superfície do filamento sem inversão de fase (A) e com inversão de fase (B) utilizando polisulfona PSf como ligante.

Fig. 3 apresenta uma estrutura de suporte com uma imagem detalhada (SEM) da morfologia do filamento e microporosidade interligada com inversão de fase (A) e sem inversão de fase (B) utilizando polisulfona PSf como ligante.

Fig. 4 apresenta imagens SEM de secções transversais de filamentos obtidos com uma variação na % de ligante de polisulfona (% em peso de polisulfona PSf em Ti) a partir de 0,00% (A); 2,78% (B) , 2,96% (C) , 4,72% (D), 8,7% (E) e 11,39% (F) de acordo com o exemplo 2 da presente invenção.

Fig. 5 apresenta uma imagem SEM de uma secção transversal de um filamento obtido com inversão de fase utilizando um ligante de acetato de celulose de acordo com o exemplo 3 da presente invenção.

Fig. 6 (A) apresenta um bocal 1 de co-extrusão adequado para ser utilizado de acordo com o presente processo. Fig. 6 (B) apresenta uma vista em perspectiva de diferentes bocais 4 que podem ser utilizados de acordo com o presente processo. Utilizando os bocais 4 ilustrados num processo de acordo com a invenção permite formar os filamentos com perfil. 15

Fig. 6 (C) apresenta uma vista em perspectiva de diferentes filamentos obtidos por extrusão através de bocais de acordo com o ilustrado na Fig. 6B.

Fig. 7 apresenta imagens microscópicas de (A) uma construção co-extrudida e (B) uma secção transversal de um seu filamento.

Fig. 8 apresenta um exemplo de uma construção filamentar macroporosa de titânio obtida com um processo de acordo com a presente invenção.

Fig. 9 apresenta um exemplo de uma construção filamentar macroporosa de hidróxi-apatite obtida com um processo de acordo com a presente invenção.

Fig. 10 ilustra a influência da quantidade de um ligante de inversão de fase de polisulfona (em % em peso de PSf) na rugosidade da superfície (Ra) de filamentos numa construção de acordo com a invenção.

Fig. 11 ilustra a influência da quantidade de um ligante de inversão de fase de polisulfona (em % em peso de PSf) na microporosidade (em %) de filamentos numa construção de acordo com a invenção.

Fig. 12 ilustra a influência da quantidade de um ligante de inversão de fase de polisulfona (em % em peso de PSf) sobre a área superficial específica (SSA em m2/g) de filamentos numa construção de acordo com a invenção.

Fig 13 ilustra a influência da quantidade de um ligante de inversão de fase de polisulfona (em % em peso de PSf) 16 na ductilidade (em %) de filamentos numa construção de acordo com a invenção.

Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção disponibiliza um processo baseado na inversão de fase para o fabrico de uma construção macroporosa tridimensional que possui uma morfologia filamentar microporosa adequada. A construção sinterizada obtida através de um processo de acordo com a invenção compreende estruturas filamentares com uma estrutura microporosa interligada e superfícies tornadas rugosas. 0 termo "inversão de fase", quando aqui utilizado envolve o processo de transformação de um polímero, por ex. depositado na forma de filamentos de uma maneira controlada de um estado líquido a um estado sólido. Este processo compreende a preparação de uma suspensão ou de uma solução de material pré-determinado para se tornar a construção numa mistura adequada solvente/ligante de inversão de fase dando a forma desejada à suspensão ou solução, e expondo a suspensão ou solução a um não solvente para provocar a precipitação do ligante de inversão de fase a partir da suspensão ou solução e formar uma construção com a forma desejada. A técnica de inversão de fase envolve a precipitação ou solidificação do ligante de inversão de fase num não solvente de modo a que seja formada uma matriz sólida. 0 termo "inversão de fase" é bem conhecido no estado da técnica para produzir construções porosas e por exemplo claramente definido no livro de texto intitulado "Basic Principies of Membrane Technology", de Mulder M., Kluver Academic Publishers, 1996. 17 0 termo "porosidade" quando aqui utilizado refere-se a uma medida dos espaços vazios num material após sinterização e é aqui medido como uma percentagem entre 0 e 100%.

Os termos "macroporosidade" ou "macroporoso" ou "altamente poroso", quando aqui utilizado refere-se à porosidade da construção com macroporos que possuem uma dimensão de poros superior a 100 μιη em diâmetro. Os termos "macroporosidade" ou "macroporos" são em algumas concretizações da invenção considerados como sinónimos. 0 termo macroporosidade indica assim que a construção da invenção possui macroporos possuindo um diâmetro de poros superior a 100 μπι de diâmetro. O termo "microporosidade" ou microporoso" diz respeito à porosidade dos filamentos como tal após a sinterização e inclui microporos que possuem um tamanho de poros igual a ou inferior a 100 μιη. Os termos "microporosidade" ou microporos" são nalgumas concretizações da invenção considerados como sinónimos. O termo microporosidade indica assim que os filamentos da invenção possuem microporos possuindo uma dimensão de poros igual ou inferior a 100 μπι de diâmetro, e possuindo por exemplo uma dimensão de poros compreendida entre 0,1 e 100 μπι, ou entre 0,5 e 100 μπι, ou entre 1 e 30 μπι, e por exemplo inferior a 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 10, 5, 1 μπι.

Os termos "suportes filamentares", "suportes" ou "filamentos", são aqui utilizados como sinónimos e dizem respeito a uma suspensão ou solução, quando aqui definido que foi depositada, por ex. por co(extrusão) na forma de filamentos. 0 termo "microporosidade" interligada, quando aqui utilizado no que diz respeito a filamentos microporosos 18 indica que os (micro)poros de vários filamentos que são depositados de acordo com a invenção num padrão 3D pré-determinado estão ligados uns aos outros, e como tal disponibilizam vias, por ex. para a transferência de nutrientes e sinalização de moléculas na construção, e entre filamentos de acordo com a invenção. 0 termo macroporosidade "interligada" é aqui utilizado no que diz respeito a construções macroporosas e os (macro)poros da construção estão ligados uns aos outros, e como tal disponibilizam vias, por ex. para a transferência de nutrientes e moléculas de sinalização, na construção de acordo com a invenção. 0 termo "tornar rugoso" e os seus cognatos dizem respeito à textura da superfície na ordem de mícrons. Tornar rugosa uma superfície não se destina a referir grandes características de um implante, tal como a rosca. 0 termo "rugosidade de superfície", quando aqui utilizado é também definido pela norma ISO 4287-1:1984(Surface roughness-Terminology-Part 1: Surface and its parameters). A rugosidade de superfície pode por exemplo ser medida com medidores de perfis ópticos de não contacto baseados em interferometria (VEECO, Wyko NT3300 - A. G. Olszack, J. Schmit, M. G. Heaton, "Interferometry: Technology and Applications, "Veeco Instruments, Inc., 2650 E. Elvira Road, Tucson, AZ 85706, 2001) .

Deverá ser salientado que nalgumas concretizações da presente invenção, os termos "construção" e "estrutura" e "estrutura de suporte" são utilizados como sinónimos. Nalgumas concretizações da presente invenção, os termos "suspensão", "solução" e "pasta" são utilizados como sinónimos. 19 A. Processo A invenção disponibiliza um processo para produzir uma construção filamentar macroporosa tridimensional compreendendo filamentos microporosos interligados possuindo uma morfologia desejada.

Passo a)

Um primeiro passo num tal processo compreende a preparação de uma ou de várias suspensões ou pastas compreendendo partículas de uma material pré-determinado, um solvente líquido, um ou mais ligantes e um ou mais dispersantes.

Materiais pré-determinados que podem ser utilizados incluem, mas não se encontram limitados a materiais cerâmicos, tais como alumina, mulite, zircónia, carboneto de silício, nitreto de silício, óxido de zinco, titanato de bário, titanato de estrôncio bário, titanato zirconato de chumbo (PZT), caolino, fosfatos de cálcio, hexaaluminatos; metais e ligas, tais como titânio, titânio-6-alumínio4vanádio, tântalo, tungsténio, prata, molibdénio e aço inoxidável; polímeros, pastas de filmes espessos, epóxidos, materiais sol-gel, e materiais compósitos, tais como Al203/TiCuSil, A1203/A1, A1203/Mo, zircónia/mulite, materiais PZT porosos/densos, alumina porosa/densa, e materiais PZT/polímeros. Numa concretização preferida o dito material pré-determinado é um material metálico, cerâmico ou compósito. Numa concretização particularmente preferida, o dito material pré-determinado é Ti ou uma liga de Ti preferencialmente na forma de pó. Seguidamente o processo é descrito fazendo referência à utilização de Ti e de ligas de Ti como material pré-determinado. Contudo, deverá ser claro que 20 o presente processo pode ser utilizado para todos os metais e mesmo para materiais cerâmicos e compósitos, tais como os indicados acima.

As partículas são preferencialmente utilizadas na forma de pó. As partículas do dito material pré-determinado possuem preferencialmente um tamanho de partícula inferior a 100 μιη, e por exemplo entre 1 e 10 μιη, entre 1 e 20 μπι, entre 10 e 50 μπι, ou entre 1 e 100 μπι. A presente suspensão compreende preferencialmente entre 20 e 90% peso, e preferencialmente entre 25 e 85% peso, e por exemplo entre 50 e 85% peso de material pré-determinado . A invenção disponibiliza um processo em que o dito solvente liquido é um liquido não volátil, um liquido volátil, ou uma sua mistura. Solventes adequados incluem, mas não se encontram limitados a N-metil- pirrolidona (NMP), dimetilacetamida (DMACc), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), tetrihidrofurano (THF), s-caprolactama, 4-butirolactona, metiletilcetona, acetona, ácido acético, formil piperidina, morfolina, clorofórmio e dioxano. preferencialmente o dito líquido não volátil é N-metil-2-pirrolidona, e o dito líquido volátil é acetona.

Numa concretização preferida, o dito solvente líquido é solúvel ou miscível num não solvente como aqui definido. O não solvente de acordo com o aqui definido pode compreender um não solvente numa fase líquida ou de vapor. 0 não solvente líquido, quando aqui utilizado destina-se a compreender água, um álcool, um ácido, ou uma sua mistura. Pode ser utilizado um não solvente líquido numa mistura com o dito solvente (ver abaixo).

Numa concretização preferida, o dito ligante compreende uma mistura de um ou vários agentes de 21 inversão de fase e um ou vários ligantes de modificação reológica. 0 termo "ligante de inversão de fase", quando aqui utilizado diz respeito a um ligante que é capaz de permitir inversão de fase num meio não solvente adequado por ex. água, um álcool, um ácido, ou uma sua mistura, ou num meio adequado compreendendo uma mistura de um não solvente e um solvente (ver abaixo) . De acordo com a presente invenção, o ligante de inversão de fase compreende preferencialmente um ou vários polímeros seleccionados a partir do grupo compreendendo polisulfonas, poliétersulfonas, acetato de celulose, fluoretos de polivinilideno, poliacrilonitrilos, polietileno-co-vinilálcool, poliimidas, imidas de poliéter, poliamidas e/ou suas combinações. 0 termo "ligante de modificação reológica", quando aqui utilizado diz respeito a um ligante que é capaz de modificar a reologia ou propriedades de fluxo da suspensão como aqui definido. De acordo com a presente invenção, o ligante de modificação reológica é preferencialmente escolhido a partir do grupo compreendendo hidrocoloides, derivados de celulose e/ou suas combinações.

Numa concretização particularmente preferida a presente suspensão compreende uma quantidade total de ligante, i.e. ligante de inversão de fase e ligante de modificação reológica, de cerca de 1 e 30% vol, e preferencialmente entre 3% e 30% vol, e por exemplo 5, 7, 10, 12, 15, 18, 20, 22, 25, 28% dependendo do tipo de pó, por ex. a sua densidade, o seu tamanho de partículas, superfície específica. Numa outra concretização preferida, a suspensão aqui definida compreende entre 2 e 30%, e preferencialmente entre 2 e 15% de um ligante de inversão de fase e entre 1 e 30%, e 22 preferencialmente entre 1 e 15% de um ligante de modificação reológica.

Numa outra concretização, a invenção disponibiliza uma suspensão compreendendo um ou vários dispersantes. Dispersantes úteis incluem, mas não se encontram limitados a darvan, targon, triton. Preferencialmente, os ditos dispersantes são aplicados numa quantidade entre 0,01 e 5% e preferencialmente entre 0,5 e 3%. A % de volume total da parte orgânica da suspensão depende da densidade da distribuição de tamanho de partículas, da morfologia e da superfície especifica das partículas do pó. Preferencialmente, a composição da pasta é desenvolvida de modo a minimizar o residuo de cinzas após tratamento térmico. Preferencialmente é adicionado menos do que 6% em peso do ligante de modificação da reologia, plastificante e/ou dispersante. O termo "plastificante", quando aqui utilizado diz respeito a um ou vários aditivos orgânicos que são adequados para melhorar a flexibilidade e a plasticidade da suspensão. Tais plastificantes podem incluir, mas não estão limitados a ftalatos tais como dibutilftalato, dihexil ftalato, trifenil ftalato éter (dipropilenoglicol)butílico, dietilenoglicol monoricinooleato, uma cera natural ou sintética seleccionada a partir do grupo compreendendo álcool cetilico, álcool estearilico, álcool cetoestearílico, cera de abelha, cera de candelila, cera de shellac, cerca de carnaúba, ou cera de petróleo, ou uma sua mistura e/ou suas combinações. Preferencialmente os plastificantes são aplicados numa quantidade inferior a 10% em peso, e preferencialmente inferior a 5% em peso.

Num exemplo uma pasta em pó pode ser preparada misturando 20 a 85% de um pó de Ti ou liga de Ti com ligantes, plastificantes e dispersantes num solvente. 23

Num outro exemplo, uma mistura em suspensão que é extrudida de acordo com a presente invenção compreende 1 a 30% em vol. de material orgânico, 40 a 85% de material pré-determinado, sendo o restante solvente. O termo "material orgânico", quando aqui utilizado diz respeito a aditivos que são adicionados ao material pré-determinado e destina-se a incluir ligante(s), plastificante(s), e dispersante(s).

Numa outra concretização preferida, a presente suspensão possui uma viscosidade entre 100 e 1000 Pa s com uma tensão de corte de 1 s_1 e um ponto de cedência entre 100-1000 Pa.

Numa concretização preferida, a invenção disponibiliza a preparação de diferentes tipos de suspensões. Por exemplo, a preparação pode envolver: A) a preparação da "suspensão de inversão de fase", i. e. uma suspensão capaz de sofrer inversão de fase num meio não solvente adequado, compreendendo um material pré-determinado, um solvente líquido, um ou mais ligantes de inversão de fase, um ou mais ligantes de modificação de reologia, e um ou mais dispersantes, e/ou B) a preparação de uma "suspensão de inversão de fase" de acordo com A, mas com uma quantidade inferior, preferencialmente uma quantidade de 10, 20, 30, 40, 50% inferior de ligante de inversão de fase do que a suspensão sob A, e/ou C) a preparação de uma "suspensão de não inversão de fase", i.e. uma suspensão que não é capaz de sofrer uma inversão de fase num meio não solvente adequado, compreendendo suspensões de acordo com o aqui definido, mas que falta o ligante de inversão de fase. 24

As suspensões indicadas acima podem ser utilizadas vantajosamente para depositar filamentos de acordo com a presente invenção utilizando um processo de co-extrusão (ver o processo do passo b).

Passo b)

Um próximo passo do presente processo compreende a deposição de uma suspensão de acordo com o definido aqui na forma de filamentos num padrão tridimensional pré-determinado criando deste modo uma estrutura porosa à base de filamentos tridimensional. Preferencialmente, a suspensão é depositada num meio não solvente. A deposição da dita suspensão na forma de filamentos pode ser efectuada, através de um processo de escrita directa, um processo rápido de prototipagem, um processo de distribuição ou de extrusão. 0 termo "ambiente não solvente", quando aqui utilizado diz respeito a um ambiente com um vapor não solvente relativo de pelo menos 10% e preferencialmente de pelo menos 15, 20 ou 25%.

Numa concretização preferida, o dito meio não solvente é um ambiente humidificante ou ar ambiente com uma humidade relativa de pelo menos 50%.

Numa concretização mais preferida, o dito ambiente não solvente é criado por uma corrente gasosa de vapor de água.

De acordo com o acima mencionado, a deposição da suspensão preparada na forma de filamentos pode ser efectuada, através de técnicas diferentes, incluindo extrusão das suspensões preparadas, através de bocais.

De acordo com a invenção podem ser utilizados diferentes tipos e configurações de bocais. 25

Um bocal 4 ou cabeça de bocal 4 de acordo com a presente invenção pode ser definido como um corpo 4 que pode ser ligado a um tubo de um bocal 6 . 0 bocal 4 é caracterizado por uma parede exterior 12, cuja superfície interior 7 pode ter perfil, ou não ter perfil.

Numa outra concretização, a deposição da dita suspensão na forma de filamentos é efectuada por extrusão da dita suspensão, através de um bocal que tem uma superfície interior sem perfil. 0 termo "superfície interior sem perfil", indica que os bocais para serem utilizados num processo de extrusão de acordo com a invenção possuem uma superfície interior relativamente lisa isenta de reentrâncias, sulcos, ou estruturas semelhantes.

Numa outra concretização, a deposição da dita suspensão na forma de filamentos é efectuada por extrusão da dita suspensão, através de um bocal que tem uma superfície interior com perfil. 0 termo "superfície interior com perfil", ou "bocal com perfil" diz respeito a bocais que possuem uma superfície interior que é disponibilizada com estruturas geométricas, tais como por ex. reentrâncias, sulcos, linhas ou outras estruturas. Por outras palavras a parede exterior dos ditos bocais possui uma superfície interior que apresenta estruturas geométricas. A Fig. 6 (B) apresenta alguns exemplos de bocais 4 com perfil que podem ser utilizadas de acordo com o presente método. Os bocais 4 ilustradas estão ligadas a um tubo do bocal 6 e são disponibilizados com perfis ou estruturas, tais como reentrâncias e ou nervuras na sua estrutura interna 7. 0 número de referência 5 diz respeito a uma abertura, através da qual uma suspensão de acordo com o aqui definido abandona um bocal 4. Utilizando os bocais 4 26 ilustradas num processo de acordo com a invenção podem ser preparados filamentos 8 que apresentam estruturas geométricas tais como por ex. reentrâncias 9 e nervuras 10, tais como aqueles ilustradas na Fig. 6C.

Numa concretização preferida, os bocais com perfil ou estruturados possuem estruturas geométricas, por ex. apresentam sulcos, ou estruturas semelhantes, que possuem uma profundidade (d) preferencialmente entre 0,1 e 50 μπι, e por exemplo entre 10 e 50 μιη.

Numa outra concretização preferida, utilizando tais bocais com perfil ou estruturados podem ser feitos filamentos 8 com perfil, como ilustrado na Fig. 6C que mostra sulcos 9 e nervuras 10. A utilização de bocais com perfil permite depositar "filamentos com perfil", i.e. filamentos que apresentam um padrão geométrico ou estruturas geométricas tais como reentrâncias e nervuras, ou estruturas semelhantes sobre a sua superfície por ex. na direcção longitudinal e/ou radial. Filamentos com perfil possuem a vantagem de para além de uma rugosidade de superfície definida e microporosidade, possuírem também vantajosamente rugosidade geométrica. "Rugosidade geométrica" pode ser definida de acordo com a presente invenção como rugosidade que segue um determinado padrão geométrico, ou estrutura, por ex. na direcção longitudinal e/ou radial, tal como por exemplo nervuras, sulcos, reentrâncias, ou semelhantes.

Construções preparadas baseadas em filamentos com perfil que combinam as características acima indicadas de rugosidade de superfície, microporosidade, e rugosidade geométrica possuem propriedades de ligação/adesão melhoradas para tecidos vivos e/ou células.

Num ambiente preferido, a presente invenção disponibiliza construções que possuem filamentos com 27 perfil 8, em que os ditos filamentos possuem sulcos 9 que possuem uma altura (h) entre 0,5 e 50 μιη, e por exemplo entre 1 e 25 μιη, e uma largura (x) entre 0,5 e 50 μιη, e por exemplo entre 1 e 25 μιη.

Numa outra concretização preferida, a presente invenção disponibiliza construções que possuem filamentos com perfil 8, em que os ditos filamentos possuem nervuras 10 que têm uma altura (y) entre 0,5 e 50 μιη, e por exemplo entre 1 e 25 μιη e com uma largura (z) entre 0,1 e 50 μπι, e por exemplo entre 1 e 25 μπι.

Numa outra concretização, a invenção disponibiliza um processo em que a deposição da dita suspensão na forma de filamentos é efectuada por co-extrusão de suspensões que possuem diferentes composições através de partes interiores e exteriores de um bocal, formando deste modo filamentos mostrando uma zona interna e uma camada externa. A co-extrusão é vantajosa no caso de aplicações em que é necessária uma resistência mecânica elevada; pode então ser efectuada uma co-extrusão com uma combinação de duas ou mais suspensões diferentes numa estrutura de filamento único. Numa tal concretização um gradiente de porosidade dentro do diâmetro do filamento pode ser criado utilizando duas ou mais concentrações diferentes de ligantes de inversão de fase nas diferentes suspensões. Preferencialmente a camada exterior de um filamento é obtido por extrusão de uma suspensão contendo uma concentração mais elevada de ligantes de inversão de fase, conduzindo a uma microporosidade acrescida na camada exterior. A invenção disponibiliza assim um processo em que a quantidade dos ditos microporos nos ditos filamentos é diferente na dita zona interna e na dita camada exterior. Preferencialmente a invenção disponibiliza um processo para produzir uma construção em que os filamentos 28 possuem entre 1 e 50%, e preferencialmente entre 5 e 30% de microporos na camada exterior, e entre 1 e 10%, e preferencialmente entre 1 e 5% de microporos na zona interna. Descendo a concentração dos ligantes de inversão de fase na suspensão que é extrudida, através da parte interna de um bocal conduz a uma quantidade mais baixa de microporos no núcleo dos filamentos. O tipo de bocais que podem ser utilizados neste tipo de aplicação é por exemplo ilustrado na Fig. 6A.

Numa tal concretização, podem ser aplicadas diferentes suspensões, compreendendo pelo menos uma ou várias suspensões de inversão de fase e opcionalmente uma suspensão de não inversão de fase. Utilizando uma técnica de co-extrusão, a microporosidade de tais filamentos é diferente numa zona interna e numa camada exterior. O processo disponibiliza a possibilidade de criar uma camada de filamento microporoso pré-definido. Numa concretização preferida, o processo compreende a deposição de filamentos, em que a razão dos diâmetros da camada exterior e da camada interior de um filamento pode ser variada.

As suspensões indicadas no passo a) acima podem ser utilizadas vantajosamente para depositar filamentos de acordo com a presente invenção utilizando um processo de co-extrusão. Os filamentos podem ser depositados de tal modo que a zona interna dos filamentos é constituída por uma suspensão contendo nenhum ou menos ligante de inversão de fase (por ex. suspensão B ou C) , e a camada de filamentos é efectuada por uma suspensão contendo ligantes de inversão de fase (por ex. suspensão A).

Numa concretização preferida, a zona interna do dito filamento é obtida por extrusão de uma suspensão de não inversão de fase que não é capaz de sofrer inversão de fase e a camada exterior do filamento é obtida por 29 extrusão de uma suspensão de inversão de fase que não é capaz de sofrer inversão de fase. Numa tal concretização, a zona interna não possui microporosidade, a estrutura microporosa é criada à superfície dos filamentos. No que diz respeito à Fig.6A é ilustrado um bocal que pode ser utilizado numa técnica de co-extrusão para depositar filamentos de acordo com a presente invenção. São depositados filamentos co-extrudindo diferentes suspensões Pl, P2, através de partes internas 3 separadas e partes externas 2 do bocal 1, formando desta forma filamentos que apresentam uma zona interna (com um diâmetro Dl) e uma camada exterior (com espessura D2, em que O2=\ (diâmetro total do f ilamento-Dl)/2 í*. Por exemplo, podem ser depositados filamentos que possuem uma zona interna de diâmetro Dl feita de uma suspensão B ou C e uma camada de espessura D2 feita da suspensão A. A Fig. 7B é uma vista de uma secção transversal de um filamento que é obtido, através da técnica de co-extrusão anteriormente mencionada e que apresenta uma zona interna com um diâmetro Dl e uma camada exterior com uma espessura D2. Como se pode observar a partir da Fig. 7B, a microporosidade da zona interna e da camada exterior do filamento são diferentes.

Valores adequados para o diâmetro Dl e espessura D2 dependem de factores tais como dimensão e operação dos bocais, composição da suspensão, etc. e podem ser facilmente determinadas por um perito no estado da técnica. Numa concretização preferida a razão de D2 para Dl encontra-se compreendida entre 0,3 e 2, e preferencialmente entre 0,5 e 1.

Utilizando uma técnica de co-extrusão, a presente invenção permite preparar construções que possuem filamentos que apresentam uma distribuição (grau) de 30 microporos no núcleo interior diferente da camada exterior dos filamentos, em particular uma microporosidade mais elevada na camada exterior do que na zona interna. Isto encontra-se em contraste em relação a filamentos que têm sido obtidos por exemplo após sinterização parcial, i.e. filamentos que foram obtidos, quando se aplica um passo de sinterização de acordo com o aqui definido, mas a temperaturas inferiores e/ou durante períodos mais curtos de tempo, tais como aqueles aqui definidos para o passo de sinterização. No último caso, filamentos parcialmente sinterizados possuem microporos que se encontram tipicamente uniformemente distribuídos ao longo de todos os filamentos e não existem diferenças significativas na distribuição de microporos entre a zona interna e a camada externa dos filamentos, assim não existem mais microporos na camada do que na zona interna.

Porém noutra concretização, a presente invenção pode também incluir a co-extrusão de uma suspensão de acordo com o aqui definido, quando se utilizam bocais com perfil. Bocais ou cabeças de bocais para serem utilizados em técnicas de co-extrusão são tipicamente caracterizados por um corpo 1, que pode ser ligado a um tubo do bocal. 0 tubo 1 possui uma parede exterior 12 e uma parede interior 13 dividindo o bocal em partes exteriores 2 e numa zona interna 3. A superfície interna 11 da parede exterior de tal bocal pode ter perfil, quando aqui definido. Filamentos obtidos utilizando este tipo de bocais com perfil também incluem as vantagens de combinar a rugosidade da superfície e microporosidade e rugosidade geométrica como explicado acima. 0 presente processo inclui a produção de uma estrutura 3D ou estrutura de suporte, através de deposição controlada de por ex. filamentos extrudidos num meio não 31 solvente seguindo um padrão planeado. A solidificação necessária do filamento é conseguida por optimização do espaço do ar entre a ponta do bocal, a camada de deposição, o meio não solvente a temperatura e o fluxo de ar sobre a amostra (inversão de fase induzida por vapor -ver abaixo), e/ou a temperatura e a composição do banho de imersão (inversão de fase induzida por imersão-ver abaixo). Dependendo da viscosidade da pasta (viscosidade entre 100 -10000 Pa s a uma tensão de corte de 1 s-1 e um ponto de cedência entre 100 ou 1000 Pa) vários parâmetros de deposição são optimizados incluindo: • o "espaço de ar", significa a distância entre o bocal e a superfície da estrutura. Tipicamente este espaço de ar encontra-se por ex. entre 0 e 5 mm, e por ex. cerca de 2 mm. • o ambiente de não solvente criando inversão de fase induzido pelo vapor inicial, • a velocidade do movimento do bocal entre 0,5 e 5 m/min e por ex. à volta de 2m/min, e • a pressão do ar entre 1 a 10 bar, • a temperatura do meio ambiente preferencialmente entre 10 e 45°C, • o fluxo de ar sobre a amostra durante a deposição, • a composição e a temperatura do banho não solvente, quando se mergulha.

Regulando cuidadosamente estes parâmetros, pode ser obtida deposição dos filamentos sem deformação e com um bom contacto entre as camadas.

Numa concretização preferida, o processo de deposição de filamentos da suspensão num padrão pré-determinado à temperatura ambiente. Numa concretização 32 preferida, o padrão pré-determinado pode ser um padrão de 0/90 (90 graus), i.e. formando filas paralelas de filamentos que se cruzam uns com os outros perpendicularmente, num padrão 0/45 (45 graus), i.e. formando filas paralelas de filamentos que se cruzam uns com os outros na diagonal num padrão alternado (60 graus), i.e. formando filas paralelas de filamentos que se cruzam uns com os outros com um ângulo de 60°, num padrão semelhante a cruzamento ou semelhante.

Numa outra concretização preferida, o processo disponibiliza a deposição da suspensão nos filamentos, em que o dito padrão pré-determinado resulta numa estrutura em rede trabecular.

Praticamente, a pasta pode ser colocada na unidade distribuidora constituída por um recipiente de seringa e um bocal. A unidade pode ser montada numa máquina CNC e ligada com um pistão de pressão de ar para regular o fluxo da pasta. Para a co-extrusão pode ser utilizado um sistema com um recipiente de seringa cilíndrico duplo e um bocal cilíndrico duplo (ver por ex. Fig. 6A). A deposição dos filamentos da pasta pode ser controlada pelo programa de software da máquina CNC. Dependendo da viscosidade da pasta, os parâmetros de deposição, por ex. a distância do bocal, superfície do espécimen, pressão do ar, a velocidade do movimento do bocal, etc. pode ser regulada.

Numa concretização preferida, o processo compreende o desarejamento da pasta para excluir a formação de bolhas de ar na pasta provocando grandes defeitos (macrolacunas) na estrutura final da construção.

Passo c) 33

Um próximo passo no presente processo compreende o processo de inversão de fase colocando os filamentos em contacto com não solvente. Preferencialmente a inversão de fase é induzida expondo os filamentos durante a deposição dos filamentos a um vapor não solvente e a um líquido não solvente. Numa concretização preferida, durante a deposição vapor não solvente é soprado sobre os filamentos (passo cl) . Quando completada, a estrutura é mergulhada num não solvente líquido (passo c2), em que é induzida mais inversão de fase, criando deste modo uma estrutura porosa baseada em filamentos possuindo uma morfologia de filamento adequada.

Inversão de fase induzida por vapor é efectuada criando um ambiente de não solvente e fazendo fluir um vapor de não solvente adequado sobre os filamentos durante a deposição dos filamentos (passo cl).

Inversão de fase induzida por imersão e assim a criação da estrutura filamentar microporosa com morfologia de superfície filamentar específica é efectuada mergulhando estruturas verdes num solvente não líquido para o ligante de inversão de fase (polímero) (passo c2). Estruturas "verdes" dizem respeito a estruturas que não sofreram um tratamento térmico. Não solventes líquidos adequados incluem água, um álcool, um ácido, ou uma sua mistura.

Exemplos adequados de álcool compreendem, mas não se encontram limitados a metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, octanol. Exemplos adequados de ácidos compreendem, mas não se encontram limitados a ácido acético. Uma mistura não solvente/solvente pode igualmente ser utilizada neste passo. Para optimizar a morfologia da estrutura, adição de um 34 solvente (líquido) como aqui definido ao não solvente pode alterar a morfologia da estrutura dos filamentos.

Para criar microporosidade e rugosidade de superfície nos filamentos é utilizada uma composição da suspensão de acordo com o definido acima que pode sofrer inversão de fase. Condições de sinterização de fase podem ser efectuadas resultando em estruturas com um grau de microporosidade controlável e distribuição de tamanho de poros, a possibilidade de criar gradiente de porosidade dentro dos filamentos e uma maior resistência no caso de sinterização parcial, o processo convencional de produzir estruturas microporosas.

Uma vez que a microporosidade é criada quando o solvente é substituído por um não solvente e por pirólise do polímero (ligante) a porosidade é intrinsecamente interligada. Durante a sinterização, ocorre a diminuição do tamanho da construção diminuindo deste modo a porosidade total e diâmetro dos poros.

Os parâmetros que optimizam esta inversão de fase e ajustando por este modo a estrutura do filamento são a composição da suspensão, parâmetros de extrusão, velocidade de imersão, tempo de residência no não solvente, tipo de não solvente, adição de solvente ao não solvente e temperatura.

Passo d)

Num outro passo do presente processo a estrutura do passo c) é tratada termicamente por calcinação e sinterização da dita estrutura.

Preferencialmente a estrutura do passo c) é seca antes de ser calcinada e sinterizada sob vácuo. A 35 secagem pode por exemplo ser efectuada à temperatura ambiente por secagem ao ar ou numa atmosfera controlada (temperatura, humidade). 0 processo compreende preferencialmente um passo de calcinação que compreende um passo de aquecimento em que a estrutura verde obtida após o passo c) do processo é aquecida a uma taxa entre 5 a 50°c/hora até a uma temperatura entre 200 e 600°C, e por exemplo entre 400 e 600°C, e preferencialmente abaixo de 500°C. Preferencialmente, especialmente no caso da utilização de partículas de pó de Ti ou de liga de Ti na suspensão, é efectuada calcinação sob uma atmosfera inerte, tal como o árgon ou a baixa pressão, preferencialmente a uma pressão inferior a menos do que 1CT3 mbar. Durante este passo a maior parte do material orgânico vai ser pirolisado. 0 presente processo compreende ainda um passo de pré-sinterização entre o passo de calcinação e o passo de sinterização, compreendendo o aquecimento da construção até se atingir uma temperatura entre 900 e 1000°C. No caso da utilização de partículas de pós de Ti ou de liga de Ti na suspensão, resultados de pré-sinterização numa estrutura em que as partículas de pó de Ti ou de liga de Ti já começam a sinterizar umas com as outras permitindo a manipulação da estrutura. Preferencialmente, este passo é efectuado numa atmosfera inerte ou sob um vácuo de pelo menos 10~4 mbar num substrato revestido com Y2O3. A seguir, e especialmente no caso de utilização de partículas de pó de Ti ou de liga de Ti na suspensão, a estrutura obtida é sinterizada num substrato revestido com Y2O3 ou num leito de pó de Y2O3 permitindo uma outra diminuição de tamanho da estrutura. Novamente, uma atmosfera inerte ou um alto vácuo de 36 mais do que IO-4 mbar é utilizado. A sinterização é preferencialmente efectuada por aquecimento a uma taxa de aquecimento de 1 a 10°C/min até a uma temperatura entre 1000 e 1500°C, e por exemplo entre 1200 e 1500°C e mantendo a dita estrutura à dita temperatura durante um período pré-determinado de tempo entre 1 a 5 horas, em que após um arrefecimento até à temperatura ambiente prossegue a uma velocidade de por ex. 20 °C/min.

Dependendo dos requisitos de dimensões, um passo final de maquinação pode ser efectuado, por ex. perfuração, corte.

B. Caracteristicas da construção filamentar macroporosa 3D

De acordo com a invenção é obtida uma construção filamentar macroporosa compreendendo os filamentos com microporos interligados possuindo uma morfologia adequada.

Preferencialmente a invenção disponibiliza uma construção filamentar macroporosa tridimensional constituída por um material pré-determinado seleccionado a partir do grupo compreendendo materiais metálicos, cerâmicos ou compósitos e preferencialmente Ti ou uma liga de Ti, e compreendendo filamentos possuindo uma rugosidade de superfície média (Ra) que é mais elevada do que 4 μπι. Numa outra concretização preferida os filamentos possuem microporosidade interligada em que a dita porosidade encontra-se entre 1 e 50%, preferencialmente entre 5 e 30%.

Mais preferencialmente, a invenção disponibiliza uma construção filamentar macroporosa tridimensional para aderir uma proteína promotora de osso (BMP), células estaminais, células osteoblásticas, produtos farmacêuticos e/ou uma sua mistura constituída por um material pré-determinado seleccionado no grupo compreendendo metais; 37 materiais cerâmicos ou compósitos, e preferencialmente Ti, ou uma liga de Ti, compreendendo filamentos possuindo uma rugosidade superficial média (Ra) que é superior a 4 μπι, e possuindo entre 1 e 50%, preferencialmente entre 5 e 30% de microporos interligados, cujos microporos possuem um tamanho de poro igual ou inferior a 100 μιη.

Como indicado acima, construções em que ambos estes parâmetros de rugosidade de superfície e microporosidade são disponibilizados numa única construção não foram reportados e são por isso não convencionais e não habituais.

Numa outra concretização preferida a invenção disponibiliza uma construção filamentar macroporosa tridimensional que possui uma área superficial específica de pelo menos lm2/g e preferencialmente de pelo menos 1,5 m2/g.

Numa concretização preferida a dita construção filamentar macroporosa tridimensional possui uma macroporosidade de pelo menos 50% e preferencialmente na gama de 50 a 95%, mais preferencialmente entre 60 a 85%. Por outras palavras é disponibilizada uma construção possuindo entre 50 e 95%, preferencialmente entre 60 e 85% de macroporos, em que os ditos macroporos consistem em poros que possuem um tamanho de poros superior a 100 μιη.

Numa outra concretização a construção filamentar macroporosa tridimensional possui macroporos com um tamanho de poros entre 100 e 2000 μιη, e por exemplo entre 200 e 10 0 0 μιη.

Porém numa outra concretização a dita construção filamentar macroporosa tridimensional, e preferencialmente quando formada a partir de partículas de pó de Ti ou de liga de Ti na suspensão possui um módulo compressivo (E-módulo) inferior a 3 GPa e preferencialmente entre 2 e 3 GPa. 38

Numa outra concretização a dita construção filamentar macroporosa tridimensional, e preferencialmente quando formada a partir de partículas de pó de Ti ou de liga de Ti na suspensão possui uma ductilidade entre 3 e 20%, preferencialmente entre 5 e 15%. A ductilidade é habitualmente definida como a capacidade de um material se deformar facilmente por aplicação de uma força de tensão, ou a capacidade do material resistir uma deformação plástica sem ruptura, quebra ou fractura. A ductilidade pode ser também pensada em termos da capacidade de um material ser dobrado e esmagado. Materiais dúcteis mostram uma grande deformação antes da fractura. A falta de ductilidade é muitas vezes designada de fragilidade. A ductilidade pode ser medida utilizando um teste de compressão que é bem conhecido do estado da técnica (ver por exemplo o livro de texto "Metal Foams", Ashby et al. , Ed. By Butterworth-Heinnemann, 2000).

Num exemplo, o presente processo dá origem à dita estrutura porosa que é uma estrutura de suporte dúctil de Ti (ou liga de Ti) altamente porosa (macroporosidade de pelo menos 50%) , que pode ser deformada mais do que 7% em compressão sem ruptura.

Numa outra concretização preferida a construção filamentar macroporosa tridimensional, e preferencialmente quando feita de partículas de pó de Ti ou de liga de Ti na suspensão, de acordo com a invenção possui concentrações limitadas de contaminantes, e por exemplo possui uma quantidade de 0 igual, ou inferior a i 0,8% em peso, uma quantidade de N igual ou inferior a 0,5% peso uma quantidade de C igual ou inferior a 0,03% em peso, uma quantidade de Fe igual ou inferior a 0,1% peso, e uma quantidade de Si igual ou inferior a 0,1% em peso. 39 A invenção também diz respeito a uma construção em que a superfície do dito filamento encontra-se modificada com um colagénio, ou um revestimento de fosfato de cálcio.

Porém numa outra concretização a invenção disponibiliza uma construção compreendendo filamentos que apresentam uma zona interna e uma camada externa, e em que a quantidade dos ditos microporos nos ditos filamentos é diferente na dita zona interna e na dita camada externa. Preferencialmente uma construção compreendendo filamentos que apresentam uma zona interna e uma camada externa é disponibilizada em que a quantidade dos ditos microporos é mais baixa na dita zona interna do que na camada externa, especialmente por razões de resistência mecânica dos filamentos. Preferencialmente é disponibilizada uma construção em que os filamentos possuem entre 1 e 50%, e preferencialmente entre 5 e 30% de microporos na camada exterior entre 1 e 10%, e preferencialmente entre 1 e 5% de microporos na zona interna.

Para além disso, a invenção pode ainda disponibilizar uma construção, compreendendo filamentos que apresentam uma zona interna e uma camada exterior, e em que a quantidade dos ditos microporos nos ditos filamentos é diferente da dita zona interna e na dita camada externa, e em que os filamentos são filamentos com perfil e são aqui definidos. É disponibilizada preferencialmente uma construção compreendendo filamentos com perfil que apresentam uma zona interna e uma camada externa, em que a quantidade dos ditos microporos é mais baixa na dita zona interna do que na dita camada externa, especialmente por razões de resistência mecânica dos filamentos. Preferencialmente é disponibilizada uma construção em que os filamentos com perfil possuem entre 1 e 50%, e preferencialmente entre 5 e 30% de microporos na camada externa entre 1 e 10%, e 40 preferencialmente entre 1 e 5% de microporos na zona interna. C. Aplicações e usos A presente invenção pode ser utilizada para a produção de construções altamente porosas que podem ser aplicadas como material de implante ortopédico e matrizes para engenharia de tecido. As estruturas altamente porosas possuindo uma distribuição de tamanho de poros ajustável e microporosidade controlável nos suportes tornam estes materiais adequados para optimizar a osteoindução e osteocondução.

Numa concretização preferida, a invenção disponibiliza um material ósseo sintético que é obtido, através de um processo de acordo com a presente invenção.

Numa outra concretização preferida, a invenção disponibiliza uma composição que compreende uma construção filamentar macroporosa 3D de acordo com o aqui definido e compreendendo ainda uma proteina de promoção do osso (BMP), células estaminais, células osteoblásticas, produtos farmacêuticos e/ou uma sua mistura. Exemplos não limitativos de produtos farmacêuticos adequados podem incluir antibióticos tais como por ex. gentamicina, vancomicina. A invenção disponibiliza ainda a utilização de uma construção de uma composição de acordo com o aqui definido para o fabrico de um produto biomédico, tal como, mas não limitado a um implante ósseo sintético, um material ósseo sintético, um enxerto ósseo, uma estrutura de suporte para engenharia de tecido, um dispositivo de administração de fármacos. Produtos biomédicos tais como os aqui referidos podem incluir por ex. instrumentos, dispositivos, implantes e semelhantes destinados para a utilização no diagnóstico, 41 tratamento, ou prevenção de uma doença, ou outras condições que não atingem o objectivo primário pretendido, através de acção química, e que não é dependente de ser metabolizado para se conseguir o seu objectivo primário pretendido. A invenção disponibiliza assim também um produto biomédico, tal como um implante ósseo sintético ou enxerto ósseo, uma estrutura de suporte para engenharia de tecido, um dispositivo de administração de um fármaco compreendendo uma construção ou uma composição de acordo com o aqui definido. Por exemplo, de acordo com a presente invenção e através de controlo cuidadoso e selecção dos materiais de partida e dos parâmetros de processo é obtida uma estrutura porosa regular ou irregular de Ti ou de liga de Ti que é altamente dúctil e com micro e macroporosidade e parâmetros de morfologia adequados como material ortopédico e mais especificamente material ósseo sintético para ser utilizado em aplicações biomédicas. Quando utilizado como implante ósseo, enxerto ósseo, ou estrutura de suporte para engenharia de tecido, a presente construção ou composição é capaz de se comportar como um substrato que vai suportar a actividade celular adequada, incluindo a facilitação de sistemas de sinalização moleculares e mecânicos de modo a optimizar a regeneração de tecido sem provocar, quaisquer efeitos indesejáveis naquelas células, ou induzindo quaisquer respostas indesejáveis locais ou sistémicas num doente.

Para além disso, a utilização de uma construção filamentar macroporosa 3D ou composição de acordo com o aqui definido não se encontra limitada a uma aplicação (bio)médica. Outras aplicações por exemplo aplicações não médicas das presentes construções são também possíveis. Por exemplo, a presente construção de um filamento 3D macroporoso de acordo com o aqui definido pode ser utilizado como suporte de catalisador, filtro, estrutura de 42 peso ligeiro, dispositivo para amortecimento mecânico, sensor, eléctrodo, permutador de calor, ou transportador de carga. A presente invenção é ainda ilustrada, através dos exemplos seguintes e figuras.

Exemplos

Exemplo 1: Processo de acordo com a invenção A presente invenção diz respeito a um processo para produzir uma estrutura filamentar macroporosa tridimensional com filamentos microporosos interligados e topografia de superfície rugosa.

Compreende os passos seguintes de acordo com o ilustrado na Fig. 1: -com base nas imagens médicas ou padrões de software pré-definidos é efectuado um desenho próximo e nítido da forma da estrutura de suporte na caixa 1, entrando em linha de conta com a diminuição de tamanho da estrutura de suporte durante a sinterização. Eventualmente pode-se prever algum sobredimensionamento ou simplificação da forma, permitindo a utilização da maquinação final para obter as medidas necessárias e tolerâncias; -então é preparada uma pasta em pó na caixa 2 por ex. misturando pó de Ti (ou liga de Ti) com 20 a 85 % em peso e uma mistura de ligante, plastificantes e dispersantes num solvente. Os ligantes são uma mistura de ligante de inversão de fase e um ligante de modificação da reologia. A pasta é levada para uma unidade distribuidora constituída por um vaso de seringa e um bocal. A unidade é montada numa máquina CNC e ligada a um pistão de ar comprimido para 43 regular o fluxo da pasta. Pode ser efectuada a co-extrusão com um sistema adaptado; - a máquina CNC é programada para se mover de acordo com um padrão bem definido e numa forma bem definida. A máquina CNC é programada para depositar continuamente os filamentos camada por camada num padrão pré-definido. Dependendo da espessura do filamento previsto na aplicação será escolhido um bocal com a abertura do diafragma correcta por ex. entre 0,1 e 2 mm. Os parâmetros de deposição por ex. a distância entre o bocal e a superfície da estrutura, ambiente não solvente para inversão de fase induzida por vapor para solidificar os filamentos, a velocidade do movimento do bocal, a pressão do ar e a temperatura e fluxo do ar do ambiente, etc. são regulados. Uma estrutura 3D é construída na caixa 3 depositando a camada de filamentos camada por camada de acordo com o padrão programado e de acordo com as dimensões necessárias; -é criada microporosidade na estrutura filamentar, quando se colocam os filamentos durante a deposição em contacto com o ambiente não solvente (caixa 4) sendo a estrutura de suporte seca seguidamente; seguidamente a estrutura sofre tratamento térmico por calcinação sob atmosfera inerte ou vácuo na caixa 5 e sinterização sob atmosfera inerte ou vácuo na caixa 6; - dependendo da dimensão dos requisitos pode ser efectuado um passo final de maquinação na caixa 7.

Exemplo 2; Efeito da quantidade de um ligante PSf numa suspensão da invenção O exemplo seguinte mostra a influência da quantidade de um ligante de inversão de fase (PSf) utilizado numa suspensão de acordo com a invenção nas propriedades microestruturais e mecânicas das construções de acordo com 44 a invenção, incluindo rugosidade de superfície medida à superfície de um filamento único; microporosidade nos filamentos; área superficial específica (SSA); e ductilidade. As experiências são comparadas com uma medição de referência, efectuada numa amostra que é fabricada sem qualquer ligante de fase adicionado à suspensão.

Foi feita uma construção de acordo com o presente processo baseado numa suspensão compreendendo pó de Ti (55-95%), etil celulose (0,1-3% peso), N-metil pirrolidona (5-30% peso), ftalato dibutílico (1,4% peso), e 0,1-1% peso de uma cera. A quantidade de ligante de inversão de fase foi variada entre 0,5%-20% peso (base de Ti). A Fig. 10 ilustra a influência da quantidade de um ligante de inversão de fase de polisulfona (em % peso de PSf) na rugosidade da superfície (Ra) dos filamentos numa construção de acordo com a invenção. A rugosidade da superfície é medida com medidores de perfis ópticos de não contacto baseada em interferometria (VEECO Wyko NT3300-A. G. Olszak, J. Schmit, M. G. Heaton, "Interferometry: Technology and Applications, "Veeco Instruments, Inc., 2650 E. Elvira Road, Tucson, AZ 85706, 2001) . A Fig. 10 apresenta a tendência em rugosidade medida sobre a superfície de um filamento único, quando quantidades crescentes de PSf se encontram presentes na suspensão que é depositada por este processo. Os valores são comparados com a rugosidade de um filamento depositado a partir de uma pasta sem quaisquer ligantes de inversão de fase presentes. A experiência mostrou que a indução de microporosidade no filamento, através da presente invenção conduz a uma superfície rugosa do filamento, mesmo após a adição de uma baixa quantidade de ligante PSf na suspensão. A porosidade dentro do filamento (microporosidade) é medida utilizando análise de imagem em fotografias de SEM. Com base nas diferenças de valores de cinzento, o software 45 (KS 400, C. Zeiss) é capaz de contar a proporção de pixéis representando porosidade e pixéis que representam o material. A Fig. 11 ilustra a influência da quantidade de um ligante de inversão de fase de polisulfona (em %peso PSf) na microporosidade (em % ) de filamentos numa construção de acordo com a invenção. Aumentando a quantidade de ligante de inversão de fase na suspensão a ser depositada provoca um aumento na microporosidade dentro dos filamentos (ver Fig. 11). A mesma tendência é observada na Fig. 4 que apresenta imagens SEM de secções transversais de filamentos de obtidos com uma variação em % de ligante polisulfona (% peso de polisulfona PSf em Ti) de 0,00% (A); 2,78% (B), 2,96%(C), 4,72% (D), 8,7% E e 11,39% (F). A área de superfície específica é medida por adsorção gasosa (Quantochrome, adsorção de N2) . Fig. 12 ilustra a influência da quantidade de um ligante de inversão de fase de polisulfona (em % peso PSf) na área superficial específica (SSA em m2/g) de uma construção de acordo com a invenção. Fig. 12 apresenta a evolução da área superficial específica de estruturas sinterizadas com uma quantidade acrescida de ligante de inversão de fase na suspensão utilizada para formar as construções. Ilustra-se que induzindo a microporosidade dentro dos filamentos isto conduz a uma área superficial acrescida dos filamentos e como tal da construção. A ductilidade é o grau de deformação plástica de uma estrutura sem ruptura, quando comprimida. A Fig. 13 ilustra a influência da quantidade de uma polisulfona (em % PSf) na ductilidade (em %) de filamentos numa construção de acordo com a invenção. A Fig. 13 apresenta a evolução da ductilidade das construções formadas pela presente invenção com uma quantidade crescente de ligante de inversão de fase (PSf) na suspensão. Ductilidade de uma estrutura macroporosa de acordo com a invenção pode ser controlada em 46 função do tipo e quantidade de ligante de inversão de fase aplicada numa suspensão de acordo com a invenção.

Exemplo 3: Efeito de um ligante de acetato de celulose numa suspensão da invenção 0 exemplo 3 desta invenção compreende a utilização de um ligante de inversão de fase alternativo. Aqui a composição da suspensão a ser extrudida encontra-se baseada no acetato de celulose (CA) como ligante de inversão de fase. Como solvente para CA foi seleccionada a dimetilformamida (DMF). A suspensão compreende pó de Ti (80% em peso), acetato de celulose (4,8% em peso), DMF (13% em peso), etil celulose (0,15% em peso) e uma cera (1,5% em peso). A suspensão foi colocada numa unidade distribuidora e o procedimento completo foi seguido como descrito no exemplo 1 da presente invenção. Novamente, a água foi seleccionada como não solvente.

Após sinterização, a microporosidade resultante dentro dos filamentos é notada na fotografia de SEM da secção transversal (Fig. 5). A análise de imagem na fotografia SEM da secção transversal revelou uma porosidade dentro do filamento de 7,9 (±0,2%)%. A tabela 1 ilustra a influência da aplicação de uma técnica de inversão de fase no processo de preparação de uma construção de acordo com a invenção. 47

Tabela 1

Característica Instrumento Analítico Influência da inversão de fase1 Relevância/requisito Porosidade total Geométrico + Microporosidade induzida aumenta a porosidade total, uma vez que a porosidade é criada dentro dos filamentos da construção Microporosidade Porosimetria de intrusão-Hg + Mi croporosidade interligada dentro dos filamentos melhora a ligação da célula, promove o comportamento da célula dentro da construção (diferenciação em células ósseas e possibilita o transporte de nutrientes dentro dos filamentos das construções. Facilita revestimentos adicionais sobre filamentos da construção Área superficial específica Adsorção-N2 + Área superficial específica acrescida aumenta os locais de ligação da célula ou locais para ligação de outras substâncias biologicamente activas. Promove o comportamento celular dentro da construção e permite o transporte de nutrientes dentro dos filamentos das construções. Força de compressão Teste de compressão A microporosidade induzida baixa a resistência mecânica da construção optimizando o afundamento do osso e prevenindo efeitos de blindagem do stress 48

Característica Instrumento Analítico Influência da inversão de fase1 Relevância/requisito Módulo E Teste de compressão Teste de excitação por impulso Módulo E mais baixo previne efeitos de blindagem do stress Coeficiente de fricção (COF) Teste de fricção + COF acrescido minimiza o micro movimento dos implantes em relação ao tecido circundante, e como tal possibilita e aumenta a formação de osso e incorporação óssea Resistência à fadiga Teste de fadiga Mi croporosidade induzida exerce uma influência negativa na resistência à fadiga (5 milhões de ciclos aplicando uma carga de 25 MPa é considerado como o padrão mínimo). Velocidade de drenagem Medição da velocidade de drenagem + Mi croporosidade induzida dentro dos filamentos permite aos nutrientes fluírem não apenas, através dos microporos, mas oferecem uma alternativa e vias mais rápidas para o transporte do fluido dentro dos filamentos (capilaridade) resultando em transporte de nutrientes optimizado. Dimensão do suporte SEM-IA2 μ-CT3 ni Nenhuma, a presente invenção não tem influência neste parâmetro. Tamanho de poro SEM-IA2 μ-CT3 ni Nenhuma, a presente invenção não tem influência neste parâmetro. 49

Característlca Instrumento Analítico Influência da inversão de fase1 Relevância/requisito Rugosidade da superfície do filamento Prefilometria óptica + Rugosidade de superfície acrescida conduz a um coeficiente de fricção mais elevado, ligação optimizada da célula óssea e diferenciação e facilita revestimentos adicionais sobre os filamentos da construção. Composição química Análise elementar Dependente do ligante de inversão de fase Idealmente ligantes de inversão de fase são seleccionados para minimizar os contaminantes residuais após sinterização, devido ao seu efeito nocivo na resistência mecânica Ductilidade Teste de compressão Dependente do ligante de inversão de fase Idealmente ligantes de inversão de fase são seleccionados para minimizar os contaminantes residuais após sinterização, devido ao seu efeito nocivo na ductilidade Padrão do filamento SEM-IA ni Nenhuma, a presente invenção não tem influência neste parâmetro. 1 Referência a amostras fabricadas sem ligantes de inversão de fase; "+"=aumento, "-"=diminuição; "ni"=não teve influência 2 Microscopia electrónica de varrimento - análise de imagem 3 Tomografia micro-computerizada

Os processos e técnicas para medir as caracteristicas acima indicadas são bem conhecidas na presente área da tecnologia de materiais e não são por isso aqui descritas em detalhe.

Exemplo 4: Co-extrusao com uma camada de filamento microporosa controlada 50 O Exemplo 4 é dirigido para a extrusão de duas pastas de composição diferente à base de TÍ-6A1-4V (Ti-liga de Ti), através de um bocal desenhado especificamente (de acordo com o ilustrado na Fig. 6A). De acordo com o ilustrado na Fig. 6A um bocal é constituído por duas aberturas concêntricas cada uma das quais alimentadas por uma seringa independente, permitindo a co-extrusão de duas pastas. Esta configuração resulta num filamento que é composto por uma parte interior (com diâmetro Di) e uma camada exterior (com uma espessura D2). Como a diferença de ambas as pastas é diferente, pode ser obtida uma microestrutura diferente na parte interior do filamento comparada com a parte exterior do filamento. A modificação das aberturas do bocal permite a variação de Di e/ou D2.

No exemplo 4, a parte interior do filamento é originada a partir de uma pasta sem ligante de inversão de fase, enquanto a camada exterior do filamento é originada a partir de uma pasta que contém um ligante de inversão de fase. Consequentemente, apenas a camada exterior do filamento vai sofrer inversão de fase, resultando localmente na formação de um elevado grau de microporosidade. A parte interior do filamento não pode sofrer inversão de fase, resultando num grau muito baixo de microporosidade. A pasta para a parte interior do filamento contém pó de TÍ-6A1-4V (87% em peso), metil celulose (0,4% peso), ftalato dibutílico (1,4 % peso), uma cera (0,5% peso) e água (10,5% peso) . A pasta para a camada exterior do filamento contém pó de TÍ-6A1-4V(82% em peso), metil celulose (1% peso), polisulfona (2% em peso) e N-metil pirrolidona (15% em peso). A pressão utilizada para a extrusão da pasta na parte interior do bocal foi de 6 bar 51 (Pi na Fig. 6) e foi de 3 bar para a extrusão da pasta na parte exterior do bocal (P2 na Fig. 6).

Durante a deposição, uma atmosfera com elevada humidade foi soprada sobre a estrutura para iniciar o processo de inversão de fase na camada exterior do filamento. Após deposição da estrutura completa, a amostra foi submersa em água liquida para completar o processo de inversão de fase na camada exterior do filamento.

Após secagem, a amostra foi calcinada e sinterizada. A microestrutura da amostra foi investigada utilizando um microscópio de luz visível. A Fig. 7A apresenta as secções longitudinais e as secções transversais dos filamentos revelando um elevado grau de porosidade (manchas negras), estando apenas presente substancialmente nas camadas exteriores dos filamentos. A parte interior dos filamentos é caracterizada por um baixo grau de porosidade, substancialmente originado a partir do ar residual aprisionado na pasta. No presente exemplo, a porosidade na camada exterior do filamento é 14,4% (Fig. 7B -área D2), enquanto a porosidade da parte interior do filamento é de apenas de 1,8% (Fig. 7B -área Dx) .

Concluindo, a presente invenção disponibiliza uma construção macroporosa produzida por um processo novo e inovador. As presentes construções são particularmente adequadas para serem utilizadas como implante e confere uma diferenciação máxima da célula óssea. A construção macroporosa é caracterizada por uma porosidade filamentar inter e intra-filamentar completamente interligada, morfologia filamentar controlada, microporosidade adequada para incorporação óssea rápida, microporos homogeneamente distribuídos e elevada ductilidade. Além disso, as presentes construções estão isentas de defeitos e possuem uma superfície de filamento optimizada. 0 presente método é caracterizado por uma extrusão directa da suspensão em 52 52 completamente à temperatura entre outros a metais e obtida uma microporosidade osidade diferente no núcleo filamentos). filamentos e pode ser efectuada ambiente. Pode ser aplicada materiais cerâmicos e pode ser dual co-axial (por ex. micropor interno e na camada externa dos

Lisboa, 9 de Janeiro de 2012.

Claims

1 Reivindicações 1. Processo para produzir uma construção filamentar macroporosa tridimensional que possui filamentos microporosos interligados e uma morfologia adequada, compreendendo o dito processo os passos de: a) preparar uma suspensão compreendendo partículas de um material pré-determinado, um solvente liquido, um ou vários ligantes e opcionalmente um ou vários dispersantes, b) depositar a dita suspensão na forma de filamentos num padrão tridimensional pré-determinado criando para isso uma estrutura porosa tridimensional baseada em filamentos, c) induzir inversão de fase, através da qual os ditos filamentos são transformados de um estado líquido a um estado sólido, através dos passos de cl fazer contactar os ditos filamentos durante a deposição dos filamentos com um vapor não solvente, e c2 imergir a estrutura do passo cl) num não solvente líquido, criando uma estrutura porosa à base de filamentos possuindo uma morfologia filamentar adequada, d) tratar termicamente a estrutura do passo c) calcinando e sinterizando a dita estrutura.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o passo b) é efectuado num meio não solvente.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que os filamentos na estrutura porosa à base de filamentos 2 compreendem uma rugosidade de superfície média (Ra) que é superior a 4 μπι.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que os filamentos na estrutura porosa à base de filamentos possuem entre 1 e 50%, preferencialmente entre 5 e 30% de microporos, em que os ditos microporos são constituídos por poros que possuem um tamanho de poro igual ou inferior a 100 μπι.

5. Processo de acordo com quaisquer uma das reivindicações 1- 4, em que o dito material pré-determinado é seleccionado a partir do grupo compreendendo materiais metálicos, cerâmicos ou compósitos, e é preferencialmente Ti ou uma liga de Ti.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 5, em que o dito meio não solvente é um meio com um vapor não solvente relativo de pelo menos 10%.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-6, em que o dito meio não solvente é um meio humidificante ou ar ambiente com uma humidade relativa de pelo menos 50%.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-7, em que o dito meio não solvente é criado por uma corrente gasosa de vapor de água.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, em que a deposição da dita suspensão na forma de filamentos é efectuada por extrusão da dita suspensão, através de um bocal possuindo uma superfície interior com perfil. 3

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, em que a deposição dos filamentos é efectuada por co-extrusão de diferentes suspensões (Pl, P2), através de partes interiores separadas (3) e partes exteriores (2) de um bocal (1), formando filamentos que apresentam uma zona interna e uma camada externa.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que a quantidade dos ditos microporos nos ditos filamentos é diferente na dita zona interna e na dita camada externa.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, em que o dito não solvente líquido é água, um álcool, ou um ácido.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, em que a calcinação compreende aquecer a estrutura do passo c) até a uma temperatura compreendida ente 400 e 600°C e a uma velocidade entre 5-50°C/hora.

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, em que a sinterização compreende -aquecer a dita estrutura até a uma temperatura compreendida entre 1200 e 1500 °C e a uma velocidade entre 1-10 °C/minuto -manter a dita estrutura à dita temperatura durante um período de tempo entre 1 a 5 horas, e -arrefecer posteriormente a dita estrutura a uma taxa de 20°C/minuto até à temperatura ambiente.

15. Construção filamentar macroporosa tridimensional obtida através do processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, compreendendo filamentos que possuem 4 entre 1 e 50%, preferencialmente entre 5 e 30% de microporos interligados, em que os ditos microporos consistem em poros que possuem um tamanho de poro igual ou inferior a 100 μπι, e em que os filamentos possuem uma rugosidade de superfície média (Ra) superior a 4 μπι.

16. Construção de acordo com a reivindicação 15, em que a dita construção filamentar macroporosa possui entre 50 e 95%, preferencialmente entre 60 e 85% de macroporos, em que os ditos macroporos consistem em poros que possuem um tamanho de poros superior a 100 μπι. qualquer uma das a dita construção módulo compressivo

17. Construção de acordo com reivindicações 15 ou 16, em que filamentar macroporosa possui um inferior a 3GPa.

18. Construção de acordo com qualquer uma das reivindicações 15-17, em que a dita construção filamentar macroporosa possui uma ductilidade entre 3% e 10%, preferencialmente entre 5% e 15%.

19. Construção de acordo com qualquer uma das reivindicações 15-18, compreendendo filamentos que apresentam uma zona interna e uma camada externa, e em que a quantidade dos ditos microporos nos ditos filamentos é diferente da dita zona interna e na dita camada externa, e preferencialmente mais baixa na dita zona interna do que na camada exterior.

20. Composição que compreende uma construção de acordo com qualquer uma das reivindicações 15-19 e compreendendo ainda uma outra proteína promotora óssea (BMP), células 5 estaminais, células osteoblásticas, produtos farmacêuticos e/ou uma sua mistura.

21. Uso de uma construção de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações 15-19, ou uma composição de acordo com a reivindicação 20 para o fabrico de um produto (bio)médico, tal como um implante ósseo sintético ou enxerto ósseo, uma estrutura de suporte para engenharia de tecido, um dispositivo de administração de fármacos.

22. Produto biomédico tal como um implante ósseo sintético ou enxerto ósseo, uma estrutura de suporte para engenharia de tecido, um dispositivo de administração de fármacos compreendendo uma construção de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações 15-19, ou uma composição de acordo com o reivindicado na reivindicação 20. Lisboa, 9 de Janeiro de 2012.