PT1853218E

PT1853218E - Comprimidos revestidos por um filme, contendo trofosfamida, e processo para a sua preparação

Info

Publication number: PT1853218E
Application number: PT67068684T
Authority: PT
Inventors: Berthold Roessler
Original assignee: Baxter Int; Baxter Healthcare Sa
Priority date: 2005-02-25
Filing date: 2006-02-10
Publication date: 2013-07-23
Also published as: US20090117186A1; CA2598759A1; EP1853218A2; WO2006089651A2; DE102005008797A8; DK1853218T3; WO2006089651A3; EP1853218B1; ES2427818T3; DE102005008797A1; CA2598759C

Description

1

DESCRIÇÃO "COMPRIMIDOS REVESTIDOS POR UM FILME, CONTENDO TROFOSFAMIDA, E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO" A presente invenção refere-se a comprimidos revestidos por um filme, contendo trofosfamida, para administração oral, e a um processo para a sua preparação. A trofosfamida (3-(2-cloroetil)-2-[bis-(2-cloroetil)-amino]-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafosforino-2-óxido) , é um promedicamento, que é transformado no corpo em formas ativas dos agentes citostáticos de alquilação ifosfamida e ciclofosfamida. Na transformação da trofosfamida forma-se o produto de decomposição numa proporção de 6:1 (ifosfamida: ciclofosfamida).

Ambos os produtos de decomposição da trofosfamida são substâncias bem conhecidas e suficientemente comprovadas na terapia medicamentosa de doenças de tumores. A substância ativa citotóxica trofosfamida é utilizada atualmente na terapia medicamentosa de tumores linforreticulares e hemoblastoses. Para o efeito, é ministrada diariamente, por via oral, numa dosagem de 50 mg a 150 mg, na terapia de manutenção. A trofosfamida ("Jxote") é utilizada em especial na terapia dos pacientes em casa. Isto exige que o ambiente dos pacientes seja protegido, especialmente contra uma eventual contaminação pela substância ativa citotóxica. Para este efeito, uma forma para administração oral da trofosfamida tem que ser envolvida ou revestida de forma apropriada, para que não se liberte da embalagem, descontroladamente, qualquer porção da substância ativa. 2

Os métodos habituais de envolvimento ou de revestimento são a preparação de comprimidos revestidos, drageias ou comprimidos revestidos por filmes [ver, por exemplo, Voigt, Tecnologia Farmacêutica]. A natureza da cobertura ou do revestimento depende das propriedades da substância ativa e da sua suscetibilidade em relação ao processo de produção da respetiva forma de apresentação. As substâncias ativas sensíveis à hidrólise, como a trofosfamida, não são, habitualmente, postas na forma de drageias (utilização de um xarope aquoso de açúcar, tépido) nem revestidas com suspensões aquosas de filmes, visto que a substância ativa se decompõe.

Por conseguinte, em virtude da sensibilidade da trofosfamida à hidrólise, é conhecido atualmente, como forma de apresentação, apenas um comprimido revestido, no qual o núcleo que contém a substância ativa está envolvido por uma cobertura de substâncias auxiliares da preparação de comprimidos. Tecnicamente, isto é realizado de uma forma em que, primeiro, o núcleo do comprimido é prensado, com um pouco de substâncias auxiliares, numa máquina de produção de comprimidos, e em seguida este núcleo é de novo prensado, sendo novamente comprimido em torno do núcleo um leito de substâncias auxiliares. Como resultado, por meio deste "revestimento seco", a substância ativa no núcleo é envolvida completamente por um revestimento de substâncias auxiliares. Este revestimento de substâncias auxiliares protege da humidade a substância ativa sensível à hidrólise, para impedir a sua decomposição, e protege ao mesmo tempo os pacientes e o seu ambiente de uma contaminação com a substância ativa altamente potente. Não foi descrita, até ao presente, no estado da técnica, a produção de um comprimido revestido por um filme contendo a 3 trofosfamida, em virtude da sensibilidade à hidrólise desta substância ativa. A patente US 4,218,471 descreve um processo para o tratamento de ações colaterais neurotóxicas em pacientes que são tratados com agentes de alquilação citostáticos. Este processo utiliza, inter alia, comprimidos revestidos que contêm trofosfamida. 0 revestimento, neste caso, é preparado a partir de um granulado seco.

Hempel et al. , Câncer Chemotherapy and Pharmacology, Vol. 40, n° 1, 1997, páginas 45-50, investigaram a farmacocinética da trofosfamida e dos seus metabolitos. Neste caso, a trofosfamida foi administrada oralmente.

As patentes US 5,158,776 ou EP 0 469 440 descrevem cápsulas e comprimidos que contêm ifosfamida. Os comprimidos podem ser revestidos com dispersões aquosas apropriadas, num processo de pulverização. O documento WO 99/65499 descreve comprimidos revestidos por um filme, que contêm ciclofosfamida. Estes são revestidos com uma suspensão aquosa num processo por pulverização. A patente US 5,047,246 descreve comprimidos revestidos que contêm ciclofosfamida. O revestimento é preparado, neste caso, a partir de um granulado seco. A patente DE 42 44 466 descreve um processo para a produção de pseudolatices e de microparticulas e nanoparticulas, que podem ser utilizados, inter alia, para a produção de filmes de difusão, que, por sua vez, podem ser utlizados para a produção de comprimidos revestidos por filmes. Além disso, é descrito um processo para a produção de microparticulas 4 que contêm substâncias ativas, que também podem conter, por exemplo, ciclofosfamida.

Por conseguinte, a presente invenção tem como objetivo revelar comprimidos, revestidos por um filme, que contêm trofosfamida, assim como um processo para a preparação destes comprimidos revestidos por um filme.

Este objetivo é solucionado por meio das formas de realização caraterizadas nas reivindicações. É apresentado, em especial, um comprimido revestido por um filme, o qual compreende um núcleo que contém trofosfamida, e um filme ou revestimento, sendo este filme obtido por aplicação, sobre o núcleo, de uma suspensão aquosa que contém um ou vários agentes que formam filme. 0 núcleo do comprimido revestido por um filme de acordo com a invenção possui de preferência cerca de 20 mg até cerca de 200 mg, mais preferivelmente de cerca de 50 mg até cerca de 100 mg, e especialmente de preferência cerca de 50 mg de trofosfamida como componente farmaceuticamente ativo de cada comprimido revestido por um filme. A massa total dos comprimidos revestidos por um filme, de acordo com a invenção, situa-se de preferência em cerca de 100 mg até 400 mg, mais preferivelmente cerca de 100 mg até cerca de 200 mg, especialmente de preferência 140 a 170 mg, sendo a massa total do comprimido revestido por um filme ajustada de preferência em função da proporção de trofosfamida. A proporção do filme situa-se de preferência num intervalo de cerca de 15 até cerca de 15%, mais preferivelmente de cerca de 2% até cerca de 10%, especialmente de preferência cerca de 3% até cerca de 6%, referida à massa total do comprimido revestido por um filme de acordo com a invenção. 5 A proporção do um ou vários agentes que formam filme situa-se num intervalo de cerca de 30% até cerca de 70%, referido à massa total do filme. O agente que forma filme, utilizado de acordo com a invenção, não está sujeito a qualquer limitação especial, contanto que seja farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização preferida, o agente que forma filme é um polímero sintético ou parcialmente sintético, podendo ser enumerados, a título de exemplos, derivados de celulose, como hipromelose, carboximetil-celulose, hidroxietilcelulose ou hidroximetilcelulose, derivados de polivinilo, tais como acetatoftalato de polivinilo ou polivinilpirrolidona, derivados de ácido poli(meta)acrílico, como Eudragit NE, Eudragit E ou Eudragit L 30, ftalatos de celulose, como ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, e goma-laca. 0 núcleo que contém a trofosfamida pode conter substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis e/ou substâncias de suporte, conhecidas no estado na técnica, como por exemplo, aglutinantes, agentes desintegrantes e/ou lubrificantes correntes, nas frações em peso comuns para a preparação de comprimidos. A suspensão aquosa para a preparação do filme, contendo um ou vários agentes de formação de filme, pode conter igualmente substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, conhecidas no estado da técnica, tais como polietilenoglicóis, dióxido de titânio, agentes anti-espumação (por exemplo, dimeticona) ou meios tensioativos (por exemplo, polissorbatos).

Um outro objetivo da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um comprimido revestido por um filme, definido anteriormente, em que a formação do filme, ou o revestimento ou a cobertura do núcleo que contém a trofosfamida, é realizado por pulverização de uma suspensão aquosa, a qual contém um ou vários agentes de 6 formação de filme, tal como foram definidos anteriormente, a uma temperatura de cerca de 20 °C até cerca de 40 °C, de preferência de cerca de 22 °C até cerca de 35 °C, especialmente de preferência a cerca de 24 °C até cerca de 30 °C. O débito de pulverização para a aplicação da suspensão do agente que forma filme pode situar-se de preferência num intervalo de cerca de 5 a cerca de 25 mL/min, mais preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 20 mL/min, por cada 4,5 kg de núcleos de comprimidos. A aplicação de um filme no núcleo que contém a trofosfamida, ou a aplicação, sobre o núcleo, da suspensão aquosa anteriormente definida, por pulverização, não está sujeita, no que se refere ao dispositivo utilizado para o efeito, a qualquer limitação especial, e pode ser realizada, por exemplo, numa caldeira de dragear. Além disso, podem ser também utilizados outros processos de revestimento por pulverização, conhecidos no estado da técnica, como por exemplo, processos em leito turbulento, o processo "Accela-cota" ou o processo "Glatt-Coater", por adaptação apropriada ao processo de acordo com a invenção.

Surpreendentemente, com o processo de acordo com a invenção é possível impedir uma decomposição hidrolítica da substância ativa trofosfamida devida a um contato com a suspensão aquosa, por conservação dos parâmetros do processo anteriormente indicados. Além disso, a manutenção destes parâmetros do processo, ou de um controle do processo neles baseada, tem uma importância particular, visto que a trofosfamida possui um ponto de fusão relativamente baixo de 51 °C e a partir de cerca de 40 °C tem tendência para sinterizar. Por conseguinte, não é possível realizar-se um aquecimento comum do leito de núcleos de comprimidos, por exemplo, numa caldeira de 7 dragear, para uma secagem rápida da água da suspensão do filme.

Numa forma de realização de acordo com a invenção, para a produção de comprimidos revestidos por um filme, que contêm a trofosfamida, são produzidos primeiro núcleos de comprimidos com uma prensa de comprimidos rotativa convencional. Neste caso, são utilizadas substâncias auxiliares correntes para a produção de comprimidos, tais como aglutinantes, desintegrantes e lubrificantes. Os núcleos de comprimidos assim obtidos são transportados para uma caldeira de dragear, devendo ser tidas em consideração as quantidades de núcleos, condicionadas pelo tamanho da caldeira. 0 leito de núcleos na caldeira de dragear é mantido continuamente em movimento por meio de uma rotação permanente da caldeira, enquanto é soprado ar tépido no leito de núcleos, a cerca de 20 até cerca de 30 °C, de preferência de cerca de 25 a cerca de 28 °C. Quando é alcançada uma temperatura, no leito de núcleos, de cerca de 20 a cerca de 28 °C, pode ser pulverizada, por meio de um bocal, a suspensão aquosa contendo um ou vários agentes de formação de filme, podendo esta operação ser realizada continuamente com um débito de, por exemplo, 10 a 20 mL/min. O bocal utilizado de acordo com a invenção, o débito da pulverização e a pressão na caldeira de dragear são adaptados, de forma conhecida, à quantidade de núcleos de comprimidos. Nestas condições, o ar aquecido seca rapidamente o excesso de água que é aplicada sobre os núcleos, assim como a suspensão já aplicada, de forma que a substância ativa trofosfamida, hidroliticamente instável, só pode entrar em contato com a água durante um período de tempo muito curto e, por conseguinte, é evitada uma decomposição da substância ativa.

Os exemplos que se seguem servem para uma melhor elucidação da presente invenção, sem serem limitativos. Os parâmetros indicados nos exemplos 1 e 3 e as formulações são baseados numa quantidade de preparação de 30 000 núcleos de comprimidos.

Exemplo 1: comprimidos de trofosfamida revestidos por um filme, com um filme que contém um derivado de celulose

Um comprimido de trofosfamida revestido por um filme tem a seguinte composição:

Constituintes Quantidade Núcleos de comprimidos Trofosfamida 50,000 mg Lactose monohidrato (Lactose D10) 50,000 mg Celulose microcristalina (Avicel PH 101) 30,000 mg Fécula de milho 10,000 mg Talco 9, 000 mg Silica coloidal (Aerosil 200 V) 1,000 mg Σ 150,000 mg Filme Hipromelose (Pharmacoat) 3,428 mg Polietilenoglicol 6000 1,429 mg Dióxido de titânio (Pretiox) 0,971 mg Amarelo Sicovit 10 E 172 0,143 mg Dimeticona (Silfar SE4) 0,029 mg Σ 6, 000 mg Comprimido revestido por um filme Σ 156,000 mg

Os constituintes indicados sob "núcleos de comprimidos" são peneirados e misturados homogeneamente; podem ser utilizados para o efeito sistemas misturadores comuns. Em seguida, a mistura em pó é moldada por compressão em comprimidos de cerca de 150 mg, numa prensa rotativa. 9

Os núcleos de comprimidos são transferidos para uma caldeira de dragear e, sob uma rotação constante, são

aquecidos levemente com ar tépido a cerca de 25 °C. A suspensão de filme, com os constituintes indicados sob "filme", é pulverizada continuamente sobre os núcleos de comprimidos, por meio de um bocal, sendo ao mesmo tempo o solvente evaporado pelo ar tépido.

Os parâmetros do processo para um preparação de 30 000 comprimidos revestidos por um filme são indicados no exemplo 3.

Exemplo 2: comprimidos de trofosfamida revestidos por um filme, com um filme que contém um derivado de poliacrilato

Também é possivel a preparação de comprimidos de trofosfamida mediante a utilização de poliacrilatos substituídos, como Eudragit NE. A composição dos núcleos de comprimidos, neste caso, é a mesma do exemplo 1, sem alterações, variando simplesmente a composição do filme de revestimento dos comprimidos. A composição de cada comprimido revestido por um filme está indicada no quadro a seguir:

Constituintes Quantidade Núcleos de comprimidos Trofosfamida 50,000 mg Lactose monohidrato (Lactose D10) 50,000 mg Celulose microcristalina (Avicel PH 101) 30,000 mg Fécula de milho 10,000 mg Talco 9, 000 mg Sílica coloidal (Aerosil 200 V) 1,000 mg Σ 150,000 mg Filme Talco 2,103 mg Eudragit NE 30 D 1,402 mg 10 10 Polietilenoglicol 6000 0,701 mg Polissorbato 80 (Tween 80) 0,140 mg Dióxido de titânio (Pretiox) 1,402 mg Amarelo Sicovit 10 E 172 0,126 mg Carboximetilcelulose de sódio (Tylopur C30) 0,122 mg Dimeticona (Silfar SE4) 0,014 mg Σ 6, 000 mg Comprimido revestido por um filme Σ 156,000 mg A preparação dos comprimidos revestidos por um filme é realizada analogamente à descrição nos exemplos 1 e 3.

Exemplo 3: parâmetros do processo para uma preparação de 30 000 comprimidos revestidos por um filme, em caldeira de dragear Óptima E 6.5 1/min 25 °C 28 °C 10 - 15 mL/min 0, 8 mm 3.5 bar 65 min 5 min sistema de pulverização: velocidade de rotação da caldeira de dragear: temperatura do leito de núcleos temperatura de ventilação: débito de pulverização: bocal: pressão: tempo de pulverização: tempo de secagem:

Exemplo 4: comprimidos de trofosfamida revestidos por um filme, com um filme gue contém um derivado de celulose e uma dosagem de 100 mg A preparação dos comprimidos revestidos por um filme, com uma dosagem de 100 mg para cada forma de apresentação individual, é realizada analogamente à descrição nos 11 exemplos 1 e 3, sendo a composição indicada no quadro a seguir.

Um comprimido de trofosfamida a 100 mg, revestido por um filme, tem a seguinte composição:

Constituintes Quantidade Núcleos de comprimidos Trofosfamida 100,000 mg Lactose monohidrato (Lactose D10) 20,000 mg Celulose microcristalina (Avicel PH 101) 15,000 mg Fécula de milho 5,000 mg Talco 9, 000 mg Sílica coloidal (Aerosil 200 V) 1,000 mg Σ 150,000 mg Filme Hipromelose (Pharmacoat) 3,428 mg Polietilenoglicol 6000 1,429 mg Dióxido de titânio (Pretiox) 0,971 mg Amarelo Sicovit 10 E 172 0,143 mg Dimeticona (Silfar SE4) 0,029 mg Σ 6, 000 mg Comprimido revestido por um filme Σ 156,000 mg

Exemplo 5: comprimidos de trofosfamida revestidos por um filme, com um filme que contém um derivado de celulose e com uma dosagem de 100 mg e com uma massa de um comprimido de 200 mg

Constituintes Quantidade Núcleos de comprimidos Trofosfamida 100,000 mg Lactose monohidrato (Lactose D10) 50,000 mg Celulose microcristalina (Avicel PH 101) 30,000 mg Fécula de milho 10,000 mg 12

Talco 9, 000 mg Silica coloidal (Aerosil 200 V) 1,000 mg Σ 200,000 mg Filme Hipromelose (Pharmacoat) 5,142 mg Polietilenoglicol 6000 2,144 mg Dióxido de titânio (Pretiox) 1,456 mg Amarelo Sicovit 10 E 172 0,215 mg Dimeticona (Silfar SE4) 0,044 mg Σ 9, 000 mg Comprimido revestido por iam filme Σ 209,000 mg A preparação dos comprimidos revestidos por um filme é realizada analogamente à descrição no exemplo 1 e no exemplo 3.

Exemplo 6: estabilidade em armazenagem de um comprimido de trofosfamida revestido por um filme, do exemplo 1

Numa armazenagem de comprimidos de trofosfamida revestidos por um filme, de acordo com o exemplo 1, a 25 °C, foram determinados os seguintes valores:

Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses Teor 100% 100% 99% 99% 100%

Lisboa, 16 de Julho de 2013

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Comprimido revestido por um filme, compreendendo um núcleo que contém trofosfamida, e um filme, obtido por aplicação, sobre o núcleo, de uma suspensão aquosa que contém um ou vários meios que formam filme.

2. Comprimido revestido por um filme, de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de trofosfamida como constituinte farmaceuticamente ativo está situada num intervalo entre 20 mg e 200 mg por cada comprimido revestido por um filme.

3. Comprimido revestido por um filme, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, que possui uma massa total situada no intervalo entre 100 mg e 300 mg.

4. Comprimido revestido por um filme, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, em que a proporção do filme está situada num intervalo entre 1% e 15%, referido à massa total do comprimido revestido por um filme.

5. Comprimido revestido por um filme, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, em que a proporção do um ou vários meios que formam filme está situada no intervalo entre 30% e 70%, referida à massa total do filme.

6. Comprimido revestido por um filme, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, em que o meio que forma filme é escolhido do grupo que consiste em derivados de celulose, derivados de polivinilo e derivados de ácido poli(meta)acrilico. 2

7. Processo para a preparação de um comprimido revestido por um filme, definido numa das reivindicações 1 a 6, em que a cobertura, por um filme, do núcleo que contém a trofosfamida, é realizada por meio da pulverização, sobre o núcleo, de uma suspensão aquosa que contém um ou vários meios que formam filme, a uma temperatura de 20 °C até 40 °C.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o débito da pulverização para a aplicação da suspensão aquosa se situa no intervalo entre 5 e 25 mL/min.

9. Processo de acordo com as reivindicações 7 ou 8, em que o revestimento com o filme é realizado numa caldeira de dragear, ou por meio de processos em camada turbulenta, do processo "Accela-cota" ou do processo "Glatt- Coater". Lisboa, 16 de Julho de 2013