PT1989208E

PT1989208E - Novos compostos de morfina para composições farmacêuticas

Info

Publication number: PT1989208E
Application number: PT07711544T
Authority: PT
Inventors: Rainer Trittler
Original assignee: Universitaetsklinikum Freiburg
Priority date: 2006-03-02
Filing date: 2007-02-15
Publication date: 2012-03-23
Also published as: CY1112539T1; SI1989208T1; PL1989208T3; ES2379397T3; WO2007098860A1; EP1829878A1; EP1989208B1; DK1989208T3; EP1989208A1; US20090012110A1; ATE544768T1; US8039640B2

Description

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DESCRIÇÃO "NOVOS COMPOSTOS DE MORFINA PARA COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS" A invenção refere-se a novos compostos de morfina da fórmula I, que podem ser produzidos a partir de misturas de reacção, que contêm derivados de morfina e derivados de pirazol, tais como metamizol. Além disso, a invenção refere-se a composições farmacêuticas, que contêm compostos da fórmula I. 0 metamizol como derivado de pirazol pertence ao grupo das fenazonas e representa um analgésico com efeitos antipiréticos. 0 efeito analgésico ocorre devido à atenuação da percepção central da dor como resultado de uma activação dos neurónios no sistema inibidor da dor. De modo semelhante, utilizam-se derivados de morfina como analgésicos opióides no tratamento da dor. A estabilidade do metamizol, aminoácido n-metil-n-(2,3-dimetil-5-oxo-l-fenil-3-pirazolina-4- il)metanossulfónico ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis é dependente do pH. Em meio neutro e básico, o metamizol ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são estáveis. Contudo, em meio ácido ocorre rapidamente uma hidrólise, visível através de uma coloração amarela. A EP 1 150 660 revela a produção de pastilhas efervescentes com metamizol, em que a formulação efervescente apresenta uma estabilidade aceitável da substância activa, mesmo com um valor de pH ácido.

Um dos problemas dos derivados de morfina no tratamento da dor é o potencial risco de dependência de alguns compostos. Precisamente a passagem rápida da barreira hematoencefálica pode causar a dependência do paciente em relação a estas substâncias. Em relação aos efeitos secundários da morfina, a US 5.521.178 descreve a utilização de flupirtina como meio atenuante da dor sem o 2 potencial de dependência. A utilização de pró-fármacos, que formam lentamente um derivado de morfina, também poderia reduzir o potencial de dependência.

Os alcaloides de morfina também podem ser utilizados como compostos de nitrogénio quaternários. A produção destes compostos é descrita, por exemplo, na WO 2004/043964. A administração simultânea de metamizol e morfina revela um efeito sinergético (G. P. Hernández-Delgadillo et al., European Journal of Pharmacology 2002, 441, 177-183). A produção de fármacos com a substância activa metamizol em combinação com outras substâncias activas ou ingredientes é limitada devido ao problema da estabilidade do metamizol. Até agora não existe um fármaco com uma composição que contenha, por exemplo, metamizol e morfina. A WO 02/098427 descreve compostos, nos quais duas substâncias analgésicas são covalentemente ligadas através de um ligador fisiologicamente lábil.

Ensaios demonstraram que os derivados de morfina reagem com derivados de pirazol, especialmente metamizol, sob condições adequadas, tais como, por exemplo, pH apropriado e temperatura de reacção adequada, criando novos compostos de morfina. Os produtos destas reacções são objecto da presente invenção.

Nas condições adequadas não ocorre reacção. Deste modo, não foi possível detectar novos compostos de morfina numa mistura de morfina e metamizol, conservada durante 2 semanas à temperatura ambiente. É tarefa da presente invenção, produzir estes novos compostos para composições farmacêuticas. Os compostos da fórmula I podem ser utilizados, por exemplo, como pró-fármacos, por exemplo, no tratamento da dor. Uma vantagem reside no facto, de se poder preparar uma composição farmacêutica, que contém derivados de morfina em conjunto com derivados de pirazol como substâncias activas em forma 3 de pró-fármaco, em que esta composição farmacêutica também se mantém estável mesmo durante conservação prolongada, mantendo uma proporção constante entre as substâncias activas.

Outra vantagem dos novos compostos de morfina reside no efeito retardado, quer devido a efeitos farmacocinéticos ou farmacodinâmicos.

Também uma redução dos efeitos secundários em relação às substâncias activas morfina e metamizol pode ser uma propriedade vantajosa dos novos compostos, uma vez que, por exemplo, a distribuição das substâncias activas nos compartimentos do corpo humano pode ser diferente.

Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem apresentar um novo efeito farmacodinâmico no receptor de morfina.

Uma composição farmacêutica também pode conter sais dos compostos da fórmula I, por exemplo, em forma de derivados quaternários de N.

A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I

4 em que, R1 representa um radial de alquila Ci_6, tais como, por exemplo, um radical de metila, etila, propila, ou butila, e os radicais R2 e R3 são seleccionados, independentes entre si, do grupo composto por átomos de hidrogénio, grupos de metila e de acetila.

Preferidos são os compostos da fórmula I, em que R1 representa um grupo de metila e os radicais R e R sao seleccionados, independentes entre si, do grupo composto por átomos de hidrogénio, grupos de metila e de acetila.

Especialmente preferidos são os compostos da fórmula I, em que R representa um grupo de metila e os radicais R e R3 representam os mesmos radicais e são seleccionados do grupo composto por átomos de hidrogénio, grupos de metila e de acetila.

Além disso, a invenção refere-se a compostos da fórmula I, em que R1 representa um grupo de metila e os radicais R2 e R3 representam átomos de hidrogénio. A presente invenção refere-se também a uma composição farmacêutica, que compreende um ou mais compostos da fórmula I ou sais destes compostos, em que podem ser adicionalmente incluídos outros aditivos e/ou outras substância activas. Como sais podem ser utilizados compostos habituais farmaceuticamente aceitáveis.

Preferida é uma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula I ou um sal deste composto, em que R1 representa um grupo de metila e os radicais R2 e R3 representam átomos de hidrogénio.

Também são preferidas composições farmacêuticas, em que o composto da fórmula I está contido numa quantidade de substância de pelo menos 20 % em peso, preferencialmente 50 % em peso e com especial preferência 90 % em relação à composição total. A invenção refere-se também à utilização de um composto da fórmula I para a produção de uma solução para 5 perfusão, em que os radicais R1, R2 e R3 são como definido anteriormente.

Especialmente preferida é a utilização de um composto da fórmula I para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de dores, em que os radicais R1, R2 e R3 são como definidos acima. A invenção refere-se também a um processo para a produção de compostos da fórmula I:

na qual um composto da fórmula II ou um sal deste

e um composto da fórmula III ou um sal deste 6

são reagidos e em que R1 representa um radical de alquila Ci-6 e os radicais R2 e R3 são seleccionados, independentes entre si, do grupo composto por átomos de hidrogénio, grupos de metila e de acetila.

Preferido é o processo, em que R1 representa um grupo de metila e os radicais R2 e R3 representam átomos de hidrogénio.

Para a síntese dos compostos da fórmula I são utilizados preferencialmente compostos da fórmula II e III como matérias-primas. Os compostos da fórmula II são designados de derivados de morfina. 0 composto da fórmula II é designado de morfina, no caso dos dois radicais R2 e R3 serem átomos de hidrogénio ou é designado de codeína, no caso do radical R2 ser um átomo de hidrogénio e o radical R3 um grupo de metila, ou é designado de heroína, no caso dos radicais R2 e R3 serem grupos de acetila. Um composto preferido da fórmula II é a morfina.

Os compostos da fórmula III são derivados de pirazol ou derivados de aminoácido n-metil-n-(2-metil-5-οχο)-1-fenil- 3-pirazolina-4-il) metano sulfónico, em que na posição 3 do anel de pirazolina (radical R1 se encontra um radical de alquila Ci-6, que contém 1 até 6 átomos de carbono. Especialmente preferido, é um grupo de metila na posição 3 (R representa metila), o respectivo composto é designado de metamizol. A produção de compostos da fórmula I ocorre através da mistura dos compostos da fórmula II e III ou dos seus sais e conservação posterior a uma temperatura superior a 7 37°C (sem protecção contra luz, com um tempo de reacção de aproximadamente 6 semanas), preferencialmente a 45°C, com especial preferência para 65°C e de modo mais preferido a 80 °C.

Aqui, R1 representa um radical de alquila Ci_6 e os radicais R2 e R3 são seleccionados, independentes entre si, do grupo composto por átomos de hidrogénio, grupos de metila e acetila. Um solvente adequado para a reacção pode ser, por exemplo, uma solução aquosa. 0 valor de pH da mistura de reacção tem que ser inferior a 6,0 no inicio da reacção, preferencialmente o valor de pH é inferior ou igual a 5,7 e com especial preferência é inferior a 5,0. A regulação do pH pode ser realizada de acordo com os métodos conhecidos pelos versados na técnica. 0 fim da reacção pode ser determinado, por exemplo, através de cromatografia liquida juntamente com espectrometria de massa (LC-MS, Liquid Chromatography with Mass Spectroscopy) e considera-se alcançada quando se verifica a proporção desejada. O reprocessamento da mistura de reacção pode ocorrer segundo os métodos habituais. A purificação subsequente da mistura de reacção e o isolamento dos novos compostos de morfina podem ocorrer por cromatografia liquida de alta eficiência (HPLC) ou por cromatografia de coluna. A identificação e o isolamento dos produtos podem ocorrer por espectrometria de massa (LC-MS) ou espectroscopia RMN.

Num outro processo de produção dos compostos da fórmula I, a síntese é realizada em água ou num solvente orgânico. Aqui, R1 representa um radical de alquila Ci_6 e os radrcars R e R sao seleccionados, independentes entre si, do grupo composto por átomos de hidrogénio, grupos de metila e de acetila. 0 valor de pH da mistura de reacção tem de ser inferior a 6,0 no início da reacção, preferencialmente inferior ou igual a 5,7 e com especial preferência inferior a 5,0. A regulação do pH pode ser realizada de acordo com os métodos conhecidos pelos 8 versados na técnica. A temperatura da reacção deve ser superior a 37°C, preferencialmente 45°C, com especial preferência para 65°C e de modo mais preferido 80°C. 0 fim da reacção pode ser determinado, por exemplo, através espectrometria de massa (LC-MS) e considera-se alcançada quando se verifica a proporção desejada. 0 reprocessamento da mistura de reacção pode ocorrer segundo os métodos habituais. A subsequente separação da mistura de reacção e o isolamento dos novos compostos de morfina podem ocorrer por métodos HPLC ou cromatografia de coluna. A identificação e o isolamento dos produtos podem também ocorrer por espectroscopia LC-MS e RMN (Ressonância magnética nuclear).

Um terceiro processo de produção utiliza como composto precursor os derivados de morfina da fórmula II, formaldeido e compostos da fórmula IV. As condições de reacção, o reprocessamento das misturas de reacção e a purificação dos produtos podem ser consultados nos dois outros processos. A formação dos compostos da fórmula I, explica-se quimicamente da seguinte forma: sob condições ácidas os compostos da fórmula III podem decompor-se sob formação de formaldeido. A titulo de exemplo, o metamizol (r’ representa um grupo de metila) decompõe-se em 4-metilaminofenazona (fórmula IV).

N-N /

IV

N

A seguir, ocorre uma reacçao de Mannich dos derivados de morfina (fórmula II) como componentes ácidos CH com 9 formaldeído e os compostos da fórmula IV. A reacção de Mannich da morfina como componentes ácidos CH com formaldeído e outras aminas (por exemplo, dietilamina) foi já descrita por Gõrlitzer e Weltrowski (Beitráge zur Chemie und Analytik von Morphin, separata em Abhandlungen der Braunschweigischen Wissenschaftlichen Gesellschaft, J. Cramer Verlag, Braunschweig, 2002). Este mecanismo de reacção encontra também apoio na incompatibilidade dos fármacos metenamina e fenanzona descoberta por Eger, Troschutz e Roth, em que ocorre também uma reacção de Mannich sob condições moderadas (Eger K, Troschutz R, Roth H: Arzneistoffanalyse, 4a edição, pág. 293, Deutscher Apothekerverlag Stuttgart 1999).

Na administração de uma mistura de derivados de morfina como, por exemplo, metamizol, acabada de preparar não é de esperar que ocorra no corpo humano uma reacção dos compostos da fórmula I em quantidades relevantes. Por um lado, o formaldeído necessário é rapidamente metabolizado pelo corpo humano e por isso deixa de estar disponível para a reacção de Mannich. Por outro lado, o tempo de permanência das substâncias no corpo é demasiado curto em comparação com o tempo de reacção de várias semanas, não sendo assim possível a formação do composto da fórmula I em quantidades relevantes.

Numa forma de execução preferida da invenção, o metamizol (fórmula IV) e a morfina (fórmula V) são utilizados como compostos precursores.

HC

HO

«Π 16 Ν'" . 17

V 10

Durante a reacção de uma mistura de metamizol com morfina forma-se com um valor de pH ligeiramente ácido o composto da fórmula VI (R1 é um grupo de metila e os radicais R e R sao átomos de hidrogénio), doravante designado de "metamorfina".

Uma outra forma de execução da invenção refere-se a uma composição farmacêutica, que contém um ou mais compostos da fórmula I, em que R1 representa um radical de alquila Ci-6 e os radicais R2 e R3 são seleccionados, independentes entre si, do grupo composto por átomos de hidrogénio, grupos de metila e de acetila. A produção do composto da fórmula I ocorre segundo um dos processos descritos acima, não se restringindo no entanto a eles. A composição farmacêutica pode também ser uma mistura de um composto da fórmula I ou dos seus sais com compostos da fórmula II e III (ou dos seus sais) ou dos seus produtos de degradação / hidrólise, que são utilizados para a síntese do composto da fórmula I. Preferencialmente, estas composições farmacêuticas contêm os compostos da fórmula I numa quantidade de substância de pelo menos 20 % das 11 substâncias activas, particularmente preferido são pelo menos 40 %, com especial preferência para pelo menos 50%, de modo mais preferido são pelo menos 80% em peso em relação ao peso total da composição. A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode conter outras substâncias activas ou preferencialmente apenas substâncias activas da fórmula I. A composição farmacêutica pode ser administrada em forma de uma solução para perfusão ou injecção intravenosa ou subcutânea, mas também em todas as outras formas de administração, tais como, comprimidos, supositórios ou gotas, de forma oral ou rectal.

Uma outra forma de execução contém o composto metamorfina com a fórmula VI (R1 é um grupo de metila, os radicais R2 e R3 são átomos de hidrogénio) na composição farmacêutica. A produção do composto da fórmula VI realiza-se preferencialmente segundo um dos processos descritos acima, não se restringindo no entanto a eles. Esta composição pode conter outro tipo de substâncias activas e ingredientes. Preferencialmente, estas composições farmacêuticas contêm o composto da fórmula VI numa quantidade de substância de pelo menos 20 % das substâncias activas, particularmente preferido são pelo menos 40 %, com especial preferência para pelo menos 50%, de modo mais preferido são pelo menos 80% em peso em relação ao peso total da composição. A composição farmacêutica pode ser administrada em forma de uma solução para perfusão ou injecção intravenosa ou subcutânea, mas também em todas as outras formas de administração, tais como, comprimidos, supositórios ou gotas, de forma oral ou rectal.

Os exemplos apresentados a seguir destinam-se a explicar a invenção.

Exemplo 1: a) Sintese

Num saco para perfusão foi introduzida uma mistura de 18,4 mg/ml de sulfato de morfina (MSI® 200) e 40 mg/ml de 12 metamizol (Novalgina® ampolas) em 0,9 % NaCl e em seguida foi conservada a 37°C na incubadora (sem protecção contra a luz) . Após 6 semanas formou-se a nova substância "metamorfina" com um rendimento químico de aproximadamente 50% (em relação ao teor inicial da morfina). Consultar também a figura 1 que ilustra os cromatogramas.

b) Análise com HPLC

Do saco para perfusão foram recolhidas amostras imediatamente após a produção, bem como 3 e 6 semanas depois e logo a seguir foram respectivamente congeladas a -30°C. Para a análise, as amostras foram descongeladas e imediatamente separadas por HPLC com o método descrito abaixo. Com este método, todas as substâncias precursoras, bem como a nova substância "metamorfina" são totalmente separadas. A figura 1 mostra cromatogramas da mistura de 18,4 mg/ml de sulfato de morfina (MSI® 200) e 40 mg/ml metamizol (Novalgina® ampolas) em 0,9%NaCl, conservada a 37°C, em função do tempo de reacção.

Componentes:

Bomba HPLC K-1001 (Knauer), sistema de auto-amostragem SL 10AD VP (Shimadzu), forno de coluna CT0-10AS VP (Shimadzu), detector a díodos K-2700 (Knauer)

Coluna:

Merck Purospher STAR, RP 18e,125x4mm Gradiente:

Omin 95% tampão fosfato pH5 5% acetonitrilo lmin 70% tampão fosfato pH5 30% acetonitrilo 10,01min 95% tampão fosfato pH5 5% acetonitrilo

Fluxo: lml/min

c) Análise com LC-MS 0 método HPLC foi transferido para o LC-MS (esquire 3000, Bruker Daltronics) e a massa do composto foi determinada.

Coluna:

Merck Purospher STAR, RP 18e, 125x4mm 13

Gradiente :

Omin 95% tampão formiato de amónio pH5 5% acetonitrilo 20min 70% tampão formiato de amónio pH5 30% acetonitrilo 20,01 min 95% tampão formiato de amónio pH5 5% acetonitrilo

Fluxo: 0,5ml/min, fim após 30min Condições da espectrometria de massa:

Usou-se a técnica ESI (ionização por electrospray) em modo positivo (Trap Drive 36.2, Octopol RF Amplitude 149.8 Vpp, Lens 2 -60 Volt, Capillary Exit 112.4 Volt, Dry Temp. 250°C. Nebulizer 30.0 psi, Dry Gas 12.001/min, HV Capillary 4000 V, HV End Plate Offset - 500 V) . As definições na barreira de iões eram as seguintes: Rolling on, Rolling Averages 2cts, Scan Begin 50 m/z, Scan End 1000 m/z, Averages 5 Spectra, Max. Accu Time 200000 ps, ICC Target 40000, Charge Control on. A figura 2 ilustra os cromatogramas de iões extraídos dos eductos e da nova substância. Para permitir uma melhor reprodutibilidade também é apresentado o cromatograma UV.

Uma vez que a medição ocorreu em modo positivo, a massa da nova substância é mais leve em um protão, ou seja, 514 m/z. A espectrometria de massa da substância corresponde à espectrometria simulada de um composto com a fórmula elementar C30H34N4O4, ver figura 3. d) Isolamento do produto 0 isolamento foi realizado num equipamento Agilent LC-MS com detector de massa modelo SL G1946G, com splitter G1968D e um colector de fracções G1364A. A injecção de amostras realizou-se com o sistema de auto-amostragem Agilent G1313A (volume de injecção 1800μ1).

Coluna:

Zorbax SB-C18, 9,4 x 150mm, 5pm Gradiente: 14

Omin 95% tampao formiato de amónio pH5 5% acetonitrilo 15min 70% tampão formiato de amónio pH5 30% acetonitrilo 20min 70% tampão formiato de amónio pH5 30% acetonitrilo 20,01min 5% tampão formiato de amónio pH5 95% acetonitrilo 23min 5% tampão formiato de amónio pH5 95% acetonitrilo 23,01 min 95% tampão formiato de amónio pH5 5% acetonitrilo

Fluxo: 3,5ml/min, fim após 29min Condições da espectrometria de massa:

Usou-se a técnica ESI (ionização por electrospray) em modo positivo e uma colecção baseada na massa (massa 514, ou seja, m/z = 515) com o auxílio do splitter (razão de splitting 2900:1). (Dry Temp. 300°C, Nebulizer 35.0 psi, Dry Gas 12.001/min, HV Capillary 3000 V, Fragmentor voltage 100V).

[0055] A fracção recolhida foi sujeita a secagem a vácuo num evaporador rotativo e introduzida em metanol. A fase de metanol foi depois concentrada a vapor num novo balão de fundo redondo. Isto permitiu isolar aproximadamente 300 mg da nova substância.

e) Caracterização do produto por RMN

[0056] A tabela 1 mostra os resultados de RMN de 13C, bem como de RMN de 1H, o esquema de numeração pode ser consultado no composto da fórmula VI.

[0057] Além disso foram medidos os sinais do efeito Overhauser (Nuclear-Overhauser-Enhancement) , especialmente entre: H-l e 2-CH2, H-10 (2.81), 4'-NMe (fraco); 4'-NMe e 2-CH2, 3'-Me; 3'-Me e 2'-Me, bem como 2'-Me e o. 15

Tabela 1 : Número do de hidrogénio átomoRMN 13C ppm) (δ,RMN ppm) ΧΗ (δ 1 122.3 6.47 (s) 2 127.8 3 140.4 4 147.8 5 92.4 4.90 (m) 6 67.6 4.25 (m) 7 135.5 5.70 (d. 9.8 Hz) 8 126.7 5.32 (d. 9.8 Hz) 9 61.8 4.05 (m) 10 23.2 2.81 (m) 3.20 (m) 11 123.1 12 130.1 13 43.3 14 39.1 3.01 (m) 15 33.7 2.00 (m) 2.35 (m) 16 47.9 3.01 (m) 3.24 (m) 17-Me 41.5* 2.91 (s) 2-CH2 57.6 4.12 (s) 4'-NMe 41.6* 2.75 (s) 4 ' 121.0 3 ' 152.0 3 ' -Me 10.6 2.03 (s) 2 ' -Me 35.8 3.01 (s) i 135.6 o 126.5 7.35 (d. 7.4 Hz) 16 m 130.5 7.50 (t, 7.9 Hz) p 128.9 7.39 (t, _7.5 Hz) * ou inversamente. 17

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente Europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente citados na descrição • EP 1150660 A [0004] • US 5521178 A [0005] • WO 2004043964 A [0006] • WO 02098427 A [0009]

Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • G. P. HERNÁNDEZ-DELGADILLO et al. European Journal of Pharmacology, 2002, vol. 441, 177-183 [0007] • Beitráge zur Chemie und Analytik von Morphin.

Sonderdruck aus Abhandlungen der Braunschweigischen Wissenschaftlichen Gesellschaft. J. Cramer Verlag

Braunschweig, 2002 [0035] • EGER K ; TROSCHUTZ R ; ROTH H. Ar zneistof f analyse. Deutscher Apothekerverlag, 1999, 293 [0035]

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula I:

em que R1 representa um radical de alquila Ci_6 e os radicais R2 e R1 2 são seleccionados, independentes entre si, do grupo composto por átomos de hidrogénio, grupos de metila e de acetila. 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa um grupo de metila e os radicais R2 e R1 são seleccionados, independentes entre si, do grupo composto por átomos de hidrogénio, grupos de metila e de acetila. 1 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 o 3 representa um grupo de metila e os radicais R e R representam os mesmos radicais e são seleccionados do grupo composto por átomos de hidrogénio, grupos de metila e de acetila. 2 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa um grupo de metila e os radicais R e R representam átomos de hidrogénio. 2

5. Uma composição farmacêutica, que compreende um ou mais compostos da fórmula I ou sais destes compostos, em que podem ser adicionalmente incluídos aditivos e/ou outras substâncias activas.

6. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, que compreende o composto da fórmula I ou um sal deste composto, em que R1 representa um grupo de metila e os radicais R2 e R3 representam átomos de hidrogénio.

7. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que o composto da fórmula I está contido numa quantidade de substância de pelo menos 20 % das substâncias activas.

8. Utilização de um composto da fórmula I para a produção 12 3 de uma solução para perfusão, em que os radicais R , R e R são como definidos na reivindicação 1.

9. Utilização de um composto da fórmula I para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de dores, em que os radicais R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1.

10. Processo para a produção de compostos da fórmula I: 3

na qual um composto da fórmula II ou um sal deste

ou um sal deste e um composto da fórmula III

4 são utilizados e em que R1 representa um radical de alquila Ci_6 e os radicais R2 e R3 são seleccionados, independentes entre si, do grupo composto por átomos de hidrogénio, grupos de metila e de acetila. 11. 0 processo de acordo com a reivindicação 10, em que R1 representa um grupo de metila e os radicais R2 e R3 representam átomos de hidrogénio.