PT1996554E - Inibidores do receptor sigma - Google Patents

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PT1996554E
PT1996554E PT07723021T PT07723021T PT1996554E PT 1996554 E PT1996554 E PT 1996554E PT 07723021 T PT07723021 T PT 07723021T PT 07723021 T PT07723021 T PT 07723021T PT 1996554 E PT1996554 E PT 1996554E
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yloxy
pyrazol
unsubstituted
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PT07723021T
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Rosa Cuberes-Alrisen
Joerg Holenz
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Esteve Labor Dr
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Description

1
DESCRIÇÃO "INIBIDORES DO RECEPTOR SIGMA"
DOMÍNIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos com atividade farmacológica orientada para o recetor sigma (σ) e mais particularmente a alguns derivados de pirazol, a processos de preparação dos referidos compostos, às composições farmacêuticas que os contêm e ao respetivo uso na terapêutica e profilaxia, em particular para o tratamento da psicose.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A pesquisa de novos agentes terapêuticos tem sido fortemente auxiliada nos anos mais recentes por uma melhor compreensão da estrutura das proteínas e outras biomoléculas associadas a doenças alvo. Uma classe importante destas proteínas consiste no recetor sigma (σ), um recetor da superfície da célula do sistema nervoso central (SNC) que pode estar relacionada com os efeitos disfóricos, alucinogénicos e estimulantes cardíacos dos opióides. A partir de estudos sobre a biologia e função dos recetores sigma, têm sido apresentadas provas que os ligandos do recetor sigma podem ser úteis no tratamento da psicose e transtornos do movimento, tais como a distonia e disquinesia tardia e transtornos motores associados à coreia de Huntington ou síndrome de Tourette e doença de Parkinson (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Tem sido descrito que o ligando do recetor sigma conhecido, rimcazole, revela clinicamente efeitos no 2 tratamento da psicose (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Os locais de ligação do sigma possuem uma afinidade preferencial pelos isómeros dextrogiros de determinados benzomorfanos de opióides, tais como (+)SKF 10047, (+)ciclazocina e (+)pentazocina e ainda para alguns narcoléticos, tal como o haloperidol. 0 recetor sigma possui pelo menos dois subtipos que podem ser discriminados por isómeros estereosseletivos destes medicamentos farmacoativos. O SKF 10047 possui uma afinidade nanomolar pelo local sigma 1 (o-l) e possui afinidade micromolar para o local sigma (σ-2). O haloperidol possui afinidades idênticas para ambos os subtipos. São desconhecidos ligandos sigma endógenos, embora tenha sido sugerida a progesterona como um destes. Efeitos farmacológicos mediados pelo local sigma incluem a modulação da função do recetor glutamato, resposta neurotransmissora, neuroproteção, comportamento e cognição (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sei., 1992, 13:85-86). A maioria dos estudos deixa implícito que os locais de ligação sigma (recetores) são elementos do plasmalema da cascata de transdução do sinal. Os fármacos indicados como sendo ligandos sigma seletivos têm vindo a ser avaliados como antipsicóticos (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sei., 1996, 93:8072-8077). A existência de recetores sigma no SNC, sistemas imunitário e endócrino tem vindo a sugerir a probabilidade de virem a servir de elo de ligação entre os três sistemas.
Da perspetiva das potenciais aplicações terapêuticas dos agonistas ou antagonistas do recetor sigma, tem vindo a ser desenvolvido um considerável esforço para encontrar 3 ligandos seletivos. Deste modo, a técnica anterior apresenta diferentes ligandos do recetor sigma. 0 pedido de patente internacional WO 91/09594 descreve de forma genérica uma vasta classe de ligandos do recetor sigma, alguns dos quais são compostos 4-fenilpiperidina, 4-tetra-hidro-piridina ou 4-piperazina com um substituinte arilo ou heteroarilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxilo ou alcoxialquilo opcionalmente substituído no átomo N do anel. Os termos arilo e heteroarilo são definidos mencionando vários destes substituintes. O pedido de patente europeia EP 0 414 289 AI divulga em termos genéricos uma classe de derivados de 1,2,3,4-tetra-hidro-spiro[naftaleno-1,4'-piperidina] e 1,4-di-hidro-spiro[naftaleno-1,4'-piperidina] substituídos no átomo N da piperidina por um grupo hidrocarboneto alegadamente com atividade antagonista do recetor sigma seletivo. O termo hidrocarboneto, conforme definido na referida patente, abrange todos os grupos possíveis de cadeia linear, cíclicos, heterocíclicos, etc. No entanto, apenas os compostos com benzilo, fenetilo, cicloalquilmetilo, furilmetilo ou tienilmetilo alquilo de cadeia curta ou alcenilo como substituinte hidrocarboneto no átomo de azoto piperidina são especificamente citados. Declara-se que os compostos deslocam di-tolilguanidina tritiada (DTG) dos locais sigma com potências superiores a 200 nM. l'-benzil-1,2,3,4-tetra-hidro-spiro[naftaleno-1,4'-piperidina] é referido como sendo o composto particularmente preferido. O pedido de patente europeia EP 0 445 9 74 A2 descreve em termos genéricos os derivados spiro[indano-1,4'-piperidina] e spiro[benzociclo-hepteno-5,4'-piperidina] 4 correspondentes. Novamente, declara-se que os compostos deslocam di-tolilguanidina tritiada (DTG) dos locais sigma com potências superiores a 200 nM. O pedido de patente europeia EPO 431 943 A refere-se a uma outra classe extremamente vasta de compostos spiropiperidina, substituída no átomo N piperidina e reivindicada como sendo útil como antiarrítmico e em caso de função de bombeamento cardíaco comprometida. O referido pedido de patente exemplifica vários compostos, cuja maioria contém um substituinte oxo e/ou sulfonilamino no sistema em anel cíclico spiro. Dos restantes compostos, a maioria possui outro substituinte polar ligado ao núcleo spiro e/ou possuem alguns substituintes polares no substituinte no átomo N piperidina. Não é apresentada qualquer sugestão ou indicação do efeito dos compostos no recetor sigma.
Os pedidos de patente EP 518 805 A e WO 02/102387 descrevem ligandos de recetores sigma com estruturas piperidina ou spiropiperidina.
Relativamente à estrutura química dos compostos descritos no presente pedido de patente, existem alguns documentos na técnica anterior que apresentam derivados de pirazol caracterizados, entre outros aspetos, por serem substituídos por grupos aminoalcoxilo em diferentes posições do grupo pirazol. A patente US 4,337,263 apresenta l-aril-4-arilsulfonil-3- aminopropoxi-lH-pirazóis, em que o grupo amino pode ser constituído por um grupo ciclo N, como grupo morfolina, piperidina ou pirrolidina. São utilizados como agentes hipolipemiantes ou hipocolesteroleminantes. 5 A patente FR 2301250 descreve compostos idênticos aos anteriormente mencionados, tais como 1,4-diaril-3-aminoalcoxi pirazóis em que o grupo amino compreende derivados de pirrolidina, piperidina, hidroxipiperidina, morfolina ou piperazina. O pedido de patente US 2003/0144309 refere-se aos pirazóis com a respetiva 3 posição substituída por um grupo dimetilaminoetoxi e com um grupo pirimidina na posição 4. São utilizados como inibidores da atividade JNK3, Lck ou Src quinase. O pedido de patente internacional WO 02/092573 descreve compostos de pirazol substituídos como inibidores de SRC e outras proteínas quinases. O pedido de patente internacional WO 2004/017961 apresenta compostos de pirazol, em que a posição 3 é substituída por um grupo alcoxilo diretamente ligado a uma amida cíclica, que é utilizada para tratamento terapêutico e/ou prevenção de um estado associado a hormonas sexuais num doente. A patente norte-americana US 6,492,529 descreve derivados de pirazol que são utilizados para o tratamento de doenças inflamatórias. Estes compostos presentes na posição 5 um grupo ureia ligado, nalguns casos, a um grupo morfolina etoxi. O pedido de patente internacional WO 04/016592 refere-se a compostos de pirazol para a inibição da prenilação de proteínas, compreendendo na posição 5, entre outros grupos, um grupo alcoxilo diretamente ligado a uma amida cíclica.
No entanto, nenhum destes documentos sugere o efeito destes compostos no recetor sigma. 6
Existe ainda a necessidade de encontrar compostos que possuam atividade farmacológica orientada para o recetor sigma, sendo tanto eficazes como seletivos e possuidores de boas propriedades farmacêuticas em termos de administração, distribuição, metabolismo e excreção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Descobrimos agora uma família de derivados de pirazol distintos quanto à estrutura, que são inibidores particularmente seletivos do recetor sigma. Os compostos apresentem um grupo pirazol que é caracterizado pela substituição na posição 3 por um grupo alcoxilo diretamente ligado a um azoto. A invenção é orientada para um composto ("não reivindicado") da fórmula I:
em que
Ri é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não 7 substituído, -COR8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -0C(0)R8, -S(0)t-Rs/ -NR8R9, - NR8C(0)R9, -no2, -n=cr8r9 ou halogéneo; R2 é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -COR8, -C(0)0R8, -C(0)NRsR9 -C=NR8, -CN, -0R8, -0C(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NRsC(0)R9, -N02, -N=CR8R9 ou halogéneo; Y é selecionado de entre fenilo ou naftilo substituído ou não substituído; alquil Ci_6 de cadeia ramificada ou linear, substituído ou não substituído; cicloalquil C3_8 substituído ou não substituído; heterociclilo substituído ou não substituído; R5 e R6 são selecionados independentemente do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -COR8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -ORs, -0C(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, - NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 ou halogéneo; conjuntamente formam, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um grupo heterociclilo substituído ou não substituído; n é selecionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; t é igual a 1,2 ou 3; R8 e R9 são independentemente selecionados de entre hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído ou halogéneo; opcionalmente, sob a forma de um dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, um racemato ou sob a forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, a qualquer proporção de mistura ou um respetivo sal correspondente ou um respetivo solvato correspondente. A invenção é também orientada para um composto ("não reivindicado") da fórmula I:
Y (I) em que R2 é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo 9 substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -COR8, - C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -0R8, -0C(0)R8, -S (0) t-Rg, -NR8R9, - NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 ou halogéneo; R2 é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, —COR8, - C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -0R8, -oc(0)r8, -s (o) t-R8, -nr8r9, - nr8c(0)r9, -no2, -n=cr8r9 ou halogéneo; Y é é selecionado de entre alquil Ci-6 de cadeia ramificada ou linear, substituído ou não substituído; cicloalquil C3-8 substituído ou não substituído; heterociclilo substituído ou não substituído; R5 e Rg são selecionados independentemente do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -COR8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -0R8, -0C(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, - NR8C(0)R9, -NO2, -N=CR8R9 ou halogéneo; conjuntamente formam, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um grupo heterociclilo substituído ou não substituído; 10 n é selecionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; t é igual a 1,2 ou 3;
Rs e R9 são independentemente selecionados de entre hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído ou halogéneo; opcionalmente, sob a forma de um dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, um racemato ou sob a forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, a qualquer proporção de mistura ou um respetivo sal correspondente ou um respetivo solvato correspondente. A invenção é também orientada para um composto ("não reivindicado") da fórmula I:
em que
Ri é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou 11 não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -COR8, - C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -0R8, -0C(0)R8, -S (0) t-R8, -NR8R9, - NR8C(0)R9, -no2, -n=cr8r9 ou halogéneo; R2 é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -C0R8, - C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -0R8, -0C(0)R8, -S (0) t-R8, -NR8R9, - NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 ou halogéneo; Y é selecionado de entre alquil Ci-6 de cadeia ramificada ou linear, substituído ou não substituído; cicloalquil C3-8 substituído ou não substituído; R5 e R8 são selecionados independentemente do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -COR8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -0R8, -0C(0)Rg, -S(0)t-R8, -NR8R9, - NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 ou halogéneo; conjuntamente formam, com o átomo de azoto ao qual estão 12 ligados, um grupo heterociclilo substituído ou não substituído; n é selecionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; t é igual a 1,2 ou 3;
Rs e R9 são independentemente selecionados de entre hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído ou halogéneo; opcionalmente, sob a forma de um dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, um racemato ou sob a forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, a qualquer proporção de mistura ou um respetivo sal correspondente ou um respetivo solvato correspondente. A invenção é também orientada para um composto ("não reivindicado") da fórmula I:
em que (I) 13
Ri é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -CORg, - C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -0R8, -0C(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, - NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 ou halogéneo; R2 é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, —CORg, - C(0)0Rg, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -ORg, -0C(0)Rg, — S (0) t —R8, -NR8R9, - NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 ou halogéneo; Y é selecionado de entre terc-butilo ou ciclo-hexilo; R5 e R6 são selecionados independentemente do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -CORg, -C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -ORg, -0C(0)R8, -S(0)t-Rg, -NR8R9, - NR8C (0) R9, -NO2, -N=CR8R9 ou halogéneo; conjuntamente formam, com o átomo de azoto ao qual estão 14 ligados, um grupo heterociclilo substituído ou não substituído; R8 e R9 são independentemente selecionados de entre hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído ou halogéneo; opcionalmente, sob a forma de um dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, um racemato ou sob a forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, a qualquer proporção de mistura ou um respetivo sal correspondente ou um respetivo solvato correspondente. A invenção é orientada para um composto da fórmula I:
em que Y é selecionado de entre terc-butilo ou ciclo-hexilo não substituído;
Ri é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, 15 alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo aromático substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -CORs, -C(0)0R8, -C(0)NRsR9 -C=NR8, -CN, -0Rs, -0C(0)R8, -NRsR9, - NR8C(0)R9, -N02, -N=CRsR9 ou halogéneo; R2 é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -COR8, - C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -0R8, -0C(0)R8, -S (0) t-R8, -NR8R9, - NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 ou halogéneo; R5 e R6 são selecionados independentemente do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -C0R8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -0R8, -0C(0)R8, — S (0) t-R8, -NR8R9, - NR8C (0) R9, -N02, -N=CR8R9 ou halogéneo; conjuntamente formam, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um grupo heterociclilo substituído ou não substituído; n é selecionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; t é igual a 1,2 ou 3; 16
Rg e R9 são independentemente selecionados de entre hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído ou halogéneo; opcionalmente, sob a forma de um dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, um racemato ou sob a forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, a qualquer proporção de mistura ou um respetivo sal correspondente ou um respetivo solvato correspondente.
Numa realização preferida, o composto de acordo com a invenção é um composto da fórmula IB:
(IB) em que
Ri é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo aromático 17 substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -COR8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -0R8, -0C(0)Rg, -NRgRg, - NRgC(0)R9, -N02, -N=CR8Rg ou halogéneo; R2 é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -CORg, - C(0)0Rg, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -ORg, -0C(0)Rg, -S(0)t-R8, -NR8R9, - NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 ou halogéneo;
Rs e R8 são selecionados independentemente do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -COR8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -0R8, -0C(0)R8, -S (0) t-R8, -NR8R9, - NR8C (0) R9, -NO2, —N=CR8R9 ou halogéneo; conjuntamente formam, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um grupo heterociclilo substituído ou não substituído; n é selecionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; t é igual a 1,2 ou 3; alcenilo R8 e R9 são independentemente selecionados de entre hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, 18 substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído ou halogéneo; opcionalmente, sob a forma de um dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, um racemato ou sob a forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, a qualquer proporção de mistura ou um respetivo sal correspondente ou um respetivo solvato correspondente.
Noutra realização preferida, o composto de acordo com a invenção é um composto da fórmula IC:
em que
Ri é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo aromático substituído ou não substituído, heterociclilo substituído 19 ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -COR8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -0R8, -0C(0)R8, -NR8R9, - NR8C (0) R9, -N02, -N=CR8R9 ou halogéneo; R2 é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -COR8, - C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -0R8, -0C(0)R8, -S (0) t-R8, -NRgRg, - NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 ou halogéneo;
Rs e R6 são selecionados independentemente do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -C0R8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -0R8, -0C(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, - NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 ou halogéneo; conjuntamente formam, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um grupo heterociclilo substituído ou não substituído; n é selecionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; t é igual a 1,2 ou 3; R8 e R9 são independentemente selecionados de entre hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não 20 substituído, heterociclilo substituído ou não substituído ou halogéneo; opcionalmente, sob a forma de um dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, um racemato ou sob a forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, a qualquer proporção de mistura ou um respetivo sal correspondente ou um respetivo solvato correspondente.
Numa realização Fq das fórmulas I ou Ib é selecionado de entre H, halogéneo, -CORg ou alquilo substituído ou não substituído, de preferência é selecionado de entre H, Cl, metilo ou acetilo.
Numa realização Ri das fórmulas I ou Ib é hidrogénio.
Numa realização R2 das fórmulas I ou Ib é H, arilo, C(0)0Rs ou alquilo, de preferência metilo, iso-propilo, fenilo, C(0)0-C2H5 ou H.
Numa realização n da fórmula I ou Ib é selecionado de entre 2, 3, 4, de preferência 2.
Numa realização R5 e R6 da fórmula I ou Ib são selecionados de entre hidrogénio ou alquilo substituído ou não substituído, de preferência hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou butilo.
Numa realização R5 e R6 da fórmula I ou Ib formam conjuntamente, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um grupo heterociclilo substituído ou não substituído; de preferência formam um heterociclilo substituído ou não substituído, com 5 ou 6 átomos no anel, opcionalmente com 1 21 átomo C no anel substituído por um heteroátomo selecionado de entre N, S ou 0, mais preferencialmente forma uma piperidina, pirrolidina, piperazina ou morfolina, especialmente piperidina, pirrolidina ou morfolina não substituída.
Exemplos especialmente preferidos de acordo com a invenção são selecionados de entre: • —1— [2—(1-terc-butil-ΙΗ-pirazol-3-iloxi)etil]piperidina • --4-[2-(1-terc-butil-ΙΗ-pirazol-3-iloxi)etil]morfolina • --2-(1-terc-butil-ΙΗ-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina • --1-terc-buti1-3-[2-(pirrolidin-l-il)etoxi]-lH-pirazol • --4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)morfolina • --1-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperidina • --2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina • l-Ciclohexil-3-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)-lH-pirazol; • 4-(2-(l-Ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina; • 1-(4-(2-(l-Ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l-il)etanona; • 1-(2-(l-Ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-4-fenilpiperidina; • 2-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina; 22 • l-Ciclohexil-5-metil-3-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)-1H- pirazol; • 1-(2-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperidina; • 4-(2-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)morfolina; • 4-(2-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)- 2.6- dimetilmorfolina; • 1-(4-(2-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l-il)etanona; • 4-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan-l-amina; • 4-(l-Ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan-1 amina; • l-Ciclohexil-5-metil-3-(4-(pirrolidin-l-il)butoxi)-1H pirazol; • l-Ciclohexil-3-(4-(pirrolidin-l-il)butoxi)-lH-pirazol • 1-(4-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperidina; • 1-(4-(l-Ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperidina; • 4-(4-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)morfolina; • 4-(4-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi) butil) - 2.6- dimetilmorfolina; • 4-(4-(l-Ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)morfolina 23 • 4-(4-(l-Ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina; • 1-(4-(4-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-l-il)etanona; • 1-(4-(4-(l-Ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-l-il)etanona; • --oxalato de 1-[ 2-(1-terc-butil-lH-pirazol- iloxi)etil]piperidina; • --oxalato de 4-[ 2-(1-terc-butil-lH-pirazol- iloxi)etil]morfolina; • --oxalato de 2-(l-terc-butil-lH-pirazol-3-iloxi)-N, dietiletanamina; • --oxalato de 1-terc-butil-3-[2-(pirrolidin- il)etoxi]-lH-pirazol; • --oxalato de 4-(2-(1-ciclohexil-lH-pirazol- iloxi)etil)morfolina; • —oxalato de 1-(2-(1-ciclohexil-lH-pirazol- iloxi)etil)piperidina; • --oxalato de 2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N, dietiletanamina; • oxalato de l-Ciclohexil-3-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi lH-pirazol; • oxalato de 4-(2-(1-Ciclohexil-lH-pirazol- iloxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina; • oxalato de 1-(4-(2-(1-Ciclohexil-lH-pirazol- iloxi)etil)piperazin-l-il)etanone; 24 • oxalato de 1-(2-(1-Ciclohexil-lH-pirazol- iloxi)etil)-4-fenilpiperidina; • oxalato de 2-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol- iloxi)-N,N-dietiletanamina; • oxalato de l-Ciclohexil-5-metil-3-(2-(pirrolidin- il)etoxi)-lH-pirazol; • oxalato de 1-(2-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol- iloxi)etil)piperidina; • oxalato de 4-(2-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol- iloxi)etil)morfolina; • oxalato de 4-(2-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol- iloxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina; • oxalato de 1-(4-(2-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-iloxi)etil)piperazin-l-il)etanone; • oxalato de 4-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol- iloxi)-N,N-dietilbutan-l-amina; • oxalato de 4-(l-Ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N, dietilbutan-l-amina; • oxalato de l-Ciclohexil-5-metil-3-(4-(pirrolidin- il)butoxi)-lH-pirazol; • oxalato de l-Ciclohexil-3-(4-(pirrolidin-l-il)butoxi lH-pirazol; • oxalato de 1-(4-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol- iloxi)butil)piperidina; • oxalato de 1-(4-(1-Ciclohexil-lH-pirazol-iloxi)butil)piperidina; 25 • oxalato de 4-(4-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)morfolina; • oxalato de 4-(4-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina; • oxalato de 4-(4-(l-Ciclohexil-lH-pirazol-3- iloxi)butil)morfolina; • oxalato de 4-(4-(l-Ciclohexil-lH-pirazol-3- iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina; • oxalato de 1-( 4-(4-(l-Ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-l-il)etanona; ou • oxalato de 1-(4-(4-(l-Ciclohexil-lH-pirazol-3- iloxi)butil)piperazin-l-il)etanona; opcionalmente, sob a forma de um dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, um racemato ou sob a forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, a qualquer proporção de mistura ou um respetivo sal correspondente ou um respetivo solvato correspondente.
Um subqrupo especialmente preferido de exemplos de acordo com a invenção são selecionados de entre: • — 1-[2-(l-terc-butil-lH-pirazol-3- iloxi)etil]piperidina • — 4-[2-(l-terc-butil-lH-pirazol-3- iloxi)etil]morfolina • — 2-(l-terc-butil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina 26 • 1-terc-butil-3-[2-(pirrolidin-l-il)etoxi]-1H-pirazol • oxalato de 1-[ 2-(1-terc-butil-lH-pirazol-3- iloxi)etil]piperidina; • — oxalato de 4-[ 2-(l-terc-butil-lH-pirazol-3- iloxi)etil]morfolina; • -- oxalato de 2-(l-terc-butil-lH-pirazol-3-iloxi)-N, N-dietiletanamina; • — oxalato de l-terc-butil-3-[2-(pirrolidin-l- il) etoxi]-lH-pirazol; opcionalmente, sob a forma de um dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, um racemato ou sob a forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, a qualquer proporção de mistura ou um respetivo sal correspondente ou um respetivo solvato correspondente. outro subgrupo especialmente preferido de exemplos de acordo com a invenção são selecionados de entre: • -- 4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3- iloxi)etil)morfolina • -- 1-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3- iloxi)etil)piperidina • — 2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N- dietiletanamina • l-ciclohexil-3-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)-lH-pirazol; • 4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina; 27 • 1-(4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l-il)etanona; • 1-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-4-fenilpiperidina; • 2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina; • l-ciclohexil-5-metil-3-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)-1H-pirazol; • 1-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperidina; • 4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)morfolina; • 4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina; • 1-(4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil) piperazin-l-il)etanona; • 4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan-l-amina; • 4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan-l-amina; • l-ciclohexil-5-metil-3-(4-(pirrolidin-l-il)butoxi)-1H-pirazol; • l-ciclohexil-3-(4-(pirrolidin-l-il)butoxi)-ΙΗ-pirazol; • 1-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperidina; • 1-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperidina; 28 • 4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)morfolina; • 4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina; • 4-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)morfolina; • 4-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-2,6- dimetilmorfolina; • 1-(4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-l-il)etanona; • 1-(4-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-l-il)etanona; • — oxalato de 4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)morfolina; • -- oxalato de 1-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperidina; • -- oxalato de 2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina; • oxalato de l-ciclohexil-3-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)-ΙΗ-pirazol; • oxalato de 4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3- iloxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina; • oxalato de 1-(4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3- iloxi)etil)piperazin-l-il)etanona; • oxalato de l-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3- iloxi)etil)-4-fenilpiperidina; • oxalato de 2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3- iloxi)-N,N-dietiletanamina; 29 • oxalato de l-ciclohexil-5-metil-3-(2-(pirrolidin-il)etoxi)-ΙΗ-pirazol; • oxalato de 1-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-iloxi)etil)piperidina; • oxalato de 4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol- iloxi)etil)morfolina; • oxalato de 4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol- iloxi)etil)-2,β-dimetilmorfolina; • oxalato de 1-(4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-iloxi)etil) piperazin-l-il)etanona; • oxalato de 4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol- iloxi)-N,N-dietilbutan-l-amina; • oxalato de 4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N, dietilbutan-l-amina; • oxalato de l-ciclohexil-5-metil-3 -(4-(pirrolidin-il)butoxi)-ΙΗ-pirazol ; • oxalato de l-ciclohexil-3-(4-(pirrolidin-l-il)butoxi ΙΗ-pirazol; • oxalato de 1-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol- iloxi)butil)piperidina; • oxalato de 1-(4-(1-ciclohexil-lH-pirazol- iloxi)butil)piperidina; • oxalato de 4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol- iloxi)butil)morfolina; • oxalato de 4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol- iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina; 30 • oxalato de 4-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3- iloxi)butil)morfolina; • oxalato de 4-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3- iloxi)butil)-2,β-dimetilmorfolina; • oxalato de 1-(4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil) piperazin- i -il)etanona; ou • oxalato de 1-(4-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3- iloxi)butil)piperazin-1-il)etanona; opcionalmente, sob a forma de um dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, um racemato ou sob a forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, a qualquer proporção de mistura ou um respetivo sal correspondente ou um respetivo solvato correspondente.
Outro aspeto da invenção está orientado para um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) ou um respetivo sal, isómero ou solvato.
Noutro aspecto, a invenção está orientada para uma composição farmacêutica que compreende um composto tal como definido anteriormente ou um sal, enantiómeros ou solvato farmaceuticamente aceitável e um suporte, adjuvante ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspeto, a invenção está orientada para um composto da fórmula I ou IB para utilizar no tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada pelo recetor sigma.
Noutra realização preferida, os compostos anteriormente definidos são utilizados para a produção de um medicamento 31 destinado ao tratamento da diarreia, perturbações das lipoproteinas, sindrome metabólico, tratamento de níveis elevados de triglicéridos, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mista, hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemina, incluindo tanto a perturbação esporádica como familiar (hipertrigliceridemia hereditária), enxaqueca, obesidade, artrite, hipertensão, arritmia, úlceras, défice de aprendizagem, de memória e de atenção, perturbações cognitivas, doenças neurodegenerativas, doenças desmielinizantes, dependência de drogas e substâncias químicas, incluindo cocaína, anfetaminas, etanol e nicotina, diquinesia tardia, AVC isquémico, epilepsia, AVC, depressão, stress, estados psicóticos, esquizofrenia, inflamações, doenças autoimunes ou cancro; perturbações na ingestão de alimentos, regulação do apetite para a redução, aumento ou conservação do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento da obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II, de preferência diabetes tipo II causada pela obesidade ou para utilização como ferramenta farmacológica, como ansiolítico ou imunossupressor.
Numa realização mais preferida, o medicamento destina-se ao tratamento da dor, em especial dor neuropática, dor inflamatória ou outras condições dolorosas, alodinia e/ou hiperalgesia, especialmente alodinia mecânica.
As preferências e realizações mencionadas podem ser combinadas para produzir outros compostos ou utilizações preferidos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 32
Os compostos típicos da presente invenção inibem com eficácia e seletivamente o recetor sigma.
Na presente descrição os termos seguintes possuem o significado indicado: "alquilo" refere-se a um radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada consistindo em átomos de carbono e hidrogénio sem saturação, com um a oito átomos de carbono e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. Os radicais alquilo podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituinte, tais como arilo, halogénio, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc. Se for substituído por arilo temos um radical "aralquilo", tal como benzilo e fenetilo. "Alcenilo" refere-se a um radical alquilo com pelo menos 2 átomos de carbono e com uma ou mais ligações insaturadas. "Cicloalquilo" refere-se a um radical monocíclico ou bicíclico de 3 a 10 membros, estável, que é saturado ou parcialmente saturado e que consiste exclusivamente em átomos de carbono e de hidrogénio, tal como ciclo-hexilo ou adamantilo. Salvo quando expressamente indicado em contrário, especificamente na especificação, o termo "cicloalquilo" pretende incluir radicais cicloalquilo que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, tais como alquilo, halogénio, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, etc. "Arilo" refere-se a radicais do anel simples e múltiplos, incluindo radicais do anel múltiplos que contêm grupos 33 arilo separados e/ou fundidos. Grupos arilo típicos contêm entre 1 e 3 anéis separados ou fundidos e entre 6 e cerca de 18 átomos no anel carbono, tal como radical asfenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo ou antracilo. Os radicais tearilo podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituinte, tais como hidroxilo, mercapto, halogénio, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, etc. em que "Heterociclilo" refere-se a um radical estável com 3 a 15 membros no anel, que consiste em átomos de carbono e um a cinco heteroátomos selecionados do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, de preferência um anel de 4 a 8 membros com um ou mais heteroátomos, mais preferencialmente um anel com 5 a 6 membros com um ou mais heteroátomos. Pode ser aromático ou não aromático. Para os objetivos da invenção, o heterociclo pode ser um sistema em anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, que pode incluir sistemas em anel fundidos; e os átomos de azoto, carbono ou enxofre no radical heterocíclico pode ser opcionalmente oxidado, o átomo de azoto pode ser opcionalmente quaternizado e o radical heterocíclico pode ser parcialmente ou completamente saturado ou aromático. Exemplos destes heterociclos incluem, sem ficarem limitados a azepinas, benzimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol, tetra-hidrofurano, cumarina, morfolina, pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, triazol, imidazol, etc. "Heterocicloalquil" refere-se, assim, a um radical "heterociclilo" que é ligado por uma cadeia "alquilo". "Alcoxilo" refere-se a um radical da fórmula -0Ra, 34
Ra é um radical alquilo tal como anteriormente definido, por exemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, etc. "Amino" refere-se a um radical da fórmula -NH2, -NHRa ou -NRaRb, opcionalmente quaternizado. "Halogéneo" ou "hal" refere-se a bromo, cloro, iodo ou flúor.
As presentes referências a grupos substituídos nos compostos da presente invenção referem-se a uma fração específica que pode ser substituída em uma ou mais posições disponíveis por um ou mais grupos adequados, por exemplo halogénio tal como flúor, cloro, bromo e iodo; ciano; hidroxilo; nitro; amino; azido; ésteres, por ex., ésteres de ácido carbónico, etc. grupo (C=0) tal como por ex. acetilo, propanoílo, etc.; grupos alquilo incluindo os grupos com 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono e mais preferencialmente 1-3 átomos de carbono; grupos alcenilo e alcinilo incluindo grupos com uma ou mais ligações insaturadas e de 2 a cerca de 12 carbonos ou de 2 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos alcoxilo com uma ou mais ligações oxigénio e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou 1 a cerca de 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio incluindo as frações com uma ou mais ligações tioéter e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluindo as frações com uma ou mais ligações sulfinilo e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluindo as frações com uma ou mais ligações sulfonilo ela cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tal como grupos com um ou mais átomos N e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos 35 de carbono; arilo carbocíclico com 6 ou mais átomos de carbono, particularmente fenilo ou naftilo e aralquilo tal como benzilo. Exceto quando expressamente indicado em contrário, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo e cada substituição é independente das outras.
Exceto quando expressamente indicado em contrário, subentende-se que os compostos da invenção incluem também compostos que divergem apenas quanto à presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos com as presentes estruturas, exceto quanto à substituição de um átomo de hidrogénio por um átomo de deutério ou trítio ou a substituição de um átomo de carbono por um carbono enriquecido por 13C- ou 14C- ou azoto enriquecido 15N encontram-se incluídos no âmbito da presente invenção. 0 termo "sais, solvatos, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a qualquer sal, éster, solvato ou qualquer outro composto farmaceuticamente aceitável que, quando administrado ao recetor é capaz de proporcionar (diretamente ou indiretamente) um composto como presentemente descrito. No entanto, será tido em conta que sais não-farmaceuticamente aceitáveis estão também incluídos no âmbito da invenção, uma vez que podem ser úteis na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis A preparação de sais, pró-fármacos e derivados pode ser efetuada por meio de métodos conhecidos na técnica.
Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitável dos compostos apresentados são sintetizados a partir do composto progenitor, o qual contém uma fração básica ou ácida, por 36 meio de métodos químicos convencionais. Em geral, estes sais são, por exemplo, preparados por meio da reação das formas ácido livre ou base destes compostos com uma quantidade estoiquiométrica da base apropriada ou ácido em água ou num solvente orgânico ou numa mistura de ambos. Geralmente são preferidos meio não-aquosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitrilo. Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais de ácido minerais, tal como, por exemplo, cloridratos, bromidratos, iodidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos e sais de adição de ácido orgânicos, tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Exemplos de sais de adição de alcali incluem sais inorgânicos, tais como, por exemplo sais de sódio, potássio, cálcio, amónio, magnésio, alumínio e lítio e sais orgânicos de alcali, tais como, por exemplo etilenediamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glucamina e sais de aminoácidos básicos.
Os derivados ou pró-fármacos particularmente preferidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos da presente invenção quando estes compostos são administrados a um doente (por exemplo, permitindo que um composto administrado por via oral seja mais rapidamente absorvido para o sangue) ou que intensificam a aplicação do composto progenitor num compartimento biológico (por exemplo o cérebro ou o sistema linfático), relativamente às espécies progenitoras.
Os pró-fármacos de um composto da fórmula (I) ou (IB) são igualmente descritos no presente pedido de patente. 0 termo "pró-fármaco" é utilizado no seu sentido mais lato e 37 engloba os derivados que são convertidos in vivo nos compostos da invenção. Estes derivados são evidentes para o perito na especialidade e incluem, conforme os grupos funcionais presentes na molécula e sem constitui limitação, os seguintes derivados dos presentes compostos: Ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfatos, ésteres sulfonato de sais metálicos, carbamatos e amidas. Exemplos de métodos bem conhecidos de produção de um pró-fármaco de um determinado composto ativo são conhecidos dos peritos na técnica e podem ser consultados, por ex., em Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (Abril 2002).
Os compostos da invenção podem encontrar-se sob forma cristalina, tanto como compostos livres como solvatos, e pretende-se que ambas as formas estejam incluídas no âmbito da presente invenção. Os métodos de solvatação são conhecidos na técnica. Os solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Numa forma de realização particular, os solvato é um hidrato.
Os compostos da fórmula (I) ou (IB) ou respetivos sais ou solvatos encontram-se preferivelmente em forma farmaceuticamente aceitável ou substancialmente pura. Por forma farmaceuticamente aceitável designa-se, entre outros aspetos, com um nível de pureza farmaceuticamente aceitável, excluindo aditivos farmacêuticos normais, tais como diluentes e veículos e excluindo qualquer material considerado tóxico a níveis de dosagem normais. Os níveis de pureza para a substância do fármaco encontram-se de preferência acima dos 50%, mais preferencialmente acima dos 70%, do modo mais preferível acima dos 90%. Numa forma de forma de realização preferida encontra-se acima dos 95% do 38 composto da fórmula (I) ou (IB) ou dos respetivos sais, solvatos ou pró-fármacos.
Os compostos da presente invenção representados na fórmula (I) ou (IB) anteriormente descrita podem incluir enantiómeros, dependendo da presença de centros quirais, ou isómeros, dependendo da presença de ligações múltiplas (por exemplo Z, E) . Os isómeros simples ou diastereómeros e respetivas misturas estão incluídos no âmbito da presente invenção.
Os compostos da fórmula (I) ou (IB) anteriormente definidos podem ser obtidos mediante procedimentos sintéticos disponíveis, idênticos aos descritos na patente norte-americana 4,337,263 ou FR 2 472 564. Por exemplo, podem ser preparados por meio de condensação de um composto da fórmula (IIb): em que Ri, fórmulas (I)
R2 e são como anteriormente definido com um composto da fórmula (III) : nas
Cl
(CH2)n-N /\
Re (III) em que Rs^ R6 e n são tal como definidos anteriormente na fórmula (I). 39 A reação dos compostos das fórmulas (II) e (III) é preferencialmente executada a uma temperatura entre 60 e 120°C, num solvente aprótico, mas sem constituir limitação, tal como dimet ilf ormamida (DMF) na presença de uma base inorgânica, tal como K2CO3.
Um esquema geral de sintetização dos compostos (II), (I) ou (IB) é: Esquema geral da síntese:
Esquema I:
40 40
Esquema II:
Esquema III: 41
0 composto intermediário (II) pode também ser preparado como descrito na bibliografia (ver L.F.Tietze et ai., Synthesis, (11), 1079-1080,1993; F. Effenbergerand W.
Hartmann, Chem. Ber., 102(10), 3260-3267,1969). Pode também ser preparado por métodos convencionais, como se pode observar nos exemplos de síntese do presente pedido de patente. Os compostos da fórmula (III) encontram-se 42 disponíveis no comércio ou podem ser preparados por métodos convencionais.
Os produtos da reação poderão, se desejado, ser purificados por métodos convencionais, tais como cristalização ou cromatografia. Sempre que os processos anteriormente descritos para a preparação dos compostos da invenção derem origem a misturas de estereoisómeros, estes isómeros podem ser separados por técnicas convencionais, tais como cromatografia preparativa. Se houverem centros quirais, os compostos podem ser preparados sob forma racémica, ou podem ser preparados enantiómeros individuais tanto por síntese enantioespecífica como por resolução.
Uma forma farmaceuticamente aceitável preferida consiste na forma cristalina, incluindo essa forma numa composição farmacêutica. No caso de sais e solvatos, as frações iónica e solvente adicionais devem ser também não-tóxicas. Os compostos da invenção podem encontrar-se presentes em diferentes formas polimórficas, pretende-se que a invenção inclua todas essas formas.
Outro aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da invenção para utilização num método de tratamento ou prevenção de uma doença mediada pelo recetor sigma, método esse que compreende a administração a um doente necessitado desse tratamento de uma quantidade com eficácia terapêutica de um composto tal como anteriormente definido ou respetiva composição farmacêutica. Entre as doenças mediadas pelo sigma que podem ser tratadas contam-se diarreia, perturbações das lipoproteínas, síndrome metabólico, tratamento de níveis elevados de triglicéridos, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, 43 especialmente hiperlipidemia mista, hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemina, incluindo tanto a perturbação esporádica como familiar (hipertrigliceridemia hereditária), enxaqueca, obesidade, artrite, hipertensão, arritmia, úlceras, défice de aprendizagem, de memória e de atenção, perturbações cognitivas, doenças neurodegenerativas, doenças desmielinizantes, dependência de drogas e substâncias químicas, incluindo cocaína, anfetaminas, etanol e nicotina, disquinesia tardia, AVC isquémico, epilepsia, AVC, depressão, stress, dor, especialmente dor neuropática, dor inflamatória ou outros estados dolorosos alodinia e/ou hiperalgesia, em especial alodinia mecânica, estados psicóticos, esquizofrenia, inflamações, doenças autoimunes ou cancro; perturbações na ingestão de alimentos, regulação do apetite para a redução, aumento ou conservação do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento da obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II, de preferência diabetes tipo II causada pela obesidade . Os compostos da invenção podem também ser empregues como ferramenta farmacológica ou como ansiolítico ou imunossuprossor. 0 termo "ferramenta farmacológica" refere-se à propriedade dos compostos da invenção que permite que estes sejam ligandos particularmente seletivos dos recetores Sigma, o que implica que o composto da fórmula I, descrito na presente invenção, possa ser utilizado como um modelo para ensaios de outros compostos como ligandos Sigma, ex. na substituição de ligandos radioativos, e pode também ser utilizado na modelação de ações fisiológicas relacionadas com os recetores Sigma. 44 A presente invenção oferece ainda composições farmacêuticas incluindo um composto da fórmula (I) ou (Ia) ou um seu composto pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como ingrediente ativo, em conjunto com um suporte, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável para administração a um doente.
Exemplos de composições farmacêuticas incluem qualquer composição sólida (comprimidos, pílulas, cápsulas, granulado, etc.) ou líquido (soluções, suspensões ou emulsões) para administração oral, tópica ou parentérica.
Numa forma de realização preferida, as composições farmacêuticas encontram-se em forma oral, seja sólida ou líquida As formas farmacêuticas adequadas para administração oral podem ser comprimidos, cápsulas, xaropes ou soluções e podem conter excipientes convencionais conhecidos na técnica, tais como aglutinantes, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, goma de tragacanta ou polivinilpirrolidona; cargas, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para prensagem, por exemplo estearato de magnésio; desintegrantes, por exemplo glicolato de amido ou celulose microcristalina ou agentes humectantes farmaceuticamente aceitáveis, tal como laurilsulfato de sódio.
As composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento ou prensagem. As operações de mistura repetida podem ser aplicadas para distribuir o agente ativo nessas composições empregando grandes quantidades de cargas. Estas operações são convencionais na técnica. Por exemplo, os comprimidos podem 45 ser preparados por granulação em húmido ou a seco e opcionalmente revestidos segundo métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico.
As composições farmacêuticas podem também ser adaptadas à administração parentérica, tal como soluções estéreis, suspensões ou produtos liofilizados na forma farmacêutica unitária apropriada. Podem ser utilizados excipientes adequados, tais como agentes de volume, agentes tampão ou surfactantes.
As formulações mencionadas serão preparadas utilizando os métodos normalizados, tais como os descritos ou referidos nas farmacopeias espanhola ou norte-americana e textos de referência semelhantes. A administração dos compostos ou composições da presente invenção pode ser realizada por qualquer método adequado, tal como por perfusão intravenosa preparações orais e administração intraperitoneal e intravenosa. A administração oral é preferida devido à facilidade para o doente e o carácter crónico das doenças tratadas.
Geralmente a quantidade efetiva administrada de um composto da invenção irá depender da eficácia relativa do composto escolhido, a gravidade da perturbação em tratamento e o peso do doente. No entanto, os compostos ativos serão tipicamente administrados uma ou mais vezes por dia, por exemplo 1, 2, 3 ou 4 vezes por dia, com doses diárias totais típicas entre 0,1 a 1.000 mg/kg/dia.
Os compostos e composições desta invenção podem ser utilizados com outros fármacos para se proporcionar uma terapia de combinação. Os outros fármacos podem fazer parte 46 da mesma composição ou ser apresentados como uma composição separada para administração ao mesmo tempo ou numa altura diferente.
Os exemplos seguintes são apresentados apenas a titulo de ilustração adicional.
EXEMPLOS
Química:
Os compostos seguintes de acordo com a invenção foram sintetizados segundo o esquema I (todos), esquema II (exemplos 1 a 4) e esquema III (exemplos 5 a 7):
Exemplo 1 Síntese de oxalato de 4-(2-(l-terc-butil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)morfolina
Esquema 1-fase 1B.- Síntese de 1-terc-butil-lH-pirazol-3-ol
Cloridrato de t-butil-hidrazina (4,5 g, 35,7 mmol) foi suspenso em t-butanol (35 ml) à temperatura ambiente em atmosfera de azoto seco. A mistura foi aquecida a 35°C, adicionou-se propiolato de etilo (3,85 g, 39,3 mmol) gota a gota e, após arrefecimento com gelo, juntou-se lentamente t-butóxido de potássio (13,8 g, 107 mmol) em pequenas porções. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob vácuo, adicionou-se água ao resíduo e extraiu-se com diclorometano. A fase aquosa foi acidificada por meio da 47 adição de ácido acético, evaporada até à secura sob vácuo e o resíduo foi extraído por várias vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas, rendendo 53 mg de l-terc-butil-lH-pirazol-3-ol sob a forma de um sólido de cor bege. 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 9,5 (s, 1H) , 7,4 (d, J=2,3Hz, 1H), 5,4 (d, J=2,3Hz, 1H), 1,4 (s, 9H).
Fase 2B) Síntese de oxalato de 4-[2-(1-terc-butil-lH-pirazol-3-iloxi)etil]morfolina 1) MeONa .
---» 2) ácido oxáiico 1-terc-butil-lH-pirazol-3-ol (0,15g, 1,11 mmol) em metanol (2 ml) e cloridrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (0,23 g, 1,22 mmol) foram adicionados a uma solução de -3 de metóxido de sódio (0,21 g, 3,33 mmol) em metanol (4 ml) numa atmosfera de azoto seca. A mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. O resíduo resultante, depois de evaporado o solvente sob vácuo, foi repartido por acetato de etilo e água. A fase aquosa foi extraída por várias vezes com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até à secura. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (acetato de etilo/metanol 9/1), rendendo 105 mg de 1-[2-(1-terc-butil-lH-pirazol-3-iloxi)etil]morfolina. 48 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,5 (d, J=2,4Hz, 1H) , 5,6 (d, J=2,4Hz, 1H), 4,1 (t, J=5,8Hz, 2H), 3,55 (t, J=4,6Hz, 4H), 2,6 (t, J=5,8Hz, 2H), 2,4 (m, 4H) , 1,4 (s, 9H) . 0 sal com ácido oxálico foi preparado da seguinte forma: 0 composto de base livre anteriormente obtido foi dissolvido em acetona (0,5 ml), uma solução de ácido oxálico (40 mg, 0,44 mmol) em acetona (0,5 ml) adicionados e a mistura resultante foi deixada repousar à temperatura ambiente, rendendo 120 mg de um sólido correspondente ao sal de oxalato. P.f. = 146-150°C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,6 (d, J=2,4Hz, 1H) , 5,65 (d, J= :2, 4Hz, 1H) , 4,25 (t, J=5, 2Hz, 2H) , , 3,7 (t, J=4,6Hz, 4H), 3, 05 (m, 2H) , 2,85 (m, 4H) , LO i—1 (S, 9 H) .
Os exemplos seguintes 2 a 7 forma preparados com as mesmas fases de sintese utilizadas no exemplo 1.
Exemplo 2 oxalato de 1-[2-(l-terc-butil-lH-pirazol-3-iloxi)- etil]piperidina
Sólido branco. P.f. = 123-126°C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,6 (d, J=2,4Hz, 1H), 5,7 (d J=2,4Hz , 1H), 4,3 (t, J=4,8Hz, 2H) , 3,3 (t , J=4,8Hz, 2H) 3,15 (m, 4H) , 1,7 (m, 4H), 1,5 (m, i—1 E CM (s, 9H) .
Exemplo 3 49 oxalato de 2-(1-terc-butil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N- dietiletanamina
Sólido branco. P.f. = 96-98°C. 1H-NMR (DMS0-d6) δ ppm: 7,6 (d, J=2,4Hz, 1H), 5,7 (d J=2,4Hz , 1H) , 4,3 (t, J=5,2Hz, 2H), 3,35 (t, J=4,6Hz, 2H) 3,1 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,15 (m, 6H) . Exemplo 4 oxalato de 1-tert-butil-3-[2-(pirrolidin-l-il)etoxi]-1H-pirazol
HO OH Sólido de cor bege. P.f. = 82-88°C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,6 (d, J=2,3Hz, 1H), 5,7 (d J=2,3Hz , 1H) , 4,3 (t, J=5,1Hz, 2H) , 3,5 (t, J=5,1Hz, 2H) 3,3 (m, 4H), 1,9 (m, 4H), 1,45 (s, 9H) .
Exemplo 5 oxalato de 4-(2-(l-ciclo-hexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)morfolina 50
ίΊ °^° Sólido branco. P.f. = 135-140°C. 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 7,2 (d, J=2,4Hz, 1H), 5,6 (d, J=2, 4Hz, 1H) , 4,5 (t, J=4,6Hz, 2H) , 4,0 (m, 4H) , 3,85 (m, 1H) , 3,65 (m, 2H), 3,5 (t, J=4,6Hz, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,7-1,55 (m, 3H), 1,4-1,2 (m, 3H).
Exemplo 6 oxalato de 1-(2-(l-ciclo-hexil-lH-pirazol-3-iloxi)- etil)piperidina
Sólido branco. P.f. = 105-110°C. 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 12,2 (bs, 1H) , 7,2 (d, J=2, 4Hz, 1H) 5, 6 (d, J=2,4Hz, 1 H) , 4,5 (t, J=4, 6Hz, 2H), 4, 15 (m, 2H) 3, 85 (m , 1H) , 3, 7 (d, J=11,6Hz, 2H) , 3,45 (t, J=4, 5Hz, 2H) 2, 8 (t, J=ll, 8Hz, 2H) , 2,05 (m, . 4H) , 1,9 (m, 3H) , 1, 7 (m 3H) , 1, 4-1,15 (m, 4H) .
Exemplo 7 oxalato de 2-(l-ciclo-hexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N- dietiletanamina 51
Sólido branco. P.f. = 85-90°C. 1H-RMN (CDC13) δ [ppm] : 12,2 (bs, 1H) , 7,2 (d, J=2,3Hz, 1H) , 5, 6 (d, J=2,3Hz, 1H), 4,5 (t, J=4,7Hz, 2H) , 3, 85 (m, k·. D? 1—1 3,5 (t, J=4,7Hz, 2H), 3,25 (q, J=7,3Hz, 4H) , 2,1 (m, 2H) , 1, 85 (m, 2H), 1,7-1,55 (m, 3H) , 1,4-1,25 (t+m, J= 7, 3Hz, 9H) .
Os exemplos seguintes 8 a 29, apresentados no quadro abaixo foram ou são todos preparados segundo os esquemas de sintese I a III, de uma forma análoga baseada na preparação descrita no exemplo 1:
Ex. n-a Estrutura Nome 1H-NMR δ ppm p.f. fiC MS 8 /°\b O O Á v? í 1 MO OH oxalato de 1-ciclohexil-3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-lH-pirazol CD3OD: 7,45 (d, J=2,3Hz, 1H), 5,7 (d, J=2,4Hz, 1H), 4,4 (t,J=4,8Hz, 2H), 3,95 (t, J=ll,6Hz, 1H), 3,6 (t, J=4, 7Hz , 2H), 3,45 (m, 4H), 2,15-1,25 (m, 14H). 117- 119 263 52 Ξχ. Estrutura Nome 1H-NMR δ ppm p.f. MS η- “ 2C 9 rt^rr V ,-Ν Vo Ο 1 J m ο« oxalato de 4-(2-(1-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-2,6-dimetilmorfoline 307 10 d ο Λ <w r HO OH oxalato de 1-(4-(2-(1-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-1-il)etanone 320 11 /\,A ri V \ / . I >w™ oxalato de 1-(2-(1-ciclohexil-lH-pirazol-3- CDC13: (m, 6H) 7,3-7,2 , 5,55(d, 122- 128 353 Q^o iloxi)etil)-4-fenilpiperidina J=2,2Hz (m,2H), , 1H),4,5 3,8 (m,3H), 3,45 (m,2H), 2,9 (m,2H), 2,65 (m, 1 H > , 2,3 (m,2H), 2,05 (m, 4H) , 1,8 (m, 2H) , 1,6 (m, 3H) , 1,35-1,15 (m, 3H) 12 /cx/\ Λ λ Ο Μ Ν oxalato de 2 —(1 — ciclohexil-5-metil-lH- 279 ,-^Ν, °Μ° ί 1 MO 0Η pirazol-3-iloxi)-N,N- dietiletanamina 13 oxalato de 1-ciclohexil- 277 0 ^.2 ^ S 3S χ 5-metil-3-(2-(pirrolidin- Λ. Γ 1 ΚΟ ΟΜ 1-il)etoxi)-lH-pirazol 53 Ξχ. η- “ Estrutura Nome 1H-NMR δ ppm p.f. 2C MS 14 X Ο βΜ0 Μ Ηό w oxalato de 1-(2-(1- ciclohexil-5-metil-lH- pirazol-3- iloxi)etil)piperidina 291 15 xTb Μ t_Q xk 0^4-! j «ο ow oxalato de 4-(2-(1- ciclohexil-5-metil-lH- pirazol-3- iloxi)etil)morfolina 293 16 γΛΎΤ ¥ \ ,1. _ 1 1 °>~Ρ ί, J ΗΟ ΟΗ 4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina 321 17 χί Ο 0x°»r oxalato de 1-(4-(2-(1- ciclohexil-5-metil-lH- pirazol-3- iloxi)etil)piperazin-1-il)etanona 334 18 ^S\s-k '"'V* k X v** | ] KO OM oxalato de 4—(1— ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan-l-amina 307 19 Γί ο frj ^ JL ν*° Γ ] ΗΟ ΟΗ oxalato de 4 —(1 — ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan-1-amina 293 20 ,/V\.A ο 1 «W» Γ || W 0Μ oxalato de 1-ciclohexil-5-meti1-3-(4-(pirrolidin-1-il)butoxi)-lH-pirazol 305 54 Ξχ. η- “ Estrutura Nome 1H-NMR δ ppm p.f. 2C MS 21 _ΛΑλ V* Ο 1 > ν Γ | ΝΟ σκ oxalato de 1-ciclohexil-3-(4-(pirrolidin-1-il)butoxi)-lH-pirazol 291 22 —XXV'''1 ^ Ο X κ^ρ rj HO CW oxalato de 1-(4-(1- ciclohexil-5-metil-lH- pirazol-3- iloxi)butil)piperidina 319 23 ο Α <w> 1 1 H5 0» oxalato de 1-(4-(1-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperidina 305 24 .-ΑΑ-α. {A Α ο,μρ j H0 βκ oxalato de 4-(4-(1- ciclohexil-5-metil-lH- pirazol-3- iloxi)butil)morfolina 321 25 ,-ΛΛΑ Ai ζ V ! „ γ® 1 S HO ΟΗ oxalato de 4-(4-(1-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina 349 26 €1 Ο « \~0 Α [ J ΚΟ ΟΚ oxalato de 4-(4-(1-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)morfolina 307 27 Ν st* ( )— ι Vo A <w> HO oh oxalato de 4-(4-(1-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina 335 55
ATIVIDADE BIOLÓGICA
Analisou-se a atividade de alguns compostos representativos da invenção como inibidores sigma (sigma-1 e sigma-2). Foram cumpridos os seguintes protocolos:
Sigma-1 A preparação de membrana encefálica e análises de ligação para o recetor ol foram executadas como descrito (DeHaven-Hudkins et al., 1992) com algumas modificações.
Seguidamente, o aglomerado foi ressuspenso em tampão de Tris-HCl fresco (50 mM, pH 7,4) e guardado em gelo até ser utilizado.
Cada tubo de ensaio contém 10 mL de [3H] ( + )-pentazocine (concentração final igual a 0,5 nM), 900 mL da suspensão de tecido até um volume de análise final de 1 mL e uma concentração final de tecido de aproximadamente 30 mg de peso liquido de tecido/mL. A ligação não especifica é definida por meio da adição de uma concentração final de 1 56 mM de haloperidol. Todos os tubos são incubados a 37°C durante 150 min antes de concluída a reação mediante filtração rápida através de filtros de fibra de vidro Schleicher & Schuell GF 3362 [previamente embebidos numa solução de 0,5% de polietilenimina durante pelo menos 1 h]. Os filtros são depois lavados por quatro vezes com 4 mL de tampão Tris-HCl frio (50 mM, pH 7,4). Na sequência da adição do cocktail de cintilação, deixaram-se as amostras equilibrar de um dia para o outro. A quantidade de radioatividade ligada é determinada por espectrometria de cintilação líquida utilizando um contador de cintilação líquida Wallac Winspectral 1414. As concentrações de proteína são determinadas pelo método de Lowry et al. (1951).
Sigma-2
Os estudos de ligação para o recetor o2 foram realizados como descrito (Radesca et al., 1991) com algumas modificações. Resumidamente, os encéfalos de ratinhos knockout deficientes do recetor sigma tipo I (ol) são homogeneizados num volume de 10 mL/g de peso líquido em tecido de 10 mM de Tris-HCl gelado, pH 7,4, contendo 320 mM de sucrose (tampão de Tris sucrose) com um homogeneizador de Potter-Elvehjem (10 cursos a 500 rpm). Os homogeneizados são depois centrifugados a 1.000 g durante 10 min a 4°C e os sobrenadantes são guardados. Os aglomerados são ressuspensos por agitação em vórtex em 2 mL/g de tampão de Tris-sucrose gelado e centrifugados novamente a 1.000 g durante 10 min. Os 1.000 g de sobrenadantes combinados são centrifugados a 31.000 g durante 15 min a 4°C. Os aglomerados são ressuspensos por agitação em vórtex, em 3 mL/g de Tris-HCl 10 mM, pH 7,4 e a suspensão é mantida a 57 25°C durante 15 min. Após a centrifugação a 31.000 g durante 15 min, os aglomerados são ressuspensos mediante homogeneização Potter Elvehjem suave, até um volume de 1,53 mL/g em Tris-HCl 10 mM, pH 7,4.
Os tubos de ensaio contêm 10 mL de [3H]-DTG (concentração final de 3 nM), 400 mL da suspensão de tecido (5,3 mL/g em Triss-HCl 50 mM, pH 8,0) até um volume final experimental de 0,5 mL. A ligação não especifica é definida por meio da adição de uma concentração final de 1 mM de haloperidol. Todos os tubos são incubados a 25°C durante 120 min antes de concluída a reação mediante filtração rápida através de filtros de fibra de vidro Schleicher & Schuell GF 3362 [previamente embebidos numa solução de 0,5% de polietilenimina durante pelo menos 1 h]. Os filtros são lavados por três vezes com 5 mL de tampão Tris-HCl frio (10 mM, pH 8,0). Na sequência da adição do cocktail de cintilação, deixaram-se as amostras equilibrar de um dia para o outro. A quantidade de radioatividade ligada é determinada por espectrometria de cintilação líquida utilizando um contador de cintilação líquida Wallac Winspectral 1414. As concentrações de proteína são determinadas pelo método de Lowry et al. (1951).
Bibliografia
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Radesca, L., W.D. Bowen, e L. Di Paolo, B.R. de Costa, 1991, Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substítuted cis-N- [2- (3, 4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1- 58 pyrrolidinyl)cyclohexylamines as High-Affinity σ Receptor Ligands, J. Med. Chem. 34, 3065-3074.
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Lowry, O.H., N.J.Rosebrough, A.L. Farr, e R.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265.
Alguns dos resultados obtidos com o recetor sigma-1 encontram-se apresentados no quadro (I).
Quadro (I)
Exemplo % de ligaçao ol 10 7M % de ligação σΐ 10“8M Ki nM 1 12,2 5, 2 2 27 8, 8 4 16 13 5 88,2 47,3 4,1±0, 1 6 96,1 87, 7 1,0±0,3 7 86,8 26, 4 8 85, 8 50, 7 2,5 11 98,2 88,7 8,6 59
Experiências in vivo utilizando filamentos de von Frey num modelo de capsaicina - alodinia induzida:
Este modelo encontra-se descrito detalhadamente na parte experimental da WO 2006/010587 Al, exemplos 1 e 2, sendo a descrição incluída na presente descrição a título de referência. Neste caso, a capsaicina é injetada nos animais de laboratório para produzir dor aguda seguida de alodinia.
Pouco depois da habituação, os ratinhos foram tratados primeiro com o composto experimental (ou não, no caso dos animais de controlo). A capsaicina (1% DMSO) é injetada na pata, resultando no desenvolvimento de dor na pata afetada. A pata afetada é depois tratada com estimulação mecânica e mede-se o tempo de latência antes da pata ser retirada.
Os resultados obtidos nos exemplos 5, 6 e 8 encontram-se apresentados no quadro (II) como percentagem de analgesia em comparação com o controlo atingida com uma concentração de capsaicina de 16 mg/kg i.p.
Exemplo Analgesia (16 mg/kg), i.p. % 5 20 6 70 8 65 60
REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição 9109594 A [0005] 0414289 AI [0006] 0445974 A2 [0007] 0431943 A [0008]
wo EP EP EP EP WO US FR US WO WO US WO FR WO 518805 A [0009] 02102387 A [0009] 4337263 A [0011] [0054] 2301250 [0012] 20030144309 A [0013] 02092573 A [0014] 2004017961 A [0015] 6492529 B [0016] 04016592 A [0017] 2472564 [0054] 2006010587 AI [0093] 61
Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • WALKER, J.M. et al. Pharmacological Reviews, 990, vol. 42, 355 [0002] • SNYDER, S.H. ; LARGENT, B.L. J. Neuropsychiatry, 1989, vol. 1, 7 [0002] • QUIRION, R. et al. Trends Pharmacol. Sei., 1992, vol. 13, 85-86 [0003] • HANNER, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sei, 1996, vol. 93, 8072-8077 [0003] • KROGSGAARD-LARSEN et al. Textbook of Drug design and Discovery. Taylor & Francis, April 2002 [0050] • L.F.TIETZE et al. Synthesis, 1993, 1079-1080 [0056] • F. EFFENBERGER ; W. HARTMANN. Chem. Ber., 1969, vol. 102 (10), 3260-3267 [0056] • DEHAVEN—HUDKINS, D. L. ; L.C. FLEISSNER ; F. Y. FORD-RICE. Characterization of the binding of[3H] ( + )pentazoeine to o recognition sites in guineapig brain. Eur. J. Pharmacol., 1992, vol. 227, 37 1-378 [0091] • RADESCA, L. ; W.D.BOWEN ; L. Dl PAOLO ; B.R.DE COSTA.
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Protein measurement with the Folin phenol reagent. J. Biol. Chem, 1951, vol. 193, 265[0091]

Claims (13)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula I:
em que Y é selecionado de entre terc-butil ou ciclo-hexilo não substituído; Ri é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo aromático substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -COR8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -ORe, -0C(0)R8, -NR8R9, - NR8C(0)R9, -NO2, -N=CR8R9 ou halogéneo; R2 é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, -COR8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -c=nr8, -CN, -0R8, -OC(0)R8, 2 — S(0)t— R8f — NR8Rg , —NR8C(0)Rg, —NO2, —N=CR8Rg OU halogéneo; R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, —COR8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, - 0R8, -0C(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -no2, - N=CR8R9 ou halogéneo; juntos formam, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um grupo heterociclilo substituído ou não substituído n é selecionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; t é igual a 1, 2 ou 3; R8 e R9 são independentemente selecionados de entre hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído ou halogéneo; opcionalmente sob a forma de um dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, um racemato ou sob a forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção, ou um sal correspondente do mesmo ou um solvato correspondente do mesmo. 3
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ri ser selecionado de entre H, halogéneo, -CORg ou alquilo substituído ou não substituído, de preferência selecionado de entre H, Cl, metilo ou acetilo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ri ser hidrogénio.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R2 ser H, arilo, C(0)0R8 ou alquilo, de preferência metilo, iso-propilo, fenilo, C(0)0-C2H5 ou H.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por n ser selecionado de 2, 3, 4, de preferência 2.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R5 e R6 serem selecionados de entre hidrogénio ou alquilo substituído ou não substituído, de preferência hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou butilo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R5 e R6, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, juntos formarem um grupo heterociclilo substituído ou não substituído, de preferência formam um heterociclilo substituído ou não substituído, com 5 ou 6 átomos no anel, opcionalmente com 1 átomo de C no anel substituído por um heteroátomo selecionado de entre N, S ou 0, 4 mais preferencialmente formam uma piperidina, pirrolidina, piperazina ou morfolina, especialmente piperidina, pirrolidina ou morfolina não substituída.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado de • — 1-[2-(l-terc-butil-lH-pirazol-3- iloxi)etil]piperidina • — 4-[2-(l-terc-butil-lH-pirazol-3-iloxi)etil]morfolina • — 2-(l-terc-butil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N- dietiletanamina • — l-terc-butil-3-[2-(pirrolidin-l-il)etoxi]-lH-pirazol • — 4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)morfolina • — 1-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3- iloxi)etil)piperidina • -- 2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N- dietiletanamina • l-ciclohexil-3-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)-lH-pirazol; • 4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil) -2,6-dimetilmorfolina; • 1-(4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l-il)etanona; • 1-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-4-fenilpiperidina; • 2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina; • l-ciclohexil-5-metil-3-(2-pirrolidin-l-il)etoxi)-1H-pirazol; • 1-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperidina; • 4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)morfolina; 5 4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina; 1-(4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil) piperazin-l-il)etanona; 4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan-l-amina; 4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan-l-amina; l-ciclohexil-5-metil-3-(4-(pirrolidin-l-il)butoxi) -1H-pirazol; l-ciclohexil-3-(4-(pirrolidin-l-il)butoxi)-lH-pirazol; 1-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperidina; 1-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperidina; 4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)morfolina; 4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-2,β-dimetilmorfolina; 4-(4-(l-ciclohexil-lH-piranol-3-iloxi)butil)morfolina; 4-(4-l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina; 1-(4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil) piperazin-l-il)etanona; 1-(4-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-l-il)etanona; oxalato de 1-[ 2-(1-terc-butil-lH-pirazol-3- iloxi)etil]piperidina; oxalato de 4-[ 2-(1-terc-butil-lH-pirazol-3- iloxi)etil]morfolina; — oxalato de 2-(l-terc-butil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina; 6 • -- oxalato de 1-terc-butil-3-[2-(pirrolidin- il)etoxi]-lH-pirazol; • — oxalato de 4-(2-(1-ciclohexil-lH-pirazol- iloxi)etil)morfolina; • — oxalato de 1-(2-(1-ciclohexil-lH-pirazol- iloxi)etil)piperidina; • — oxalato de 2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N, dietiletanamina; • oxalato de l-ciclohexil-3-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi ΙΗ-pirazol; • oxalato de 4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil 2,β-dimetilmorfolina; • oxalato de 1-(4-(2-(1-ciclohexil-lH-pirazol- iloxi)etil)piperazin-l-il)etanona; • oxalato de 1-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil 4-fenilpiperidina; • oxalato de 2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi N,N-dietiletanamina; • oxalato de l-ciclohexil-5-metil-3-(2-(pirrolidin- il)etoxi)-lH-pirazol; • oxalato de 1-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol- iloxi)etil)piperidina; • oxalato de 4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol- iloxi)etil)morfolina; • oxalato de 4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol- iloxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina; • oxalato de 1-(4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-iloxi)etil) piperazin-l-il)etanona; • oxalato de 4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi N,N-dietilbutan-l-amina; 7 • oxalato de 4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N- dietilbutan-l-amina; • oxalato de l-ciclohexil-5-metil-3-(4-(pirrolidin-1- il)butoxi)-lH-pirazol; • oxalato de l-ciclohexil-3-4-(1-(pirolidin-l-il)butoxi)- lH-pirazol; • oxalato de 1-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3- iloxi)butil)piperidina; • oxalato de 1-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3- iloxi)butil)piperidina; • oxalato de 4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3- iloxi)butil)morfolina; • oxalato de 4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3- iloxi)butil)-2,β-dimetilmorfolina; • oxalato de 4-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3- iloxi)butil)morfolina; • oxalato de 4-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3- iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina; • oxalato de 1-(4-4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil) piperazin-l-il)etanona; ou • oxalato de 1-(4-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3- iloxi)butil)piperazin-l-il)etanona; opcionalmente, sob a forma de um dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, um racemato ou sob a forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, a qualquer proporção de mistura ou um respetivo sal correspondente ou um respetivo solvato correspondente.
9. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I), tal como definido na reivindicação 1, ou um sal, isómero ou solvato do mesmo que compreende a condensação de um composto da fórmula (II):
r2 em que Ri R2 e Y são como anteriormente definido na reivindicação 1, com um composto da fórmula (III) : Cl- -(CH2)n-Ni \ Rs Re (III) em que R5, R6 e n sao tal como definidos na reivindicação 1.
10. Composição farmacêutica que inclui um composto tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1-8 ou um respetivo sal, isómero ou solvato farmaceuticamente aceitável e um suporte, adjuvante ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
11. Utilização de um composto tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1-8 na produção de um medicamento. 9
12. Utilização de um composto tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1-8 na produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição patológica mediada pelo recetor sigma.
13. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a doença é diarreia, perturbações das lipoproteínas, sindrome metabólico, tratamento de níveis elevados de triglicéridos, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mista, hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemina, incluindo tanto a perturbação esporádica como familiar (hipertrigliceridemia hereditária), enxaqueca, obesidade, artrite, hipertensão, arritmia, úlceras, défice de aprendizagem, de memória e de atenção, perturbações cognitivas, doenças neurodegenerativas, doenças desmielinizantes, dependência de drogas e substâncias químicas, incluindo cocaína, anfetaminas, etanol e nicotina, disquinesia tardia, AVC isquémico, epilepsia, AVC, depressão, stress, estados psicóticos, esquizofrenia, inflamações, doenças autoimunes ou cancro; perturbações na ingestão de alimentos, regulação do apetite para a redução, aumento ou conservação do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento da obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II, de preferência diabetes tipo II causada pela obesidade. em que a doença é dor, especialmente dor neuropática, dor inflamatória ou outras condições dolorosas, alodinia e/ou hiperalgesia, em especial alodinia mecânica.
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