PT2007367E

PT2007367E - Pré-mistura medicamentosa alimentar com cloridrato de clortetraciclina

Info

Publication number: PT2007367E
Application number: PT07751014T
Authority: PT
Inventors: Robert Cornez; Steven Holmes; Dirk Van Malcot
Original assignee: Alpharma Llc
Priority date: 2007-02-16
Filing date: 2007-02-16
Publication date: 2011-02-25
Also published as: ATE492273T1; ES2356395T3; EP2007367B1; WO2008100262A1; DE602007011418D1; SI2007367T1; CY1111176T1; EP2007367A1; DK2007367T3

Description

ΕΡ 2 007 367/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Pré-mistura medicamentosa alimentar com cloridrato de clortetraciclina"

ANTECEDENTES

Os antibióticos da classe das tetraciclinas são utilizados como promotores tanto do crescimento como da eficiência de alimentação, em animais como aves de capoeira e gado, e para controlo terapêutico e profilático de doenças, em animais como aves de capoeira e gado, peixes, animais de estimação e assim por diante. Estes antibióticos normalmente são formulados como uma pré-mistura medicamentosa de alimentação animal, ou um suplemento de alimentação animal contendo o antibiótico e um transportador ou diluente comestível. Estas pré-misturas ou suplementos de alimentação animal podem ser depois misturados com uma quantidade suficiente de um produto alimentar adequado para animais (por exemplo, alimentos para o gado, aves de capoeira, peixes, animais de estimação e outra alimentação animal) para se obter uma formulação final de alimentação animal, com o nivel desejado de antibióticos na alimentação.

Na arte tradicional, as misturas de alimentação animal com clortetraciclina são preparadas por fermentação normal e desidratação de micélio, que é adicionado directamente à pré-mistura alimentar. O Streptomyces aureofaciens é um organismo de origem microbiana para a clortetraciclina. Através de processos normais de fermentação e de desidratação, foram produzidas pré-misturas alimentares com cerca de 20% em peso, ou menos, de clortetraciclina. A Patente U.S. 6 844 006 descreve pré-misturas de alimentação animal que contêm mais de 35% em peso de clortetraciclina, produzida através de um novo processo de fermentação, no qual a clortetraciclina é também adicionada directamente a partir de um produto de fermentação.

Um outro problema associado às anteriores pré-misturas de alimentação animal com tetraciclina (por exemplo, clortetraciclina) é a estabilidade da tetraciclina nessas pré-misturas. Como as tetraciclinas são solúveis em água, há 2 ΕΡ 2 007 367/ΡΤ um problema inerente à estabilidade em alimentos finais que tenham um teor de humidade de 10% ou superior. Quanto maior for a actividade da água (pressão de vapor relativa) dos alimentos em comparação com a da tetraciclina, mais inevitável será o aumento de humidade da maioria das formulações.

Em US 6 773 717 BI são reveladas composições de alimentação animal contendo clortetraciclina e processos para a sua preparação. A composição pode ser produzida na forma de grânulos e pode conter ligantes e transportadores. No entanto, diz respeito a composições de alimentação animal que compreendem clortetraciclina sob a forma de base livre para melhorar sua estabilidade.

Em US 2 962 378 A revela-se a suplementação de uma dieta com cloridrato de clortetraciclina.

Em US 3 531 568 A revela-se uma composição de beber, que compreende a combinação de um antibiótico da classe das tetraciclinas, nomeadamente cloridrato de clortetraciclina, com iões sulfato para promover a absorção do antibiótico.

Assim, há necessidade de pré-misturas alternativas de alimentação animal com tetraciclinas.

BREVE RESUMO

As desvantagens atrás descritas e outras são atenuadas numa composição medicamentosa de pré-mistura de alimentação animal composta por 15% a 65% em peso de um cloridrato de clortetraciclina farmaceuticamente aceitável, 20% a 85% em peso de um transportador e 0,1% a 10% em peso de um ligante, em que todas as quantidades são baseadas no peso total da pré-mistura medicamentosa alimentar. Está também incluída uma composição de alimentação animal que compreende uma quantidade eficaz da pré-mistura medicamentosa alimentar.

Numa concretização, faz-se uso de um cloridrato de clortetraciclina no fabrico de um medicamento para tratar infecções microbianas em animais. O medicamento compreende 15% a 65% em peso de um cloridrato de clortetraciclina 3 ΕΡ 2 007 367/ΡΤ f armaceuticamente aceitável, 20% a 85% em peso de um transportador e 0,1% a 10% em peso de um ligante, onde todos os valores são baseados no peso total do medicamento.

Noutra concretização, um método para preparar uma pré-mistura medicamentosa alimentar compreende a preparação de uma mistura composta por 15% a 65% em peso de um cloridrato de clortetraciclina farmaceuticamente aceitável, 20% a 85% em peso de um transportador, 0,1% a 10% em peso de um ligante, onde todas as quantidades são baseadas no peso total da pré-mistura medicamentosa alimentar; seguido da granulação da mistura para formar um granulado.

Noutra concretização, uma pré-mistura medicamentosa de alimentação animal compreende 15% a 65% em peso de um cloridrato de tetraciclina farmaceuticamente aceitável, 20% a 85% em peso de um transportador e 0,1% a 10% em peso de um ligante, onde todas as quantidades são baseadas no peso total do suplemento de alimentação animal, e onde a pré-mistura medicamentosa alimentar está sob a forma de um granulado com um pH de 3 a 4.

As caracteristicas atrás descritas e outras serão reconhecidas e entendidas pelos peritos na especialidade, através da descrição aprofundada que se segue e das reivindicações anexadas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 ilustra as vias de degradação da clortetraciclina.

DESCRIÇÃO DETALHADA São aqui reveladas pré-misturas medicamentosas alimentares que compreendem tetraciclina farmaceuticamente aceitável (por exemplo, cloridrato de clortetraciclina), um ligante e um transportador. Uma "pré-mistura medicamentosa alimentar" refere-se a uma composição adequada para inclusão na dieta de um animal, por incorporação nos seus alimentos e/ou água. Numa concretização, a pré-mistura medicamentosa alimentar está sob a forma de um granulado. As pré-misturas 4 ΕΡ 2 007 367/ΡΤ medicamentosas alimentares são também referidas como composições de "suplementos alimentares" e de "aditivos alimentares".

Como aqui empregue, o termo tetraciclina inclui tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, demeclociclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, rolitetraciclina e combinações que compreendem uma ou mais das tetraciclinas anteriores. No termo tetraciclina estão incluídos sais, ésteres, éteres, isómeros, misturas de isómeros, complexos ou derivados do composto livre e combinações que compreendem uma ou mais das tetraciclinas anteriores. Numa concretização, a tetraciclina é cloridrato de clortetraciclina.

Como o cloridrato de clortetraciclina é a referência padrão para substâncias de clortetraciclina de qualidade alimentar, todas as concentrações e percentagens de clortetraciclina expressas, a menos que indicado em contrário, são calculadas como o equivalente em cloridrato, independentemente da forma actual (por exemplo, a base livre, complexos ou sais, para além do cloridrato, etc.) A Directiva 2001/82/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de Novembro de 2001, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos veterinários - Anexo l.C, descreve o controlo das matérias-primas. Em especial, a Secção 1.1 diz respeito a matérias-primas constantes das farmacopeias, afirmando "As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias que dela constem". O termo "farmaceuticamente aceitável" neste documento significa uma tetraciclina (por exemplo, cloridrato de clortetraciclina) constante da Farmacopeia Europeia, por exemplo na 5.a edição da Farmacopeia Europeia. Numa concretização, o cloridrato de clortetraciclina farmaceuticamente aceitável compreende um mínimo de 89,5% em peso de cloridrato de clortetraciclina anidro e um máximo de 8% em peso de tetraciclina anidra, num total de 94,5-102% de cloridrato de clortetraciclina anidro e cloridrato de tetraciclina anidro. 5 ΕΡ 2 007 367/ΡΤ

As pré-misturas medicamentosas alimentares aqui descritas podem ser distinguidas das pré-misturas medicamentosas alimentares de tetraciclina da arte anterior na medida em que as pré-misturas medicamentosas alimentares aqui descritas compreendem tetraciclina farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, cloridrato de clortetraciclina farmaceuticamente aceitável é normalmente preparado pela purificação química do cloridrato de clortetraciclina produzido por fermentação, normalmente com Streptomyces aureofaciens. As pré-misturas medicamentosas alimentares de clortetraciclina da arte anterior contêm cloridrato de clortetraciclina sob a forma de um produto de fermentação bruto, tal como o produzido por desidratação de micélio. Assim, a clortetraciclina farmaceuticamente aceitável é produzida por purificação química. Numa concretização, o cloridrato de clortetraciclina não é produzido a partir de organismos geneticamente modificados. A tetraciclina farmaceuticamente aceitável (por exemplo, cloridrato de clortetraciclina) compreende 15% a 65% em peso do peso total da pré-mistura medicamentosa alimentar, especificamente 20% a 65% em peso do peso total da pré-mistura medicamentosa alimentar, mais especificamente 25% a 65% em peso da pré-mistura medicamentosa alimentar e mais especificamente 25% a 60% em peso da pré-mistura medicamentosa alimentar. A pré-mistura medicamentosa alimentar compreende também um ligante. O termo "ligante" é bem conhecido pelos peritos na especialidade, como um agente que mantém os componentes da formulação juntos. Os ligantes adequados incluem, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), álcool polivinílico, éter polivinílico, hidroxipropilcelulose, alginato de potássio, alginato de sódio, etilcelulose, metilcelulose, celulose microcristalina, amido, como amido de milho parcialmente pré-gelatinizado e combinações que compreendem um ou mais dos ligantes anteriores. Numa concretização, o ligante compreende carboximetilcelulose de sódio. 6 ΕΡ 2 007 367/ΡΤ Ο ligante compreende 0,1% a 10% em peso do peso total da pré-mistura medicamentosa alimentar, especificamente 0,2% a 5% em peso da pré-mistura medicamentosa alimentar. A pré-mistura medicamentosa alimentar compreende igualmente um transportador. Entre os transportadores adequados constam, por exemplo, amido, sacarose, glicose, metilcelulose, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol, carbonato de cálcio e combinações que compreendem um ou mais dos transportadores anteriores. Numa concretização, o transportador compreende sulfato de cálcio. O transportador compreende 20% a 85% em peso do peso total da pré-mistura medicamentosa alimentar, especificamente 30% a 75% em peso da pré-mistura medicamentosa alimentar. A pré-mistura medicamentosa alimentar inclui opcionalmente um regulador do pH. Em algumas concretizações, o transportador (por exemplo, sulfato de cálcio) é suficiente para manter o pH da composição, embora seja possível adicionar outro regulador do pH. Os reguladores de pH apropriados incluem ácidos e bases adequados para ajustar o pH ao nível desejado. Numa concretização, o regulador do pH compreende uma base, tal como um hidróxido de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, incluindo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e combinações de um ou mais dos reguladores de pH anteriores. O regulador de pH compreende 0% a 5% em peso do peso total da pré-mistura medicamentosa alimentar, especificamente 0,1% a 2% em peso da pré-mistura medicamentosa alimentar. A pré-mistura medicamentosa alimentar pode compreender outros aditivos, tais como cargas, lubrificantes, desagregadores e as suas combinações.

Numa concretização, o pH da pré-mistura medicamentosa alimentar situa-se entre 3 e 4 para evitar uma decomposição significativa em produtos com conhecidos perfis de toxicidade, tal como as formas anidro e iso da tetraciclina. Foi surpreendente constatar que um pH assim tão baixo pode 7 ΕΡ 2 007 367/ΡΤ dar origem a uma pré-mistura medicamentosa alimentar de clortetraciclina de excepcional estabilidade. A tetraciclina, transportador, ligante e o opcional regulador de pH farmaceuticamente aceitáveis são combinados para formar a pré-mistura medicamentosa alimentar. Numa concretização, a pré-mistura medicamentosa alimentar é uma composição de multiparticulados. O termo "multiparticulados" refere-se, de uma forma geral, a pequenas partículas, independentemente da sua composição ou maneira como são formadas. As partículas são geralmente de um diâmetro médio, entre cerca de 40 e cerca de 3 000 pm, especificamente entre cerca de 30 a cerca de 1000 pm.

Numa concretização, a tetraciclina, o transportador e o ligante são granulados para formar a pré-mistura medicamentosa alimentar. As vantagens de uma formulação granular incluem: maior estabilidade devido ao isolamento físico da tetraciclina do ambiente; maior estabilidade devido à protecção química por parte do transportador; propriedades de mistura melhoradas devido à correspondência do tamanho de partícula da alimentação e do produto; menor risco de transmitir contaminação ou de contaminação cruzada com outros produtos da mesma instalação; menor ameaça à saúde dos operadores que manuseiam o produto; e melhores propriedades mecânicas, tais como fluidez. A granulação é um processo pelo qual partículas relativamente pequenas são formadas em partículas maiores granulares. Na granulação por via húmida, utiliza-se um líquido para aumentar as forças intermoleculares entre partículas, conduzindo a uma integridade granular melhor, conhecida como a "força" do grânulo. Água, etanol, álcool isopropílico e acetona são exemplos de líquidos eficazes para a granulação por via húmida. Numa concretização, o líquido da granulação por via húmida é água a pH 7 ou superior.

Num processo de granulação típico, forma-se uma mistura com os componentes da pré-mistura medicamentosa alimentar e a mistura é granulada para formar o granulado. 8 ΕΡ 2 007 367/ΡΤ Vários tipos de processos de granulação por via húmida podem ser usados para formar os multiparticulados com tetraciclina. Os exemplos incluem granulação em leito fluidizado, granulação rotativa e misturadores de alto corte. Na granulação em leito fluidizado, utiliza-se ar para agitar ou "fluidizar" as partículas de clortetraciclina e/ou de transportador numa câmara de fluidização. O líquido é então pulverizado neste leito fluidizado, formando os grânulos. Na granulação rotativa, discos horizontais giram a alta velocidade, formando uma "corda" giratória de partículas de tetraciclina e/ou de transportador nas paredes do reactor de granulação. O líquido é pulverizado sobre esta corda, formando os grânulos. Os misturadores de alto corte contêm um agitador ou roda de pás para misturar as partículas de clortetraciclina e/ou de transportador. O líquido é pulverizado no leito de partículas em movimento, formando grânulos. Nestes processos, o líquido de preferência compreende o ligante e o opcional regulador de pH. Também nestes processos, todo ou parte do transportador pode ser dissolvido no líquido antes da pulverização do líquido sobre as partículas. Assim, nestes processos, as etapas de formar a mistura líquida e de formar as partículas de mistura líquida, ocorrem simultaneamente.

Noutra concretização, as partículas são formadas por extrusão da mistura líquida numa massa sólida, seguido de esferoidização ou moagem da massa. Neste processo, a mistura líquida, que está sob a forma de uma suspensão plástica do tipo pasta, é extrudida através de uma placa perfurada ou matriz para formar uma massa sólida, muitas vezes na forma de barras alongadas e sólidas. Esta massa sólida, em seguida, é moída para se obter os referidos multiparticulados. Numa concretização, a massa sólida é colocada, com ou sem uma etapa de secagem intermediária, num disco rotativo com saliências, que tritura o material em multiparticulados de esferas, esferóides ou barras arredondadas. Os multiparticulados assim formados, em seguida, são secos para remover qualquer líquido remanescente. Este processo é por vezes referido nas artes farmacêuticas como um processo de extrusão/esferoidização. 9 ΕΡ 2 007 367/ΡΤ

Após a formação das partículas, uma parte do líquido é removida, geralmente numa etapa de secagem, obtendo-se assim os multiparticulados. De preferência, pelo menos 80% do líquido é removido das partículas, mais de preferência pelo menos 90%, e mais de preferência pelo menos 95% do líquido é removido das partículas durante a etapa de secagem.

Os multiparticulados também podem ser produzidos por um processo de granulação, que compreende as etapas de (a) formar uma mistura sólida composta por tetraciclina, um transportador, um ligante e, opcionalmente, um regulador do pH; e (b) granulação da mistura sólida na forma de multiparticulados. Exemplos de tais processos de granulação incluem granulação por via seca e granulação por fusão, ambas bem conhecidas na arte.

Um exemplo de um processo de granulação por via seca é a compactação por rolo. Nos processos de compactação por rolo, a mistura sólida é comprimida entre rolos. Os rolos podem ser concebidos de modo a que o material compactado resultante adquira a forma de pequenas esferas ou grânulos do diâmetro desejado. Como alternativa, o material compactado adquire a forma de fita que pode ser moída para originar multiparticulados por métodos bem conhecidos na arte.

Num processo de granulação por fusão, a mistura sólida é alimentada a um granulador que tem a capacidade para aquecer ou fundir o transportador. Entre o equipamento adequado para utilização neste processo constam granuladores de alto corte e extrusoras de parafuso simples ou parafusos múltiplos, tais como os descritos atrás para os processos de fusão-solidificação. Nos processos de granulação por fusão, a mistura sólida é colocada no granulador e aquecida até aglomerar. A mistura sólida é então amassada ou misturada até se atingir o tamanho de partícula desejado. Os grânulos assim formados são, em seguida, resfriados, removidos do granulador e peneirados para se obter a fracção de tamanho desejado, formando-se assim os multiparticulados.

Numa concretização, as pré-misturas medicamentosas alimentares são misturadas com um produto alimentar para animais de modo a se obter um produto medicamentoso final 10 ΕΡ 2 007 367/ΡΙ completo ou um suplemento alimentar. As pré-misturas medicamentosas alimentares podem ser administradas a animais como animais de estimação ou animais de companhia, e a animais de fazendas ou quintas de criação de gado, ou outros animais de pecuária, tais como animais criados para fonte de alimento ou para outro fim comercial. Estes animais incluem, mas não lhes estando limitados, gado, ovelhas, cavalos, suinos, búfalos, caprinos, cães, gatos, coelhos, ratazanas, ratos, visons, peixe e aves (incluindo aves poedeiras ou comestíveis, como galinhas, perus, gansos, patos, codornízes, faisões, etc.) e assim por diante.

Numa concretização, uma composição medicamentosa de alimentação animal é preparada pela adição de uma pré-mistura medicamentosa alimentar a um produto alimentar animal. A pré-mistura medicamentosa alimentar pode ser adicionada aos alimentos de várias maneiras. A pré-mistura medicamentosa alimentar contendo uma determinada quantidade de clortetraciclina pode ser adicionada a uma determinada quantidade de alimentos e misturada ou combinada para se obter uma composição medicamentosa alimentar substancialmente homogénea. Grandes lotes de alimentos podem ser preparados desta maneira, para o tratamento de um grande número de animais. Como alternativa, lotes de alimentos contendo alimentos para um único animal ou para uma única refeição podem ser preparados pela mistura de uma quantidade pré-determinada de pré-mistura medicamentosa alimentar com os alimentos do animal, ou adicionando uma quantidade pré-determinada de pré-mistura aos alimentos do animal na forma de um complemento final.

Os produtos alimentares fabricados para animais como bovinos, suínos e aves, geralmente são proporcionados na forma de grânulos ou de um material particulado semelhante. Os grânulos normalmente são fabricados pela combinação de uma base de cereais com ingredientes tais como óleo e proteína, seguido por condicionamento a vapor da mistura (por exemplo a 70 °C durante 5 minutos), extrusão por meio de uma matriz circular (normalmente entre 2 mm e 15 mm de diâmetro), corte em comprimentos de tamanhos apropriado (por exemplo, 5 a 20 mm) e secagem. Os grânulos finais são geralmente de forma cilíndrica e possuem uma superfície relativamente suave. 11 ΕΡ 2 007 367/ΡΤ

Através da variação da quantidade de pré-mistura medicamentosa alimentar adicionada aos alimentos do animal, a concentração de principio activo na mistura medicamentosa alimentar final pode ser ajustada de acordo com determinadas necessidades e pode variar numa vasta gama. Uma quantidade eficaz da pré-mistura medicamentosa alimentar é adicionada ao produto alimentar. A concentração minima deve ser de molde a atingir o resultado desejado (terapêutico, profiláctico, aumentar o crescimento, etc.). A concentração máxima deve ser de forma a evitar quaisquer efeitos colaterais indesejáveis quando as rações de alimentos são ingeridas pelo animal. Dentro destas limitações, as quantidades especificas do principio activo normalmente serão reguladas pelo veterinário de acordo com a potência da pré-mistura medicamentosa alimentar e dos niveis de dose normalmente recomendados do principio activo. O veterinário terá geralmente em conta uma série de factores, tais como a espécie do animal em causa, a idade ou fase de desenvolvimento do animal, a frequência de administração, se a composição está ser administrada para fins terapêuticos ou profiláticos e o grau de eficácia antimicrobiana almejado, a gravidade de qualquer doença sob tratamento e assim por diante. A selecção das doses e o regime de administração são geralmente estabelecidos por rotina, por pessoas peritas nas especialidades de medicina veterinária, zootecnia, nutrição e similares. Assim, as indicações e os niveis de dose dados aqui servem apenas de exemplo e para fins ilustrativos e não são nem exaustivos, nem restritivos da presente invenção, tal como reivindicada.

Neste caso, a pré-mistura medicamentosa alimentar pode ser misturada com alimentos ou com a água de bebida. As concentrações de tetraciclina nos alimentos ou na água de bebida podem variar dentro de certos limites. As concentrações de clortetraciclina variam, em geral, entre 5 e 2000 ppm, especificamente entre 10 e 1000 ppm, e mais especificamente entre 10 e 500 ppm nos alimentos ou na água de bebida. O método de tratamento pode ser também estendido a 12 ΕΡ 2 007 367/ΡΤ outros métodos de tratamento e de alimentação de animais. Assim, por exemplo, a pré-mistura medicamentosa alimentar pode ser combinada com outras substâncias activas, como, por exemplo, com outros agentes anticoccideos.

Uma concretização consiste num método de combate a infecções microbianas em animais como suínos, onde as pré-misturas medicamentosas alimentares são administradas por via oral ad lib e, especialmente, como alimento ou na água de bebida.

Noutra concretização, estão incluídos métodos para melhorar a estabilidade das pré-misturas medicamentosas alimentares. As tetraciclinas decompõem-se, por exemplo, por epimerização reversível, na menos activa 4-epitetraciclina. O grau de epimerização depende do pH e é maior a um pH de aproximadamente 3. A taxa de epimerização é também influenciada pela temperatura e pela presença de iões fosfato ou citrato. Outras vias de decomposição incluem desidratação e isomerização, que normalmente se tornam importantes fora do intervalo de pH de 2,5 a 5. A Figura 1 ilustra várias vias de decomposição da tetraciclina.

Inesperadamente, constatou-se que a estabilidade da pré-mistura medicamentosa alimentar de tetraciclina é melhorada ajustando o pH da pré-mistura entre 3 e 4. Entre pH 3 e 4, a pré-mistura encontra-se num intervalo de alto risco da decomposição da tetraciclina, mas por uma via predominante que evita a degradação em componentes potencialmente tóxicos. A invenção é ainda mais ilustrada pelos exemplos não limitativos que seguem.

EXEMPLOS

Preparação da pré-mistura medicamentosa alimentar com 25% de clortetraciclina

Etapa n.° 1 - Pesagem das matérias-primas: o suplemento 13 ΕΡ 2 007 367/ΡΤ de alimentação animal com 25% de clortetraciclina é formulado usando cloridrato de clortetraciclina, sulfato de cálcio di-hidratado e carboximetilcelulose de sódio.

Etapa n. 0 2 - Mistura: as matérias-primas pesadas são descarregadas num misturador horizontal de fita. A carga nominal é de 1 tonelada. O misturador está sobre células de carga e o peso real é medido e registado. A sequência de adição das matérias-primas ao misturador é a seguinte:

Sulfato de cálcio di-hidratado: 40% do lote

Cloridrato de clortetraciclina: 25% (p/p) do lote

Carboximetilcelulose de sódio: 3% do lote

Sulfato de cálcio di-hidratado: até 100% do lote O tempo de mistura é de 20 minutos, a uma velocidade de mistura de 16 rpm.

Etapa n. 0 3 - Granulação: após mistura, a composição em pó é transferida para uma tremonha. A tremonha alimenta gradualmente a unidade de "granulação de alto corte" (HSG). O granulador processa uma quantidade relativamente pequena de material, de forma sequencial (cerca de 3 kg) . A unidade de HSG consiste de duas partes. A primeira parte é a fase de molhagem. Água, de qualidade potável, é medida para o granulador por meio de uma bomba de dosagem. A segunda parte é a fase de granulação, onde os grânulos molhados são formados. Os parâmetros de granulação são automaticamente controlados pelo PLC (Programmable Logic Controller).

Etapa n.° 4 - Secagem: a seguir, os grânulos molhados são transferidos para um secador de leito fluidizado (secador de ar quente) . A temperatura do produto no secador de leito fluidizado é mantida entre 35 °C e 50 °C. Os parâmetros para a secagem são controlados automaticamente pelo PLC (Programmable 14 ΕΡ 2 007 367/ΡΤ

Logic Controller).

Etapa n.° 5 - Peneiração: após a etapa de secagem, os grânulos secos são peneirados através de uma peneira vibratória, para se atingir o tamanho de partícula especificado. Os grânulos demasiado grandes (> 1180 pm) são moídos e são recolhidos com os finos (< 300 pm) numa tremonha. Esta tremonha alimenta o granulador de alto corte. O produto regranulado é seco e peneirado novamente.

Etapa n.° 6 - Homogeneização: o produto (no intervalo do tamanho de partícula) deixa a peneira vibratória e é recolhido numa tremonha, até a granulação estar completa. Antes de embalagem, os grânulos são homogeneizados num segundo misturador, durante 5 minutos.

Etapa n.° 7 - Embalagem: a etapa final, após a peneiração no final do processo de fabrico, é a embalagem do produto final em sacos de polietileno. Do segundo misturador, os grânulos são movidos da tremonha para a unidade de embalagem.

Resultados

Os três lotes das pré-misturas medicamentosas alimentares com 25% de clortetraciclina foram comparados quanto à estabilidade em armazenagem, em papel e plástico. A Tabela 1 mostra a estabilidade dos diferentes lotes de pré-misturas medicamentosas alimentares, armazenadas em papel ou plástico, como a percentagem de clortetraciclina remanescente na formulação. Os pontos no tempo foram 1 mês (TlM), 3 meses (T3M), 9 meses (T9M), 12 meses (T12M), dezoito meses (T18M) e 24 meses (T24M). HR denota a humidade relativa em condições de armazenagem. 15 ΕΡ 2 007 367/ΡΤ

Tabela 1: Resumo da estabilidade das pré-misturas alimentares com 25% de clortetraciclina

Embalagem primária Condições em armazenagem Ponto no tempo Lote Lote 1 Lote 2 Lote 3 Inicial Inicial 97,0 98, 6 95, 8 T1M 99, 0 98, 7 97, 8 T3M 98,2 (3) 101,6 25°C/60%HR T9M 98,6/ 95,5 99,6/ 96, 6 99,3/ 95, 5 T12M 98,4/ 94,8 98,6/ 96,1 98, 4/ 95,8 Papel T18M 94, 8 96, 2 95, 6 T24M 95, 4 96, 1 95, 3 TlM 94, 3 97,9 96, 4 40 °C/75%HR T3M 97,2 97, 4 98, 4 TI 3,5M 92, 6 93, 0 94, 0 30°C/60%HR T18M 94, 4 94, 6 94, 5 T24M 95,1 95,0 95,1 TlM - - - Plástico T3M 98, 0 100, 6 102,5 T9M 95, 4 97, 5 95, 8 25°C/60%HR T12M 99,3/ 95, 0 100,7/ 96,8 100,0/ 95, 4 T18M 94, 5 95,1 95, 7 T24M 95, 9 96, 8 96,1 TlM - - - 40 °C/75%HR T3M 97,1 96,0 99, 2 TI 3,5M 92, 8 92, 6 93, 7 30°C/60%HR T18M 93, 5 93, 5 95, 5 T24M 93,8 95, 1 95, 4

Nenhuma análise necessária de acordo com o protocolo

Duas pré-misturas de rações, com 10% e 25% de cloridrato de clortetraciclina respectivamente, foram produzidas e, em seguida, misturadas com uma composição comercial de ração farelada ou de ração granulada, a 500 ppm, com um misturador planetário. A quantidade de clortetraciclina foi determinada por cromatografia liquida de alta resolução (HPLC). 16 ΕΡ 2 007 367/ΡΤ

Tabela 2: Exemplo comparativo - Resultados da recuperação e da estabilidade do cloridrato de clortetraciclina em rações fareladas e granuladas para suinos, suplementadas com pré-mistura alimentar com 10% de clortetraciclina. Código do lote Tipo de produto Recuperação média em %, em diferentes pontos no tempo de armazenagem, em meses T = 0 T = 0,5 T = 1 T = 2 10% lote 1 Ração farelada 93,9 111,1 101,0 114, 0 10% lote 2 Ração farelada 95,3 102,0 104,0 110, 9 10% lote 3 Ração farelada 99,3 96,1 110,9 107, 4 10% lote 1 Ração farelada (Sp) * 93,9 108,8 112,5 105, 6 10% lote 2 Ração farelada (Sp) 95, 3 101,6 114,5 116, 2 10% lote 3 Ração farelada (Sp) 99,3 115, 5 92,9 100, 0 10% lote 1 Ração granulada 86,8 79,5 73,4 68,0 10% lote 2 Ração granulada 93,0 85,8 81,6 75, 0 10% lote 1 Ração granulada 91,1 80,5 76,7 66,2 17 ΕΡ 2 007 367/ΡΤ

Tabela 3: Resumo dos resultados da recuperação e da estabilidade do cloridrato de clortetraciclina em rações fareladas e granuladas para suínos, suplementadas com pré-mistura alimentar com 25% de clortetraciclina Código lote Ração Pontos no tempo durante armazenagem a 25 °C e 50% HR, em meses 0 0, 5 1 2 3 25% lote 1 Ração farelada 95, 2 101,6 97, 9 101, 0 106,0 25% lote 2 Ração farelada 100, 4 106,0 100,8 92,0 102,5 25% lote 3 Ração farelada 111, 3 98,5 110,1 96,7 106,9 Média das rações fareladas 102,3 102,1 103,0 96,6 105,1 25% lote 1 Ração granulada 85, 6 87,9 84, 9 87,1 74, 2 25% lote 2 Ração granulada 88, 9 89,8 88, 0 82,1 75, 3 25% lote 3 Ração granulada 102, 4 89,6 99, 6 83,1 79, 9 Média das rações granuladas 92, 3 89,1 90,8 84,1 76,5

Nas Tabelas 2 e 3 compara-se a estabilidade da pré-mistura alimentar com 10% de clortetraciclina com a de 25%, em diferentes tipos de rações: ração farelada e granulada. As pré-misturas com 10% e 25% de cloridrato de clortetraciclina exibem um bom desempenho na ração farelada, mas diferem na ração granulada. Enquanto a de 10% exibe um mau desempenho a t2m (maus desempenho corresponde a uma percentagem inferior a 75%), resultados aceitáveis a T3M são observados para o suplemento de 25%. São aqui reveladas composições de alimentação animal com clortetraciclina, que compreendem cloridrato de clortetraciclina farmaceuticamente aceitável. As composições têm a vantagem de estar em conformidade com os regulamentos da UE, como estabelecidos na Directiva 2001/82/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de Novembro de 2001, sobre o código comunitário relativo aos medicamentos veterinários, Anexo l.C. Possuem outras vantagens, tais como estabilidade em armazenagem, estabilidade nos alimentos, 18 ΕΡ 2 007 367/ΡΤ segurança para ο animal e para o consumidor e maior disponibilidade para o animal. Além disso, o uso de uma formulação granular oferece conveniência e segurança ao consumidor.

Lisboa, 2011-02-16

Claims

ΕΡ 2 007 36 7/PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Pré-mistura medicamentosa alimentar, que compreende: 15% a 65% em peso de um cloridrato de clortetraciclina farmaceuticamente aceitável, 20% a 85% em peso de um transportador, e 0,1% a 10% em peso de um ligante, em que todas as quantidades são baseadas no peso total da pré-mistura medicamentosa alimentar.
2. Pré-mistura medicamentosa alimentar da reivindicação 1, na qual o ligante compreende carboximetilcelulose de sódio.
3. Pré-mistura medicamentosa alimentar da reivindicação 1, na qual o transportador compreende sulfato de cálcio.

4. Pré-mistura medicamentosa alimentar da reivindicação 1, com um pH de 3 a 4.

5. Pré-mistura medicamentosa alimentar da reivindicação 1, que compreende 20% a 65% em peso do cloridrato de clortetraciclina farmaceuticamente aceitável.

6. Pré-mistura medicamentosa alimentar da reivindicação 1, na qual o cloridrato de clortetraciclina farmaceuticamente aceitável compreende um minimo de 89,5% em peso de cloridrato de clortetraciclina anidro e um máximo de 8% em peso de tetraciclina anidra, com um total de 94,5 a 102% em peso de cloridrato de clortetraciclina anidro e cloridrato de tetraciclina anidro.

7. Pré-mistura medicamentosa alimentar da reivindicação 1, sob a forma de uma composição multiparticulada.

8. Pré-mistura medicamentosa alimentar da reivindicação 7, na qual a composição multiparticulada é um granulado.

9. Utilização de um cloridrato de clortetraciclina no fabrico de um medicamento para tratar infecções microbianas ΕΡ 2 007 367/ΡΤ 2/2 em animais, onde o medicamento compreende: 20% a 65% em peso de um cloridrato de clortetraciclina farmaceuticamente aceitável, 20% a 85% em peso de um transportador, e 0,1% a 10% em peso de um ligante, em que todas as quantidades são baseadas no peso total do medicamento.

10. Utilização da reivindicação 9, em que o medicamento é administrado quer como um produto alimentar, quer através da água de bebida.

11. Utilização da reivindicação 9, em que o transportador compreende sulfato de cálcio.

12. Utilização da reivindicação 9, em que a pré-mistura medicamentosa alimentar tem um pH de 3 a 4.

13. Composição de alimentação animal que compreende: um produto alimentar para animais, e uma quantidade eficaz de uma pré-mistura medicamentosa alimentar que compreende: 15% a 65% em peso de um cloridrato de clortetraciclina farmaceuticamente aceitável, 20% a 85% em peso de um transportador, e 0,1% a 10% em peso de um ligante em que todas as quantidades são baseadas no peso total da pré-mistura medicamentosa alimentar.

14. Composição de alimentação animal da reivindicação 13, na qual o transportador compreende sulfato de cálcio.

15. Composição de alimentação animal da reivindicação 13, na qual a pré-mistura medicamentosa alimentar tem um pH de 3 a 4. Lisboa, 2011-02-16 ΕΡ 2 007 367/ΡΤ 1/1 FIGURA 1

Epimerização pH 2-6 H H N(CH3)j
4-Epiisoclortetraciclina (EisoCTC)Base Base

Epimerização pH 2-6

Ia Ácido Cl CHj N(CH3)2 H ' I iT O o II OH II 1 OH OH 0 0 NHj Epimerização pH 2-6 Acido

Clortetraciclina anidra (ACTC) 4-Epiclortetraciclina anidra (EACTC)