PT2004149E

PT2004149E - Composições farmacêuticas contendo leflunomida

Info

Publication number: PT2004149E
Application number: PT07724218T
Authority: PT
Inventors: Dieter Ruchatz
Original assignee: Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg
Priority date: 2006-04-13
Filing date: 2007-04-12
Publication date: 2012-03-15
Also published as: DK2004149T3; CY1112501T1; PL2004149T3; DE102006017896A1; EP2004149B1; EP2004149B2; EP2004149A1; ATE537816T1; ES2378091T3; SI2004149T1; WO2007118684A1; ES2378091T5

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO LEFLUNOMIDA" A invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo leflunomida com estabilidade em armazenamento melhorada. A substância activa farmacêutica leflunomida (I) com a designação química 5-metil-N-[4-(trifluorometil)-fenil]-4- isoxazole-carboxamida é um antirreumático do grupo dos isoxazoles e é empregue como agente terapêutico de base.

A leflunomida é um profármaco e possui propriedades imunomoduladoras. 0 metabolito activo da leflunomida (teriflunomida, II) produz-se por abertura do anel de isoxazole para dar uma malonitrilamida. In vitro, esta malonitrilamida impede a proliferação dos linfócitos T e a formação de auto-anticorpos dependente das células T em linfócitos B. A leflunomida ou teriflunomida desenvolvem o seu efeito imunomodulador através de diferentes mecanismos que ainda não estão analisados em detalhe. 0 mecanismo de actuaçao principal parece ser a inibição reversível da enzima di-hidroorotato desidrogenase que participa 1 de modo decisivo na síntese de novo do ribonucleótido de pirimidina monofosfato de uridina (UMP). A formação de linfócitos T estimulados depende no entanto da síntese de novo de UMP, de modo que na presença de leflunomida não ocorre a reacção proliferativa de linfócitos T estimulados pela mitogénese.

Adicionalmente são também discutidos outros mecanismos de actuação da leflunomida: a inibição da tirosina cinase, a influência da formação de citocina, isto é, por exemplo, a estimulação da formação do TGF beta imunossupressor e a inibição da síntese de interleucina 2. A leflunomida também deve inibir a adesão dos leucócitos ao endotélio. Por conseguinte, proporcionam-se como indicação não apenas a artrite reumatóide, mas também outras doenças autoimunes. Além disso, em pesquisas com animais e em experiências in vitro produziram-se indícios de que a leflunomida também protege contra rejeições de transplantes e auxilia no caso de psoríase ou cancro. Em comparação com outros antirreumáticos, como sulfasalazina e metotrexato, a leflunomida caracteriza-se, em regra, por uma melhor compatibilidade. A leflunomida, bem como as composições farmacêuticas que contêm esta substância activa, foram descritas pela primeira vez no pedido de patente alemã DE 2854439. A leflunomida comercializada sob a designação Arava® é obtenível na forma de comprimidos que são empregues para o tratamento da artrite reumatóide activa e artrite psoriásica activa (artrite psoriática). A partir do pedido de patente europeia EP 0797989 é conhecido que o fabrico de preparações sólidas de medicamentos 2 contendo leflunomida, por exemplo na forma de comprimidos, conduz à formação de 6 - 9% do produto de degradação II (relativamente à leflunomida inicialmente empregue) a partir da leflunomida durante o armazenamento. A teriflunomida é formada, neste caso, durante o armazenamento. Apesar da teriflunomida, como metabolito activo da leflunomida, ser ela própria farmacologicamente activa, deve ser considerada como impureza p. ex., devido a uma razão dose/efeito diferente em preparações de leflunomida contendo teriflunomida.

As preparações de medicamento que contêm 6 - 9 % de um produto de degradação ou uma outra impureza, como as que são obtidas com preparações usuais de leflunomida de acordo com o documento EP 0797989, não preenchem, porém, de modo algum, os regulamentos de autorização actualmente válidos para medicamentos. Pelo contrário, os comprimidos têm que respeitar os requisitos actualmente em vigor quanto à estabilidade e pureza, como têm que ser cumpridos para o pedido de uma autorização de medicamento.

Por estabilidade entende-se, de acordo com a directiva APV reconhecida internacionalmente (associação para a tecnologia farmacêutica), "a qualidade da conformidade de especificações do medicamento até ao final do decurso de tempo estipulado pelo fabricante". A qualidade do medicamento é determinada neste caso pelo teor de substância activa e a pureza, as propriedades sensoriais perceptíveis, as propriedades fisico-quimicas e as propriedades microbiológicas. Os requisitos de como tem que se efectuar o teste de estabilidade correspondente e de quão elevada deve ser a parte em produtos de degradação ou impurezas no medicamento a autorizar estão estipuladas por exemplo nas directrizes (guidelines) divulgadas pela autoridade de 3 autorização europeia (EMEA) para o estudo de estabilidade (CPMP/QWP/122/02 de 17 de Dezembro de 2003) e para impurezas em medicamentos novos (CPMP/ICH/2738/99 de 20 de Fevereiro de 2003) . Impurezas num total de mais do que 1% mostram-se, em geral, como extremamente problemáticas relativamente ao processo de autorização legal de medicamentos.

Por conseguinte, é desejável disponibilizar composições farmacêuticas da leflunomida com estabilidade melhorada. O objectivo da presente invenção é assim disponibilizar composições farmacêuticas contendo leflunomida com estabilidade melhorada. O objectivo é solucionado através das características das reivindicações independentes. As reivindicações dependentes descrevem formas de realização preferidas da presente invenção.

Nas experiências que estão na base da invenção foi verificado, de um modo completamente surpreendente, que se obtêm composições farmacêuticas sólidas contendo leflunomida com estabilidade melhorada quando são adicionados ácidos orgânicos uni ou poliácidos, farmaceuticamente aceitáveis, às composições. Como ácidos orgânicos são preferidos o ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido maleico, bem como ácido metano-, etano- e p-toluenossulfónico, e ácido benzenossulfónico. De acordo com a invenção são preferidos de um modo particular o ácido tartárico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido malónico e ácido maleico.

Os sistemas tampão ácidos também podem ser utilizados de acordo com a invenção para a estabilização das composições de leflunomida, em que são indicados, neste contexto, compostos e sistemas tampão que reajam como ácido ou acídicos que em solução 4 aquosa produzam um valor de pH abaixo de 7,0. De acordo com a invenção podem ser utilizados todos os sistemas tampão orgânicos farmaceuticamente aceitáveis; em particular são preferidos o tampão ácido citrico/citrato, tampão ácido tartárico/tartarato ou tampão ácido acético/acetato. As composições de leflunomida de acordo com a invenção contendo o ácido ou tampão acídico caracterizam-se, face àquelas composições que não contêm qualquer aditivo ácido, por uma estabilidade melhorada.

Os comprimidos, com ou sem estabilização ácida, utilizados nas pesquisas de comparação seguintes têm as seguintes composições de base:

Tabela 1: Fórmula base das composições de leflunomida

Componentes Quantidade por comprimido [mg] Intra-granular: Leflunomida 10,00 20, 00 Crospovidona (XL) 3,00 6, 00 Lactose mono-hidratada (Flowlac 100) ou lactose livre de água 37, 00 74, 00 Povidona (K-29/32) 0,36 1, 00 Água (eliminada por secagem após granulação) Soma 50,36 101,00 5 (continuação)

Componentes Quantidade por comprimido [mg] Extra-granular: Dióxido de silício coloidal 1,00 1, 00 Amido de milho (Purity 826) ou amido previamente gelatinizado 10,00 10,00 Lactose mono-hidratada (Flowlac 100) ou lactose livre de água 68,20 18,10 Povidona (K-29/32) 1,94 1, 90 Crospovidona (XL) 4,50 4, 00 Talco 4, 00 4, 00 Soma 140,00 140,00 Revestimento com filme Opadry II 4, 90 4, 90 Água (eliminada por secagem após revestimento com filme) Soma total 144,90 144,90

Os comprimidos de acordo com a invenção utilizados nas pesquisas de comparação contêm adicionalmente, intra-granularmente, uma adição de um ácido orgânico.

Nos exemplos 3 a 11 e 18 de acordo com a invenção foi utilizado amido de milho e lactose mono-hidratada, enquanto nos exemplos 12 a 17 e 19 de acordo com a invenção foram utilizados lactose livre de água e amido previamente gelatinizado. Todos os outros componentes eram idênticos em ambas as variantes. Os comprimidos do estado da técnica (exemplo 2) utilizados nas pesquisas de comparação e as formulações de acordo com a invenção (exemplos 3 a 19) foram obtidos de acordo com o seguinte processo de preparaçao estandardizado. 6 A uma mistura de leflunomida, Crospovidona (XL), lactose mono-hidratada (Flowlac 100) ou lactose livre de água e (opcionalmente) o ácido de acordo com a invenção é adicionada, sob agitação, uma solução previamente preparada de Povidona (K-29/32) em água purificada e o granulado húmido é seco; opcionalmente, a totalidade ou uma parte do aditivo ácido de acordo com a invenção pode também estar presente dissolvido no liquido de granulação. 0 granulado seco é misturado com os componentes extra-granulares dióxido de silício (coloidal), amido de milho (Purity 826) ou amido previamente gelatinizado, lactose mono-hidratada (Flowlac 100) ou lactose livre de água e Povidona (K-29/32). A esta mistura são sucessivamente adicionados Crospovidona (XL) e talco. A mistura assim obtida é prensada para formar comprimidos, que são revestidos com filme de acordo com métodos usuais.

No caso do aumento de escala deste processo para preparações com dimensão técnica, os parâmetros a seleccionar, como, por exemplo, a taxa de cisalhamento no caso da granulação ou o processo, a duração e a temperatura das secagens, serão sujeitos a um ajuste convencional e optimização, em particular no caso das composições da presente invenção é adequada uma granulação com um elevada entrada de energia, portanto, p. ex., a uma taxa de cisalhamento elevada, e uma secagem em leito fluidizado para a secagem do granulado.

Com os exemplos seguintes, o problema existente no estado da técnica das impurezas de teriflunomida contidas cronicamente em preparações de leflunomida, bem como a solução deste problema de acordo com a invenção, são elucidados com mais detalhe. Os 7 exemplos nao devem limitar a solução do problema de acordo com a invenção, aqui descrita.

As partes relativas de teriflunomida nas composições de leflunomida nas pesquisas de comparação seguintes foram determinadas por meio de HPLC.

Exemplo 1:

Teores de teriflunomida da substância activa pura e dos produtos obteníveis comercialmente

Enquanto a substância activa pura, como pode ser obtida de fornecedores, apresenta apenas partes de teriflunomida de 0,01 - 0,02% (relativamente ao peso total da substância activa) e assim é praticamente isenta desta impureza, em cargas de teste de composições livres de ácido (obtidas de acordo com a formulação base e o processo de preparação estandardizado) já imediatamente após a sua preparação foram determinados entre 0,19 e 0,27% de terif lunomida. De modo semelhante, a parte de teriflunomida em preparações de leflunomida livres de ácido obtidas comercialmente (ARAVA® - 10 mg e ARAVA® - 2 0 mg) foi determinada como 0,23 - 0,46%. 8

Exemplo 2;

Estabilidade em armazenamento de composições de leflunomida do estado da técnica

Os comprimidos de leflunomida livres de ácido, preparados de acordo com a formulação base e o processo de preparação estandardizado foram, em parte, armazenados sob condições estandardizadas e, em parte, armazenados sob condições de stress, e foi determinada a parte de teriflunomida ai contida (relativamente à leflunomida inicialmente empregue) após tempos diferentes. Os resultados foram resumidos na tab. 2.

Dependendo da concentração de substância activa e das condições de armazenamento foram determinados, em parte, já após 3 meses, o mais tardar no entanto após 12 meses, partes de teriflunomida acima de 1%. As composições correspondentes devem ser consideradas como não utilizáveis, o mais tardar após esta duração de tempo. 9

Tabela 2: Partes de teriflunomida (em %, relativamente à leflunomida inicialmente empregue) na dependência da concentração de substância activa e da duração de armazenamento no caso de comprimidos de acordo com o estado da técnica.

Duração do teste Comprimidos de 10 mg T = 25 °C ± 2 °C Hr = 60% ± 5% Comprimidos de 10 mg T = 40 °C ± 2 °C Hr = 75% ± 5% Comprimidos de 20 mg T = 25 °C ± 2 °C Hr = 60% ± 5% RH Comprimidos de 20 mg T = 40 °C ± 2 °C Hr = 75% ± 5% RH Início 0,20 - 0,27 0,20 - 0,27 0,19 - 0,20 0,19 - 0,20 3 Meses 0,37 - 0,39 0,81 - 0,95 0, 43 - 0,49 0, 79 - 1,04 6 Meses 9 Meses 12 Meses 25 Meses 0,49 - 0,52 0,63 - 0,98 0,82 - 1,10 1,32 4,39 - 5,11 0,63 - 0,72 0,91 - 1,13

Exemplos 3 - 17:

Estabilidade das composiçoes de acordo com a invenção

Os comprimidos de leflunomida contendo ácido de acordo com a invenção, preparados de acordo com a formulação base e o processo de preparação estandardizado foram, em parte, armazenados sob condições estandardizadas e, em parte, armazenados sob condições de stress, em diferentes recipientes, foi determinada a parte de teriflunomida ai contida (relativamente à leflunomida inicialmente empregue) após tempos diferentes, e foi comparada com os valores correspondentes de composições do estado da técnica (sem adição de ácido) . Os resultados foram resumidos nas tabelas 3 a 5. 10

As composições de acordo com a invenção (exemplos 3 a 17 nas tabelas 3 a 5) mostram, em cada caso, uma parte menor em teriflunomida e assim uma estabilidade melhorada.

Tabela 3: Partes de teriflunomida em comprimidos de 10 mg de leflunomida de acordo com o estado da técnica (sem adição de ácido) e em comprimidos de 10 mg de leflunomida de acordo com a invenção (com adição de ácido) sob diferentes condições de armazenamento; todas as composições foram preparadas com lactose mono-hidratada e amido de milho. # Composição T = 40 °C Hr = 75% 5 dias aberto T = 40 °C Hr = 75% 8 dias aberto T = 25 °C Hr = 75% 14 dias garrafa T = 25 °C Hr = 75% 30 dias garrafa T = 40 °C Hr = 75% 30 dias garrafa T = 40 °C Hr = 75% 14 dias blister T = 40 °C Hr = 75% 30 dias blister Sem adição de ácido 1, 24 1,40 0, 10 0,17 0, 74 1,94 2, 77 3 Ácido cítrico (10 mg) 0, 69 0,89 0, 05 0,10 0, 36 0,43 0, 57 4 Ácido tartárico (10 mg) 0, 37 0,42 0, 05 0,12 0, 28 0, 18 0, 20 5 Ácido malónico (10 mg) 0, 41 0,54 0, 08 0,16 0, 28 0,35 0, 49 11

Tabela 4: Partes de teriflunomida em comprimidos de 10 mg de leflunomida de acordo com o estado da técnica (sem adição de ácido) e em comprimidos de 10 mg de leflunomida de acordo com a invenção (com adição de ácido) sob diferentes condições de armazenamento; todas as composições foram preparadas com lactose mono-hidratada e amido de milho. # Composição T = 25 °C Hr = 75% 30 dias aberto T = 25 °C Hr = 75% 90 dias aberto T = 25 °C Hr = 75% 180 dias aberto T = 40 °C Hr = 75% 30 dias garrafa HDPE T = 40 °C Hr = 75% 90 dias garrafa HDPE Sem adição de ácido 0, 17 0,14 0,18 0,74 2,43 6 Ácido cítrico (3 mg) 0, 16 0, 18 0,09 0, 44 2,40 7 Ácido cítrico (10 mg) 0, 10 0,12 0,10 0,36 2,35 8 Ácido tartárico (3 mg) 0, 13 0,07 0, 11 0,37 2,04 9 Ácido tartárico (10 mg) 0, 12 0,08 0,09 0,28 1,24 10 Ácido málico (3 mg) 0, 19 0, 14 0, 17 0,63 2,23 11 Ácido málico (10 mg) 0, 16 0, 05 0,12 0,58 2,18 12

Os dados das pesquisas de estabilidade dos exemplos 3 a 11 preparados sob adição de ácido resumidos nas tabelas 3 e 4 mostram assim de um modo impressionante que as composições farmacêuticas orais, sólidas, contendo leflunomida de acordo com a invenção possuem uma estabilidade melhorada face aos comprimidos do estado da técnica.

Em alternativa à composição indicada nas tabelas 3 e 4, foi utilizada lactose livre de água e amido previamente gelificado nos exemplos 12 - 17 (tabela 5). Todos os outros componentes e o processo para a preparação das composições mantiveram-se idênticos aos exemplos 3-11. 13

Tabela 5: Partes de teriflunomida em comprimidos de 10 mg de leflunomida de acordo com o estado da técnica (sem adição de ácido) e em comprimidos de 10 mg de leflunomida de acordo com a invenção (com adição de ácido) sob diferentes condições de armazenamento; preparados com a formulação alternativa por utilização de lactose livre de água e amido previamente gelifiçado. # Composição T = 25 °C Hr = 75% 90 dias aberto T = 40 °C Hr = 75% 30 dias garrafa de HDPE T = 40 °C Hr = 75% 90 dias garrafa de HDPE Sem adição de ácido 0,14 0,74 2, 43 12 Ácido tartárico (2 0 mg) 0,03 0,16 1,34 13 Ácido tartárico (30 mg) 0,05 0,41 1, 40 14 Ácido maleico (10 mg) 0, 04 0, 14 0, 70 15 Ácido maleico (20 mg) 0, 05 0,10 1, 03 16 Ácido benzenossulfónico (3 mg) 0,09 0,72 1,83 17 Ácido benzenossulfónico (10 mg) 0,08 0,32 2,06

Também nas composições com utilização de lactose livre de água e amido previamente gelificado com teor de água correspondentemente reduzido, a substância activa leflunomida mostra uma estabilidade excelente, relativamente ao seu 14 metabolito teriflunomida, nas composiçoes de acordo com a invenção face a uma transposição.

Formulação explicita de composições de leflunomida particularmente vantajosas:

Exemplo 9:

Componentes Peso/mg

Intra-granular: Leflunomida 10, 00 Crospovidona (XL) 3,00 Lactose mono-hidratada, Flowlac 100 37, 00 Povidona (K-29/32) 0,36 Ácido tartárico 10, 00 Soma Água (eliminada por secagem após granulação) 60,36 Extra-granular: Dióxido de silício colóidal 1,00 Amido de milho, Purity 826 10,00 Lactose mono-hidratada, Flowlac 100 68,20 Povidona (K-29/32) 1, 94 Crospovidona (XL) 4,50 Talco 4, 00 Soma 150,00 Revestimento com filme Opadry II 4, 90 Soma total Água (eliminada por secagem após revestimento com filme) 154,90 15

Exemplo 12:

Componentes Peso/mg Intra-granular: Leflunomida 10, 00 Crospovidona (XL) 3,00 Lactose anidra 37, 00 Ácido tartárico 10, 00 Soma 60,00 Líquido de granulação Povidona (K-29/32) 0,36 Ácido tartárico 10, 00 Água (eliminada por secagem após granulação) Soma 70,36 Extra-granular: Dióxido de silício coloidal 1,00 Amido previamente gelat., 1500LM 10,00 Lactose anidra 48,20 Povidona (K-29/32) 1, 94 Crospovidona (XL) 4,50 Talco 4, 00 Soma 140,00 Lisboa, 1 de Março de 2012 16

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo leflunomida e, pelo menos, um ácido, caracterizada por a composição farmacêutica estar presente na forma sólida e o ácido ser um ácido orgânico.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido é seleccionado do grupo de ácido tartárico, ácido málico, ácido malónico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido benzenossulfónico, ácido fumárico, ácido metano-, etano- e p-toluenossulfónico.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, em que o ácido é ácido tartárico.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a parte em peso do ácido relativamente à leflunomida inicialmente empregue perfaz cerca de 1:1 até cerca de 3:1.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por estar presente na forma de comprimidos ou cápsulas.
6. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a substância activa é levada à forma de comprimido em conjunto com o ácido orgânico e opcionalmente com substâncias auxiliares farmacêuticas. 1
7. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a substância activa é granulada em conjunto com o ácido orgânico e opcionalmente com substâncias auxiliares farmacêuticas.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que a granulação é uma granulação húmida.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que é utilizada uma solução ou dispersão alcoolica ou aquosa como líquido de granulação. Lisboa, 1 de Março de 2012 2