PT2068930E - Composições e métodos utilizando anticorpos anti-cs1 para tratar mieloma múltiplo - Google Patents

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Description

ΕΡ 2 068 930/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Composições e métodos utilizando anticorpos anti-CSl para tratar mieloma múltiplo"
2. ANTERIORIDADE 0 Mieloma Múltiplo ("MM") representa uma proliferação maligna de células plasmáticas derivadas de um único clone. Os termos mieloma múltiplo e mieloma são utilizados indiferentemente para referir a mesma condição. O tumor do mieloma, os seus produtos e a resposta do hospedeiro ao mesmo resultam num número de disfunções de órgãos e sintomas de dor óssea ou fractura, insuficiência renal, susceptibilidade a infecção, anemia, hipocalcemia e ocasionalmente anomalias de coagulação, sintomas neurológicos e manifestações vasculares de hiperviscosidade. Veja-se D. Longo, em Harrison's Principies of Internai Medicine 14th Edition, p. 713 (McGraw-Hill, New York, 1998). Não existe presentemente nenhum tratamento eficaz a longo prazo para a MM. É uma doença maligna de células plasmáticas, manifestada como hiperproteínemia, anemia, disfunção renal, lesões ósseas e imunodeficiência. A MM é difícil de diagnosticar precocemente porque podem não existir sintomas no estádio inicial. A doença tem um decurso progressivo com uma duração de sobrevivência mediana de seis meses quando não é administrado tratamento. A quimioterapia sistémica é o principal tratamento, e a presente mediana da sobrevivência com quimioterapia é de cerca de três anos, contudo menos de 5% vivem mais do que 10 anos (Veja-se Anderson, K. et ai., Annual Meeting Report 1999. Recent Advances in the Biology and Treatment of Multiple Myeloma (1999)).
Embora o mieloma múltiplo seja considerado como uma doença sensível a fármacos, quase todos os pacientes que inicialmente respondem a quimioterapia eventualmente recidivam (Veja-se Anderson, K et al., Annual Meeting Report 1999. Recent Advances in the Biology and Treatment of Multiple Myeloma (1999)). Desde a introdução da terapia com melfalano e prednisona para o MM, foram testadas numerosas quimioterapias com fármacos múltiplos incluindo tratamentos à base de alcaloides de Vinca, antraciclina e nitrosoureia (Veja-se 2 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ
Case, D C et al., (1977) Am. J. Med 63:897 903); contudo, houve poucas melhorias nos resultados ao longo das últimas três décadas (Veja-se Case, D C et al., (1977) Am. J. Med 63:897 903; Otsuki, T. et al, (2000) Câncer Res. 60:1). São necessários novos métodos de tratamento, tais como terapias de combinação utilizando anticorpos monoclonais, agentes terapêuticos e inibidores de molécula pequena de receptores e/ou proteínas celulares implicados no MM.
3. SUMÁRIO A presente invenção proporciona um anticorpo IgGl anti-CS1 humanizado e um ou dois agentes terapêuticos para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de mieloma múltiplo, em que o referido anticorpo possui a sequência da região variável da cadeia pesada de SEQ ID NO:5 e a sequência da região variável da cadeia leve de SEQ ID NO:6, e em que os referidos um ou dois agentes terapêuticos são dexametasona ou dexametasona e talidomida. A presente invenção proporciona ainda a utilização de um anticorpo IgGl anti-CSl humanizado e um ou dois agentes terapêuticos para o fabrico de um medicamento para o tratamento de mieloma múltiplo, em que o referido anticorpo possui a sequência da região variável da cadeia pesada de SEQ ID NO:5 e a sequência da região variável da cadeia leve de SEQ ID NO: 6, e em que os referidos agentes terapêuticos são dexametasona ou dexametasona e talidomida. São aqui descritas composições e métodos úteis para explorar as propriedades antitumorais de anticorpos anti-CSl. Os anticorpos anti-CSl que podem ser utilizados nos métodos e composições estão descritos nas Publicações das Patentes U.S. 2005/0025763 e 2006/00242961. Os anticorpos anti-CSl têm como alvo CS1 (CD2-subconjunto 1), que é também conhecido como as SLAMF7, CRACC, 19A, APEX-1 e FOAP12 (Número de Acesso no Genbank NM_021181.3) . O CS1 é uma glicoproteína que é altamente expressa em amostras de medula óssea de pacientes diagnosticados com MM. Tanto em estudos in vitro como in vivo, os anticorpos anti-CSl exibem significativa actividade anti-mieloma (veja-se, e.g., Publicações de Patentes U.S. 2005/0025763 e 2006/0024296). A título de exemplo, mas não de limitação, o anticorpo anti-CSl, HuLuc63, medeia eficazmente a lise de células de mieloma por via de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) (veja-se, e.g., a Publicação de Patente U.S. 2005/0025763). Um 3 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ modelo de tumor de ratinho de mieloma, o tratamento com HuLuc63 reduziu significativamente a massa tumoral em mais do que 50% (veja-se, e.g., a Publicação de Patente U.S. 2005/0025763) . A presente divulgação refere-se a composições e métodos para o tratamento de pacientes diagnosticados com Gamapatia Monoclonal de Significado Indeterminado (GMSI), mieloma indolente, MM assintomático e MM sintomático, variando desde novos diagnósticos até casos de recidiva/refractários em estádio avançado. Em particular, os métodos referem-se à administração de uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo anti-CSl em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Os anticorpos anti-CSl são tipicamente administrados por via intravenosa em doses que variam de 0,5 a 20 mg/kg, desde uma vez por semana até uma vez por mês.
Um ou mais agentes terapêuticos, tais como agentes direccionados, agentes de quimioterapia convencional, agentes de terapia hormonal e agentes de cuidados de suporte e/ou suas combinações, podem ser administrados simultaneamente com, anteriormente ou seguidamente à administração de um anticorpo anti-CSl. Os agentes podem ser administrados separadamente ou combinados num cocktail e administrados em conjunto sob a forma de uma única composição. A(s) composição(ões) pode(m) ser administrada(s) por quaisquer meios conhecidos na especialidade.
Em algumas concretizações, a administração das composições farmacêuticas aqui descritas aumenta a sensibilidade de células de mieloma múltiplo a um agente terapêutico. Por exemplo, a inclusão de um anticorpo anti-CSl, tal como HuLuc63, melhora a actividade de agentes terapêuticos, de modo que podem ser utilizadas doses inferiores nas composições e métodos aqui descritos.
Em algumas concretizações, a administração das composições farmacêuticas aqui descritas elicia pelo menos uma das respostas benéficas definidas pelo European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Por exemplo, a administração das composições farmacêuticas aqui descritas 4
ΕΡ 2 068 930/PT pode resultar numa resposta completa, numa resposta parcial, numa resposta mínima, em ausência de alteração ou num patamar.
4. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A FIG. 1 representa a actividade antitumoral de HuLuc63 sozinho e em combinação com dexametasona num modelo de ratinho in vivo de xenoenxerto de mieloma múltiplo; A FIG. 2 representa a actividade antitumoral de HuLuc63 sozinho, talidomida sozinha, e HuLuc63 em combinação com talidomida num modelo de ratinho in vivo de xenoenxerto de mieloma múltiplo; A FIG. 3 representa a actividade antitumoral de HuLuc63 sozinho, talidomida/dexametasona, e HuLuc63 em combinação com talidomida e dexametasona num modelo de ratinho in vivo de xenoenxerto de mieloma múltiplo; e A FIG. 4 representa a actividade antitumoral de HuLuc63 sozinho e em combinação com bevacizumab num modelo de ratinho in vivo de xenoenxerto de mieloma múltiplo.
5. DESCRIÇÃO DETALHADA
As composições aqui descritas combinam anticorpos anti-CS1 com um ou mais agentes terapêuticos em doses específicas para potenciar ou complementar as actividades anti-mieloma uns dos outros. Os exemplos de anticorpos anti-CSl adequados incluem, mas não se lhes limitando, anticorpos isolados que se ligam a um ou mais dos três conjuntos de epítopos identificados nos anticorpos CS1 e monoclonais produzidos pelas linhas celulares de hibridoma: Luc2, Luc3, Lucl5, Luc22, Luc23, Luc29, Luc32, Luc34, Luc35, Luc37, Luc38, Luc39, Luc56, Luc60, Luc63, Luc69, LucX.l, LucX.2 ou Luc90. Estes anticorpos monoclonais são denominados adiante os anticorpos: Luc2, Luc3, Lucl5, Luc2 2, Luc23, Luc29, Luc32, Luc34, Luc35, Luc37, Luc38, Luc39, Luc56, Luc60, Lug63, Luc69, LucX e Luc90, respectivamente. As versões humanizadas são denominadas com o prefixo "hu" (veja-se, e.g., a Publicação da Patente U.S. 2005/0025763 e 2006/0024296.
Em algumas concretizações, os anticorpos anti-CSl adequados incluem anticorpos isolados que se ligam a um ou 5
ΕΡ 2 068 930/PT mais dos três conjuntos de epítopos identificados em CS1 (SEQ ID NO:l, Tabela 1 adiante; veja-se, e.g., Publicação da
Patente U.S. 2006/0024296). Como divulgado na Publicação da Patente U.S. 2006/0024296 e mostrado adiante na Tabela 1, os locais de ligação do anticorpo CS1 foram agrupados em 3 conjuntos de epítopos:
(1) o epítopo definido por Luc90, gue se liga a hu50/mu50 (SEQ ID NO:2). Este epítopo cobre desde cerca do resíduo de aminoácido 23 até cerca do resíduo de aminoácido 151 de CS1 humano. Este epítopo reside no interior do domínio 1 (domínio V) do domínio extracelular. Este epítopo é também reconhecido por Luc34, LucX (incluindo LucX.l e LucX.2) e Luc69. (2) o epítopo definido por Luc38, que se liga a mu25/hu75 (SEQ ID NO:3) e hu50/mu50 (SEQ ID NO: 81). Este epítopo cobre provavelmente desde cerca do resíduo de aminoácido 68 até cerca do resíduo de aminoácido 151 de CS1 humano. Este epítopo é também reconhecido por Luc5. (3) o epítopo definido por Luc 63, que se liga a mu75/hu25 (SEQ ID NO:4) . Este epítopo cobre desde cerca do resíduo de aminoácido 170 até cerca do resíduo de aminoácido 227 de CS1 humano. Este epítopo reside no interior do domínio 2 (domínio C2) de CS1 humano. Este epítopo é também reconhecido por Luc4, Lucl2, Luc23, Luc29, Luc32 e Luc3 7.
Os métodos e composições farmacêuticas são abordados com mais detalhes adiante, mas tipicamente incluem pelo menos um anticorpo anti-CSl como descrito acima. A presente invenção refere-se á utilização do anticorpo anti-CSl HuLuc63. O HuLuc63 é um anticorpo IgGl monoclonal recombinante humanizado dirigido contra CS1 humano. A sequência de aminoácidos para a região variável da cadeia pesada (SEQ ID NO: 5) e a região variável da cadeia leve (SEQ ID NO: 6) para HuLuc63 está divulgada na Publicação da Patente U.S. 2005/0025763, e na Tabela 1. 6
ΕΡ 2 068 930/PT
Tabela 1 SEQ ID NO: Sequência de Aminoácidos SEQ ID NO:1 Met Ala Gly Ser Pio Thr Cys Leu Thr Leu Ile Tyr Ile Leu Trp Gin Leu Thr Gly Ser Ala Ala Ser Gly Pro Vai Lys Glu Leu Vai Gly Ser Vai Gly Gly Ala Vai Thr Phe Pro Leu Lys Ser Lys Vai Lys Gin Vai Asp Ser Ile Vai Trp Thr Phe Aso Thr Thr Pro Leu Vai Thr lie Gin Pro Glu Gly Gly Thr De Ile Va! Thr Gin Asn Arg Asn Arg Glu Arg Vai Asp Phe Pro Asp Gly Gly Tyr Ser Leu Lys Leu Ser Lys Leu Lys Lys Asn Asp Ser Gly Ile Tyr Tyr Vai Gly He Tyr Ser Ser Ser Leu Gin Gin Pro Ser Thr Gin Glu Tyr Vai Leu His Vai Tyr Glu His Leu Ser Lys Pro Lys Vai Thr Met Gly Leu Gin Ser Asn Lys Asn Gly Thr Cys Vai Thr Asn Leu Thr Cys Cys Met Glu His Gly Glu Glu Asp Vai Ce Tyr Thr Trp Lys Ala Leu Gly Gin Ala Ala Asn Glu Ser His Asn Gly Ser Ce Leu Pro Ile Ser Trp Arg Trp Gly Glu Ser Asp Met Thr Phe Ile Cys Vai Ala Arg Asn Pro Vai Ser Arg Asn Phe Ser Ser Pro Ile Leu Ala Arg Lys Leu Cys Glu Gly Ala Ala Asp Asp Pro Asp Ser Ser Met Vai Leu Leu Cys Leu Leu Leu Vai Pro Leu Leu Leu Ser Leu Phe Vai Leu Gly Leu Phe Leu Trp Phe Leu Lys Arg Glu Arg Gin Glu Glu Tyr Ce Glu Glu Lys Lys Arg Vai Asp Ile Cys Arg Glu Thr Pro Asn Ile Cys Pro His Ser Gly Glu Asn Thr Glu Tyr Asp Thr Ile Pro His Thr Asn Arg Thr Ile Leu Lys Glu Asp PPo Ala Asn Thr Vai Tyr Ser Thr Vai Glu lie Pro Lys Lys Met Glu Asn Pro His Ser Leu Leu Thr Met Pro Asp Thr Pro Arg Leu Phe Ala Tyr Glu Asn Vai Ile SEQ ID NO:2 Met Ala Gly Ser Pro Thr Cys Leu Thr Leu Ile Tyr lie Leu Trp Gin Leu Thr Gly Ser Ala Ala Ser Gly Pro Vai Lys Glu Leu Vai Gly Ser Vai Gly Gly Ala Vai Thr Phe Pro Leu Lys Ser Lys Vai Lys Gin Vai Asp Ser Ile Vai Trp Thr Phe Asn Thr Thr Pro Leu Vai Thr Ile Gin Pro Glu Gly Gly Thr Ile Ile Vai Thr Gin Asn Arg Asn Arg Glu Arg Vai Asp Phe Pro Asp Gly Gly Tyr Ser Leu Lys Leu Ser Lys Leu Lys Lys Asn Asp Ser Gly Ile Tyr Tyr Vai Gly Ile Tyr Ser Ser Ser Leu Gin Gin Pro Ser Thr Gin Glu Tyr Vai Leu His Vai Tyr Glu His Leu Ser Lys Pro Lys Vai Thr Ile Asp Arg Gin Ser Asn Lys Asn Gly Thr Cys Vai Ile Asn Leu Thr Cys Ser Thr Asp Gin Asp Gly Glu Asn Vai Thr Tyr Ser Trp Lys Ala Vai Gly Gin Gly Asp Asn Gin Phe His Asp Gly Ala Thr Leu Ser Ile Ala Trp Arg Ser Gly Glu Lys Asp Gin Ala Leu Thr Cys Met Ala Arg Asn Pro Vai Ser Asn Ser Phe Ser Thr Pro Vai Phe Pro Gin Lys Leu Cys Glu Asp Ala Ala Thr Asp Leu Thr Ser Leu Arg Gly 7
ΕΡ 2 068 930/PT SEQ ID NO: Sequência de Aminoácidos SEQ ID NO:3 Met Ala Arg Phe Ser Thr Tyr Ile Ile Phe Thr Ser Vai Leu Cys Gin Leu Thr Vai Thr Ala Ala Ser Gly Thr Leu Lys Lys Vai Ala Gly Ala Leu Asp Gly Ser Vai Thr Phe Thr Leu Asn Ile Thr Glu Ile Lys Vai Asp Tyr Vai Vai Trp Thr Phe Asn Thr Phe Phe Leu Ala Met Vai Lys Lys Asp Gly Gly Thr Ile Ile Vai Thr Gin Asn Arg Asn Arg Glu Arg Vai Asp Phe Pro Asp Gly Gly Tyr Ser Leu Lys Leu Ser Lys Leu Lys Lys Asn Asp Ser Gly Ile Tyr Tyr Vai Gly Ile Tyr Ser Ser Ser Leu Gin Gin Pro Ser Thr Gin Glu Tyr Vai Leu His Vai Tyr Glu His Leu Ser Lys Pro Lys Vai Thr Met Gly Leu Gin Ser Asn Lys Asn Gly Thr Cys Vai Thr Asn Leu Thr Cys Cys Met Glu His Gly Glu Glu Asp Vai Ile Tyr Thr Trp Lys Ala Leu Gly Gin Ala Ala Asn Glu Ser His Asn Gly Ser Ile Leu Pro Ile Ser Trp Arg Trp Gly Glu Ser Asp Met Thr Phe Ue Cys Vai Ala Arg Asn Pro Vai Ser Arg Asn Phe Ser Ser Pro De Leu Ala Arg Lys Leu Cys Glu Gly Ala Ala Asp Asp Pro Asp Ser Ser Met Vai SEQ ID NO:4 Met Ala Arg Phe Ser Thr Tyr Ile Ile Phe Thr Ser Vai Leu Cys Gin Leu Thr Vai Thr Ala Ala Ser Gly Thr Leu Lys Lys Vai Ala Gly Ala Leu Asp Gly Ser Vai Thr Phe Thr Leu Asn Ile Thr Glu De Lys Vai Asp Tyr Vai Vai Trp Thr Phe Asn Thr Phe Phe Leu Ala Met Vai Lys Lys Asp Gly Vai Thr Ser Gin Ser Ser Asn Lys Glu Arg Ile Vai Phe Pro Asp Gly Leu Tyr Ser Met Lys Leu Ser Gin Leu Lys Lys Asn Asp Ser Gly Ala Tyr Arg Ala Glu Ile Tyr Ser Thr Ser Ser Gin Ala Ser Leu Ile Gin Glu Tyr Vai Leu His Vai Tyr Lys His Leu Ser Arg Pro Lys Vai Thr Ile Asp Arg Gin Ser Asn Lys Asn Gly Thr Cys Vai Ile Asn Leu Thr Cys Ser Thr Asp Gin Asp Gly Glu Asn Vai Thr Tyr Ser Trp Lys Ala Vai Gly Gin Ala Ala Asn Glu Ser His Asn Gly Ser De Leu Pro De Ser Trp Arg Trp Gly Glu Ser Asp Met Thr Phe Ile Cys Vai Ala Arg Asn Pro Vai Ser Arg Asn Phe Ser Ser Pro De Leu Ala Arg Lys Leu Cys Glu Gly Ala Ala Asp Asp Pro Asp Ser Ser Met Vai SEQ ID NO:5 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Tyr Trp Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Leu Lys Asp Lys Phe Ue Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys Ala Arg Pro Asp Gly Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Vai Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 8 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ SEQ ID NO: Sequência de Aminoácidos SEQ ID NO:6 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Va] Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gin Asp Vai Gly Ile Ala Vai Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Vai Pro Lys Leu Leu Ile TyrTrp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Vai Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Vai Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys
Em algumas doses são observados efeitos aditivos; em outras doses são observados efeitos sinérgicos. Em algumas concretizações, o efeito sinérgico permite gue um ou mais agentes terapêuticos sejam administrados em combinação com um ou mais anticorpos anti-CSl numa dosagem reduzida, enquanto retendo a eficácia. Dados que os efeitos secundários associados á utilização destes agentes são dependentes da dose, a utilização das composições e métodos aqui descritos pode reduzir os efeitos secundários prejudiciais observados em regimes de tratamento convencionais e novos utilizados para tratar MM quando estes agentes são administrados nas suas dosagens recomendadas.
Em outras concretizações, o efeito sinérgico permite que um ou mais agentes terapêuticos sejam administrados em combinação com um ou mais anticorpos anti-CSl na dosagem aprovada, mas com eficácia superior à esperada.
As composições podem ser administradas para o tratamento de Gamapatia Monoclonal de Significado Indeterminado (GMSI), mieloma indolente, MM assintomático e MM sintomático, variando desde novos diagnósticos até casos de recidiva/refractários em estádio avançado. Tipicamente, a administração das composições resulta numa redução da proteína M no soro ou na urina tal que se observa um patamar, ausência de alteração, resposta mínima, parcial ou completa como definido pelo European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). 5.2 Composições farmacêuticas São aqui proporcionadas composições farmacêuticas que são benéficas para a redução da massa tumoral e/ou a regressão do 9 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ crescimento tumoral, em pacientes diagnosticados com mieloma múltiplo. Em adição, as Composições farmacêuticas podem ser utilizadas para tratar outras doenças caracterizadas pela presença de proteína monoclonal (proteína M, paraproteína) no soro ou na urina.
Em algumas concretizações, as várias componentes das composições são proporcionadas separadamente. Por exemplo, pode ser proporcionado um anticorpo anti-CSl numa primeira composição farmacêutica, e um agente terapêutico numa segunda composição. Quando a composição compreende dois ou mais agentes terapêuticos, um anticorpo anti-CSl pode ser proporcionado numa primeira composição farmacêutica, um agente terapêutico pode ser proporcionado numa segunda composição e o outro agente terapêutico pode ser proporcionado numa terceira composição. Em outras concretizações, um anticorpo anti-CSl pode ser proporcionado numa composição farmacêutica e os agentes terapêuticos podem ser combinados e proporcionados numa segunda composição farmacêutica. Em ainda outras concretizações pode ser proporcionada uma composição compreendendo um anticorpo anti-CSl e um ou mais agentes terapêuticos.
Em concretizações típicas, um anticorpo anti-CSl está presente numa composição farmacêutica numa concentração suficiente para permitir administração intravenosa de 0,5 mg/kg a 20 mg/kg. Em algumas concretizações, a concentração de um anticorpo anti-CSl adequada para utilização nas composições e métodos aqui descritos inclui, mas não se lhes limita, pelo menos cerca de 0,5 mg/kg, pelo menos cerca de 0,75 mg/kg, pelo menos cerca de 1 mg/kg, pelo menos cerca de 2 mg/kg, pelo menos cerca de 2.5 mg/kg, pelo menos cerca de 3 mg/kg, pelo menos cerca de 4 mg/kg, pelo menos cerca de 5 mg/kg, pelo menos cerca de 6 mg/kg, pelo menos cerca de 7 mg/kg, pelo menos cerca de 8 mg/kg, pelo menos cerca de 9 mg/kg, pelo menos cerca de 10 mg/kg, pelo menos cerca de 11 mg/kg, pelo menos cerca de 12 mg/kg, pelo menos cerca de 13 mg/kg, pelo menos cerca de 14 mg/kg, pelo menos cerca de 15 mg/kg, pelo menos cerca de 16 mg/kg, pelo menos cerca de 17 mg/kg, pelo menos cerca de 18 mg/kg, pelo menos cerca de 19 mg/kg, e pelo menos cerca de 20 mg/kg. 10 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ
Os anticorpos anti-CSl podem ser administrados em regimes de dose única ou múltipla. Geralmente, um anticorpo anti-CSl é administrado ao longo de um período de tempo de cerca de 1 a cerca de 24 horas, mas é tipicamente administrado ao longo de um período de cerca de 1 a 2 horas. As dosagens podem ser repetidas em cerca de 1 a cerca de 4 semanas ou mais, até um total de 4 ou mais doses. Tipicamente, as dosagens são repetidas uma vez por semana, em semanas alternadas, ou uma vez por mês por um mínimo de 4 doses até um máximo de 52 doses. A determinação da dosagem eficaz, do número total de doses e da duração do tratamento com um anticorpo anti-CSl está bem dentro das capacidades dos peritos na especialidade, e podem ser determinadas utilizando um estudo padrão de escalamento de doses para identificar a dose máxima tolerada (DMT) (veja-se, e.g., Richardson et ai., 2002, Blood, 100 (9) :3063-3067) .
Em algumas concretizações, um ou mais agentes terapêuticos são administrados em combinação com um anticorpo anti-CSl. Os agentes podem ser administrados simultaneamente com, anteriormente ou seguidamente à administração de um anticorpo anti-CSl.
Em algumas concretizações, um anticorpo anti-CSl é administrado antes da administração dos agentes terapêuticos. Por exemplo, o anticorpo anti-CSl pode ser administrado aproximadamente 0 a 60 dias antes da administração dos agentes terapêuticos. Em algumas concretizações, um anticorpo anti-CSl, tal como HuLuc63, é administrado de cerca de 30 minutos a cerca de 1 hora antes da administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 1 hora a cerca de 2 horas antes da administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 2 horas a cerca de 4 horas antes da administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 4 horas a cerca de 6 horas antes da administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 6 horas a cerca de 8 horas antes da administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 8 horas a cerca de 16 horas antes da administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 16 horas a 1 dia antes da administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 1 a 5 dias antes da administração 11 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 5 a 10 dias antes da administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 10 a 15 dias antes da administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 15 a 20 dias antes da administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 20 a 30 dias antes da administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 30 a 40 dias antes da administração dos agentes terapêuticos, e de cerca de 40 a 50 dias antes da administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 50 a 60 dias antes da administração dos agentes terapêuticos.
Em algumas concretizações, o anticorpo anti-CSl é administrado simultaneamente com a administração dos agentes terapêuticos.
Em algumas concretizações, um anticorpo anti-CSl é administrado após a administração dos agentes terapêuticos. Por exemplo, um anticorpo anti-CSl, tal como HuLuc63, pode ser administrado aproximadamente 0 a 60 dias após a administração dos agentes terapêuticos. Em algumas concretizações, o HuLuc63 é administrado de cerca de 30 minutos a cerca de 1 hora após a administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 1 hora a cerca de 2 horas após a administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 2 horas a cerca de 4 horas após a administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 4 horas a cerca de 6 horas após a administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 6 horas a cerca de 8 horas após a administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 8 horas a cerca de 16 horas após a administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 16 horas a 1 dia após a administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 1 a 5 dias após a administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 5 a 10 dias após a administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 10 a 15 dias após a administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 15 a 20 dias após a administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 20 a 30 dias após a administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 30 a 40 dias após a administração dos agentes terapêuticos, e de cerca de 40 a 50 dias após a administração dos agentes terapêuticos, ou de cerca de 50 to 60 dias após a administração dos agentes terapêuticos. 12 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ
Os agentes terapêuticos que podem ser utilizados em combinação com os anticorpos anti-CSl aqui descritos incluem, mas não se lhes limitando, agentes direccionados, agentes de quimioterapia convencional, agentes de terapia hormonal e agentes de cuidados de suporte. Um ou mais agentes terapêuticos das diferentes classes, e.g., direccionados, quimioterapêuticos convencionais, hormonais e de cuidados de suporte, e/ou subclasses, podem ser combinados nas composições aqui descritas. As várias classes aqui descritas podem adicionalmente ser divididas em subclasses. A titulo de exemplo, os agentes direccionados podem ser separados num número de diferentes subclasses dependendo do seu mecanismo de acção. Como será evidente para os peritos na especialidade, os agentes podem ter mais do que um mecanismo de acção, e assim, podem ser classificados em uma ou mais subclasses. Para os fins das composições e métodos aqui descritos, foram identificadas as subclasses seguintes: anti-angiogénicos, inibidores da sinalização de factores de crescimento, imunomoduladores, inibidores da síntese, da dobragem e/ou da degradação de proteínas, inibidores da expressão de genes, agentes pro-apoptóticos, agentes que inibem a transdução de sinal e agentes com "outros" mecanismos de acção. Tipicamente, o mecanismo de acção para agentes que caiem nas "outras" subclasses é desconhecido ou está pobremente caracterizado. vandetanib, (MEDI-522), gefitinib, rituximab, tocilizumab,
Por exemplo, em algumas concretizações, agentes direccionados, tais como bevacizumab, sutinib, sorafenib, 2-metoxiestradiol ou 2ME2, finasunato, PTK787, aflibercept, volociximab, etaracizumab cilengitida, erlotinib, cetuximab, panitumumab, trastuzumab, TKI258, CP-751,871, atacicept, alemtuzumab, aldesleucina, atlizumab, temsirolimus, everolimus, NPI-1387, MLNM3897, HCD122, SGN-40, HLL1, huN901-DMl, atiprimod, natalizumab, bortezomib, carfilzomib, NPI-0052, tanespimicina, mesilato de saquinavir, ritonavir, mesilato de nelfinavir, sulfato de indinavir, belinostat, LBH589, mapatumumab, lexatumumab, AMG951, ABT-737, oblimersen, plitidepsina, SCIO-469, P276-00, enzastaurina, tipifarnib, perifosina, imatinib, dasatinib, lenalidomida, talidomida, sinvastatina e celecoxib podem ser combinados com um anticorpo anti-CSl, tal como HuLuc63 e utilizados para tratar pacientes de MM. 13 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ A título de outro exemplo, agentes de quimioterapia convencional, tais como agentes alquilantes (e.g., oxaliplatina, carboplatina, cisplatina, ciclofosfamida, melfalano, ifosfamida, uramustina, clorambucilo, carmustina, mecloretamina, tiotepa, bussulfano, temozolomida, dacarbazina), agentes anti-metabólicos (e.g., gemcitabina, arabinósido de citosina, Ara-C, capecitabina, 5FU (5—fluorouracilo), azatioprina, mercaptopurina (6-MP), 6-tioguanina, aminopterina, pemetrexed, metotrexato), terpenóides e alcaloides de plantas (e.g., docetaxel, paclitaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, etoposido, VP-16, teniposido, irinotecano, topotecano), antibióticos antitumorais (e.g., dactinomicina, doxorubicina, doxorubicina lipossómica, daunorubicina, daunomicina, epirubicina, mitoxantrona, adriamicina, bleomicina, plicamicina, mitomicina C, caminomicina, esperamicinas), e outros agentes (e.g., darinaparsina) podem ser combinados com um anticorpo anti-CSl, tal como HuLuc63 e utilizados para tratar MM. A titulo de outro exemplo, agentes hormonais tais como anastrozole, letrozole, goserelina, tamoxifeno, dexametasona, prednisona e prednisilona podem ser combinados com um anticorpo anti-CSl, tal como HuLuc63 e utilizados para tratar MM. A título de outro exemplo, agentes de cuidados de suporte tais como pamidronato, ácido zoledónico, ibandronato, nitrato de gálio, denosumab, darbepotina alfa, epoetina alfa, eltrombopag e pegfilgrastim, podem ser combinados com um anticorpo anti-CSl, tal como HuLuc63 e utilizados para tratar MM.
Os agentes terapêuticos podem ser administrados de qualquer maneira que seja considerada apropriada por um clínico e são tipicamente proporcionados em gamas de doses eficazes geralmente aceites, tais como as descritas em Physician Desk Reference, 56th Ed. (2002), Publisher Medicai Economics, New Jersey. Em outras concretizações, pode ser realizado um estudo padrão de escalamento de doses para 14 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ identificar a dose máxima tolerada (DMT) (veja-se, e.g.,
Richardson, et al. 2002, Blood, 100(9):3063-3067.
Em algumas concretizações podem ser utilizadas doses inferiores à dose eficaz geralmente aceite de um agente terapêutico. Por exemplo, em várias concretizações, a composição compreende uma dosagem que é inferior a cerca de 10% a 75% da gama de doses eficazes geralmente aceites. Em algumas concretizações, utiliza-se pelo menos cerca de 10% ou menos da gama de doses eficazes geralmente aceites, pelo menos cerca de 15% ou menos, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30% ou menos, pelo menos cerca de 40% ou menos, pelo menos cerca de 50% ou menos, pelo menos cerca de 60% ou menos, pelo menos cerca de 75% ou menos, e pelo menos cerca de 90%.
Os agentes terapêuticos podem ser administrados singularmente ou sequencialmente, ou num cocktail com outros agentes terapêuticos, como se descreve adiante. Os agentes terapêuticos podem ser administrados por via oral, intravenosa, sistémica por injecção intramuscular, subcutânea, intratecal ou intraperitoneal.
Em algumas concretizações, os agentes terapêuticos proporcionados na(s) composição(ões) farmacêutica(s) são seleccionados do grupo que consiste em dexametasona, talidomida, vincristina, carmustina (BCNU), melfalano, ciclofosfamida, prednisona, doxorubicina, cisplatina, etoposido, bortezomib, lenalidomida, ara-C e/ou suas combinações.
Em determinadas concretizações, contudo, a composição farmacêutica não compreende bortezomib e/ou lenalidomida.
Deste modo, em algumas concretizações são proporcionadas duas composições farmacêuticas: uma primeira compreendendo uma quantidade eficaz terapeuticamente de um anticorpo anti-CSl tal como HuLuc63 e uma segunda compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexametasona.
Em algumas concretizações são proporcionadas pelo menos duas composições farmacêuticas: uma primeira compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-CSl 15 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ tal como HuLuc63 e uma segunda compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexametasona e talidomida. Em algumas concretizações, são proporcionadas dexametasona e talidomida separadamente, de modo que são proporcionadas um total de três composições farmacêuticas: uma primeira compreendendo um anticorpo anti-CSl tal como HuLuc63, uma segunda compreendendo dexametasona e uma terceira compreendendo talidomida.
Em algumas concretizações são proporcionadas pelo menos duas composições farmacêuticas: uma primeira compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-CSl tal como HuLuc63 e uma segunda compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de vincristina, doxorubicina e dexametasona (e.g., VAD). Em algumas concretizações, são proporcionadas vincristina, doxorubicina e dexametasona separadamente. Desde que os agentes retenham a sua eficácia, podem ser preparadas composições compreendendo outras combinações de agentes dependendo, em parte, da dosagem, da via de administração, e de se os agentes são proporcionados numa forma sólida, semi-sólida ou liquida. Por exemplo, podem ser preparadas um total de três composições: uma primeira compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-CSl tal como HuLuc63, uma segunda compreendendo dexametasona, e uma terceira compreendendo vincristina e doxorubicina.
Em algumas concretizações são proporcionadas pelo menos duas composições farmacêuticas: uma primeira compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-CSl tal como HuLuc63 e uma segunda compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de injecção de lipossomas de doxorubicina HC1, vincristina e dexametasona (e.g., DVd) . Desde que os agentes retenham a sua eficácia, podem ser preparadas composições compreendendo outras combinações de agentes dependendo, em parte, da dosagem, da via de administração, e de se os agentes são proporcionados numa forma sólida, semi-sólida ou liquida. Por exemplo, podem ser preparadas um total de três composições: uma primeira compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-CSl tal como HuLuc63, uma segunda compreendendo 16 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ injecção de lipossomas de doxorubicina HC1, e uma terceira compreendendo vincristina e dexametasona.
Em algumas concretizações são proporcionadas duas composições farmacêuticas: uma primeira compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-CSl tal como HuLuc63 e uma segunda compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de ciclofosfamida.
Em algumas concretizações são proporcionadas pelo menos duas composições farmacêuticas: uma primeira compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-CSl tal como HuLuc63 e uma segunda compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexametasona, talidomida, cisplatina, doxorubicina, ciclofosfamida e etoposido (e.g., DT-PACE). Desde que os agentes retenham a sua eficácia, podem ser preparadas composições compreendendo outras combinações dependendo, em parte, da dosagem, da via de administração e de se os agentes são proporcionados numa forma sólida, semi-sólida ou liquida. A titulo de exemplo, dexametasona e talidomida podem ser proporcionadas numa composição e cisplatina, doxorubicina, ciclofosfamida e etoposido podem ser proporcionados em outra composição.
Em algumas concretizações são proporcionadas pelo menos duas composições farmacêuticas: uma primeira compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-CSl tal como HuLuc63 e uma segunda compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de vincristina, doxorubicina, dexametasona e ciclofosfamida. Desde que os agentes retenham a sua eficácia, podem ser preparadas composições compreendendo outras combinações dependendo, em parte, da dosagem, da via de administração, e de se os agentes são proporcionados numa forma sólida, semi-sólida ou liquida. A titulo de exemplo, vincristina, doxorubicina e ciclofosfamida podem ser proporcionados sob a forma de uma composição e dexametasona sob a forma de uma segunda composição.
Em algumas concretizações são proporcionadas pelo menos duas composições farmacêuticas: uma primeira compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-CSl tal como HuLuc63 e uma segunda compreendendo uma quantidade 17 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ terapeuticamente eficaz de injecção de lipossomas de doxorubicina HC1, vincristina, dexametasona e talidomida. Desde que os agentes retenham a sua eficácia, podem ser preparadas composições compreendendo outras combinações dependendo, em parte, da dosagem, da via de administração e de se os agentes são proporcionados numa forma sólida, semi-sólida ou liquida. A titulo de exemplo, vincristina, dexametasona e talidomida podem ser proporcionados sob a forma de uma composição e injecção de lipossomas de doxorubicina HC1 sob a forma de uma segunda composição.
Em algumas concretizações são proporcionadas pelo menos duas composições farmacêuticas: uma primeira compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-CSl tal como HuLuc63 e uma segunda compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de injecção de lipossomas de doxorubicina HC1 e bortezomib. Desde que os agentes retenham a sua eficácia, podem ser preparadas composições compreendendo outras combinações dependendo, em parte, da dosagem, da via de administração, e de se os agentes são proporcionados numa forma sólida, semi-sólida ou liquida. A titulo de exemplo, a injecção de lipossomas de doxorubicina HC1 pode ser proporcionada sob a forma de uma composição e bortezomib sob a forma de uma segunda composição.
Em algumas concretizações podem ser proporcionados nas composições farmacêuticas aqui descritas, agentes com o mesmo mecanismo de acção que um anticorpo anti-CSl, tais como HuMax-Cd38 (Genmab).
Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas compreendem agentes terapêuticos com um mecanismo de acção que difere da de um anticorpo anti-CSl. Por exemplo, agentes direccionados que inibem a angiogénese, incluindo, mas não se lhes limitando, bevacizumab, sutinib, sorafenib, 2-metoxiestradiol ou 2ME2, finasunato, PTK787, vandetanib, aflibercept, volociximab, etaracizumab (MEDI-522), cilengitida, podem ser utilizados nas composições farmacêuticas aqui descritas. Em outras concretizações, agentes que inibem a sinalização de factores de crescimento, incluindo, mas não se lhes limitando, erlotinib, cetuximab, panitumumab, gefitinib, trastuzumab, TKI258, CP-751,871, 18 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ atacicept, podem ser utilizados nas composições farmacêuticas aqui descritas. Em outras concretizações, imunomoduladores incluindo, mas não se lhes limitando, rituximab, alemtuzumab, aldesleucina, atlizumab, tocilizumab, temsirolimus, everolimus, NPI-1387, MLNM3897, HCD122, SGN-40, HLL1, huN901-DMl, atiprimod, natalizumab, podem ser utilizados nas composições farmacêuticas aqui descritas. Em outras concretizações, agentes que inibem a síntese, a dobragem ou a degradação de proteínas, incluindo, mas não se lhes limitando, bortezomib, carfilzomib, NPI-0052, tanespimicina, mesilato de saquinavir, ritonavir, mesilato de nelfinavir, sulfato de indinavir, podem ser utilizados nas composições farmacêuticas aqui descritas. Em outras concretizações, agentes que inibem a expressão de genes incluindo, mas não se lhes limitando, belinostat, LBH589, podem ser utilizados nas composições farmacêuticas aqui descritas. Em outras concretizações, agentes pro-apoptóticos incluindo, mas não se lhes limitando, mapatumumab, lexatumumab, AMG951, ABT-737, oblimersen, plitidepsina, podem ser utilizados nas composições farmacêuticas aqui descritas. Em outras concretizações, agentes que inibem a transdução e sinal incluindo, mas não se lhes limitando, SCIO-469, P276-00, enzastaurina, tipifarnib, perifosina, imatinib, podem ser utilizados nas composições farmacêuticas aqui descritas. E outras concretizações, agentes com outros mecanismos de acção incluindo, mas não se lhes limitando, dasatinib, lenalidomida, talidomida, sinvastatina, e celecoxib podem ser utilizados nas composições farmacêuticas aqui descritas.
As composições farmacêuticas podem existir sob a forma de formas de dosagem sólidas, semi-sólidas ou líquidas (e.g., suspensões ou aerossóis). Tipicamente, as composições são administradas em formas de dosagem unitárias adequadas para administração única de quantidades de dosagem precisas. Por exemplo, um anticorpo anti-CSl pode ser embalado em dosagens variando de cerca de 1 a 1000 mg. Em algumas concretizações, um anticorpo anti-CSl é embalado numa dosagem pelo menos cerca de 1 mg, pelo menos cerca de 10 mg, pelo menos cerca de 20 mg, pelo menos cerca de 50 mg, pelo menos cerca de 100 mg, pelo menos cerca de 200 mg, pelo menos cerca de 300 mg, pelo menos cerca de 400 mg, pelo menos cerca de 500 mg, pelo menos cerca de 750 mg, pelo menos cerca de 1000 mg. 19 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ
As composições podem também incluir, dependendo da formulação pretendida, transportadores ou diluentes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, que são definidos como veículos vulgarmente utilizados para formular composições farmacêuticas para administração animal ou humana. O diluente é seleccionado de modo a não afectar a actividade biológica da combinação. São exemplos destes diluentes a água destilada, solução salina fisiológica, solução de Ringer, solução dextrose e solução de Hank.
Em adição, a composição ou formulação farmacêutica pode também incluir outros transportadores, adjuvantes ou estabilizantes não tóxicos, não terapêuticos, não imunogénicos e similares. As quantidades eficazes destes diluentes ou transportadores serão as quantidades que são eficazes para obter uma formulação farmaceuticamente aceitável em termos de solubilidade dos componentes, ou actividade biológica. 5.3 Utilização das Composições Farmacêuticas Para Tratar
Mieloma Múltiplo
As composições farmacêuticas aqui descritas são úteis no tratamento de MM. Tipicamente, as composições podem ser utilizadas para tratar Gamapatia Monoclonal de Significado Indeterminado (GMSI), mieloma indolente, MM assintomático e MM sintomático, variando desde novos diagnósticos até casos de recidiva/refractários em estádio avançado.
As composições podem ser combinadas com outras estratégias de tratamento, i.e., transplantação de células estaminais autólogas e transplantação de células efectoras alogénicas, para desenvolver uma estratégia de tratamento eficaz com base no estádio do mieloma a tratar (veja-se, e.g., Multiple Myeloma Research Foundation, Multiple Myeloma: Stem Cell Transplantation 1-30(2004); Patente U.S. 6,143,292, e 5,928,639, Igarashi, et al. Blood 2004, 104(1): 170-177,
Maloney, et al. 2003, Blood, 102(9): 3447-3454, Badros, et al. 2002, J Clin Oncol., 20:1295-1303, Tricot, et al. 1996, Blood, 87 (3) :1196-1198) . 0 sistema de estadiamento mais amplamente utilizado desde 1975 tem sido o sistema de Durie-Salmon, em que o estádio 20 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ clínico da doença (Estádio I, II ou III) é baseado em quatro medições (veja-se, e.g., Durie e Salmon, 1975, Câncer, 36:842-854). Estas quatro medições são: (1) níveis de proteína monoclonal (M) (também conhecida como paraproteína) no soro e/ou na urina; (2) o número de lesões ósseas líticas; (3) valores de hemoglobina; e, (4) níveis séricos de cálcio. Estes três estádios podem ser adicionalmente divididos de acordo com a função renal, classificados como A (função renal relativamente normal, valor de creatinina sérica <2,0 mg/dL) e B (função renal anormal, valor de creatinina á 2,0 mg/dL). Uma nova alternativa, mais simples, é o sistema International Staging System (ISS) (veja-se, e.g., Greipp et al., 2003. "Development of an International prognostic index (IPI) for myeloma: report of the International myeloma working group", The Hematology) . 0 ISS é baseado na determinação de dois resultados de teste ao sangue, beta2-microglobulina (β2-Μ) e albumina, que separam os pacientes em três grupos de prognóstico independentemente do tipo de terapia. A administração das composições farmacêuticas em gamas de dosagem e vias seleccionadas elicia tipicamente uma resposta benéfica como definido pelo European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). A Tabela 2 enumera os critérios EBMT para a resposta.
Tabela 2 Critérios EBMT/IBMTR/ABMTR1 para Resposta Resposta Completa Sem proteína M detectada no soro ou na urina por imunofixação durante um mínimo de 6 semanas e menos do que 5% de células plasmáticas na medula óssea Resposta Parcial > 50% de redução no nível sérico de proteína M e/ou 90% de redução na excreção de cadeia leve livre na urina ou redução para <200 mg/24 h durante 6 semanas2 Resposta Mínima 25-49% de redução no nível sérico de proteína M e/ou 50-89% de redução na excreção de cadeia leve livre na urina que ainda exceda 200 mg/24 h durante 6 semanas3 Ausência de Alteração Sem cumprir os critérios nem da resposta mínima nem de doença progressiva 21 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ
Tabela 2 Critérios EBMT/IBMTR/ABMTR1 para Resposta Patamar Sem evidência de continuação de danos relacionados com o mieloma nos órgãos ou nos tecidos, <25% de alteração nos níveis de proteína M e excreção de cadeia leve durante 3 meses Doença Progressiva Continuação de danos relacionados com o mieloma nos órgãos ou nos tecidos apesar da terapia ou o seu reaparecimento em fase de patamar, >25% de aumento no nível sérico de proteína M (>5g/L) e/ou >25% de aumento no nível de proteína M na urina (>200 mg/24 h) e/ou >25% de aumento em células plasmáticas na medula óssea (pelo menos 10% em termos absolutos)2 Recidiva Reaparecimento de doença em pacientes previamente em resposta completa, incluindo detecção de paraproteína por imunofixação XEBMT: European Group for Blood and Marrow Transplantation; IBMTR: International Bone Marrow Transplant Registry; ABMTR: Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. 2Para pacientes apenas com mieloma não secretório é requerida redução de células plasmáticas na medula óssea em >50% do número inicial (resposta parcial) ou 25-49% do número inicial (resposta mínima). 3Em mieloma não secretório, as células plasmáticas na medula óssea deverão aumentar em >25% e pelo menos 10% em termos absolutos; um exame de IRM pode ser útil em pacientes seleccionados.
Critérios adicionais que podem ser utilizados para medir o resultado de um tratamento incluem "resposta quase completa" e "resposta parcial muito boa". Uma "resposta quase completa" é definida como o critério para uma "resposta completa" (CR) , mas com um teste de imunofixação positivo. Uma "resposta parcial muito boa" é definida como superior a 90% de diminuição na proteína M (veja-se, e.g., Multiple Myeloma Research Foundation, Multiple Myeloma: Treatment OverView 9 (2005)). 22 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ Ο grau em que a administração das composições elicia uma resposta num indivíduo que manifesta clinicamente pelo menos um sintoma associado a MM depende, em parte, da gravidade da doença, e.g., Estádio I, II ou III, e em parte, de se o paciente é diagnosticado pela primeira vez ou está num estádio avançado refractário de MM. Assim, em algumas concretizações, a administração da composição farmacêutica elicia uma resposta completa.
Em outras concretizações, a administração da composição farmacêutica elicia uma resposta parcial muito boa ou uma resposta parcial.
Em outras concretizações, a administração da composição farmacêutica elicia uma resposta mínima.
Em outras concretizações, a administração da composição farmacêutica impede a progressão da doença, resultando uma resposta classificada como "ausência de alteração" ou "patamar" pelo EBMT.
As vias de administração e as gamas de dosagem para composições compreendendo um anticorpo anti-CSl tal como HuLuc63 e um ou mais agentes terapêuticos para o tratamento de indivíduos diagnosticados com MM, podem ser determinadas utilizando técnicas padrão na especialidade, tais como um estudo padrão de escalamento de doses para identificar a DMT (veja-se, e.g., Richardson, et al. 2002, Blood, 100 (9) :3063-3067).
Tipicamente, os anticorpos anti-CSl são administrados intravenosamente. A administração dos outros agentes terapêuticos aqui descritos pode ser por qualquer meio conhecido na especialidade. Esses meios incluem administração oral, rectal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual) ou parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) e irão depender, em parte, da forma de dosagem disponível. Por exemplo, os agentes terapêuticos que estão disponíveis num formato de pílula ou cápsula são tipicamente administrados oralmente. Contudo, a administração oral requer geralmente a administração de uma dose maior do que a 23 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ administração intravenosa. A determinação da via de administração que é melhor num caso particular está bem dentro das capacidades dos peritos na especialidade, e em parte, irá depender da dose necessária versus o número de vezes por mês de administração que é necessário.
Os factores que afectam a dosaqem seleccionada de um anticorpo anti-CSl e os agentes terapêuticos utilizados nas composições e métodos aqui descritos incluem, mas não se lhes limitando, o tipo de agente, a idade, peso e condição clinica do paciente beneficiário, e a experiência e opinião do clinico ou operador que administra a terapia. Geralmente, a dosagem seleccionada deverá ser suficiente para não resultar nenhuma alteração, mas preferivelmente resulta em pelo menos uma alteração mínima. Uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico é aquela que proporciona uma resposta objectivamente identificável, e.g., patamar, ausência de alteração, mínima, parcial ou completa, conforme notado pelo clínico ou outro observador qualificado, e como definido pelo EBMT .
Geralmente, um anticorpo anti-CSl é administrado sob a forma de uma composição separada a partir da(s) composição(ões) compreendendo os agentes terapêuticos. Como discutido acima, os agentes terapêuticos podem, cada um, ser administrados sob a forma de uma composição separada, ou combinados num cocktail e administrados sob a forma de uma única composição combinada. Em algumas concretizações, as composições compreendendo um anticorpo anti-CSl e um ou mais agentes terapêuticos são administradas simultaneamente. Em outras concretizações, um anticorpo anti-CSl pode ser administrado antes da administração da(s) composição(ões) compreendendo o(s) agente(s) terapêutico(s). Em ainda outras concretizações, um anticorpo anti-CSl é administrado após a administração da(s) composição(ões) compreendendo o(s) agente(s) terapêutico(s).
Nas concretizações em que o anticorpo anti-CSl é administrado antes ou após a administração dos agentes terapêuticos, a determinação da duração entre a administração de um anticorpo anti-CSl e a administração dos agentes está bem dentro das capacidades dos peritos na especialidade, e em 24 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ parte, irá depender da dose necessária versus o número de vezes por mês de administração que é requerido.
As doses de anticorpos anti-CSl utilizadas nos métodos aqui descritos variam tipicamente entre 0,5 mg/kg e 20 mg/kg. As doses óptimas para os agentes terapêuticos são as doses eficazes geralmente aceites, tais como as descritas em Physician Desk Reference, 56th Ed. (2002), Publisher Medicai Economics, New Jersey. As doses óptimas para agentes não descritas em Physician Desk Reference podem ser determinadas utilizando um estudo padrão de escalamento de doses para identificar a DMT (veja-se, e.g., Richardson, et al. 2002,
Blood, 100(9):3063-3067).
Em algumas concretizações, um anticorpo anti-CSl está presente numa composição farmacêutica numa concentração, ou numa percentagem peso/volume, ou numa quantidade em peso, adequadas para administração intravenosa a uma taxa de dosagem de pelo menos cerca de 0,5 mg/kg, pelo menos cerca de 0,75 mg/kg, pelo menos cerca de 1 mg/kg, pelo menos cerca de 2 mg/kg, pelo menos cerca de : 2,5 mg/kg, pelo menos cerca de 3 mg/kg, pelo menos cerca de 4 mg/kg, pelo menos cerca de 5 mg/kg, pelo menos cerca de 6 mg/kg, pelo menos cerca de 7 mg/kg, pelo menos cerca de 8 mg/kg, pelo menos cerca de 9 mg/kg, pelo menos cerca de 10 mg/kg, pelo menos cerca de 11 mg/kg, pelo menos cerca de 12 mg/kg, pelo menos cerca de 13 mg/kg, pelo menos cerca de 14 mg/kg, pelo menos cerca de 15 mg/kg, pelo menos cerca de 16 mg/kg, pelo menos cerca de 17 mg/kg, pelo menos cerca de 18 mg/kg, pelo menos cerca de 19 mg/kg, e pelo menos cerca de 20 mg/kg.
6. EXEMPLOS
Exemplo 1: HuLuc63 em combinação com Dexametasona A dexametasona (Dex) é um corticosteróide que é utilizado extensivamente para o tratamento de MM em linhas múltiplas de terapia. A Dex tem sido utilizada como monoterapia ou em combinação com uma variedade de agentes, incluindo lenalidomida, talidomida, Velcade ou como parte do regime VAD (vincristina, doxorubicina, dexametasona) ou do regime DVd de doxorubicina lipossómica, vincristina, dexametasona em dose reduzida. O mecanismo de acção da Dex envolve a indução directa de apoptose de células de mieloma por activação de 25 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ caspases (Chauhan et al., 1997. Oncogene 15:837-843; Chauhan et al., 1997, J. Biol. Chem. 272, 29995-29997; Chauhan et al., 2001. J. Biol. Chem., 276: 24453-24456). O efeito do tratamento com HuLuc63 e Dex sobre a expressão de CS1 em linhas celulares de MM e tumores de xenoenxerto em ratinho foi examinado, respectivamente, por citometria de fluxo e imuno-histoquimica.
Modelo de xenoenxerto em ratinho in vivo: Métodos e Resultados
Ratinhos fêmea de seis a oito semanas de idade IcrTac:ICR-Prkdcscid obtidos de Taconic Farms (Germantown, NY) foram inoculados com lxlO7 células OPM2 ou L363 (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures, Braunschweig, Alemanha) no flanco direito inferior. Foram realizadas medições com calibrador duas vezes por semana para calcular o volume do tumor utilizando a seguinte fórmula: LxWxH/2, onde L (comprimento) é o lado mais longo do tumor no plano do dorso do animal, W (largura) é a medição mais longa perpendicular ao comprimento e no mesmo plano e H (altura) é tomada no ponto mais alto perpendicular ao dorso do animal. Quando os tumores atingiram uma dimensão média de cerca de 100 mm3, os animais foram divididos aleatoriamente em 3 grupos de 8-10 ratinhos cada e foram tratados com 1 ou 10 mg/kg de HuLuc63 ou anticorpo de controlo de isotipo administrados por via intraperitoneal duas vezes por semana durante um máximo de 6 doses. A Dex foi administrada intraperitonealmente numa dose de 10 mg/kg duas vezes por semana num máximo de 6 doses. O crescimento do tumor foi monitorado durante um período de 1-2 meses. O trabalho com os animais foi realizado segundo as orientações NIH ("Guide for the Care and Use of Laboratory Animais") utilizando protocolos aprovados pelo IACUC da PDL BioPharma. A expressão da proteína CS1 foi examinada na linha celular de mieloma múltiplo OPM2. Não foi observada alteração significativa na expressão de CS1 pré- ou pós-tratamento com HuLuc63, Dex, ou com ambos os agentes. A combinação de HuLuc63 com Dex foi testada quanto a actividade anti-mieloma in vivo. 26 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ
Os ratinhos portadores de tumor OPM2 foram tratados com doses sub-óptimas de HuLuc63 (1 mg/kg), ou anticorpo de controlo de isotipo duas vezes por semana durante três semanas. A Dex foi dada duas vezes por semana a 10 mg/kg a ratinhos que recebiam o anticorpo de controlo de isotipo ou HuLuc63. Os resultados mostraram actividade antitumoral significativa de HuLuc63 sozinho e em combinação com Dex (veja-se, e.g., a FIG. 1). Os ratinhos no grupo do tratamento de combinação exibiram tumores significativamente mais pequenos do que no grupo da monoterapia com HuLuc63 (veja-se, e.g., a FIG. 1).
Exemplo 2: HuLuc63 em combinação com Talidomida A talidomida (Thal) é um fármaco imunomodulador que está presentemente aprovado para o tratamento de MM em combinação com Dex. O mecanismo de acção da Thal não está completamente entendido, mas envolve a inibição da angiogénese, a inibição do crescimento e da sobrevivência de células estromais e células tumorais na medula óssea, e a alteração da produção de factores que influenciam a sobrevivência de células de mieloma (tais como IL-6, IL-10, IL-4, IL-5, IL-12, IL-8, TNF-alfa). O efeito do tratamento com HuLuc63 e Thal sobre a expressão de CS1 em linhas celulares de MM e tumores de xenoenxerto em ratinho foi examinado, respectivamente, por citometria de fluxo e imuno-histoquímica, como descrito acima. A expressão da proteína CS1 foi examinada na linha celular de mieloma múltiplo L363. Não foi observada alteração significativa na expressão de CS1 pré- ou pós-tratamento com HuLuc63, Thal, ou com ambos os agentes. A combinação de HuLuc63 com Thal foi testada quanto a actividade anti-mieloma in vivo. Os ratinhos portadores de tumor L363 foram tratados com HuLuc63, ou com anticorpo de controlo de isotipo, duas vezes por semana durante três semanas a 10 mg/kg. A Thal foi dada 5 dias por semana a 50 mg/kg num máximo de 15 doses a ratinhos que recebiam o anticorpo de controlo de isotipo ou HuLuc63. Foi observada actividade antitumoral significativa com HuLuc63 sozinho, com Thal sozinha e com HuLuc63 em combinação com Thal (veja-se, e.g., a FIG. 2). Os ratinhos no grupo do tratamento de combinação exibiram tumores mais pequenos em comparação com os grupos de monoterapia com HuLuc63 e com Thal (veja-se, e.g., a FIG. 2). 27 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ
Exemplo 3: HuLuc63 em combinação com Talidomida/Dexametasona A terapia de combinação com Thal/Dex está presentemente aprovada para tratamento de primeira linha de pacientes de MM. A combinação de HuLuc63 com Thal/Dex foi testada quanto a actividade anti-mieloma in vivo como descrito acima. O efeito do tratamento com Thal/Dex sobre a expressão de CS1 em linhas celulares de MM e tumores de xenoenxerto em ratinhos foi examinado por imuno-histoquímica como descrito acima.
Os ratinhos portadores de tumor L363 foram tratados com HuLuc63, ou com anticorpo de controlo de isotipo duas vezes por semana durante três semanas a 10 mg/kg. A Thal foi dada 5 dias por semana a 50 mg/kg num máximo de 15 doses e a Dex foi dada duas vezes por semana a 10 mg/kg num máximo de 6 doses a ratinhos que recebiam o anticorpo de controlo de isotipo ou HuLuc63. Os resultados mostraram actividade antitumoral significativa de HuLuc63 sozinho, Thal/Dex sozinhas e de HuLuc63 em combinação com Thal/Dex (veja-se e.g.f a FIG. 3). Os ratinhos no grupo do tratamento de combinação com HuLuc63/Thal/Dex exibiram os tumores mais pequenos, exibindo em média uma diminuição de 50-70% na dimensão do tumor em comparação com a monoterapia com HuLuc63 ou a terapia com Thal/Dex (veja-se e.g., a FIG. 3).
Exemplo 4: HuLuc63 em combinação com Bevacizumab 0 bevacizumab é um anticorpo monoclonal que tem como alvo o factor de crescimento endotelial VEGF. Funciona inibindo o VEGF, resultando na inibição da formação de novos vasos sanguíneos em tumores. O bevacizumab está presentemente aprovado para o tratamento de tumores sólidos, incluindo cancro colorrectal metastático. O bevacizumab não está presentemente aprovado para utilização no tratamento de MM.
Para determinar de um fármaco anti-angiogénico pode melhorar os efeitos antitumorais do HuLuc63, foi testada uma combinação de HuLuc63 com Bevacizumab quanto a actividade anti-mieloma in vivo, como descrito acima. Os ratinhos portadores de tumor L363 foram tratados com HuLuc63, ou anticorpo de controlo de isotipo duas vezes por semana durante três semanas a 10 mg/kg. O bevacizumab foi dado duas vezes por semana a 0,5 mg/kg num máximo de 6 doses a ratinhos 28
ΕΡ 2 068 930/PT que recebiam o anticorpo de controlo de isotipo ou HuLuc63. Foi observada actividade antitumoral significativa de HuLuc63 sozinho e em combinação com Bevacizumab (veja-se e.g., a FIG. 4). O bevacizumab sozinho não exibe actividade antitumoral significativa. Contudo, os ratinhos que receberam a combinação de HuLuc63 com Bevacizumab exibiram tumores significativamente mais pequenos em comparação com o grupo da monoterapia com HuLuc63, indicando que o HuLuc63 e o Bevacizumab podem actuar sinergicamente para provocar um efeito anti-mieloma.
Exemplo 5: Tratamento de Pacientes Diagnosticados com Mieloma Múltiplo
Estudos propostos de escalamento de doses multicentrados, multidoses, sem ocultação, serão utilizados para avaliar a combinação de HuLuc63 e um ou mais agentes terapêuticos em pacientes com mieloma múltiplo após a Ia, 2a ou 3a recidivas. O HuLuc63 será dado por injecção intravenosa (IV) até cinco níveis de dose variando de 2,5 mg/kg a 20 mg/kg em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Os pacientes receberão HuLuc63 uma vez por semana, com cada dose infundida ao longo de 1 hora, uma vez de 10 em 10 dias ou uma vez de duas em duas semanas, num mínimo de 4 doses e num máximo de 52 doses.
As combinações de fármacos adequadas para administração com HuLuc63 incluem, mas não se lhes limitando: 1) Melfalano + prednisona. O melfalano será dado em ciclos de 28 dias, a 8 mg/m2/d nos dias 1 a 4, num número máximo de 11 ciclos. A prednisona será dada em ciclos de 28 dias, a 60 mg/m2/d nos dias 1 a 4, num número máximo de 11 ciclos; 2) Melfalano + prednisona + talidomida. O melfalano será dado em ciclos de 28 dias, a 8 mg/m2/d nos dias 1 a 4, num número máximo de 11 ciclos. A prednisona será dada em ciclos de 28 dias, a 60 mg/m2/d nos dias 1 a 4, num número máximo de 11 ciclos. A talidomida será dada em ciclos de 28 dias, a 200 mg/d, num número máximo de 11 ciclos; 3) Melfalano + prednisona + lenalidomida. O melfalano será dado em ciclos de 28 a 42 dias, de 0,18 a 0,25 mg/kg durante 4 dias de 4 em 4 a 6 em 6 semanas, num número máximo de 9 ciclos. A prednisona será em ciclos de 28 a 42 dias, a 2 mg/kg durante 4 dias de 4 em 4 a 6 em 29 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ 6 semanas, num número máximo de 9 ciclos. A lenalidomida será dada em ciclos de 28 a 42 dias, de 5 a 10 mg/dia, nos dias Ia21de4em4a6em6 semanas, num número máximo de 9 ciclos; 4) Melfalano + prednisona + bortezomib. O melfalano será dado em ciclos de 42 dias, a 9 mg/m2/dia nos dias 1 a 4, num número máximo de 4 ciclos. A prednisona será dada em ciclos de 42 dias, a 60 mg/m2/d nos dias 1 a 4, num número máximo de 4 ciclos. O bortezomib será dado em ciclos de 42 dias, a 1,3 mg/m2/dia nos dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32, num número máximo de 4 ciclos; 5) Talidomida + dexametasona. A talidomida será dada em ciclos de 28 dias, a 200 mg/d, num número máximo de 4 a 12 ciclos. A dexametasona será dada a 40 mg/dia nos dias 1 a 4, 9 a 12, e 17 a 20, num número máximo de 4 a 12 ciclos; 6) Citoxano + prednisona. O citoxano será dado em ciclos de 28 dias, a 500 mg, uma vez por semana, num número máximo de 6 ciclos. A prednisona será dada em ciclos de 28 dias, a 100 mg/dia, dia sim, dia não, num número máximo de 6 ciclos; 7) Citoxano + prednisona + talidomida. O citoxano será dado em ciclos de 28 dias, a 50 mg, duas vezes por dia durante 21 dias, num número máximo de 7 ciclos. A prednisona será dada em ciclos de 28 dias, a 100 mg/dia, dia sim, dia não, num número máximo de 7 ciclos. A talidomida será dada em ciclos de 28 dias, a 200 mg/d, num número máximo de 7 ciclos; 8) Citoxano + prednisona + lenalidomida. O citoxano será dado em ciclos de 28 dias, de 300 a 700 mg nos dias 1 e 8, num número máximo de 4 a 7 ciclos. A prednisona será dada em ciclos de 28 dias, a 50 mg/dia dia sim, dia não, num número máximo de 4 a 7 ciclos. A lenalidomida será dada em ciclos de 28 dias, a 25 mg/dia nos dias 1 a 21, num número máximo de 4 a 7 ciclos;
9) Citoxano + dexametasona + lenalidomida. O citoxano será dado em ciclos de 28 dias, de 300 a 700 mg nos dias 1 e 8, num número máximo de 4 a 7 ciclos. A dexametasona será dada em ciclos de 28 dias, a 40 mg nos dias 1 a 4, 9 a 12 e 17 a 20, num número máximo de 4 a 7 ciclos. A 30 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ lenalidomida será dada em ciclos de 28 dias, a 25 mg/dia nos dias 1 a 21, num número máximo de 4 a 7 ciclos; 10) Citoxano + prednisona + bortezomib. O citoxano será dado em ciclos de 28 dias, a 300 mg nos dias 1, 8, 15 e 22, num número máximo de 4 a 7 ciclos. A prednisona será dada em ciclos de 28 dias, a 100 mg dia sim, dia não, num número máximo de 4 a 7 ciclos. O bortezomib será dado em ciclos de 28 dias, a 1,5 mg/m2/dia, nos dias 1, 8 e 15, num número máximo de 4 a 7 ciclos; 11) Bevacizumab. O bevacizumab será dado em ciclos de 14 dias, a 5 mg/kg, de 2 em 2 semanas, num número máximo de 6 a 26 ciclos; 12) Tanespimicina + bortezomib. A tanespimicina será dada em ciclos de 21 dias, de 100 a 340 mg/m2, duas vezes por semana durante 2 semanas, num máximo de 4 a 8 ciclos. O bortezomib será dado em ciclos de 21 dias, de 0,7 a 1.3 mg/m2, duas vezes por semana durante 2 semanas, num número máximo de 4 a 8 ciclos; 13) Doxil + bortezomib. O doxil será dado em ciclos de 21 dias, a 30 mg/m2/dia, no dia 4, num número máximo de 4 a 8 ciclos. O bortezomib será dado em ciclos de 21 dias, a 1.3 mg/m2, nos dias 1, 4, 8 e 11, num número máximo de 4 a 8 ciclos; e, 14) Dexametasona. A dexametasona pode ser dada em ciclos de 28 dias, a 40 mg/dia, nos dias 1 a 4, 9 a 12, e 17 a 20, num número máximo de 4 a 12 ciclos, ou alternativamente, em ciclos de 28 dias, a 40 mg/dia durante 4 dias, em ciclos de 28 dias.
As combinações de fármacos anteriores podem ser dadas oralmente ou por IV.
Após 8-12 semanas de terapia, serão avaliados os critérios de EBMT. Se um paciente apresentar doença progressiva, o HuLuc63 será descontinuado e as outras combinações de fármacos podem ser retiradas ou continuadas à discrição do investigador local. Se o paciente respondeu ou apresenta doença estável na Semana 8-12, a dosagem com HuLuc63 e a combinação de fármacos continuarão de modo a completar um 31 ΕΡ 2 068 930/ΡΤ máximo de 52 semanas de tratamento ou a que ocorra progressão da doença.
Aproximadamente 15 a 30 pacientes em 5 coortes serão arrolados para cada combinação de fármacos. Cada coorte começará com 3 pacientes. Se não for notada toxicidade limitante da dose (TLD) nas primeiras 4 semanas de tratamento em nenhum paciente, iniciar-se-á o arrolamento na coorte superior seguinte. Se um paciente apresentar uma TLD, serão arrolados 3 pacientes adicionais na coorte. Se nenhum outro paciente na coorte apresentar uma TLD, pode-se prosseguir o escalamento para a coorte seguinte. Se um segundo paciente na coorte apresentar uma TLD, então foi atingida a dose máxima tolerada (DMT).
Uma toxicidade limitante da dose (TLD) é definida utilizando os critérios Common Toxicity Criteria Version 3.0 (NCI CTCAE v3.0) do National Câncer Center Institute como uma toxicidade hematológica de grau 4 ou hiperbilirrubinemia, ou uma toxicidade de grau 3 em qualquer outro sistema considerado relacionado com HuLuc63 ou com a combinação de HuLuc63 e quaisquer dos fármacos enumerados na Tabela 1. Para escalamento da dose para a coorte seguinte, 3 pacientes avaliáveis têm que completar as suas primeiras 4 semanas de dosagem. Se ocorrer uma TLD, serão acrescentados três pacientes avaliáveis adicionais. Os pacientes serão monitorados quanto á segurança por avaliação de eventos adversos categorizados por NCI CTCAE v3.0 e os pacientes serão monitorados quanto à actividade clinica utilizando EBMT. A dose máxima tolerada (DMT) é definida como a dose mais elevada estudada para a qual a incidência de TLD é <33%. A mais elevada dose tolerada será HuLuc63 a 20 mg/kg combinado com os fármacos nas doses enumeradas acima se não foram observadas toxicidades limitantes da dose.
Lisboa, 2012-10-12

Claims (12)

  1. ΕΡ 2 068 930/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Anticorpo IgGl anti-CSl humanizado e um ou dois agentes terapêuticos para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de mieloma múltiplo, em que o referido anticorpo possui a sequência da região variável da cadeia pesada de SEQ ID NO:5 e a sequência da região variável da cadeia leve de SEQ ID N0:6, e em que os referidos um ou dois agentes terapêuticos são dexametasona ou dexametasona e talidomida.
  2. 2. Anticorpo e um ou dois agentes terapêuticos para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido anticorpo é administrado intravenosamente numa dosagem de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg.
  3. 3. Anticorpo e um ou dois agentes terapêuticos para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que os referidos anticorpo e um ou dois agentes terapêuticos eliciam uma resposta completa, sendo uma resposta completa definida como ausência de proteína M detectada em soro ou urina por imunofixação durante um mínimo de 6 semanas e menos do que 5% de células plasmáticas na medula óssea.
  4. 4. Anticorpo e um ou dois agentes terapêuticos para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que os referidos anticorpo e um ou dois agentes terapêuticos eliciam uma diminuição superior a 90% na proteína M.
  5. 5. Anticorpo e um ou dois agentes terapêuticos para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que os referidos anticorpo e um ou dois agentes terapêuticos eliciam uma redução superior a 50% no nível sérico de proteína M e/ou uma redução de 90% na excreção de cadeia leve livre na urina ou uma redução para menos do que 200 mg/24h durante 6 semanas.
  6. 6. Anticorpo e um ou dois agentes terapêuticos para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que os referidos anticorpo e um ou dois ΕΡ 2 068 930/ΡΤ 2/3 agentes terapêuticos eliciam uma redução de 25-49% no nível sérico de proteína M e/ou uma redução de 50-89% na excreção de cadeia leve livre na urina ainda assim superior a 200 mg/24h durante 6 semanas.
  7. 7. Utilização de um anticorpo IgGl anti-CSl humanizado e um ou dois agentes terapêuticos para o fabrico de um medicamento para o tratamento de mieloma múltiplo, em que o referido anticorpo possui a sequência da região variável da cadeia pesada de SEQ ID NO:5 e a sequência da região variável da cadeia leve de SEQ ID NO: 6, e em que os referidos agentes terapêuticos são dexametasona ou dexametasona e talidomida.
  8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o referido anticorpo é administrado intravenosamente numa dosagem de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg.
  9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 7 ou a reivindicação 8, em que os referidos anticorpo e um ou dois agentes terapêuticos eliciam uma resposta completa, sendo uma resposta completa definida como ausência de proteína M detectada no soro ou na urina por imunofixação durante um mínimo de 6 semanas e menos do que 5% de células plasmáticas na medula óssea.
  10. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 7 ou a reivindicação 8, em que os referidos anticorpo e um ou dois agentes terapêuticos eliciam uma diminuição superior a 90% na proteína M.
  11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 7 ou a reivindicação 8, em que os referidos anticorpo e um ou dois agentes terapêuticos eliciam uma redução superior a 50% no nível sérico de proteína M e/ou uma redução de 90% na excreção de cadeia leve livre na urina ou uma redução para menos do que 200 mg/24h durante 6 semanas.
  12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 7 ou a reivindicação 8, em que os referidos anticorpo e um ou dois agentes terapêuticos eliciam uma redução de 25-49% no nível sérico de proteína M e/ou uma redução de 50-89% na excreção de ΕΡ 2 068 930/PT 3/3 00 mg/24h cadeia leve livre na urina ainda assim superior a durante 6 semanas. Lisboa, 2012-10-12
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