PT2022775E - Eicosanoides trihidroxi polinsaturados - Google Patents
Eicosanoides trihidroxi polinsaturados Download PDFInfo
- Publication number
- PT2022775E PT2022775E PT80057367T PT08005736T PT2022775E PT 2022775 E PT2022775 E PT 2022775E PT 80057367 T PT80057367 T PT 80057367T PT 08005736 T PT08005736 T PT 08005736T PT 2022775 E PT2022775 E PT 2022775E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- mmol
- solution
- nmr
- mhz
- aryl
- Prior art date
Links
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- -1 unsaturated alkyl radicals Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005256 alkoxyacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 21
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 14
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930184725 Lipoxin Natural products 0.000 description 3
- 229910017917 NH4 Cl Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002639 lipoxins Chemical class 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WLKCSMCLEKGITB-MXTKCVSJSA-N 15(R)-HEPE Chemical compound CC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O WLKCSMCLEKGITB-MXTKCVSJSA-N 0.000 description 2
- LRWYBGFSVUBWMO-UAAZXLHOSA-N 18(R)-HEPE Chemical compound CC[C@@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O LRWYBGFSVUBWMO-UAAZXLHOSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDHAWWHSIABIDZ-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OOS(=O)(=O)C(F)(F)F JDHAWWHSIABIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N iodoform Chemical compound IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 2
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N (R)-Glycidol Chemical compound OC[C@@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CCDIQUQSSJKISS-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-ene hydrobromide Chemical compound Br.BrCC=C CCDIQUQSSJKISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical group [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241001562081 Ikeda Species 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDJKVXYAEJKQLF-UHFFFAOYSA-N [K].O=CCC=CC=O Chemical compound [K].O=CCC=CC=O IDJKVXYAEJKQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005282 allenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- ZDWYFWIBTZJGOR-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C[Si](C)(C)C ZDWYFWIBTZJGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical compound [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Chemical group 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical group 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- XEBCWEDRGPSHQH-YUMQZZPRSA-N dipropan-2-yl (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(C)C XEBCWEDRGPSHQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N iodoethene Chemical compound IC=C GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical group CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- JFLRBGOBOJWPHI-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-1-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)[N+]1=CC=CC=C1 JFLRBGOBOJWPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 239000011135 tin Chemical group 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQKLWDDEZGXHC-UHFFFAOYSA-N triethylsilyloxy trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OOS(=O)(=O)C(F)(F)F UPQKLWDDEZGXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical group 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DESCRIÇÃO
EICOSANOIDES TRIHIDROXI POLINSATURADOS
ANTECEDENTES
Esta invenção refere-se aos derivados de eicosanoides trihidroxi polinsaturados e métodos para a preparação de tais compostos e seus análogos estruturais. A conversão de ácido araquidónico (C20:4) numa variedade de eicosanoides bioativos, incluindo prostaglandinas (PG), leucotrienos (LT) e lipoxinas (LX) é bem conhecida (Nicolaou, K. C.; Ramphal, J. Y.; Petasis, N. A.; Serhan, C. N. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 1100) .
Relatou-se recentemente que as células endoteliais reguladas positivamente com COX-2 e tratadas com aspirina convertem o ácido eicosapentaenoico numa nova série de eicosanoides polinsaturados hidroxilados (Serhan, C. N. et al. J. Exp. Med. 2000. 192, 1197) . A presente invenção proporciona métodos para preparar tais mediadores de lipidos, que têm utilização potencial no desenvolvimento de novos agentes farmacêuticos.
Sugeriu-se que os ácidos graxos ω-3 polinsaturados dietéticos (PUFA) (De Caterina, R., Endres, S.; Kristensen, S. D.; Schmidt, E. B., (eds). ω-3 Fatty Acids and Vascular Disease, Springer-Verlag, Londres. 166 pp. 1993) têm efeitos benéficos na saúde humana e na prevenção de várias doenças, incluindo inflamação, cancro (ligo, M. et al., Br. J. Cancer, 1997, 75, 650) e doenças cardiovasculares
(Billman, G. E., et al. Circulation. 1999, 99, 2452) . O ácido eicosapentaenoico (C20:5), o PUFA principal em óleo de peixe, tem demonstrado formar prostaglandinas (PG) , leucotrienos (LT) e outros eicosanoides que são similares aos derivados de ácido araquidónico (C20:4). As propriedades biológicas diferentes destas moléculas foram consideradas como sendo responsáveis pelo papel de PUFA. Apesar dos numerosos estudos nesta área, no entanto, os mecanismos moleculares para as ações de PUFA permanecem desconhecidos.
Demonstrou-se recentemente (Serhan, C. N. et al. J. Exp. Med. 2000. 192, 1197) que as células endoteliais humanas com COX-2 regulado positivamente tratadas com aspirina convertem ácidos graxos co-3 polinsaturados em 18R-HEPE, assim como 15R-HEPE. Embora 15R-HEPE levasse às lipoxinas de série 5 (15R-LXA5), 18R-HEPE levou a 5S, 12R, 18R-triHEPE (1), um novo eicosanoide trihidroxi relacionado com a estrutura de LTB4. Numa publicação mais recente, os compostos deste tipo foram denominados Resolvinas (Serhan, C. N.; et al., J. Exp. Med. 2002, 196, 1025).
A formação destes eicosanoides trihidroxi polinsaturados a partir de PUFA sugere um novo mecanismo para os benefícios terapêuticos de PUFA com implicações principais para as novas abordagens terapêuticas para uma variedade de doenças. Métodos para a preparação de tais compostos, no entanto, são de grande importância para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. Além disso, o desenvolvimento de derivados estruturais destes compostos pode ser útil para a otimização de seu perfil farmacológico e outras propriedades desejáveis do tipo fármaco.
Tetrahedron 57, Vol 57, N° 1, páginas 25 a 27 revela um composto 38.
SUMÁRIO
De acordo com a presente invenção, proporciona-se um composto de fórmula: em que
A é hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, ou dialquilamino; e
Ra e Rb são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, sililo, alcoxiacilo e aminoacilo, em que alquilo significa um radicais alquilo de cadeia linear, ramificada e cíclica saturada ou insaturada contendo até cerca de 20 carbonos opcionalmente incluindo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-C6 alquilo, C3-C6 heterociclo, arilo, halo, hidroxi, amino, alcoxi e sulfonilo e/ou opcionalmente contendo até 10 heteroátomos selecionados a partir de azoto, oxigénio, enxofre e fósforo; e arilo significa um radical arilo que pode conter até 10 heteroátomos e pode opcionalmente conter um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de arilo, e pode opcionalmente ser fusionado a outro anel arilo ou cicloalquilo. O seguinte revela métodos métodos para a preparação de eicosanoides trihidroxi polinsaturados de ocorrência natural e seus análogos estruturais. A invenção proporciona novos derivados de eicosanoides trihidroxi polinsaturados que podem ser preparados de acordo com estes métodos.
Os pormenores de uma ou mais formas de realização da invenção são especificados na descrição a seguir. A não ser que indicado de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o significado comummente entendido por um perito na especialidade à qual esta invenção pertence.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA
Definições:
Conforme usado nesta memória descritiva, os grupos alquilo podem incluir radicais alquilo de cadeia linear, ramificada e cíclica contendo até cerca de 20 carbonos.
Grupos alquilo apropriados podem ser saturados ou insaturados. Além disso, um alquilo também pode ser substituído uma ou mais vezes num ou mais carbonos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquilo, C3-C6 heterociclo, arilo, halo, hidroxi, amino, alcoxi e sulfonilo. Adicionalmente, um grupo alquilo pode conter até 10 heteroátomos ou substituintes heteroátomos. Os heteroátomos apropriados incluem azoto, oxigénio, enxofre e fósforo.
Conforme usado nesta memória descritiva, os grupos arilo são radicais arilo que podem conter até 10 heteroátomos. Um grupo arilo também pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes com um grupo arilo ou um grupo alquilo de cadeia curta e ele também pode ser fusionado com outros anéis arilo ou cicloalquilo. Grupos arilo apropriados incluem, por exemplo, grupos fenilo, naftilo, tolilo, imidazolilo, piridilo, pirrolilo, tienilo, pirimidilo, tiazolilo e furilo.
Conforme usado nesta memória descritiva, um anel é definido como tendo até 20 átomos que podem incluir um ou mais átomos de azoto, oxigénio, enxofre ou fósforo, desde que o anel pode ter um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cloro, iodo, bromo, fluoro, hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ciano, oxo, tio, alquiltio, ariltio, aciltio, alquilsulfonato, arilsulfonato, fosforilo, e sulfonilo, e ainda desde que o anel também possa conter um ou mais anéis fusionados, incluindo anéis carbocíclico, heterocíclico, arilo ou heteroarilo. Métodos_para_preparar_Eicosanoides_Trihidroxi
Polinsaturados e Análogos 0 presente pedido revela métodos de preparação de eicosanoides trihidroxi polinsaturados, como 1, conforme descrito no Esquema 1. As duas ligações (Z) C=C podem ser formadas via hidrogenação seletiva, tal como hidrogenação de Lindlar, do precursor bis-alquinilo 2. 0 composto 2 pode ser preparado via um acoplamento mediado por paládio (etapa de acoplamento a) entre os intermediários 3 e 4, onde X é Br, ou I. 0 composto 4 pode ser preparado via a alquenilação do aldeído 4, que está prontamente disponível a partir do epóxido 6 protegido. 0 intermediário 3 pode ser preparado de várias maneiras diferentes, conforme discutido a seguir, a partir dos precursores 7 e 8, enquanto o composto 8 pode ser prontamente preparado a partir do epóxido 9 protegido.
0 intermediário 3 pode ser preparado de várias maneiras diferentes, conforme descrito no Esquema 2.
De acordo com o método A, o composto 3 pode ser preparado via a adição de um reagente alenilo 11 (M é magnésio, zinco, cobre, estanho, silício ou boro) ao precursor 12, que está disponível prontamente via o acoplamento por Pd entre o brometo 13 conhecido e o alcino 7 conhecido. De acordo com o método B, o composto 3 é preparado a partir do precursor 10, que é produzido via acoplamento mediado por Pd (processo de acoplamento b) de 7 com o intermediário 14. 0 composto 14 pode ser preparado via o acoplamento por Pd (processo de acoplamento c) entre 15 e o precursor 16, que pode ser preparado via a alquenilação (processo de acoplamento d) do intermediário aldeído 8. De acordo com o Método C, o precursor 10 é formado via o acoplamento por Pd (processo de acoplamento c) entre 16 e composto alquenil boro 17, que está disponível prontamente via o acoplamento por Pd (processo de acoplamento c) entre o composto alquenil boro 18 e o intermediário 7. Finalmente, de acordo com o Método D, o composto 10 é preparado via a alquenilação (processo de acoplamento d) do intermediário aldeído 8 com o intermediário fosfonato 19, que está disponível prontamente via o acoplamento por Pd (processo de acoplamento b) entre o composto 20 com 7.
Esta estratégia é altamente convergente e as duas ligações Z podem ser geradas na última etapa e assim melhorar a estabilidade e a integridade do produto. 0 Esquema 4 mostra a síntese de blocos de construção de tipo 4, enquanto o Esquema 5 mostra a síntese de blocos de construção de tipo 8 e 16. Em ambos os casos, a estereoquímica destes blocos de construção é estabelecida de modo não ambíguo a partir do glicidol de partida e é retida em toda a síntese, permitindo uma síntese de produtos com pureza estereoquímica elevada.
0 Esquema 6 mostra uma síntese prática do intermediário de tipo 7 com pureza estereoquimica elevada.
A combinação destes blocos de construção pode ser feita através de variedade de maneiras. De acordo com o método A (Esquema 2) , o intermediário alcino de tipo 7, pode ser acoplado com um brometo de dienilo-álcool para dar um produto que pode ser oxidado a um aldeído. A adição de derivado de ácido borónico alenilo, de acordo com a química relatada por Yamamoto (Ikeda, N.; Arai, L; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 483.) forma o intermediário de tipo 3, com um bom rendimento global, mas com um controlo estereoquímico modesto.
O Esquema 8 mostra que uma via alternativa para preparar o intermediário de tipo 3 é via um intermediário de tipo 10. De acordo com o Método B (Esquema 2), acoplamento de tipo Negishi do intermediário de tipo 16 seguido por acoplamento de Sonogashira com intermediário de tipo 7 dá o intermediário de tipo 10, que pode ser desililado para formar o intermediário chave de tipo 3.
Esquema 8
Outra abordagem de acordo com o Método C é mostrada no Esquema 9. 0 acoplamento de Sonogashira, seguido por um acoplamento de Suzuki dá o produto final. Este acoplamento iterativo pode ser feito de um modo sequencial, sendo possível realizá-lo num pote.
0 Esquema 10 mostra uma das vias mais eficazes para fazer intermediários de tipo 3. Baseia-se num acoplamento de tipo Wittig entre um fosfonato intermediário disponível prontamente e um intermediário aldeído similar.
A montagem final dessas moléculas pode ser feita como mostrado no Esquema 11. 0 acoplamento de Sonogashira dos dois intermediários chave, seguido por desproteção dá o produto bis-alquinilo de tipo 2. 0 composto final de tipo 1 é então obtido via hidrogenação seletiva usando catalisador de Lindlar.
De modo global, a metodologia sintética descrita no presente documento é altamente convergente e permite um número de combinações possíveis dos intermediários chaves por utilização de processos de acoplamento mediado por Pd. A metodologia acima é altamente versátil e pode ser prontamente estendida aos análogos de Eicosanoides Trihidroxi Polinsaturados que têm armações similares.
Composições Farmacêuticas
Os compostos da invenção podem ser incorporados em composições farmacêuticas apropriadas para administração. Tais composições tipicamente compreendem o composto ativo e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Como usado no presente documento, a expressão "veiculo farmaceuticamente aceitável" destina-se a incluir qualquer um e todos solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotónicos de retardo e absorção, e outros, compatíveis com administração farmacêutica. A utilização destes meios e agentes às substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto se qualquer meio convencional ou agente for incompatível com o composto ativo, a utilização dos mesmos nas composições é contemplado. Os compostos ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.
Uma composição farmacêutica da invenção é formulada para ser compatível com sua via de administração pretendida. Exemplos de vias de administração incluem parentérica, por exemplo, administração intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (por exemplo, inalação), transdérmica (tópica), transmucosal, e retal. Soluções ou suspensões usadas para aplicação parentérica, intradérmica, ou subcutânea podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril como água para injeção, solução salina, óleos fixadores, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes como ácido ascórbico ou bissulfeto de sódio; agentes quelantes como ácido etilenodiaminatetraacético; tampões como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade como cloreto de sódio ou dextrose. 0 pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparação parentérica pode ser encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frasquinhos de doses múltiplas feitos de vidro ou plástico.
As composições farmacêuticas apropriadas para utilização injetável incluem soluções aquosas estéreis (onde solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis ou dispersão. Para administração intravenosa, veículos apropriados incluem solução salina fisiológica, água bacteriostática, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em todos casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida na extensão de existir uma fácil aplicação em seringa. Ela deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenagem e deve ser conservada contra a ação contaminante de micro-organismos como bactérias e fungos. 0 veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido, e outros), e misturas apropriadas dos mesmos. A própria fluidez pode ser mantida, por exemplo, pela utilização de um revestimento como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pela utilização de tensioativos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser obtida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, e outros. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotónicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois como manitol, sorbitol, cloreto de sódio na composição. Absorção prolongada das composições injetáveis pode ser obtida por inclusão, na composição, de um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas por incorporação do composto ativo na quantidade requerida num solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, como requerido, seguido por esterilização filtrada. Geralmente, dispersões são preparadas por incorporação do composto ativo num veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos dentre os enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são secagem a vácuo e secagem por congelamento que dá um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado de uma solução previamente filtrada estéril do mesmo.
As composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou um veículo comestível. Elas podem ser encerradas em cápsulas de gelatina ou comprimidas em comprimidos. Para o fim de administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos, pastilhas, ou cápsulas. As composições orais também podem ser preparadas usando um veículo fluido para usar como um colutório, em que o composto no veículo fluido é aplicado oralmente e cuspido e expectorado ou engolido. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis, e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e outros podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza similar: um aglutinante como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como amido ou lactose, um agente desintegrante como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante como estearato de magnésio ou Sterotes; um agente de deslizamento como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante como hortelã, salicilato de metilo, ou aroma de laranja.
Para administração por inalação, os compostos são distribuídos na forma de um pulverizador aerossol de recipiente pressurizado ou dispensador que contem um propulsor apropriado, por exemplo, um gás como dióxido de carbono, ou um nebulizador. A administração sistémica também pode ser por meios transmucosais ou transdérmicos. Para administração transmucosal ou transdérmica, agentes penetrantes apropriados para que as barreiras sejam permeadas são usados na formulação. Tais agentes penetrantes geralmente são conhecidos na técnica, e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, detergentes, sais de bile, e derivados de ácido fusidico. A administração transmucosal pode ser obtida através da utilização de pulverizadores nasais ou supositórios. Para administração transdérmica, os compostos ativos são formulados em unguentos, bálsamos, géis, ou cremes como geralmente conhecido na técnica.
Os compostos também podem ser preparados na forma de supositórios (por exemplo, com bases de supositório convencionais como manteiga de cacau e outros glicerídeos) ou enemas de retenção para libertação retal.
Numa forma de realização, os compostos ativos são preparados com veículos que irão proteger o composto contra eliminação rápida do corpo, como uma formulação de libertação controlada, incluindo implantes e sistemas de distribuição microencapsulados. Polímeros biodegradáveis, biocompativeis podem ser usados, como acetato de etileno vinilo, polianidridos, ácido poliglicólico, colagénio, poliortoésteres, e ácido poliláctico. Métodos para a preparação de tais formulações serão evidentes para os peritos na especialidade. Os materiais também podem ser obtidos comercialmente de Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc. Suspensões lipossomais (incluindo lipossomas marcados para células infetadas com anticorpos monoclonais para os antigenos virais) também podem ser usadas como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos dos peritos na especialidade, por exemplo, como descrito na Patente US N° 4.522.811. É especialmente vantajoso formular composições orais ou parentéricas em forma farmacêutica unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma farmacêutica unitária como usado no presente documento refere-se às unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado; cada unidade contém uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veiculo farmaceuticamente requerido. A especificação para as formas de unidade de dosagem da invenção são ditadas por e diretamente dependentes das caracteristicas únicas do composto ativo e o efeito terapeuticamente particular a ser obtido, e as limitações inerentes na técnica de composição, como um composto ativo para o tratamento de indivíduos.
Toxicidade e eficácia terapêutica de tais compostos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrões em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, para determinar o LD50 (a dose letal a 50 % da população) e o ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50 % da população). A relação de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a relação LD50/ED50. Os compostos que exibem índices terapêuticos elevados são preferidos. Enquanto os compostos que exibem efeitos secundários tóxicos podem ser usados, devendo-se tomar cuidado para projetar um sistema de distribuição que marque no alvo estes compostos no local do tecido afetado a fim de minimizar o dano potencial às células não infetadas e, assim, reduza os efeitos secundários.
Os dados obtidos a partir dos testes de cultura de células e estudos com animais podem ser usados na formulação de um intervalo de dosagem para utilização em humanos. A dosagem destes compostos situa-se, preferivelmente, num intervalo de concentrações na circulação que incluem o ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro deste intervalo dependendo da forma farmacêutica utilizada e a via de administração utilizada. Para qualquer composto usado nos métodos de tratamento da invenção, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de testes de cultura de células. Uma dose pode ser formulada em modelos animais de modo a obter um intervalo de concentração no plasma circulante que inclui o IC50 (isto é, a concentração do composto de teste que alcança uma inibição meio-máxima de sintomas) como determinado na cultura de células. Tal informação pode ser usada para determinar mais precisamente as doses utilizáveis em humanos. Níveis em plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografia líquida de alto desempenho.
As composições farmacêuticas podem ser incluídas num recipiente, embalagem ou dispensador, em conjunto com instruções para administração.
Utilizações terapêuticas
Os compostos da invenção são derivados ou análogos estruturais de eicosanoides trihidroxi polinsaturados de ocorrência natural, que são conhecidos como tendo atividade biológica contra uma ampla variedade de alvos, incluindo doenças ou condições associadas à inflamação ou resposta inflamatória, proliferação celular indesejada, tal como cancro, e doenças cardiovasculares. Dessa forma, espera-se que os compostos da invenção tenham atividade similar contra estes alvos. A invenção será descrita adicionalmente nos seguintes exemplos, que são somente ilustrativos, e que não se destinam a limitar o âmbito da invenção descrito nas reivindicações.
EXEMPLOS A invenção será descrita adicionalmente nos seguintes exemplos, que são somente ilustrativos, e que não se destinam a limitar o âmbito da invenção descrito nas reivindicações.
Nos seguintes exemplos, esforços foram feitos para assegurar a exatidão com relação aos números usados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros experimentais e desvios devem ser considerados. A não ser que especificado de outro modo, as partes são partes em peso, peso molecular é peso molecular médio ponderai, temperatura é em graus centígrados, e pressão é a pressão atmosférica ou próxima. Os materiais de partida usados nestes exemplos geralmente estão comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente preparados a partir de reagentes comercialmente disponíveis por um procedimento que envolve uma ou mais etapas.
Exemplo 1
Etapa 1: A uma solução de (R) -glicidol (4,0 g, 54 mmol) em CH2CI2 (54 ml) a 0 °C foram adicionados imidazol (4,78 g, 70,19 mmol) , DMAP (330 mg, 2,7 mmol) e então por meio de cânula uma solução de cloreto de triehilsililo (9,06 ml, 54 mmol) em CH2C12 (10 ml). A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura em suspensão branca resultante foi extinta com água e o produto foi extraído com éter, lavado com salmoura, seco e concentrado. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, 5 % de acetato de etilo/hexanos) propiciou o produto puro como um líquido incolor em rendimento quantitativo. 3H RMN (250 MHz, CDC13) : δ 3,79 (dd, J = 11,6, J' = 2,9 Hz, 1H) , 3,76 (dd, J = 11,8, J' = 5,1 Hz, 1H) , 3,02 (m, 1H) , 2,6 9 (dd, J = 5,2 Hz, J' = 4,2 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 5,1 Hz, J' = 2,6 Hz, 1H) , 0,90 (t, J = 8,1 Hz, 9H) , 0,55 (q, J = 8,0 Hz, 6H) . 13C RMN (62 MHz, CDC13) : δ 63,580, 52,371, 44,582, 6,634, 4,317.
Etapa 2: A uma suspensão de Cul (834 mg, 4,39 mmol) em THF (100 ml) foi adicionada gota a gota uma solução a 3,0 M de MeMgBr (14,6 ml, 43,88 mmol) a -10 °C. A mistura resultante foi então arrefecida até -40 °C e uma solução de glicidol protegido por trietilsililo (2,75 g, 14,63 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada por uma cânula e a solução resultante foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi então extinta com NH4C1 saturado, extraída com éter, lavada com salmoura, seca e concentrada. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, 10 % de acetato de etilo/hexanos) propiciou o produto puro como um líquido incolor em 78 % de rendimento. 3Η RMN (250 MHz, CDC13) : δ 3,59 (dd, J = 9,4 Hz, J' = 3,3 Hz, 1H) , 3,53 (m, 1H) , 3,35 (dd, J = 9,4 Hz, J' = 7,2 Hz, 1H), 2,45 (s largo, 1H), 1,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 12H) , 0,58 (q, J = 7,2 Hz, 6H) . 13C RMN (62 MHz, CDC13) : δ 73,213, 66,580, 25,498, 9, 809, 6,498, 4,278.
Etapa 3: A uma solução de produto da Etapa 2 (2,20 g, 10,78 mmol) em CH2C12 (40 ml) foram adicionados gota a gota a 0 °C 2,6-Lutidina (2,8 ml, 23,7 mmol) e triflato de trietilsililoxi (3,6 ml, 16,17 mmol). A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A solução foi então deitada numa solução de NH4C1 saturado e extraída com dietil éter. Os extratos combinados foram secos e concentrados. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, 5 % de acetato de etilo/hexanos) propiciou o produto puro em rendimento quantitativo. 3Η RMN (250 MHz, CDC13) : δ 3,59 (m, 1H) , 3,49 (dd, J = 9,6 Hz, J' =5,4 Hz, 1H) , 3,39 (dd, J = 9,7 Hz, J' =6,6 Hz, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 9H) , 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 9H) , 0,88 (t, 7,2 Hz, 3H) , 0,61 (q, J = 7,0 Hz, 6H) , 0,58 (q, J = 7,0 Hz, 6H) . 13C RMN (62 MHz, CDC13) : δ 74,296, 66,562, 26, 872, 9,530, 6,881, 6,747, 5,008, 4,335.
Etapa 4: Uma solução a 2,0 M de cloreto de oxalilo em diclorometano (16,1 ml, 32 mmol) foi adicionada gota a gota a -78 °C a uma solução de DMSO (4,56 ml, 64 mmol) em diclorometano (30 ml) . A reação foi agitada durante 15 minutos a -78 °C e então uma solução de produto da Etapa 3 (2,33 g, 7,3 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionada através de uma cânula. A agitação foi continuada durante uma hora a -78 °C seguido por 45 minutos a -40 °C. A solução foi então arrefecida de novo a -78 °C e tratada com trietilamina (15,2 ml, 109 mmol) . A mistura de reação foi deixada que se aquecesse até a temperatura ambiente e então foi extinta com água e o produto foi extraído com éter, lavado com salmoura, seco e concentrado. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, 5 % de acetato de etilo/hexanos) propiciou o produto como um líquido incolor em 50 % de rendimento. 3H RMN (360 MHz, CDC13) : δ 9,56 (s, 1H) , 3,87 (1H), 1,63 (2H) , 0,94 (t, 9H) , 0,91 (t, 3H) , 0,59 (q, 6H) . 13C RMN (90 MHz, CDC13) : δ 204,440, 78,458, 25,767, 8, 968, 6,501, 4,714.
Etapa 5: A uma suspensão de CrCl2 anidro (1,456 g, 11,85 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada a 0 °C uma solução de iodofórmio (1,575 g, 4,0 mmol) em THF (6 ml) e uma solução do aldeído da Etapa 4 (280 mg, 1,48 mmol) em THF (6 ml) por uma agulha de ponta dupla. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 0 °C e durante 1 horas à temperatura ambiente. Foi então deitada em água, extraída com acetato de etilo e lavada com salmoura. Os extratos combinados foram secos e concentrados. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, hexanos) propiciou o produto puro como um líquido amarelado (67 % de rendimento) . 1H RMN (250 MHz, CDC13) : δ 6,49 (dd, J = 14,4 Hz, J' =6,2 Hz, 1H) , 6,18 (dd, J = 14,3 Hz, J' =1,2 Hz, 1H) , 3,97 (m, 1H) , 1,48 (m, 2H) , 0,91 (t, J = 8,1 Hz, 9H) , 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 0,59 (q, J = 8,8 Hz, 6H) . 13C RMN (125 MHz, CDC13) : δ 148, 996, 76,258, 75,813, 30,395, 9,271, 6,780, 4,814.
Exemplo 2
Etapa 1. A uma solução de acetileno de trimetilsililo (2,50 ml, 17,74 mmol) em THF (20 ml) a -78 °C foi adicionada gota a gota uma solução a 2,0 M de n-butil litio em pentano (8,8 ml, 17,6 mmol) e a reação foi agitada durante 10 minutos. O complexo de BF3Et20 (2,25 ml, 17,6 mmol) foi então adicionado e a agitação foi continuada durante 10 minutos a -78 °C. Finalmente, uma solução do
glicidol protegido (Exemplo 1) (3,34 g, 17,74 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada por uma cânula e a reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. A mistura resultante foi então extinta com uma solução de cloreto de amónio saturado e o produto foi extraído com éter, lavado com salmoura, seco e concentrado. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, 20 % de acetato de etilo/hexanos) propiciou o produto puro como um líquido incolor em 63 % de rendimento. 3H RMN (250 MHz, CDC13) : δ 3,76 (m, 1H) , 3,70 (dd, J = 9,9 Hz, J' =4,3 Hz, 1H) , 3,59 (dd, J = 10,0 Hz, J' =5,8 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 5,7, J' =2,3 Hz, 1H), 0,92 (t,
7,8 Hz, 9H) , 0,58 (q, J = 7,8 Hz, 6H) , 0,30 (s, 9H) . 13C RMN (62 MHz, CDC13) : δ 102,796, 70,155, 65,071, 63, 602, 24,489, 6,704, 5,793, 4,345, 0,003.
Etapa 2: A uma solução do produto álcool da Etapa 1 (3,49 g, 12,2 mmol) em CH2CI2 (36 ml) foram adicionados gota a gota a 0 °C 2,6-Lutidina (3,2 ml, 26,8 mmol) e triflato de terc-butildimetilsililoxi (4,1 ml, 18,3 mmol). A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A solução foi então deitada numa solução de NH4C1 saturado e extraída com dietil éter. Os extratos combinados foram secos e concentrados. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, 5 % de acetato de etilo/hexanos) propiciou o produto puro em rendimento quantitativo. 3H RMN (250 MHz, CDCI3) : δ 3,88 (q, J = 5,7, 1H) , 3,52 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,51 (dd, J = 16,9 Hz, J' = 6,0 Hz, 1H) , 2,38 (dd, J = 16,5 Hz, J' =5,8 Hz, 1H) , 1,12 (t, J = 8,4 Hz, 9H) , 0,98 (s, 9H) , 0,69 (q, J = 8,1 Hz, 6H) , 0,30 (s, 9H) , 0,18 (s, 3H) , 0,12 (s, 3H) . 13C RMN (62 MHz, CDCI3) : δ 104,760, 85, 843, 72,270, 72,108, 66,744, 66,367, 25,926, 6,801, 4,425, 0,108, -4,389, -4,573.
Etapa 3: A uma solução a 0,1 M de diol protegido da
Etapa 2 (3,1 g, 7,75 mmol) numa mistura 1:1 de CH2Cl2:MeOH (78 ml) arrefecida a -10 °C foi adicionado ácido canfor sulfónico (1,80 g, 7,75 mmol) e a reação foi agitada nessa temperatura durante 0,5 h. A mistura de reação foi então tratada com trietil amina (4,7 ml, 33 mmol), concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna (sílica gel, 30 % de acetato de etilo/hexanos) propiciando o produto puro como um líquido incolor em 80 % de rendimento. 3H RMN (360 MHz, CDCI3) : δ 3,91 (q, J = 5,4, 1H) , 3,62 (dd, J = 15,9 Hz, J' = 5,6 Hz, 1H) , 3,51 (dd, J = 15,7 Hz, J' = 5,4 Hz, 1H) , 2,45 (m, 2H) , 0,89 (s, 9H) , 0,30 (s, 9H) , 0,18 (s, 3H) , 0,12 (s, 3H) . 13C RMN (62 MHz, CDC13) : δ 103,242, 86,710, 71,471, 66,070, 25,768, 25,191, 18,041, - 0,127, - 4,832
Etapa 4: A uma solução a 2,0 M de cloreto de oxalilo em diclorometano (4,6 ml, 9,2 mmol) foi adicionado gota a gota a -78 °C a uma solução de DMSO (0,96 ml, 12,4 mmol) em 15 ml de diclorometano. A reação foi agitada durante 15 minutos a -78 °C e então uma solução do álcool da Etapa 3(1,77 g, 6,19 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionada através de uma cânula. A agitação foi continuada durante 45 minutos a -78 °C. A solução foi então tratada com trietilamina (4,1 ml, 29,6 mmol) . A mistura de reação foi deixada que se aquecesse até a temperatura ambiente e então foi extinta com água e o produto foi extraído com éter, lavado com salmoura, seco e concentrado. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, 5 % de acetato de etilo/hexanos) propiciou o produto como um líquido incolor em 87 % de rendimento. 3Η RMN (360 MHz, CDCI3) : δ 9,60 (s, 1H) , 4,09 (m, 1H) , 2,60 (dd, J = 15,2 Hz e 5,6 Hz, 1H) , 2,43 (dd, J = 15,3 Hz e 10,1 Hz, 1H) , 0,97 (s, 9H) , 0,27 (s, 9H) , 0,18 (s, 3H) , 0,12 (s, 3H) . 13C RMN (90 MHz, CDCI3) : δ 204,187, 103,427, 86,509, 70, 633, 25,741, 25,276, 18,647, -0,109, - 4,257.
Exemplo 3
A uma suspensão de CrCl2 anidro (2,058 g, 16,74 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada a 0 °C uma solução de iodofórmio (2,225 g, 5,65 mmol) em THF (6 ml) e uma solução do aldeído de Exemplo 2 (586 mg, 2,10 mmol) em THF (4 ml) por uma agulha de ponta dupla. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 0 °C e durante 2 horas à temperatura ambiente. Foi então deitada em água, extraída com acetato de etilo e lavada com salmoura. Os extratos combinados foram secos e concentrados. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, hexanos) propiciou o produto puro como um líquido amarelado (67 % de rendimento). 3H RMN (250 MHz, CDC13) : δ 6,60 (dd, J = 14,4 Hz e 5,8 Hz, 1H) , 6,30 (dd, J = 14,1 Hz e 1,4 Hz, 1H) , 4,18 (q, J = 6,3 Hz, 1H) , 2,36 (m, 2H) , 0,88 (s, 9H) , 0,18 (s, 9H) , 0,06 (s, 3H) , 0,04 (s, 3H) . 13C RMN (62 MHz, CDC13) : δ 147,399, 102, 986, 87,248, 77,126, 73,768, 29,356, 25,892, -0,111, -4,589.
Exemplo 4
Etapa 1. A uma suspensão agitada de tricloreto de alumínio (5,57 g, 41,8 mmol) em dicloreto de metileno (35 ml) a -5 °C foi adicionado por meio de cânula uma solução de butanoato de metil-4-cloroformilo (3,6 ml, 26,12 mmol) em dicloreto de metileno (7 ml) . Após agitação durante 30 minutos a suspensão foi transferida por uma cânula grossa a uma solução de bis(trimetilsilil) acetileno (5,9 ml, 26,12 mmol) em dicloreto de metileno (15 ml) arrefecida a -10 °C. Após a agitação durante 4 horas a suspensão resultante foi tratada com ácido clorídrico diluído em gelo frio (0,1 M) para dissolver os sais de alumínio. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos e concentrados. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, 10 % de acetato de etilo em hexanos) propicia o produto puro em 64 % de rendimento. 3H RMN (360 MHz, CDC13) : δ 3, 64 (s, 3H) , 2,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,33 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,93 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 0,20 (s, 9H) . 13C RMN (62 MHz, CDCI3) : δ 186,430, 173, 190, 101,530, 97, 621, 51,316, 43,935, 32,327, 18,563, -1,293.
Etapa 2. A uma solução a 0,5 M de (S)-Alpino Borano em THF (44 ml, 22 mmol) a 0 °C foi adicionada lentamente por meio de cânula uma solução do ceto-éster da Etapa 1 (3,42 g, 15,1 mmol) em THF (5ml). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Após o arrefecimento até 0 °C, acetaldeído (3,75 ml) foi injetado para destruir o reagente em excesso. Após 5 minutos de agitação a 0 °C, dietil éter (10 ml) foi adicionado seguido pela adição gota a gota de etanolamina (1,35 ml) . A solução resultante foi diluída com éter e lavada com cloreto de sódio saturado. A porção éter foi seca e concentrada. A cromatograf ia em coluna flash (sílica gel, 30 % de etil éter em hexanos) propicia o produto puro em 84 % de rendimento e 90 % ee (determinado por preparação do seu éster Mosher e análise dos espetros de 19F RMN) . 3Η RMN (250 MHz, CDC13) : δ 4,32 (m, 1H) , 3,63 (s, 3H) , 2,33 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,71 (m, 4H) , 0,12 (s, 9H) . 13C RMN (62 MHz, CDC13) : δ 174,056, 106,365, 89,453, 62,207, 51,417, 37,030, 33,742, 20,526, - 0,419.
Etapa 3. A uma solução de hidroxi-éster da Etapa 2 (2,1 g, 9,2 mmol) em CH2C12 (36 ml) foi adicionado gota a gota a 0 °C 2,6-lutidina (2,4 ml, 20,2 mmol) e triflato de terc-butildimetilsililoxi (3,2 ml, 13,8 mmol). A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A solução resultante foi então deitada numa solução de NH4C1 saturado e extraída com dietil éter. Os extratos combinados foram secos e concentrados. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, 5 % de acetato de etilo/hexanos) propiciou o produto puro como um líquido incolor em 95 % de rendimento. 3H RMN (250 MHz, CDC13) : δ 4,31 (t, J = 6,2 Hz, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 2,32 (t, J = 7,0
Hz, 2H) , 1,68 (m, 4H) , 0,86 (s, 9H) , 0,12 (s, 9H) , 0,10 (s, 3H) , 0,07 (s, 3H) . 13C RMN (62 MHz, CDC13) : δ 174, 046, 107,384, 88,704, 62,931, 51,453, 37,667, 33,497, 25,778, 20,780, - 0,407, -4,506, -5,065.
Etapa 4. O hidroxi-éster protegido da Etapa 3 (3,0 g, 8,3 mmol) em THF/EtOH (16 ml/8 ml) foi tratado com uma solução de nitrato de prata (5,63 g, 33 mmol) em água/EtOH (8 ml/8 ml) a 0 °C. A suspensão de sólidos amarela resultante foi deixada que se aquecesse até 25 °C e foi então tratada com uma solução de cianeto de potássio (3,78g, 58 mmol) em água (8 ml). 0 produto foi extraído com éter, lavado com salmoura, seco e concentrado. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, 10 % de acetato de etilo/hexanos) propiciou o produto puro como um líquido incolor em 89 % de rendimento. 3Η RMN (360 MHz, CDC13) : 4,33 (t, J = 6,2 Hz, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 2,35 (s, 1H) , 2,32 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,70 (m, 4H) , 0,89 (s, 9H) , 0,12 (s, 3H) , 0,10 (s, 3H) . 13C RMN (62 MHz, CDC13) : δ 173, 943, 85,166, 72,432, 62,262, 51,549, 37,735, 33,598, 25,624, 20,694, 18,202, -4,670, -5,250.
Exemplo 5
Etapa 1: A 0,5 g (2,5 mmol) de brometo de 3-bromo- propeno em 0,83 g(5 mmol) foi adicionado trietilfosfito (puro) e a mistura foi aquecida até 120°C durante 3 h. O fosfato em excesso foi removido sob vácuo e usado diretamente na seguinte etapa.
Etapa 2: A uma solução do produto fosfonato da Etapa 1 (257 mg, 1,0 mmol) em 7 ml de benzeno seco, foram adicionados 270 mg (1,0 mmol) do alcino do Exemplo 4, (230 mg, 0,2 mmol), tetrakis(trifenil fosfina) paládio, 76 mg (0,4 mmol), iodeto de cobre(I), e trietilamina (l,01g, 10 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A remoção do solvente e cromatografia em coluna (1 % de MeOH em dietil éter) deu o produto (220 mg, 60 %) . Este composto exibiu dados analíticos e espetroscópicos satisfatórios.
Exemplo 6
A uma solução de fosfonato do Exemplo 5 (217 mg 0,486 mmol) em 3 ml de THF seco, arrefecida até -78°C foram adicionados 0,51 ml de bis(trimetilsilil)amida de sódio a 1 M (0,51 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 3 min e o aldeído protegido por TBDMS, preparado de acordo com o Exemplo 3 (136 mg, 0,5 mmol) em 2,5 ml de THF foram adicionados. A mistura foi agitada a -78°C durante 3 h, aquecida até temperatura ambiente, e agitada durante mais 30 min. Solução de NH4C1 sat. aquoso foi adicionada, e a mistura foi extraída com éter. A remoção do solvente sob vácuo e cromatografia em coluna (3 % de acetato de etilo em hexanos) deu 120 mg (43 %) do produto.
Exemplo 7
A uma solução do produto de Exemplo 7 (127 mg, 0,22 mmol) em THF/EtOH (2 ml/1 ml) foi adicionada uma solução de nitrato de prata (106 mg, 0,63 mmol) em água/EtOH (1 ml/1 ml) a 0 °C. A suspensão de sólidos amarela resultante foi deixada que se aquecesse até 25 °C e foi então tratada com uma solução de cianeto de potássio (71 mg, 1,09 mmol) em água (1 ml) . O produto foi extraído com éter, lavado com salmoura, seco e concentrado. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, 4 % de dietil éter/hexanos) propiciou o produto puro como um líquido incolor em 89 % de rendimento. ΤΗ RMN (250 MHz, C6D6) : δ 6,58 (dd, J = 15,3 Hz e 10,9 Hz, 1H) , 6,14 (dd, J = 16,0 e 11,0 Hz, 1H) , 5,65 (dd, J = 16,3 Hz e 6,3 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,20 (q, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,34 (s, 3H) , 2,20 (m, 4H) , 2,12 (t, J = 1,4 Hz, 1H) , 1,78 (m, 4H) , 1,03 (s, 9H) , 0,97 (s, 9H) , 0,25 (s, 3H) , 0,17 (s, 3H) , 0,06 (s, 3H) , 0,02 (s, 3H) . 13C RMN (62 MHz, CDC13) : δ 173, 891, 140,738, 137,433, 129,200, 111,125, 93,363, 83,432, 80,947, 71,306, 70,197, 63,012, 51,452, 37,889, 33,516, 28,296, 25,792, 20,566, 18,075, -4,419, -4,578, - 4,861, -5,014.
Exemplo 8
Preparado de modo similar ao Exemplo 1. O produto deu dados espetroscópicos satisfatórios.
Exemplo 9
Foi preparado a partir do iodeto de vinilo do Exemplo 1 e o alcino do Exemplo 7 usando o procedimento de acoplamento do Exemplo 5 (Etapa 2) . 3H RMN (500 MHz, CeD6) : δ 6,59 (dd, J = 15,2 Hz e 10,9 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 15,2 e 11,0 Hz, 1H) , 6,14 (dd, J = 15,5 Hz e 5,3 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 14,8 Hz e 5,6 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 15,5 Hz, 1H) , 4,54 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 4,24 (q, J = 5,9 Hz, 1H) , 3,94 (q, J = 5,6 Hz, 1H) , 3,35 (s, 3H) , 2,46 (m, 2H) , 2,17 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,84 (m, 4H) , 1,44 (m, 2H) , 1,04 (s, 9H) , 1,02 (s, 9H) , 1,00 (s, 9H) , 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 0,28 (s, 3H) , 0,19 (s, 3H) , 0,14
(s, 3H) , 0,08 (s, 3H) , 0,07 (s, 3H) , 0,05 (s, 3H) . 13C RMN (125 MHz, C6D6) : 8 173. 131, 145, 665, 141,248, 138,411, 129,420, 111,518, 109,904, 93,989, 87,526, 84,119, 81,048, 73,998, 72,025, 63,570, 50,913, 38,321, 33,587, 31,253, 29,235, 26,014, 21,163, 18,413, 9,221, -4,207, -4,421, -4,603, -4,621, -4,772, - 5,094.
Exemplo 10
Uma solução do produto do Exemplo 9 (40 mg, 0,065 mmol) em THF (1 ml) foi tratada com TBAF a 1,0 M (0,32 ml, 0,32 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada durante 3 h e então deitada em água e extraída com éter. Os extratos de éter foram lavados com salmoura, secos e concentrados. A solução etérea foi então tratada com um excesso de diazometano recém-preparado em éter para converter o ácido livre ao produto. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, 4 % de MeOH/CH2Cl2) propiciou o produto puro em 90 % de rendimento. 3H RMN (500 MHz, C6D6) : δ 6,55 (dd, J = 15,5 Hz e 10,9 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 15,2 Hz e 11,0 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 15,5 Hz e 5,3 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,61 (dd, J = 14,6 Hz e 5,5 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 11,2 Hz e 5,3
Hz, 1H) , 3,65 (dd, J = 11,0 Hz e 6,7 Hz, 1H) , 3,30 (s, 3H) , 2,36 (m, 2H) , 2,06 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 1,59 (m, 2H) , 1,27 (m, 2H) , 0,74 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . 13C RMN (125 MHz, C6D6) : δ 173, 819, 145,219, 141,143, 136, 647, 130,007, 111,340, 109,915, 92,672, 85,857, 84,082, 81,330, 73,505, 70,225, 62,533, 51,488, 37,097, 33,599, 29,912, 28,658, 20,615, 9,451. HPLC: coluna de fase reversa Beckman Ultrasphere (30 % de água em MeOH, 3,8 ml/min, 252 bar) : tempo de eluição = 5,41 min.
Exemplo 11
A uma solução do produto bis-acetilénico do Exemplo 10 (7,7 mg, 0,021 mmol) em diclorometano (4 ml) foi adicionado catalisador de Lindlar (1,5 mg, 20 % em peso), quinolina (4 ml) , e a mistura de reação foi agitada sob a atmosfera estática de hidrogénio. As amostras foram tomadas a cada 20 minutos para a análise por HPLC (30 % de água em MeOH), e a reação foi interrompida a 60 % de conversão. A solução resultante foi filtrada numa almofada de celite e separada por HPLC (45 % de água em MeOH) propiciando o produto puro em 60 % de rendimento. 3Η RMN (500 MHz, CeD6) : δ 6,54 (dd, J = 14,8 Hz e 11,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 14,9 Hz e 11,7 Hz, 1H) , 6,26 (dd, J = 16,0 Hz e 10,5 Hz, 1H) , 6,11 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,09 (dd, J = 14,7 Hz e 11,1 Hz, 1H) , 5,95 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 15,4 Hz e 6,4 Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 14,9 Hz e 6,0 Hz, 1H) , 5,42 (dt, J = 10,8 Hz e 8,1
Hz, 1H) , 5,30 (t, J = 10,6 Hz, 1H) , 4,38 (q, J = 7,8 Hz, 1H) , 4,03 (q, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,83 (q, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,30 (s, 3H) , 2,2-2,4 (m, 4H) , 2,08 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,6-1,7 (m, 2H) , 1,3-1,5 (m, 2H) , 0,85 (t, J = 6,7 Hz, 3H) . 13C RMN (125 MHz, C6D6) : δ 177,135, 137,855, 137,106, 134,923, 134,057, 131,093, 130,273, 129,637, 128,428, 126,868, 125,269, 73,554, 71,747, 67,609, 37,123, 36,223, 33,835, 30,576, 21,165, 9,867. HPLC: coluna de fase reversa Beckman Ultrasphere (30 % de água em MeOH, 3,8 ml/min, 254 bar): tempo de eluição = 8,43 min.
Exemplo 13
Etapa 1: A uma solução a 7,4 M de KOH (31,0 g, 553
mmol) em água (75 ml) arrefecida até -20 °C foi adicionado piridínio-l-sulfonato (21,6 g, 136 mmol) e a reação foi agitada durante lha -20 °C e então durante 4 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então aguecida durante Vi h a 40 °C antes de ser arrefecida até 0 °C. O precipitado acastanhado foi retirado por filtração, lavado com acetona e então recristalizado a partir de metanol propiciando o produto puro como cristais amarelos-laranjas (11,3 g, 82, 96 mmol, 61 % de rendimento) . 3Η RMN (360 MHz, DMSO) : δ 9,05 (d, J = 9,5 Hz, 2H) , 7,00 (t, J = 13,8 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 13,5 Hz e 9,1 Hz, 2H).
Etapa 2: A uma solução de PPh3 (21,57 g, 82,4 mmol) em CH2CI2 (500 ml) arrefecida a 0 °C foi adicionado diretamente NBS (14,67 g, 82,4 mmol) . Após a adição ter sido completada, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Nesse momento sal de glutaconaldeído de potássio da etapa 1 (5,6 g, 41,2 mmol) foi diretamente adicionado e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 7 h. A mistura de reação foi então deitada numa solução tampão a pH 7,0 e extraída com CH2C12. Os extratos combinados foram então secos e concentrados. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, 2 % de trietilamina/10 % de dietil éter/hexanos) propiciou o produto como líguido incolor (3,27 g, 20,35 mmol, 49 % de rendimento) . 3Η RMN (250 MHz, CDCI3) : δ 9,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,17 (dd, J = 13,2 Hz e 11,0 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 15,4 Hz e 10,9 Hz, 1H) , 5,62 (dd, J = 15,3 Hz e 7,5 Hz, 1H) . 13C RMN (62 MHz, CDC13) : δ 191, 965, 146,490, 135,457, 132,172, 118,633.
Etapa 3. A uma solução do dienal (4,14) (0,9 g, 5,59 mmol) em metanol (15 ml) foi adicionado CeCl3 (1,38 g, 5,59 mmol) e NaBH4 (0,21 g, 5,59 mmol) . Após cinco minutos, a reação foi tratada com uma solução diluída de HC1 até o pH neutro e extraída com éter. Os extratos combinados foram então secos e concentrados. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, 20 % de acetato de etilo/hexanos) propiciou o produto como um líquido incolor (0,80 g, 4,98 mmol, 89 % de rendimento) . 3Η RMN (250 MHz, CDC13) : δ 6,71 (dd, J = 13,5 Hz e 10,6 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 13,8 Hz, 1H) , 6,17 (dd, J = 14,5 Hz e 9,7 Hz, 1H), 5,84 (dt, J = 14,6 Hz e 6,1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 4,6 Hz, 2H) . 13C RMN (62 MHz, CDC13) : δ 136,698, 133,278, 128,087, 108,994, 62,750.
Exemplo 14
A uma solução de brometo de vinilo do Exemplo 13 (0,74 g, 4,51 mmol) em Et2NH (8 ml) foi adicionado Pd(PPh3)4 (160 mg, 0,14 mmol) e a solução protegida da luz foi agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente. Uma pequena quantidade de benzeno (4 ml) foi adicionada para dissolver completamente o catalisador. À solução homogénea resultante foi então adicionada através de uma cânula uma solução do alcino do Exemplo 4 (1,25 g, 4,61 mmol) em Et2NH (8 ml) e
Cul (88 mg, 0,46 mmol). A mistura foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente e extinta com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio e extraída com éter. Foi então lavada com salmoura, seca e concentrada. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, 20 % de acetato de etilo/hexanos) propiciou o produto puro como um líquido incolor (1,52 g, 4,33 mmol, 96 % de rendimento). 3H RMN (360 MHz, CDC13) : δ 6,61 (dd, J = 15,7 Hz e 10,6 Hz, 1H) , 6,02 (dd, J = 14,8 Hz e 10,9 Hz, 1H) , 5,57 (d, J = 14,4 Hz), 5,48 (dt, J = 15,1
Hz e 5,2 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2.14 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,85 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H) , 1,05 (s, 9H) , 0,27 (s, 3H) , 0,18 (s, 3H) . 13C RMN (62 MHz, CDC13) : δ 141,705, 136, 071, 129,466, 111,138, 93, 991, 84,393, 63,859, 62,789, 51,161, 38,516, 33,831, 26,244, 21,391, -3,936, -4,648.
Exemplo 15
A uma solução de sulfóxido de dimetilo (0,66 ml, 8,5 mmol) em CH2CI2 (40 ml) foi adicionado gota a gota a -78 °C cloreto de oxalilo (0,56 ml, 6,4 mmol) e a reação foi
agitada nessa temperatura durante 15 minutos. O álcool do Exemplo 14 (1,5 g, 4,26 mmol) foi adicionado via uma agulha de ponta dupla e a solução resultante foi agitada um adicional 45 minutos a -78 °C. Trietilamina (2,96 ml, 21,3 mmol) foi adicionado lentamente à mistura branca turva que foi deixada que se aquecesse até temperatura ambiente e foi então deitada em água e extraída com acetato de etilo. Os extratos combinados foram secos e concentrados. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, 5 % de acetato de etilo/hexanos) propiciou o produto puro como um liquido incolor (1,31 g, 3,75 mmol, 87 % de rendimento) . 3Η RMN (360 MHz, C6D6) : δ 9,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,31 (dd, J = 14,7 Hz e 11,3 Hz, 1H) , 6,22 (dd, J = 14,6 Hz e 11,2 Hz, 1H) , 5,77 (dd, J = 14,9 Hz e 8,2 Hz, 1H) , 5,59 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 4,50 (m, 1H) , 3,34 (s, 3H) , 2,16 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,85 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H) , 1,04 (s, 9H) , 0,26 (s, 3H) , 0,18 (s, 3H) . 13C RMN (62 MHz, CDC13) : δ 191, 944, 172,975, 148,566, 138,933, 133,120, 119,950, 98,691, 83,368, 63,524, 50,987, 38,019, 33,504, 25,921, 21,021, 18,370, -4,320, -4,931.
Exemplo 16
A uma solução do ácido alenil borónico (518 mg, 6,18 mmol) em tolueno (20 ml) foram adicionados crivos moleculares (3,0 g) e diisopropil-D-tartrato (2,6 ml, 12,36 mmol) e a solução resultante foi deixada que repousasse à temperatura ambiente durante 24 h com agitação suave de vez em quando. A solução obtida de éster alenil borónico quiral foi então canulada a um novo balão e arrefecida a -78 °C. Nesse momento, uma solução do aldeído do Exemplo 15 (665 mg, 1,9 mmol) em tolueno (10 ml) foi adicionado através de uma agulha de ponta dupla e a mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 12 h e então aquecida lentamente até a temperatura ambiente durante a noite. A solução resultante foi então extinta com uma solução diluída de HC1, extraída com éter e foi então lavada com salmoura, seca e concentrada. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, 5 % de acetato de etilo/hexanos) propiciou o produto puro como um líquido incolor (592 mg, 1,52 mmol, 80 % de rendimento) . A uma solução do produto álcool obtido (592 mg, 1,52 mmol) em CH2C12 (10 ml) foram adicionados gota a gota a 0 °C 2,6-lutidina (0,40 ml, 3,34 mmol) e triflato de terc-butildimetilsililoxi (0,41 ml, 2,28 mmol). A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A solução resultante foi então deitada numa solução de NH4C1 saturado e extraída com dietil éter. Os extratos combinados foram secos e concentrados. A cromatografia em coluna flash (sílica gel, 2 % de acetato de etilo/hexanos) propiciou o produto puro (4,4) como um líquido incolor em 95 % de rendimento. RMN (250 MHz, CDC13) : δ 6,52 (dd, J = 15,5 Hz e 10,9 Hz, 1H) , 6,26 (dd, J = 15,2 e 11,0 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 15,5 Hz e 5,3 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 4,51 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,31 (q, J = 5,9 Hz, 1H) , 3,54 (s, 3H) , 2,45 (m, 4H) , 1,95 (t, J = 1,4 Hz, 1H) , 1,82 (m, 4H) , 0,97 (s, 18H) , 0,18 (s, 3H) , 0,12 (s, 3H) , 0,07 (s, 3H) , 0,05 (s, 3H) . 13C RMN (62 MHz, CDC13) : δ 173, 891, 140,738, 137,433, 129,200, 111,125, 93,363, 83,432, 80,947, 71,306, 70,197, 63,012, 51,452, 37,889, 33,516, 28,296, 25,792, 20,566, 18,075, -4,419, - 4,578, -4, 861, - 5, 014 .
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 4522811 A [0033]
Documentos de não patente citados na descrição • NICOLAOU, K. C. ; RAMPHAL, J. Y. ; PETASIS, N. A. ; SERHAN, C. N. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1991, vol. 30, 1100 [0002] • SERHAN, C. N. et al. J. Exp. Med. , 2000, vol. 192, 1197 [0003] [0005] • ω-3 Fatty Acids and Vascular Disease. Springer-Verlag, 1993, 166 [0004] • IIGO, M. et al. Br. J. Cancer, 1997, vol. 75, 650 [0004] • BILLMAN, G. E. et al. Circulation, 1999, vol. 99, 2452 [0004] • SERHAN, C. N. et al. J. Exp. Med., 2002, vol. 196, 1025 [0005] • Tetrahedron, vol. 57 (1), 25-27 [0006] • IKEDA, N. ; ARAI, I. ; YAMAMOTO, H. J. Am. Chem. Soc., 1986, vol. 108, 483 [0018]
Lisboa, 13 de Janeiro de 2015
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula:em que A é hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, ou dialquilamino; e Ra e Rb são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, sililo, alcoxiacilo e aminoacilo, em que alquilo significa um radicais alquilo de cadeia linear, ramificada e cíclica saturada ou insaturada contendo até cerca de 20 carbonos opcionalmente incluindo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Cô alquilo, C3-C6 heterociclo, arilo, halo, hidroxi, amino, alcoxi e sulfonilo e/ou opcionalmente contendo até 10 heteroátomos selecionados a partir de azoto, oxigénio, enxofre e fósforo; e arilo significa um radical arilo que pode conter até 10 heteroátomos e pode opcionalmente conter um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de arilo, e pode opcionalmente ser fusionado a outro anel arilo ou cicloalquilo.
- 2. O composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ra e Rb são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, acilo, alcoxiacilo e aminoacilo.
- 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Ra e Rb são hidrogénio e A é OR, onde R é selecionado a partir de hidrogénio, alquilo e arilo.
- 4. 0 composto de acordo com a reivindicação 3, em que R é hidrogénio. Lisboa, 13 de Janeiro de 2015
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36954302P | 2002-04-01 | 2002-04-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT2022775E true PT2022775E (pt) | 2015-02-04 |
Family
ID=28791961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT80057367T PT2022775E (pt) | 2002-04-01 | 2003-04-01 | Eicosanoides trihidroxi polinsaturados |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6949664B2 (pt) |
| EP (2) | EP2022775B1 (pt) |
| AU (1) | AU2003260687A1 (pt) |
| DK (1) | DK2022775T3 (pt) |
| ES (1) | ES2527753T3 (pt) |
| PT (1) | PT2022775E (pt) |
| SI (1) | SI2022775T1 (pt) |
| WO (1) | WO2003084305A2 (pt) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7462746B2 (en) * | 1996-06-28 | 2008-12-09 | University Of Southern California | Amino polyols and amino sugars |
| WO2000024510A1 (en) * | 1998-10-23 | 2000-05-04 | University Of Southern California | Combinatorial approach to chiral reagents or catalysts having amine or amino alcohol ligands |
| CN1951899B (zh) * | 2000-02-16 | 2012-02-01 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 阿司匹林触发的脂质介体 |
| US7030159B2 (en) * | 2001-12-18 | 2006-04-18 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Approach to anti-microbial host defense with molecular shields with EPA and DHA analogs |
| US6927294B1 (en) | 2002-03-08 | 2005-08-09 | University Of Southern California | Nitrogen-containing heterocycles |
| AU2003260687A1 (en) | 2002-04-01 | 2003-10-20 | University Of Southern California | Trihydroxy polyunsaturated eicosanoids |
| US8481772B2 (en) | 2002-04-01 | 2013-07-09 | University Of Southern California | Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives |
| US7902257B2 (en) | 2002-04-01 | 2011-03-08 | University Of Southern California | Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid |
| US6946542B2 (en) | 2002-04-01 | 2005-09-20 | University Of Southern California | Amino amides, peptides and peptidomimetics |
| US7582785B2 (en) * | 2002-04-01 | 2009-09-01 | University Of Southern California | Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives |
| JP2005529945A (ja) * | 2002-06-17 | 2005-10-06 | リソルヴィックス ファーマシューティカルズ | オメガ−３ｐｕｆａ由来の脂質メディエーターの類似体及び使用方法 |
| EP1537067B1 (en) * | 2002-08-12 | 2009-11-18 | Brigham And Women's Hospital | Resolvins: biotemplates for therapeutic interventions |
| US7759395B2 (en) | 2002-08-12 | 2010-07-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma |
| WO2004078143A2 (en) * | 2003-03-05 | 2004-09-16 | The Brigham And Women's Hospital Inc. | Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs |
| US20050238589A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-10-27 | Van Dyke Thomas E | Methods and compositions for preventing or treating periodontal diseases |
| US20090318394A1 (en) * | 2004-11-19 | 2009-12-24 | Julie Nauroth | Long Chain Polyunsaturated Fatty Acids and Methods of Making and Using the Same |
| US7893106B2 (en) * | 2004-11-19 | 2011-02-22 | Martek Biosciences, Corporation | Oxylipins from stearidonic acid and γ-linolenic acid and methods of making and using the same |
| AU2005306320B2 (en) * | 2004-11-19 | 2011-09-08 | Martek Biosciences Corporation | Oxylipins from long chain polyunsaturated fatty acids and methods of making and using the same |
| US20060293288A1 (en) * | 2005-01-07 | 2006-12-28 | Serhan Charles N | Use of resolvins to treat gastrointestinal diseases |
| AU2012200616B2 (en) * | 2005-03-29 | 2015-08-20 | University Of Southern California | Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives |
| WO2007041440A2 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Anti-inflammatory actions of neuroprotectin d1/protectin d1 and its natural stereoisomers |
| US8636986B2 (en) * | 2005-11-18 | 2014-01-28 | The Forsyth Institute | Treatment and prevention of bone loss using resolvins |
| WO2007090162A2 (en) * | 2006-01-31 | 2007-08-09 | Martek Biosciences Corporation | OXYLIPINS FROM STEARIDONIC ACID AND γ-LINOLENIC ACID AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME |
| CA2650607A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of cardiovascular disease |
| JP2009545527A (ja) * | 2006-07-19 | 2009-12-24 | リゾルヴィクス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 粘膜炎の治療用の組成物及び方法 |
| EP2131833A2 (en) * | 2006-10-26 | 2009-12-16 | Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. | Use of resolvins for inhibition of bone loss |
| US20080161275A1 (en) * | 2006-12-05 | 2008-07-03 | Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of inflammatory disease |
| EP2120920A4 (en) * | 2007-02-20 | 2011-06-15 | Martek Biosciences Corp | OXYLIPINES OF LONG-CHAIN MULTIPLE-UNSATURATED FATTY ACIDS AND METHOD FOR THEIR PREPARATION AND USE |
| AU2008301895A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-26 | Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. | Oxylipin compounds for treating autoimmune diseases |
| AU2008312006B2 (en) * | 2007-10-12 | 2013-12-12 | Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. | Omega-3 fatty acids, hydroxy polyunsaturated fatty acids, lipoxin compounds, or oxyliptin compounds for the treatment of ophthalmic conditions |
| WO2009086281A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Martek Biosciences Corporation | Method for preparation of oxylipins |
| WO2010039529A2 (en) * | 2008-09-23 | 2010-04-08 | Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treament of inflammatory disease |
| ES2345241B1 (es) * | 2009-03-16 | 2011-09-08 | Lipopharma Therapeutics | Uso de 2-hidroxiderivados de acidos grasos poliinsaturados como medicamentos. |
| AU2013305539B2 (en) | 2012-08-24 | 2018-08-02 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Ophthalmic formulation of polyoxyl lipid or polyoxyl fatty acid and treatment of ocular conditions |
| CN114377138A (zh) | 2015-03-18 | 2022-04-22 | 福塞斯儿童牙科医院 | 使用脂氧素、消退素及其类似物稳定动脉粥状硬化斑块的方法 |
| US20190231885A1 (en) | 2015-11-10 | 2019-08-01 | Sun Pharma Global Fze | Topical formulations and uses thereof |
| WO2017205582A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Forsyth Dental Infirmary For Children | Compositions and methods of treating cancer using lipid agonists and receptors thereof |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE13499C (de) | JUNIET-LIEINARD in Roubaix (Frankreich) | Heftvorrichtung für Blockpapier | ||
| US4567290A (en) | 1981-11-27 | 1986-01-28 | Research Corporation | Leukotriene analogues |
| US4442099A (en) | 1981-11-27 | 1984-04-10 | Research Corporation | Leukotriene analogues |
| US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
| US4576758A (en) * | 1984-06-01 | 1986-03-18 | The Upjohn Company | Anti-inflammatory lipoxin B analogs |
| US4759880A (en) | 1984-09-27 | 1988-07-26 | Research Corporation | Alkanoarachidonic acids |
| US4710521A (en) | 1986-07-25 | 1987-12-01 | The Celotex Corporation | Catalyst mixtures for polyisocyanurate foam |
| US5136501A (en) | 1989-05-26 | 1992-08-04 | Reuters Limited | Anonymous matching system |
| US5087790A (en) | 1991-06-12 | 1992-02-11 | University Of Southern California | Method for olefination of carbonyl compounds using titanocene derivatives |
| US5177046A (en) | 1991-09-20 | 1993-01-05 | Air Products And Chemicals, Inc. | Amine-boron adducts as reduced odor catalyst compositions for the production of polyurethanes |
| US6030917A (en) | 1996-07-23 | 2000-02-29 | Symyx Technologies, Inc. | Combinatorial synthesis and analysis of organometallic compounds and catalysts |
| US5752238A (en) | 1994-11-03 | 1998-05-12 | Intel Corporation | Consumer-driven electronic information pricing mechanism |
| US5594732A (en) | 1995-03-03 | 1997-01-14 | Intecom, Incorporated | Bridging and signalling subsystems and methods for private and hybrid communications systems including multimedia systems |
| US5801280A (en) | 1995-04-07 | 1998-09-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Processes for preparing optically active alcohols and optically active amines |
| US5845265A (en) | 1995-04-26 | 1998-12-01 | Mercexchange, L.L.C. | Consignment nodes |
| US5756789A (en) | 1995-06-08 | 1998-05-26 | Texaco, Inc. | Synthesis of metal--containing aluminophosphates with layered structure |
| WO1997019415A2 (en) | 1995-11-07 | 1997-05-29 | Cadis, Inc. | Search engine for remote object oriented database management system |
| US5870717A (en) | 1995-11-13 | 1999-02-09 | International Business Machines Corporation | System for ordering items over computer network using an electronic catalog |
| US5995943A (en) | 1996-04-01 | 1999-11-30 | Sabre Inc. | Information aggregation and synthesization system |
| US5878400A (en) | 1996-06-17 | 1999-03-02 | Trilogy Development Group, Inc. | Method and apparatus for pricing products in multi-level product and organizational groups |
| US5842040A (en) | 1996-06-18 | 1998-11-24 | Storage Technology Corporation | Policy caching method and apparatus for use in a communication device based on contents of one data unit in a subset of related data units |
| WO1998000398A1 (en) | 1996-06-28 | 1998-01-08 | University Of Southern California | Method for the synthesis of amines and amino acids with organoboron derivatives |
| US5890138A (en) | 1996-08-26 | 1999-03-30 | Bid.Com International Inc. | Computer auction system |
| US5896379A (en) | 1996-08-26 | 1999-04-20 | Motorola, Inc. | Network node for packet switching with selective data processing and method therefor |
| US5946467A (en) | 1996-09-20 | 1999-08-31 | Novell, Inc. | Application-level, persistent packeting apparatus and method |
| CA2269131A1 (en) | 1996-10-25 | 1998-05-07 | Ipf, Inc. | System and method for managing and serving consumer product related information over the internet |
| US5878423A (en) | 1997-04-21 | 1999-03-02 | Bellsouth Corporation | Dynamically processing an index to create an ordered set of questions |
| US6006264A (en) | 1997-08-01 | 1999-12-21 | Arrowpoint Communications, Inc. | Method and system for directing a flow between a client and a server |
| US6038668A (en) | 1997-09-08 | 2000-03-14 | Science Applications International Corporation | System, method, and medium for retrieving, organizing, and utilizing networked data |
| US6030715A (en) | 1997-10-09 | 2000-02-29 | The University Of Southern California | Azlactone-related dopants in the emissive layer of an OLED |
| US6259699B1 (en) | 1997-12-30 | 2001-07-10 | Nexabit Networks, Llc | System architecture for and method of processing packets and/or cells in a common switch |
| US6377937B1 (en) | 1998-05-28 | 2002-04-23 | Paskowitz Associates | Method and system for more effective communication of characteristics data for products and services |
| US6069109A (en) | 1998-07-01 | 2000-05-30 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Process for the production of half-sandwich transition metal based catalyst precursors |
| US6336138B1 (en) | 1998-08-25 | 2002-01-01 | Hewlett-Packard Company | Template-driven approach for generating models on network services |
| WO2000024510A1 (en) | 1998-10-23 | 2000-05-04 | University Of Southern California | Combinatorial approach to chiral reagents or catalysts having amine or amino alcohol ligands |
| US6336105B1 (en) | 1998-11-16 | 2002-01-01 | Trade Access Inc. | System and method for representing data and providing electronic non-repudiation in a negotiations system |
| US6272474B1 (en) | 1999-02-08 | 2001-08-07 | Crisostomo B. Garcia | Method for monitoring and trading stocks via the internet displaying bid/ask trade bars |
| US6397212B1 (en) | 1999-03-04 | 2002-05-28 | Peter Biffar | Self-learning and self-personalizing knowledge search engine that delivers holistic results |
| US6427132B1 (en) | 1999-08-31 | 2002-07-30 | Accenture Llp | System, method and article of manufacture for demonstrating E-commerce capabilities via a simulation on a network |
| US6415270B1 (en) | 1999-09-03 | 2002-07-02 | Omnihub, Inc. | Multiple auction coordination method and system |
| CN1951899B (zh) * | 2000-02-16 | 2012-02-01 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 阿司匹林触发的脂质介体 |
| AU2003260687A1 (en) | 2002-04-01 | 2003-10-20 | University Of Southern California | Trihydroxy polyunsaturated eicosanoids |
| JP2005529945A (ja) * | 2002-06-17 | 2005-10-06 | リソルヴィックス ファーマシューティカルズ | オメガ−３ｐｕｆａ由来の脂質メディエーターの類似体及び使用方法 |
-
2003
- 2003-04-01 AU AU2003260687A patent/AU2003260687A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-01 DK DK08005736.7T patent/DK2022775T3/en active
- 2003-04-01 US US10/405,924 patent/US6949664B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-01 EP EP08005736.7A patent/EP2022775B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-01 PT PT80057367T patent/PT2022775E/pt unknown
- 2003-04-01 SI SI200332405T patent/SI2022775T1/sl unknown
- 2003-04-01 WO PCT/US2003/009985 patent/WO2003084305A2/en not_active Application Discontinuation
- 2003-04-01 ES ES08005736.7T patent/ES2527753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-01 EP EP03746098A patent/EP1528909A4/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003260687A8 (en) | 2003-10-20 |
| AU2003260687A1 (en) | 2003-10-20 |
| EP1528909A1 (en) | 2005-05-11 |
| EP2022775A2 (en) | 2009-02-11 |
| EP2022775A3 (en) | 2012-09-05 |
| US20030236423A1 (en) | 2003-12-25 |
| WO2003084305A2 (en) | 2003-10-16 |
| EP2022775B1 (en) | 2014-10-15 |
| EP1528909A4 (en) | 2006-05-24 |
| SI2022775T1 (sl) | 2015-03-31 |
| ES2527753T3 (es) | 2015-01-29 |
| US6949664B2 (en) | 2005-09-27 |
| DK2022775T3 (en) | 2015-01-19 |
| WO2003084305A8 (en) | 2005-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT2022775E (pt) | Eicosanoides trihidroxi polinsaturados | |
| EP1863753B1 (en) | Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives | |
| Liebeskind et al. | An improved method for the synthesis of substituted cyclobutenediones | |
| Aursnes et al. | Stereoselective synthesis of protectin D1: a potent anti-inflammatory and proresolving lipid mediator | |
| US8461201B2 (en) | Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives | |
| JPH01213270A (ja) | 新規な３，５―ジヒドロキシカルボン酸およびその誘導体 | |
| CA2065228A1 (en) | Tetronic and thiotetronic acid derivatives as phospholipase a2 inhibitors | |
| IE66586B1 (en) | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides | |
| US8802874B2 (en) | Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives | |
| AU2012200616B2 (en) | Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives | |
| JPH024793A (ja) | アルコキシ‐およびアルキルアミノ‐カルボニルアルキルリン脂質 | |
| Kotha et al. | Serendipitous late-stage modification of dipeptide by using AIBN and thioacetic acid | |
| FR2478629A1 (fr) | Derives d'acides 2-cyano-ethyl-2-(n-benzoylamino) alcanoiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2023205908A1 (en) | Synthetic process for production of lipoxin b4 and analogues thereof | |
| USRE43038E1 (en) | Compound having antitumor activity and process for producing the same | |
| JP2004307420A (ja) | 細胞死抑制作用を有する化合物、およびその製造方法 | |
| SU788657A1 (ru) | Бутиловый эфир -диметил- -три-МЕТилСилил- -иМиНОКАпРОНОВОй КиС-лОТы,пРО Вл ющий пРОТиВОВОСпАлиТЕль-Ную и АНАльгЕТичЕСКую АКТиВНОСТь | |
| Vimala et al. | Crystal structures of methyl (E)-3-(2-chlorophenyl)-2-({2-[(E)-2-nitrovinyl] phenoxy} methyl) acrylate and methyl (E)-2-({4-chloro-2-[(E)-2-nitrovinyl] phenoxy} methyl)-3-(2-chlorophenyl) acrylate | |
| JPH05310685A (ja) | 光学活性２―置換―２―シクロペンテノン類及びその製造方法 |