PT1844029E - Novos derivados oxima heterocíclicos, métodos para a sua preparação, e sua utilização a título de agentes hipoglicémicos ou hipolipidémicos - Google Patents

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DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS OXIMA HETEROCÍCLICOS, MÉTODOS PARA A SUA PREPARAÇÃO, E SUA UTILIZAÇÃO A TÍTULO DE AGENTES HIPOGLICÉMICOS OU HIPOLIPIDÉMICOS" A invenção presente diz respeito a novos derivados de oximas heterocíclicas, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm.

Os compostos descritos na invenção presente são novos e apresentam propriedades farmacológicas especialmente interessantes: trata-se de excelentes agentes hipoglicemiantes e hipolipidemiantes. 0 tratamento da diabetes não dependente da insulina do tipo II continua a não ser satisfatório apesar de terem sido colocados no mercado diversos derivados hipoglicemiantes orais destinados a facilitar a secreção da insulina e a favorecer a sua acção ao nível dos tecidos periféricos alvo.

Durante os últimos dez anos, uma classe de compostos com a estrutura de tiazolidinadiona (US 5.089.514, US 5.306.726) demonstrou uma actividade antidiabética marcada favorecendo a sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos alvo (músculos esqueletais, fígado, tecido adiposo) em modeles animais da diabetes não dependente de insulina do tipo II. Estes 2 compostos diminuem igualmente as taxas de insulina e de lipidos nesses mesmos modelos animais e induzem in vitro a diferenciação das linhagens celulares de pré-^-adipócitos em adipócitos (A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130 ;,R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398). 0 tratamento das linhagens celulares pré-adipocitárias com a tiazolidinadiona, Rosiglitazona, leva a uma indução da expressão de genes específicos do metabolismo lipídico tal gomo o aP2 e a adipsina, bem como à expressão dos transportadores da glucose GLUT1 e GLUT4, sugerindo que o efeito das tiazolidinadionas.observado in vivo pode ser mediado pelo tecido adiposo. Este efeito específico é obtido pela estimulação dos factores nucleares de transcrição: «peroxisome proliférator-activated receptor gamma» (PPAR γ2). Estes derivados são susceptíveis de restaurar a sensibilidade à insulina ao nível dos tecidos periféricos tais como o tecido adiposo e os' músculos esqueletaís (J.E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245).

No entanto, os derivados com estrutura de tiazolidiKadiona (troglitazona, rosiglitazona) demonstraram no homem efeitos secundários inquietantes, nomeadamente problemas hepáticos (Script N° 2470, 1999, 8 Set° 25) . Muitos agentes hipoglicemiantes apresentam efeitos secundários importantes (hepáticos, cardíacos, hematopoiéticos.) que limitam a sua utilização a longo termo no tratamento da diabetes não dependente de insulina de 3 tipo II. O desenvolvimento de novos agentes terapêuticos menos tóxicos e activos a longo termo é absolutamente necessário nesta patologia.

Por outro lado, a hiperlipidémia é amiúde observada nos diabéticos (Diabete Care, 1995, 18 (suplemento 1), 86/8/93). A associação da hiperglicémia com a hiperlipidémia favorece o risco de doenças cardiovasculares nos diabéticos. A hiperglicémia, a hiperlipidémia e a obesidade tornaram-se patologias do mundo moderno marcado por um consumo de alimentos em grande quantidade e por uma falta de exercício crónica. 0 aumento da frequência destas patologias contribui para a necessidade de se desenvolverem novos agentes terapêuticos activos nestas doenças: compostos que apresentem uma actividade excelente, hipoglicemiante e hípolipidemiante enquanto evitam os efeitos secundários observados com as tiazolidinadionas são portanto muito úteis para o tratamento e/ou a profilaxia destas patologias e em especial estão indicados no tratamento da diabetes não dependente da insulina, de tipo II, para diminuir a resistência à insulina periférica e para normalizar o controlo da glucose.

Os compostos da invenção presente, para além de serem novos, cumprem critérios farmacológicos e constituem excelentes agentes hipoglicemiantes e hipolipidemiantes. 4 A invenção presente di2 respeito mais em especial aos compostos com a fórmula (I):

na qual: • X represente um átomo de oxigénio ou de enxofre, • A represente uma cadeia alquileno (C^-Ce) da qual um grupo CH2 pode ser opcionalmente substituído por um heteroátomo seleccionado de entre oxigénio ou enxofre, ou por um grupo NRa (no qual Ra represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cê) linear ou ramificado) , ou por um grupo fenileno ou naftileno, • R1 e R2, iguais ou diferentes, representem um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, alcenilo (C2-C6) linear ou ramificado, alcinilo (C2-C6) linear ou ramificado, arilo, arilalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, arilalcenilo (C2-Ce) linear ou - 5 - ramificado, arilalcinilo (C2-C6) linear ou ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo {C1-C6) linear ou ramificado, heteroarilalcenilo {C2-C5} linear ou ramificado, heteroarilalcinilo (C2-Cg) linear ou ramificado, cicloalquilo (C3—Ce) , cicloalquil (C3-Cg) -alquilo (Cx~C6) linear ou ramificado ou polihalogenoalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado; • R3 e R4, iguais ou diferentes, representem um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo R, OR ou NRR1, em que R e RT, iguais ou diferentes, representem um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cx-Cg) linear ou ramificado, alcenilo (C2-C6) linear ou ramificado, alcinilo (C2~Cg) linear ou ramificado, arilo, arilalquilo. (Cx-C6) linear ou ramificado, arilalcenilo (C2-C6) linear ou ramificado, arilalcinilo (C2-Cg) linear ou ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo (C2-Cg) linear ou ramificado, heteroarilalcenilo (C2-C6) linear ou ramificado, heteroarilalcinilo (C2-C6) linear ou ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil {C3-C8) -alquilo (Cx-Cg) linear ou ramificado ou polihalogenoalquilo (Οχ-Cg) linear ou ramificado, 6 ou R3 e R4 formem em conjunto com os átomos de carbono a que se ligam,· quando se ligarem a dois átomos de carbono adjacentes, um ciclo comportando 5 ou 6 membros e podendo conter opcionalmente um heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, enxofre e azoto, • B represente um grupo alquilo (Ci~C6)· linear ou ramificado, ou alcenilo (C2~Cs) linear ou ramificado, sendo estes grupos substituídos: ♦ por um grupo com a fórmula (II):

na qual: R5 represente um grupo NRR’ ,

-OR Z

JL*. JL

Z

II —N(R)C—R' ou -N(R)C—OR' nas quais Z represente um átomo de oxigénio ou de enxofre e R e R', iguais ou diferentes, sejam tais como se definiram acima, 7 ♦ e R6 represente um grupo arilo, arilalquilo cuja parte alquilo contenha entre 1 e 6 átomos de carbono e possa ser linear ou ramificada, heteroarilo, heteroarilalquilo cuja parte alquilo contenha 1 a 6 átomos de carbono e possa ser linear ou ramificada, CN, tetrazole, -0R, -NRR', —N(R)-C—R', —N(R)-jj—OR'

Z Z -ο-Γκ, ou 0 nos quais Z seja tal .como se definiu acima e R e R', iguais ou diferentes, possam assumir os mesmos valores que se definiram acima, ♦ ou por um grupo R7 em que R7 represente um grupo CN, tetrazole,

—NO^j:—OR ou —o—(CH2)-

R8 R? òr^d—COOR nos quais Z seja tal como se definiu acima e R e R', iguais ou diferentes, possam assumir os mesmos valores definidos acima, n 8 represente Ο, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e R8 e R9, iguais ou diferentes, representem um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci—Cg) linear ou ramificado, devendo entender-se que R8 e R9 não podem representar simultaneamente um átomo de hidrogénio, ou B represente um grupo com a fórmula (II) ou um grupo R7 tais como se definiram acima, devendo entender-se que: * a oxima R1-C (=N-ORz) - pode assumir uma configuração Z ou E, * por arilo deve entender-se um grupo fenilo, naftilo ou bifenilo, podendo estes grupos estar opcionalmente hidrogenados em parte, * por heteroarilo se entende qualquer grupo aromático monociclico ou biciclico contendo 5 a 10 membros, podendo ser opcionalmente hidrogenado em parte em um dos ciclos, no caso dos heteroarilos biciclicos, e contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre e azoto, os grupos arilo e heteroarilo que deste modo se definiram podendo ser opcionalmente substituídos com 1 a 3 iguais ou diferentes grupos ^ J , seleccionados de entre 9 alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, polihalogenoalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, alcoxilo (Ci-Cê) linear ou ramificado, hidroxilo, carboxilo, formilo, acilo (Ci-Cõ) linear ou ramificado, aroilo, NRbRc (no qual Rb e Rc, iguais ou diferentes, representem um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo {Ci~Ce) linear ou ramificado, arilo ou heteroarilo), éster, amida, nitro, ciano, ou átomos de halogéneo, os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Entre os ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, podem citar-se a titulo não limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, metanossulfónico, canfórico, oxálico, etc...

Entre as bases aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, podem citar-se a título não limitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilamina, a terc-butilamina, etc...

De modo preferido, o grupo R1-C (=N-OR2) - está em posição b ou c. 10 O grupo preferido para R3 e para R4 é o átomo de hidrogénio.

Preferivelmente, A representa uma cadeia alquileno na qual um grupo 0¾ pode opcionalmente ser substituído por um heteroátomo e mais em especial por um átomo de oxigénio.

Mais especificamente, a invenção diz respeito aos compostos com a fórmula (I) para os quais A representa um grupo etilenoxilo.

Os grupos R2 preferidos são o átomo de hidrogénio e o grupo alquilo, como por exemplo o grupo metilo. R1 representa vantajosamente um grupo fenilo não substituído ou substituído com um ou diversos substituintes seleccionados entre os grupos tais como alquilo, alcoxilo, e átomos de halogéneo, e mais especificamente R1 representa um grupo fenilo não substituído.

Os grupos B preferidos são os grupos alquilo ou alcenilo, e mais em especial os grupos alquilo, substituídos com um grupo COOR* OR* COOR* NHCORy .COOR*

OU NKyRa ,COOR* MHCOORy 11 nos quais Rx, Ry e Rz, iguais ou diferentes, representam: um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo tal oomo por exemplo os grupos met-ilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, um grupo polihalogenoalquilo tal como por exemplo os grupos trifluorometilo ou trifluoroetilo, ou um grupo fenilo ou benzilo.

Mais especificamente, a invenção diz respeito aos compostos com a fórmula (I) para os quais B representa um grupo alquilo ou alcenilo substituído com um grupo COOR* em que Rx, e Ry sejam tais como foram definidos acima. B" representa igualmente de forma vantajosa um grupo ÇH* P«3 0—(CH2)—C-COORx - 12 na qual n e Rx sejam tais como foram definidos acima.

De forma ainda mais preferida, B represente um grupo COOK*

~CHK ORy no qual Rx et Ry sejam tais como foram definidos acima.

De forma muito vantajosa, a invenção diz respeito aos compostos com a fórmula (I) para os quais: X represente um átomo de oxigénio ou de enxofre, —CHj—CHj—0— . A represente uma cadeia R3 e R4 representem em simultâneo um átomo de hidrogénio, R2 represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, R1 represente um grupo fenilo não substituído, COOR,

— chK B represente um grupo ORy 13 no qual Rx e Ry sejam tais como foram definidos acima.

Ainda mais específicamente, a invenção diz respeito aos compostos com a fórmula (I) que sejam: * o 2-etoxi-3-[4-{2 — {7-[(metoxi- imino)(fenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-4-il}etoxi)fenil]propanoato de etilo, * o 3-[4-(2—{7-[(metoxi-imino)(fenil)metil]-3- " oxo-2,3-dihidro-4íf-l, 4-benzotiazin-4- il} etoxi)fenil]-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)propanoato de etilo, * o 2-etoxi-3-[4-(2 — {6-[(metoxi- imino) (fenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il}etoxi}fenil]propanoato de etilo, * o 2-etoxi-3-[4-(2 —{7-[(hidroxi- imino) (fenil)metil] -3-oxo-2,3-dihidro-4JT-l, 4-benzotiazin-4-il}etoxi)fenil]propanoato de etilo, * o 3-[4-(2-{7-[(hidroxi-imino)(fenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-4- il}etoxi)fenil]-2-(2,2,2- trifluoroetoxi}propanoato de etilo, 14 * o 2-etoxi-3-[4-< 2 — {6-[(hidroxi- imino)(fenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il}etoxi)fenil]propanoato de etilo, * o ácido 2-etoxi-3-[4-(2—{7—[(hidroxi-imino)(fenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-4-il}etoxi)fenil]propanóico, * o ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{7-[(metoxi-imino)(fenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-4F-l,4-benzotiazin-4-il}etoxi)fenil]propanóico, * o ácido 3-[4-(2—{7 —[(hidroxi- imino) (fenil)metil] -3-oxo-2,3-dihidro-4íí-l, 4-benzotiazin-4-il}etoxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanóico, * o ácido 3-[4-(2-{7-[(metoxi- imino) (fenil) me til] -3-oxo-2,3-dihidro-4íf-l, 4-benzotiazin-4-il}etoxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanóico, * o ácido 2-etoxi-3-[4-(2—{6-[(hidroxi- imino)(fenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il}etoxi)fenil]propanóico, * o ácido 2-etoxi-3-[4-(2—{6-[(metoxi-imino) (fenil)metil] -3-oxo-2,3-dihidro-4íí-l, 4-benzoxazin-4-il}etoxi)fenil]propanóico. 15

Os enantiómeros, diastereómeros bem como os sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos compostos preferidos da invenção fazem parte integrante da invenção. A invenção presente diz igualmente respeito ao processo de preparação dos compostos com a fórmula (I) caracterizado por se utilizar como matéria-prima um composto com a fórmula (III):

P) na qual R1 e X sejam tais como se definiram para a fórmula (I) , com o qual se condensa em meio básico um composto com a fórmula (IV):

(IV) na qual A, B, R3 e R4 sejam tais como se definiram para a fórmula (I) e Hal represente um átomo de halogéneo, para se obter o composto com a fórmula (V):

(V) 16 A

R!

Ο ,Ο na qual R1, R3, R4, A, B e X sejam tais como se definiram para a fórmula (I), que se submete à acção de um composto . com a fórmula R20-NH2 na qual R2 seja tal como se definiu para a fórmula (I), para se obter o composto com a fórmula (I):

NOR2 que se pode purificar utilizando uma técnica clássica de separação, e que se transforma, se tal se pretender, nos seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico, e cujos isómeros são evèntualmente separados por uma técnica clássica de separação.

Uma variante vantajosa diz respeito ao processo de fabricação dos compostos com a fórmula (I) caracterizada 17 por se utilizar como matéria-prima um composto com a fórmula (III): 17

como foram definidos na qual R1 e X sejam tais para a fórmula (I), com o qual se condensa um composto com a fórmula R20-NH2 na qual R2 seja tal como definido para a fórmula (I), para se obter o composto com a fórmula (VI):

na qual R1, R2 e X sejam tais como foram definidos para a fórmula (I), com o qual se condensa em meio básico um composto com a fórmula (IV):

Hal—A-

B (IV) 18 na qual A, B, R3 e R4 X sejam tais como foram definidos para a fórmula (I)e Hal represente um átomo de halogéneo, para se obter o composto com a fórmula (I):

que se pode purificar utilizando uma técnica clássica de separação, e que se transforma, se tal se pretender, nos seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico, e cujos isómeros são eventualmente separados de acordo com uma técnica clássica de separação.

Os compostos com a fórmula (III) são comerciais, ou são facilmente acessíveis a um especialista da técnica utilizando reacções clássicas da química, ou estão descritos na literatura.

Os compostos da invenção presente possuem propriedades farmacológicas muito interessantes.

Estes compostos demonstram nomeadamente uma excelente actividade na diminuição das taxas de glucose no sangue. Estas propriedades justificam a sua aplicação terapêutica no tratamento e/ou na profilaxia das 19 hiperglicémias, das dislipidémias e mais especificamente no tratamento das diabetes não dependentes da insulina, de tipo II, da intolerância à glucose, das patologias ligadas à síndroma X (incluindo a hipertensão, da obesidade, da resistência à insulina, da aterosclerose, da hiperlipidémia), das doenças arteriais coronárias e outras doenças cardiovasculares (incluindo a hipertensão arterial, a insuficiência cardíaca, a insuficiência venosa), das doenças renais (incluindo as glomerulonefrites, das glomeruloescleroses, da síndroma nefrótica, da nefroesclerose hipertensiva), das retinopatias, das patologias ligadas à activação das células endoteliais, da psoriase, da síndrome poliquística dos ovários, da demência, das complicações diabéticas e da osteoporose.

Eles podem ser utilizados a título de inibidores da aldose reductase, para melhorar as funções cognitivas na demência e as complicações da diabetes, as doenças inflamatórias intestinais, as distrofias miotónicas, as pancreatites, a arteriosclerose, o xantoma. A actividade destes compostos é igualmente recomendada para o tratamento e/ou a profilaxia de outras doenças, incluindo a diabetes de tipo I, as hipertrigliceridémias, a síndrome X, a resistência à insulina, as dislipidémias nos diabéticos, as hiperlipidémias, a hipercolesterolémia, a hipertensão arterial, a insuficiência cardíaca, a doenças cardiovasculares nomeadamente a aterosclerose. 20

Para além disto, estes compostos são indicados para serem utilizados na regulação do apetite, nomeadamente na regulação do consumo de alimentos nos sujeitos que sofram de patologias tais como a obesidade, a anorexia, a bulimia e a anorexia nervosa.

Deste modo/ estes compostos podem ser utilizados na prevenção ou no tratamento da hipercolesterolémia, da obesidade, com efeitos vantajosos sobre a hiperlipidémia, a hiperglicémia, a osteoporose, a intolerância à glucose, a resistência à insulina ou as doenças nas quais a resistência à insulina corresponde a um mecanismo fisiopatológico secundário. A utilização destes compostos permite diminuir o colesterol total, o peso corporal, a resistência à leptina, a glucose no plasma, os triglicéridos, as LDL, as VLDL bem como os ácidos gordos livres no plasma. Eles podem ser utilizados em associação com os inibidores da HMG CoA reductase, os fibratos, o ácido nicotinico, a colestiramina, o colestipol, o probucol, o GLP1, a metformina, os biguanidos ou os inibidores da reabsorção da glucose, e podem ser administrados em conjunto ou em alturas diferentes para agirem em sinergia no paciente tratado.

Eles apresentam além disto uma actividade nas patologias cancerosas e nomeadamente nos cancros dependentes de hormonas tais como o cancro da mama e o 21 cancro do cólon, bem como um efeito inibidor dos processos de angiogénese implicados nestas patologias.

De entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, poderão citar-se mais em especial aquelas que são convenientes para administração pelas vias oral, parenteral, nasal, percutânea ou transcutânea, rectal, perlingual, ocular ou respiratória, e nomeadamente os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sublinguais, as saquetas, os pacotes, as gélulas, as glossettes, as tabletes, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos e as ampolas bebíveis ou inj ectáveis. A posologia varia consoante o sexo, a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica, ou dos tratamentos eventualmente associados, e escalona-se entre 0,1 mg e 1 g por 24 horas em 1 ou diversas tomadas. A invenção diz respeito igualmente a uma nova associação entre um derivado heterocíclico com a fórmula (I) tal como se definiu acima, e um agente antioxidante, para se obterem composições farmacêuticas úteis no tratamento e/ou na prevenção da obesidade e dos excessos de peso caracterizados por um índice de massa corporal superior a 25.

Os agentes antioxidantes de acordo com a invenção são mais em especial agentes anti-radicalares ou armadilhas 22 para radicais livres, agentes anti-lipoperoxidantes, agentes quelantes ou agentes capazes de regenerar os antioxidantes endógenos tais como a glutationa, a vitamina C ou a vitamina E, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico. 0 agente antioxidante da associação de acordo com a invenção é mais preferivelmente representado por derivados de quinonas tais como a ubiquinona ou coenzima Qio, que age como armadilha de radicais livres mas que é igualmente capaz de regenerar a vitamina E. A associação preferida de acordo com a invenção é a do ácido 3-{4-[2-(6-(hidroxi-imino-fenil)-metil-3-οχο-2,3-dihidro-4íf-benzo [1,4] oxazin-4-il) -etoxi] -fenil}-2-etoxi-propanóico com o coenzima Qi0.

Para além disto, a associação de acordo com a invenção possui propriedades farmacológicas completamente surpreendentes: a solicitante provou com efeito a existência de uma sinergia entre os dois compostos desta associação que permite obter-se uma diminuição muito significativa da massa gorda corporal, tornando-a útil no tratamento e/ou na prevenção da obesidade e dos excessos de peso caracterizados por um indice de massa corporal superior a 25. A obesidade atinge nos Estados unidos 20 % dos homens e 25 % das mulheres. São considerados como obesos os 23 pacientes com um índice de massa corporal (IMC = peso (kg) / altura2 (m2) ) superior ou igual a 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426). A obesidade (IMC ^ 30) e os excessos de peso (25 < IMC < 30) podem ter diversas origens: eles podem provir de uma desregulaçâo do consumo de alimentos, de uma desregulação hormonal ou ainda na sequência da administração de um tratamento: um tratamento anti-diabético de tipo II com sulfonilureias provoca nos pacientes um aumento de peso. De igual modo, na diabetes de tipo I (dependente da insulina), a insulinoterapia é igualmente uma fonte de aumento do peso corporal nos doentes (em Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746; Annals of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175). A obesidade e os excessos de peso são factores de risco bem estabelecidos para as doenças cardiovasculares: eles estão associados a um aumento significativo dos riscos de acidentes vasculares cerebrais, da diabetes não dependente da insulina porque predispões para a resistência à insulina, das dislipídémias e ao aparecimento de doenças macrovasculares (nefropatias, retinopatias, angiopatias). Há outras patologias que são consequência da obesidade ou do excesso de peso: podem citar-se em especial as pedras na vesícula, as disfunções respiratórias, diversas formas de cancro e no caso de uma obesidade muito severa a morte prematura (N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385; JAMA, 1993, 270, 2207-2212). 24 A associação de acordo com a invenção permite obter uma perda de peso que ainda que seja moderada diminui significativamente todos os factores de risco associados à obesidade (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9). A associação de acordo com a invenção tem portanto a sua utilidade no tratamento e/ou na prevenção da obesidade e dos excessos de peso caracterizados por um índice de massa corporal superior a 25. A invenção diz respeito portanto a uma associação entre um composto com a fórmula (I) e um agente antioxidante para se obterem composições farmacêuticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção da obesidade e dos excessos de peso caracterizados por um índice de massa corporal superior a 25 e inferior a 30.

Em particular, a associação de acordo com a invenção é útil no tratamento e/ou na prevenção da obesidade e dos excessos de peso caracterizados por um indice de massa corporal superior a 25 e inferior a 30, induzidos por um tratamento terapêutico, tal como o tratamento da diabetes de tipo I ou II. A invenção diz respeito portanto à utilização da associação entre um composto com a fórmula (I) e um agente antioxidante para a obtenção de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção da obesidade e dos excessos de peso caracterizados por um índice de massa 25 corporal superior a 25 e inferior a 30 induzidos por um tratamento terapêutico, tal como o tratamento da diabetes de tipo I ou II. A invenção diz respeito igualmente às composições farmacêuticas contendo a associação entre um composto com a fórmula (I) e um agente antioxidante tal como se definiu acima, em combinação com um ou diversos excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, podem citar-se mais em especial as que são convenientes para administração pelas vias oral, parenteral, nasal, os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, as tabletes, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, etc... A invenção diz respeito em especial às composições farmacêuticas que contenham um composto com a fórmula (I) tão como se definiu acima e um agente antioxidante tal como o coenzima Qio ou a vitamina E, em combinação com um ou diversos excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. A posologia varia de acordo com o sexo, a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica ou de tratamentos eventualmente associados e escalona-se entre 0,1 mg e 1 g de cada 26 componente da associação por 24 horas, em uma ou diversas tomadas.

As preparações e os exemplos que se seguem ilustram a invenção e não a limitam de modo algum.

Preparação 1: 7-{ [Metoxi-imino] -fen.il-metil}- 2H, 4ff-benzo[1,4]tiazin-3-ona

Passo A: 7-Benzoil-2B f 43.-benzo [1,4] tiazin-3-ona

Em 100 g de ácido polifosfórico, adicionam-se 7,4 g de ácido benzóico e depois 10 g de 4íT-benzo [1, 4] tiazin-3-ona. Eleva-se a temperatura até 160 °C sob agitação mecânica durante 6 horas.

Hidrolisa-se em seguida a solução, lava-se o precipitado com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e em seguida com álcool absoluto. Recristaliza-se o sólido obtido em tolueno para se obter o produto em titulo sob a forma de um pó beige.

Ponto de fusão: 211-213°C

Passo B: 7-{ [Metoxi-imino] -fenil-metil} -2Ά, 4H- benzo[l,4]tiazin-3-ona

Em 40 mL de metanol, dissolvem-se 5 g do composto obtido no Passo A e em seguida 3 g de cloridrato de metoxilamina e 5,7 g de piridina. Aquece-se a mistura ao 27 refluxo sob agitação durante 4 horas. Terminado o aquecimento, deixa-se precipitar o produto. Filtra-se o precipitado que corresponde ao isómero «E» do composto em título. Hidrolisa-se e acidifica-se o filtrado com HC1 3 N e separa-se o precipitado por filtração, o qual corresponde ao isómero «Z» do composto em titulo.

Ponto de fusão: 214-21$°C (isómero «E»), 138- 140°C (mistura de «E» com «Z»t a 12/28 %)

Preparação 2: 6-{[Metoxi-imino]-fenil-metil) - 2H,4ff-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Passo A: 6-Benzoíl-2R,4R-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Em 100 g de ácido polifosfórico, adicionam-se 8,2 g de ácido benzóico e em seguida 10 g de 2H-[1,4]-benzoxazin-3-ona. Aquece-se a mistura a 160°C sob agitação mecânica durante 6 horas.

Hidrolisa-se em seguida a solução, lava-se o precipitado com as águas-mães e com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e em seguida com álcool absoluto. Recristaliza-se o sólido obtido a partir de tolueno para se obter o produto em título sob a forma de um pó branco.

Ponto de fusão: 154-156°C 28

Passo B: 6- { [Metoxi-imino] -fenil-meÊil/-2H/.4H-bezizo [1,4] oxazin-3-ona

Em 40 mL de metanol, dissolvem-se 5 g do composto obtido no Passo A e em seguida 3 g de cloridrato de metoxilamina e 5,7 g de piridina. Aquece-se a mistura ao refluxo sob agitação durante 4 horas. Depois de se parar o aquecimento, hidrolisa-se e acidifica-se o filtrado com HC1 3 N e separa-se o precipitado por filtração, o qual corresponde ao composto em título.

. Ponto de fusão: 147-149°C

Preparação_3: 3-{4-[2-(7-Benzoíl-3-oxo-2,3- dihidro-4JI-benzo [1,4] tiazin-4-il) -etoxi] -£enil}-2-etox±-propanoato de etilo

Em 30 mL de dimetilformamida, dissolve-se 1 g do composto obtido no Passo A da Preparação 1 e adiciona-se-lhe 1 g de carbonato de potássio, e depois deixa-se sob agitação a 80°C durante uma hora. Dissolve-se 3—[4—(2— cloroetoxi)-fenil]-2-etoxi-propanoato de etilo (1,67 g) na quantidade mínima de dimetilformamida e deixa-se sob agitação a 110°C durante uma noite. Evapora-se em seguida a dimetilformamida, e hidrolisa-se a solução e acidifica-se. Extrai-se a fase aquosa com diclorometano, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se a fase orgânica. Purifica-se o resíduo sobre silicagel com tolueno e acetato de etilo (a 8/2) como eluente para se obter o produto em título sob a forma de um óleo. 29

Preparagão_4: 3-{4-[2-(7-Benzoíl-3-oxo-2,3- dihidro-4H-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-propanoato de etilo

Em 30 mL de dimetilformamida, dissolve-se 1 g do composto obtido no Passo A da Preparação 1 e em seguida adiciona-se 1 g de carbonato de potássio, e deixa-se sob agitação a 80°C durante uma hora. Dissolve-se o 3-[4-{2-cloroetoxi)-fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoato de etilo (1,97 g) no mínimo de dimetilformamida e deixa-se sob agitação a 110°C de um dia para o outro. Evapora-se em seguida a dimetilformamida, e em seguida hídrolísa-se a solução e acidifica-se. Extrai-se a fase aquosa com diclorometano, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se a fase orgânica. Purifica-se o resíduo sobre silicagel eluindo com tolueno e acetato de etilo (a 8/2) para se obter o produto em titulo sob a forma de um óleo.

Preparagão_5: 3-{4-[2-(e-Benzoíl-S-oxo^jS- dihidro^ff-beiizo [1,4]oxazin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propanoato de etilo

Dissolve-se em 30 mL de dimetilformamida 1 g do composto obtido no Passo A da Preparação 2 e em seguida adiciona-se 1,1 g de carbonato de potássio, e deixa-se sob agitação a 80°C durante uma hora. Dissolve-se o 3-.[4-(2-cloroetoxi)-fenil]-2-etoxi-propanoato de etilo (1,78 g)num mínimo de dimetilformamida e deixa-se sob agitação a 110°C de um dia para o outro. Em seguida evapora-se a dimetilformamida, hidrolisa-se e acidifica-se a solução. 30

Extrai-se a fase aquosa com diclorometano, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se a fase orgânica. Purifica-se o resíduo sobre silicagel eluindo com tolueno e acetato de etilo (a 8/2) para se obter o produto em título sob a forma de um óleo.

Preparação 6: 6-{[Metoxi-imino]-fenil-metil}- 2Hr 4ff-benzo[1,4]tiazin-3-ona

Passo A: 6-Benzoíl-2H,4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

Passo B: 6- { [Metoxi-imino] -fenil-metil} -2H, 4H- benzo [1,4] tiaz±n-3-ona

Procede-se tal como na Preparação 2 substituindo a 2H- [1,4]-benzoxazin-3-ona pela 2H-[1,4]-benzotiazin-3-ona.

Preparação 7: 7-{[Metoxi-imino]-fenil-metil}- 2Hr 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Passo A: 7-Benzoíl-2H,4H-benzo[1r4]oxazin-3-ona

Passo B: 7- {lM.etoxi.-imj.no] -f enil-metil} -2H, 4B- benzo [1, 4] oxazin-3-ona

Procede-se tal como na Preparação 2 substituindo a 2H- [1,4]-benzoxazin-3-ona pela 4H- [1,4]-benzoxazin-3-ona. 31

Preparação_8: 3-{4-[2-(6-benzoil-3-oxo-2,3- dihidro-4JT-benzo [1,4] tiazin-4-il) -etoxi] -fenil}-2-etoxi-propanoato de etilo

Procede-se tal como na Preparação 5 substituindo o produto obtido no Passo A da Preparação 2 pelo produto obtido no Passo A da Preparação 6.

Preparação_9: 3-{4-[2-(6-Benzoil-3-oxo-2,3- dihidro-4H-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-propanoato de etilo

Procede-se tal como na Preparação 4 substituindo o produto obtido no Passo A da Preparação 1 pelo produto obtido no Passo A da Preparação 6.

Preparação 10 : 3-{4-[2-(7-Benzoil-3-oxo-2,3- dihidro-4ff-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propanoato de etilo

Procede-se tal como na Preparação 3 substituindo o produto obtido no Passo A da Preparação 1 pelo produto obtido no Passo A da Preparação 7.

Preparação 11: 3-{4-[2-(7-Benzoil-3-oxo-2,3- dihidro-4H-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-propanoato de etilo 32

Procede-se tal como na Preparação 4 substituindo o produto obtido no Passo A da Preparação 1 pelo produto obtido no Passo A da Preparação 7.

Exemplo 1: 3-{4-[2- (7- (Metoxi-lmlno~fen.il) -me til-3-oxo-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propanoato de etilo

Dissolve-se em 30 mL de dimetilformamida 1 g do composto obtido na Preparação 1 e adiciona-se-lhe 0,92 g de carbonato de potássio, deixando-se sob agitação a 80°C durante uma hora. Dissolve-se o 3-[4-(2-cloroetoxi)-fenil]-2-etoxi-propanoato de etilo (1,51 g) num mínimo de dimetilf ormamida e deixa-se sob agitação a 110 °C de um dia para o outro.

Em seguida evapora-se a dimetilformamida, hidrolisa-se a solução e acidifica-se. Extrai-se a fase aquosa com diclorometano, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se a fase orgânica. Purifica-se o resíduo sobre silicagel eluindo com tolueno e acetato de etilo (a 8/2) para se obter o produto em título sob a forma de um óleo. 1 lMicroe.na.lise elementar: i^iij ulic j | “1 j i j ...... fej ™Í1 u dP j 5 %Calculado: i | 66,17 í Γ 6,09 Í4,98 I Determinado: i........ ! -------- 65,58 ! Í6,28 :4,71 33

Exemplo 2 : 3-{4-[2- (7- (Metoxi-imlno- fenil) - metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4] tiazin-4-il) -etoxij -fenil}-2-(2,2,2-triflnoroetoxi) propanoato de etilo

Dissolve-se 1 g do composto obtido na Preparação 1 em 30 mL de dimetilformamida, e adicionam-se 0,91 g de carbonato de potássio, deixando-se sob agitação a 80 °C durante uma hora. Dissolve-se o 3-[4-(2-cloroetoxi)-fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoato de etilo (1,78 g) num mínimo de dimetilformamida e deixa-se sob agitação a 110 °C de um dia para o outro.

Em seguida evapora-se a dimetilformamida, hidrolisa-se a solução e acidifica-se. Extrai-se a fase aquosa com diclorometano, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se a fase orgânica. Purifica-se o resíduo sobre silicagel eluindo com tolueno e acetato de etilo (a 8/2) para se obter o produto em título sob - a forma de um óleo verde. . ÍMícroanálise elementar: 1 1 I ..... | !, ! S S ! 1 j% C Iff Iw | T | Calculado: | 1Γ ---------1- -........ 160,38 15,07 jj4,54 | Determinado: j pi 160,79 \I5,25 14,34 --

Exemplo 3: 3-{4-[2-(6-(Metoxi-imino-fenil) -metil- 3-oxo-2,3-dibidro-4H-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etoxij-fenil}-2~e toxi -propanoato de etilo 34

Dissolve-se 1 g do composto obtido na Preparação 2 em 30 ml de dimetilformamida, e adiciona-se 1 g de carbonato de potássio, deixando-se sob agitação a 80 °C durante uma hora. Dissolve-se o 3-[4-(2-cloroetoxi)-fenil]-2-etoxi-propanoato de etilo (1,59 g) num mínimo de dimetilformamida e deixa-se sob agitação a 110°C de um dia para o outro.

Em seguida evapora-se a dimetilformamida, hidrolisa-se a solução e acidifica-se. Extrai-se a fase aquosa com diclorometano, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se a fase orgânica. Purifica-se o resíduo sobre silicagel eluindo com tolueno e acetato de etilo (a 8/2) para se obter o produto em título.

Exemplo 4: 3-{4-[2-(7-(Hidroxi-imino-fenil)- metil-3-oxo-2, 3-dihidxo-4H-benzo [1,4] tiazin-4-il) -etoxi] -fenil}-2-etoxi-pxopanoato de etilo

Dissolve-se 1 g do composto obtido na Preparação 3 em 20 mL de etanol, e depois adicionam-se 0,4 g de cloridrato de hidroxilamina e 0,6 g de piridina. Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo sob agitação durante 4 horas.

Hidrolisa-se a mistura reaccional e acidifica-se com HC1 3 N, extraindo-se a solução com acetato de etilo, seca-se, filtra-se e evapora-se. Purifica-se o resíduo sobre silicagel eluindo com tolueno e acetato de etilo (a 35 8/2) para se obter o produto em título sob a forma de um óleo.

Microanálise elementar: 1 í È if 1 1 ií ií 1 9* i! ° c L Lj ϋ Calculado: | 65,67 i If 15,88 §5,12 | 1 Γ i! Determinado: | 165,85 16,27 j|5,63 |

Exemplo 5; 3-{4-[2- (7-(Hidroxi-imino-fenil)- me til-3-oxo-2, 3-d£b£dro-4H—benzo[l,4] t£az£n-4—£l) -etoxi] -fenil} -2- (2,2,2-tr£fluoroetox£) -propa.noa.to de et£lo

Dissolve-se 1 g do composto obtido na Preparação 4 em 20 mL de etanol, e adiciona-se 0,36 g de cloridrato de hidroxilamina e 0,5 g de piridina. Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo sob agitação durante 4 horas.

Hidrolisa-se a mistura reaccional e acidifica-se com HC1 3 N, extraindo-se a solução com acetato de etilo, seca-se, filtra-se e evapora-se. Purifica-se o resíduo sobre silicagel eluindo com tolueno e acetato de etilo (a 8/2) para se obter o produto em título sob a forma de um pó esverdeado. Í5 % iMicroanálise elementar: í" ' I 5............... "nr*"" 1 | 1 : 1 L..................| v ÍMW I-Mtnv yj, ·ά vil 1 P u 1 ° Γ "IF" ic 1H ~~ΊΙ '\N J|~ .............. -**———— if Calculado: Ϊ 1 i j— — " \59,79 14,85 í 1! \4,65 II 1- |Determinado: s f i 160,08 15,13 í I 14,28 1 36

Exemplo 6: 3-{4-[2- (6- (Hidxoxi-imino-fen.il) - metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-benzo [1,4] oxazin-4-il) -etoxi] -fenil]-2-etoxi-pzropanoato de etllo

Dissolve-se lg do composto obtido na Preparação 5 em 20 mL de etanol, e adicionam-se 0,41 g de cloridrato de hidroxilamina e 0,6 g de piridina. Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo sob agitação durante 4 horas.

Hidrolisa-se a mistura reaccional e acidifica-se com HC1 3 N, extraindo-se a solução com acetato de etilo, seca-se, filtra-se e evapora-se. Purifica-se o resíduo sobre silicagel eluindo com tolueno e acetato de etilo (a 8/2) para se obter o produto em título sob a forma de um óleo.

Exemplo 7: Ácido 3~{ 4-[2- (7- (hidroxi-imino - fenil)-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-benzo [1,4]tiazin-4-il)-etoxi]-fenil]-2-etoxi-propanóico

Dissolve-se 1 g do composto obtido no Exemplo 4 numa mistura tetrahidrofurano/água (12/8 mL), e adiciona-se 0,13 g de hidróxido de lítio dissolvido num mínimo de água. Agita-se a mistura reaccional a 50°C de um dia para o outro.

Em seguida evapora-se o tetrahidrofurano, hidrolisa-se a solução, e acidifica-se com HC1 3 N. Extrai-se com acetato de etilo, seca-se, filtra-se e evapora-se a fase orgânica. Purifica-se o resíduo sobre silicagel 37 eluindo com diclorometano e metanol (a 95/5) para se obter o produto em título sob a forma de um pó beíge.

Ponto de fusão : 74-16°C !ÍMicroanállse elementar: | i 1 -------------------------------- \ ! |í lo is ! % C f ? i \H i N ! 1Calculado: f 64,60 i i \5,42 ; i 5,38 j IfDeterminado: jT 64,32 II 5,02 1 5WS-==503

Exemplo 8: Ácido 3-{4-[2- (7-(metoxi-imino-fenil)-metil-3-oxo-2, 3-d±h±dro-4H-benzo[1, 4] tia.zin-4-il) -etoxi]-fenil}-2-etoxi -propanóico

Dissolve-se 1 g do composto obtido no Exemplo 1 numa mistura tetrahidrofurano/água (12/8 mL), e adiciona-se 0,13 g de hidróxido de lítio dissolvido num mínimo de água. Agita-se a mistura reaccional a 50°C de um dia para o outro.

Em seguida evapora-se o tetrahidrofurano, hidrolisa-se a solução, e acidifica-se com HC1 3 N. Extrai-se com acetato de etilo, seca-se, filtra-se e evapora-se a fase orgânica. Purifica-se o resíduo sobre silicagel eluindo com diclorometano e metanol (a 95/5) para se obter o produto em título sob a forma de um pó amarelado. 38

Ponto de fusão : 11-19°C j~ “ ·" “ T IMicroanálise elementar: jj I !................. 1 p 1 1 % j c ! H í* i * γί fCalculado: | 65,15 i5, 66 í ! 5,23 r~ IDeterminado: | 65,33 15,90 1 jó,57 i!

Exemplo 9: Acido 3-{4-[2-(7-(hidroxl-imino- fenll) -metil-3-oxo-2,3-dihidxo-4H-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoxi]-feziil} -2- (2,2,2-trifluoroe toxi) -propanói co

Dissolve-se 1 g do composto obtido no Exemplo 5 numa mistura tetrahidrofurano/água (12/8 mL), e adiciona-se 0,12 g de hidróxido de litio dissolvido num mínimo de água. Agita-se a mistura reaccional a 50 °C de um dia para o outro. Em seguida evapora-se o tetrahidrofurano, hidrolisa-se a solução, e acidifica-se com HCl 3 N. Extrai-se com acetato de etilo, seca-se, filtra-se e evapora-se a fase orgânica. Purifica-se o resíduo sobre silicagel eluindo com diclorometano e metanol (a 95/5} para se obter o produto em título sob a forma de um pó verde.

Ponto de fusão : 85-88°C i is ! 1 IMicroanálise elementar: \ is α ÍI * \c 1 k.......... r~\ 1 i :::::: ::: . f 1 IN I ^........................·:::..... Γ~~“ Calculado: | \58,53 4,39 14,88 ™ # s 1 ......... Determinado: 53,33 4,68 t ílâl............... 39

Exemplo 10: Ácido 3-{4-[2-(7-(metoxi-imino- £enil) -metil-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-benzo[1,4] tiazin-4-il) -etoxi]-fanil}-2- (2,2,2-trifluoroetoxi) -propanóico

Dissolve-se 1 g do composto obtido no Exemplo 2 numa mistura tetrahidrofurano/água (12/8 mL), e adiciona-se 0,11 g de hidróxido de lítio dissolvido num mínimo de água. Agita-se a mistura reaccional a 50 °C de um dia para o outro. Em seguida evapora-se o tetrahidrofurano, hidrolisa-se a solução, e acidifica-se com HC1 3 N. Extrai-se com acetato de etilo, seca-se, filtra-se e evapora-se a fase orgânica. Purifica-se o residuo sobre silicagel eluindo com diclorometano e metanol (a 95/5) para se obter o produto em título sob a forma de um pó verde.

Ponto de fusão : 64-66°C 1 !iMicroanálise elementar: ’» ....... - _ ! T 1 i » 1 i i ! ip— ‘ ’ ~ ~ i 1 % - J— · - C 1H % i t f li \N 1! || Calculado: ! Γ >59,1914,62 i....... ! 14,76 |[ y iDeterminado: s i i i" í....... 159,5314,31 1 1 Ur54 1

Exemplo 11: Ácido 3-{4-[2- (6- (hidroxi-imino- fenil)-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4Π-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi -propanóico

Dissolve-se 1 g do composto obtido no Exemplo 6 numa mistura tetrahidrofurano/água (12/8 mL) , e adiciona-se 0,13 g de hidróxido de lítio dissolvido num mínimo de água. 40

Agita-se a mistura reaccional a 50 °C de um dia para o outro. Em seguida evapora-se o tetrahidrofurano, hidrolisa-se a solução, e acidifica-se com HC1 3 N. Extrai-se com acetato de etilo, seca-se, filtra-se e evapora-se a fase orgânica. Purifica-se o resíduo sobre silicagel eluindo com diclorometano e metanol (a 95/5) para se obter o produto em título sob a forma de um pó beige.

Ponto de fusão : 75-76°C f 1 1 1 1 Microanálise elementar: | |j jj ? 1 1 k__________________ 1 li f !! i I % ic ÍH 1 Calculado: f ^66, 66'$5,59 Γ" ....... I i 15,55 \ , —---------------------------lí-”1 1 I | I I Determinado: | §66,53^5,31 i i f 5,34

Exemplo 12: Ácido 3-{4-[2- (6- (metoxi-imino- fenil) ~metil-3-oxo-2,3-dihidxo-4H-benzo [1,4] tiazin-4-il) -etoxi] -fenil} -2-etoxl -propanóico

Dissolve-se 1 g do composto obtido no Exemplo 3 numa mistura tetrahidrofurano/água (12/8 mL), e adiciona-se 0,13 g de hidróxido de lítio dissolvido num mínimo de água. Agíta-se a mistura reaccional a 50 °C de um dia para o outro. Em seguida evapora-se o tetrahidrofurano, hidrolisa-se a solução, e acidifica-se com HC1 3 N. Extrai-se com acetato de etilo, seca-se, filtra-se e evapora-se a fase orgânica. Purifica-se o resíduo sobre silicagel eluindo com diclorometano e metanol (a 95/5) para se obter o produto em título sob a forma de um pó amarelado. ’9 oeòeiredeird ep oqsoduioo oqed χ opôejedejd ^P oqsoduioo o opuxnqxqsqns z oxdmexg ou ouioo xeq es-epeooira

ojyq.3 ep oq.Bowedoxd(jxoq.soxonjjjxq.-£J Z* Z) -Z-{ TTnej [ jxoq. b(TT-p-ujzajq [ρ'τ;] ozuaq-Hp - o jpxq τρ- £' Z-oxo-£ -jjq.am ( jjuajoujmj- jxoq.e$í) -9) -zl-f}-£ 'Ff ojdnraxH |! P6'P || l£J9\ i .....__..........1__________________ ££J99 i 1 roppuTur.xeqoQj i II I L .Ji..... .......„ J 1 96'Ψ 1 60'9! i!......- . _J_.................! LT'99! j ;ορεχηοχ&ο| 9 w| ff| 9.........8...................1 Djj% j i ir 1 II 1 i 1 L__1 | 1 :zeq.uauiaia asjjfUOOJOjjql *θθχ9 um ep fuijoj 12 qos oxnqxq uie oqnpond o es-uieqqo 9 oeÕHjedeud pp oqsoduioo oqsd χ ogóeumdeira ^P oqsoduioo o opuxnqTqsqns χ oxduiaxg ou ouioo xeq es-epeooua oj-çqs ap o^aouvdojrd-jxoq.a -z- {TTU&J[τχοΐ3- (χτ-ρ-τζτζΒτι [ρ'χ] ozvaq-Hp~oxpjqjp-£' z-oxo-£ -jjq.3/m(Tjvajoiz-pnj-jxoq.ait) -9) -%]-&}-£ '£T ojdwaxz ! P£ '£j í ττ'9^££'Δ9^ : opvurm^sq.aal \ _................................................................ ..í I OP { Ί £8'£^Ll'L9^ ;opργπογροΙ if i i wj ..........j g. 0 1 í i! 1 " i™=- i 1 ! :j&q.U9Uiaja asTj-euBOJOTM ‘ í D0£9~£9 ogsnj ap oquoj - IP - 42

Obtém-se o produto em título sob a forma de um óleo amarelo. 1 iMicroanálise elementar: | | \ % — r ............. ...... 1 k % i! c Ih j N I 1 « 1Calculado: | |60,38 l %5,07 í \4,54 f 1 if I I il iDeterminado: | |60,69 1 15,25 14,34

Exemplo 15: 3-{4-[2- (7- (Metoxi-imino fenil) metil- 3-OXO-2, 3-dihidro-4H-benzo [1 , 4] tia.zin-4-il) -etoxij fenil} -2-etoxi-propanoa.to de etilo

Procede-se tal como no Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 7. Obtém-se o produto em título sob a forma de um óleo. '..Micrcanálise elementar: . KtWWIUNUMMIM SfOU, ! ..................| C H In fiCalculado: | 68,12 \6,27 15,12 |

Exemplo 16: 3-{4-[2- (7- (Metoxi-iminofenil)metil- 3-oxo-2,3-d±hidro-4H-benzo[1,4] tiazin-4-il) -etoxi] fenil} -2-(2,2,2~trifluroetoxi) propanoato de etilo

Procede-se tal como no Exemplo 2 substituindo o composto da Preparação 1 pelo composto da Preparação 7. Obtém-se o produto em título sob a forma de um óleo incolor. 43 : Microanálise elementar: | j ) \ i 1 %l c 1H w 1 .............“.............................. jcalculado: 62,00 15,20 I I 1 V ‘Determinado: 1 i ' 4 61,79 f 5,25 ! \4,59

Exemplo 17: 3-{4- [2- (6- (Hidroxi-imino fenil) metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-benzo [1,4] tiazin-4-il) -etoxi] -fenil} -2-etoxi-propanoato de etilo

Procede-se tal como no Exemplo 4 substituindo o composto da Preparação 3 pelo composto da Preparação 8. Obtém-se o produto em título sob a forma de um pó amarelo.

Ponto de fusão : 65-66°C l|Microanálise elementar: | 1 1 I 7 ...... !|_______________________Ef , i[ % |c |iT ! N 1Calculado: f I S 1 j65, 67%5,88 15,12 1 i ’ 1 ^Determinado: ( |65,89^5,60 |5,75

Exemplo ±8: 3-{4-[2- (6- (Hidroxi-imino fenil) metil-3-oxo-2,3-d±hxdro-4H-benzo[1, 4] tiazin-4-il) -etoxi] fenil} -2-(2,2,2-triflnoroetoxi) propanoato de etilo

Procede-se tal como no Exemplo 5 substituindo o composto da Preparação 4 pelo composto da Preparação 9. Obtém-se o produto em título sob a forma de um pó branco. 44

Ponto de fusão : 171-173°C jMicroanálise elementar: | | | | sj ! I % Ic 8H k..._......................I j 1 | p \calculado: | ||59,5914,85 i j 4,65 1 I * i ΐ| IDe terminado: j §60,01 §5,07 í4,38 \

Exemplo 19: 3-{4-[2- (7-(Hidxoxi-imino fenil) metil-3-oxo-2r 3-dihi dro-4H-benzo [1,4] tiazin-4-il) -etoxi] fenil} -2-etoxi-pxopanoato de etilo

Procede-se tal como no Exemplo 4 substituindo o composto da Preparação 3 pelo composto da Preparação 10. Obtém-se o produto em titulo sob a forma de um pó amarelo.

Ponto de fusão : 84-86°C ......... ............................................................................................................................................................. Microanálise elementar: ! i J 1 j Ϊ \ ............... ! ! % |c ϊτγ fH S l W í Γ“ ___ 1 \6,06 1 ~”Ί Calculado: 1 §67,66 15,26 | jDeterminado: 1 \β7,33 16,41 [ '' Ί \4,90 1

Exemplo 20: 3-{4-[2-(7-(Bidroxí- imino fenil)metll-3-oxo-2,3-d±hidro-4H-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi) propanoato de etilo 45

Procede-se tal como no Exemplo 5 substituindo o composto da Preparação 4 pelo composto da Preparação 11. Obtém-se o produto em título sob a forma de um pó branco.

Ponto de fusão : 84-86°C 1 !Microanálise elementar: r j || r-] I ! % c \H \n : 1 Calculado: i 1 57,4Z \4,89 I !; - | ^Determinado: Í 61,08 14,52

Exemplo_21: Ácido 3-{4-[2-(6- (metoxi- iminofenil)metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-benzo[l,4] tíazin-4-il)-etoxi]fenil}-2-etoxipropenóico

Procede-se tal como no Exemplo 8 substituindo o composto do Exemplo 1 pelo composto do Exemplo 13. Obtém-se o produto em título sob a forma de um pó amarelo.

Ponto de fusão : 58-61°C

46

Exemplo_22: Ácido 3-{4-[2- (6- (metoxi- iminofenil) me til-3- oxo -2,3- dihidro - 4H-benzo [1,4] tiazin-4-il)-etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi) propanóico

Procede-se tal como no Exemplo 10 substituindo o composto do Exemplo 2 pelo composto do Exemplo 14. Obtém-se o produto em título sob a forma de um pó branco.

Ponto de fusão : 66-68°C 1 Mícroanálise elementar: Γ i 1............... z jj 1 fi ff ]l F | L-LL‘"LI >ΙΛ~»ϊΡίν w-l· V “ ,n- “ 1 % |c \h 1 ! w jCalculado: 59,18 1 \4,62 14,76 1 ! Determinado: f 158,79 i 14,71 r™™ ;jj 14,62

Exemplo_23: Ácido 3-{4-[2- (6- (hidroxi- imino fenil) metil-3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-benzo [1,4] tiazin-4 -il) -etoxi] fenil] -2-etoxiprcpanóico

Procede-se tal como no Exemplo 7 substituindo o composto do Exemplo 4 pelo composto do Exemplo 17. Obtém-se o produto em título sob a forma de um pó beige.

Ponto de fusão ; 127-130°C

Exemplo_24; Ácido 3-{4-[2- (6- (hidroxi- imino fenil) metil-3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-benzo [ 1,4 ] tia.zin-4-il) -etoxi] fenil] -2- (2,2, 2-trifluoroetoxi)propanóico 47

Procede-se tal como no Exemplo 9 substituindo o composto do Exemplo 5 pelo composto do Exemplo 18. Obtém-se o produto em titulo sob a forma de um pó branco.

Ponto de fusão : 97-99°C iMicroanálise elementar: p j ϋ | Í - 1111,1.......................... i„„'« inTmr rmr ..................................... 1 í ti !% c |jt ...................................... N 1 ‘ιΊιΜιΙιιίΝκ iCalculado: 58,53 ! 4,39 4,88 | IDeterminado: í 1 58,39 \4,68 4, 72

Exemplo_25: Ácido 3-{4-[2- (7- (metoxi- lm±nofenil)metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-benzo[l,4] tiazin-4-il)-etoxi]fenil}-2-etoxipropanóico

Procede-se tal como no Exemplo 8 substituindo o composto do Exemplo 1 pelo composto do Exemplo 15. Obtém-se o produto em titulo sob a forma de um pó branco.

Ponto de fusão : 54.-57 °C IMicroanálise elementar: \ 1 1 i ¾ f r I 1 o, \ O í c \H \n jf |Calculado: 67,17 i................ ! 5,83 Γ” 1 5,40 \ !**""" .-MII.WU. .,ni...ui.r.ir.mrm ’Γ '"Ί IDeterminado: 67,20 \ í 6,08 ................ 5,22 48

Exemplo_26: Ácido 3- {4-[2- (7- (metoxi- iminofenil) metil-3-oxo-2,3-dihidzo-4H-benzo [1,4 ] tiazin-4-il)-etoxi] fenil}-2- (2,2,2-trifluoroetoxi)propanóico

Procede-se tal como no Exemplo 10 substituindo o composto do Exemplo 2 pelo composto do Exemplo 16. Obtém-se o produto em titulo sob a forma de um pó amarelo.

Ponto de fusão : 61-64°C \ !Microanálise elementar: — r j ιν,νκ****™ 1 1 ! i L ... .. r~ % |c — la '"t 1 l δ \n \ I ÍCalculado: ! 60,84 x._____' ______ 1 14,75 I........ j k,3l\ í iDetermínado: i jS 160,6314,41 \4,64 |

Exemplo_27: Ácido 3-{4-[2- (7- (hidroxi- iminofenil)metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-benzo [1, 4] tiazin-4-il)-etoxi]fenil}-2-etoxipropanóico

Procede-se tal como no Exemplo 7 substituindo o composto do Exemplo 4 pelo composto do Exemplo 19. Obtém-se o produto em titulo sob a forma de um pó branco.

Ponto de fusão : 95-97*0 j 1 Microanálise elementar: jj Ϊ) n íiuijU-b; ! 1 i 1 § , „ ................. i i % \ í !c |h íir | N 1; i ÍCalculado; ! 5 66,66%5, 59 49 ....... f- > i- i -i 11 iif: f. lililIttMg »'t- iMicroanálise elementar: Γ~ι-— l........J............... i ; 1-=-¾ p --------- 1 % S c f ----------1 \h I N ] Determinado: rf 1 1166,53 | ! ! 5,31 ! 5,34 |

Exemplo_28: Acido 3-{4-[2- (7- (hidroxi- iminofen±l)met±l-3-oxo-2, 3-dihidj:o-4H-benzo[1,4] tia.zin-4-il)-etoxi]fenil}-2-(2,2,2-txifluoroetoxi)propanó±co

Procede-se tal como no Exemplo 9 substituindo o composto do Exemplo 5 pelo composto do Exemplo 20. Obtém-se o produto em titulo sob a forma de um pó branco.

Ponto de fusão : 86-88°C 1 fMicroanálise elementar: 1 f 1 B ..... iS r— I I.......................... i | í-“ i ! % \c 1H N f ICalculado: í jj \60,22Í4,51 5,02 Determinado: iMWIW* 1 \59,86Í4, 74 4,82

ESTUDO FARMACOLÓGICO

Exemplo A: Estudo da toxicidade aguda

Avaliou-se a toxicidade aguda após a administração por via oral a lotes de 8 murganhos (26 ± 2 g) . Observaram-se os animais a intervalos regulares ao longo do primeiro dia, e quotidianamente durante duas semanas após o tratamento,. Calculou-se a DL50, levando à 50 morte de metade de 50 % dos animais, que demonstrou a fraca toxicidade dos compostos da invenção.

Exemplo B: Eficácia em modelos genéticos 0 aparecimento de mutações em animais de laboratório, bem como de sensibilidades diferenciadas a regimes alimentares permitiram o desenvolvimento de modelos animais apresentando diabetes não dependente da insulina e de hiperlipidémias associadas à obesidade e à resistência à insulina.

Foram desenvolvidos modelos animais em murganhos (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31(1), 1-6) e em ratos Zucker (fa/fa), em. diversos laboratórios, para compreender a fisiopatologia destas doenças e para testar a eficácia de novos compostos antidiabéticos (Diabetes, 1983, 32, 830- 838).

Efeito antidiabático e hipolipidemiante no murganho ob/ob

Utilizam-se para os testes in vivo murganhos fêmea ob/ob (Harlan) com 10 semanas de idade. Mantêm-se estes animais sob um ciclo de luz-obscuridade de 12 horas, a 25°C. Estes murganhos apresentam uma hiperglicémia basal situada nos 2 g/L. Distribuem-se estes animais aleatoriamente no que toca à sua glicemia, para se formarem grupos de seis. Dissolvem-se os compostos a testar por via intraperitoneal numa mistura de sulfóxido de dimetilo (10 51 %) e de solutol (15 %) para serem administrados a 10 mg/kg sob um volume de 2,5 mL/kg, duas vezes ao dia durante quatro dias. Pela via per os, testam-se os compostos a 30 mg/kg, administrados sob um volume de 2,5 mL/kg de HEC a 1 %, duas vezes ao dia durante quatro dias. Os grupos de controlo apenas recebem os solventes, nas mesmas condições do que os grupos tratados. Avalia-se a actividade dos produtos por uma medição da glicémia, dos triglicéridos e da insulinémia 24 horas após a última administração, e pela medição diária do peso corporal.

Os compostos da invenção exibem uma capacidade muito boa para diminuir a glicémia, os triglicéridos e a insulinémia: a titulo de Exemplo, o composto do Exemplo 11 administrado à dose de 3 mg/kg exibe uma diminuição de 25 % na glicémia, de 45 % nos triglicéridos e de 22 % na insulinémia, apresentando uma variação não significativa do peso corporal, enquanto que, nas mesmas condições, a Rosiglitazona demonstra um aumento significativo em quatro dias. Além disto, não foi observado nenhum efeito secundário durante os testes in vivo.

Exemplo C: Composição farmacêutica 1000 comprimidos doseados a 5 mg de ácido 3-{4- í 5 g 20 g [2-(6-(hidroxi-imino-fenil)-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4if-benzo [1, 4] oxazin-4-il) -etoxi] -fenil}-__2-etoxi-propanóico (Exemplo 11)

Amido de trigo 52

Exemplo D: Variação do peso corporal

Utilizaram-se murganhos machos C57 Black 6 ob/ob com 8 a 12 semanas de idade. Depois de se terem colocado sob quarentena durante uma semana, pesaram-se os murganhos e depois distríbuíram-se aleatoriamente em função do seu peso, formando-se 6 grupos homogéneos (peso inicial não significativamente diferente). Depois de terem sido pesados, injectam-se-lhes as diferentes associações que se pretendem testar por vi intraperitoneal uma vez ao dia durante 7 dias. Injectam-se as moléculas numa solução de 5 % de DMSO e 15 % de Solutol com q.s.p de H20, previamente aquecida a 65°C para assegurar uma boa dissolução. A solução é além disso preaquecida antes de ser injectada. Pesam-se os murganhos e anota-se o peso obtido ao fim de 7 dias.

Os Resultados obtidos demonstram de forma clara: • que a associação de acordo com a invenção, entre um composto com a fórmula (I) e um agente antioxidante, permite diminuir 53 significativamente o peso dos murganhos obesos, • que existe uma sinergia entre as 2 componentes da associação, sendo a perda de peso observada bem superior no caso da associação do que para cada uma das componentes administrada por si só.

Exemplo E : Composição farmacêutica 10 0 comprimidos doseados a 30 mg do ácido 3— {4 — [2-(6-(hidroxi-imino-fenil)-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propanóico e 10 mg de coenzima Qio í j I Ácido 3-{4-[2-{6-(hidroxi-imino-fenil)-metil-3-οχο- ϋ > s i j j 2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etoxi]-fenil}- | 3 g | | 2-etoxi-propanóico (Exemplo 11) I i j 1 Coenzima Qio f* ' I 1 g ! Amido de trigo 1 20 g r™”™-“-. ....... 1 Amido de milho __________________________...... ______ ________________________________________________ ____—_____—________ ___________________________ 1 20 g | Lactose 1 ! 30 g r““*—-- j ] Estearato de magnésio í 0 1-2......3........ j Silica í 1 g i; Hidroxipropilcelulose 1, t 2 g 1

!i

Lisboa, 9 de Dezembro de 2008

Claims (26)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos com a fórmula (I):

na qual: • X represente um átomo de oxigénio ou de enxofre, . • A represente uma cadeia alquileno (Ci-C6) da qual um grupo CH2 pode ser opcionalmente substituído por um heteroátomo seleccionado de -entre oxigénio ou enxofre, ou por um grupo NRa (no qual Ra represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado) , ou por um grupo1 fenileno ou naftileno, 1 R1 e R2, iguais ou diferentes, representem um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci~Cs) linear ou ramificado, alcenilo (C2-Cs) linear ou ramificado, alcinilo (C2-C6) linear ou ramificado, arilo, arilalquilo (Ci-Cg) linear 2 ou ramificado, arilalcenilo (C2-Câ) linear ou ramificado, arilalcinilo (Ca-Ce) linear ou ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, heteroarilalcenilo (C2-C6) linear ou ramificado, heteroarilalcinilo (C2-C6) linear ou ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado ou polihalogenoalquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado; • R3 e R4, iguais ou diferentes, representem um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo R, OR ou NRR', em que R e R', iguais ou diferentes, representem um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, alcenilo (C2-C6) linear ou ramificado, alcinilo (C2-C6) linear ou ramificado, arilo, arilalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, arilalcenilo (C2-C6) linear ou ramificado, arilalcinilo (C2-C6) linear ou ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, heteroarilalcenilo (C2-C6) linear ou ramificado, heteroarilalcinilo (C2-C6) linear ou ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-Ca) -alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado ou polihalogenoalquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado, 3 ou R3 e R4 formem em conjunto com os átomos de carbono, a que se ligam, quando se ligarem a dois átomos de carbono adjacentes, um ciclo comportando 5 ou 6 membros e podendo conter opcionalmente um heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, enxofre e azoto, • B represente um grupo alquilo (Ci-Ce) linear ou ramificado, ou alcenilo (C2-C6) linear ou ramificado, sendo estes grupos substituídos·: ♦ por um grupo com a fórmula (I—I):

na qual: - R5 represente um grupo z z -U—OR * H—NRR' , fj Z I! ii —N(R)C—R' ou —N(R)C—OR' nos quais Z represente um átomo de oxigénio ou de enxofre e R e R', iguais ou diferentes, sejam tais como se definiram acima, 4 ♦ e Rs represente um grupo arilo, arilalquilo cuja parte alquilo contenha entre 1 e 6 átomos de carbono e possa ser linear ou ramificada, heteroarilo, heteroarilalquilo cuja parte alquilo contenha 1 a 6 átomos de carbono e possa ser linear ou ramificada, CN, tetrazole, -OR, -NRR',

OR' Z -NÇR>C-R', Z ou nos quais Z seja tal como se definiu acima e R e RT, iguais ou diferentes, possam assumir os mesmos valores que se definiram acima, ♦ ou por um grupo R7 em que R7 represente um grupo CN, tetrazole, —N(R)j f ir -OR’ ou R8 R9 —0—(CHjíp—CÍ—COOR nos quais Z seja tal como se definiu acima e R e R', iguais ou diferentes, possam assumir os mesmos valores definidos acima, n represente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e R8 e R9, 5 iguais ou difereiltes, representem um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, devendo entender-se que R8 e R9 não podem representar simultaneamente um átomo de hidrogénio, ou B represente um grupo com a fórmula (I—I) ou um grupo R7 tais como se definiram acima, devendo entender-se que: * a oxima R1-C (=N-OR2) - pode assumir uma configuração Z ou E, * por arilo deve entender-se um grupo fenilo, naftilo ou bifenilo, podendo estes grupos estar opcionalmente hidrogenados em parte, * por heteroarilo se entende qualquer grupo aromático monociclico ou bicíclico contendo 5 a 10 membros, podendo ser opcionalmente hidrogenado em parte em um dos ciclos, no caso dos heteroarilos biciclicos, e contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre e azoto, podendo os grupos arilo e heteroarilo que deste modo se definiram ser opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos, iguais ou diferentes, seleccionados de entre alquilo 6 (Ci-C6) linear ou ramificado, polihalogenoalquilo (Ci—Ce) linear ou ramificado, alcoxilo (Ci-Ce) linear ou ramificado, hidroxilo, carboxilo, formilo, acilo (Ci-Cé) linear ou ramificado, aroílo, NRbRc (no qual Rb e Rc, iguais ou diferentes, representem um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, arilo ou heteroarilo), éster, amida, nitro, ciano, ou átomos de halogéneo, os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

2. Compostos com a fórmula (1} de acordo com a reivindicação 1, para os quais o grupo R1-C(=N-OR2) - esteja em posição b ou c, os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

3. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para os quais R3 e R1 representem um átomo de hidrogénio, os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. 1 Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para os quais A represente um grupo etilenoxilo, os seus enantiómeros e diastereómeros, bem 7 como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

5. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para os quais R2 represente um átomo de hidrogénio, os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

6. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para os quais R2 represente um grupo alquilo, os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

7. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para os quais R1 represente um grupo fenilo não substituído ou substituído, os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. 8. reivindicação Compostos com a fórmula (I) de acordo com a 1, para os quais B represente um grupo ^COOSj , no qual Rx e um átomo de enantiómeros e alquilo substituído com um grupo OR, Ry, iguais ou diferentes, representem hidrogénio ou um grupo alquilo, os seus diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. 8

9. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para os quais B represente um grupo COOR, —€Hr< ORy , no qual Rx e Ry, iguais ou diferentes, representem um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, os seus enantiómeros e diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

10. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 que sejam o 2-etoxi-3-[4-(2—{7—[(metoxi-imino) (fenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-4ff-l, 4-benzotiazin-4-il}etoxi)fenil]propanoato de etilo, o 3-[4-(2-{7-[(metoxi-imino)(fenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-4fí-l,4-benzotiazin-4-il}etoxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoato de etilo, o 2-etoxi-3-[4-<2 — {6-[(metoxi-imino) (fenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4- iljetoxi)fenil]propanoato de etilo, o 2-etoxi-3-[4-(2 — {7-[ (hidroxi-imino) (fenil)metil] -3-oxo-2,3-dihidro-4íf-l, 4-benzotiazin-4-il}etoxi)fenil]propanoato de etilo, o 3— [ 4 — (2—{7 —[(hidroxi-imino) (fenil)metil]-3-oxo-2, 3-dihidro-4£T-1,4-benzotiazin-4-il}etoxi)fenil]-2-(2,2,2— trifluoroetoxi)propanoato de etilo, o 2-etoxi-3-[4-(2-{6-[ (hidroxi-imino) (fenil) metil] -3-oxo-2,3-dihidro-4ií-l, 4-benzoxazin-4-il}etoxi)fenil]propanoato de etilo, o ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{7-[(hidroxi-imino)(fenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-4i7-l, 4-benzotiazin-4-il} etoxi) fenil] propanóico, o ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{7-[(metoxi-imino)(fenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-4-. 9 il}etoxi)fenil]propanóico, o ácido 3-[4-(2-(7-[(hidroxi-imino)(fenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-4-il}etoxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanóico, o ácido 3-[4-(2-{7-[(metoxi-imino) (fenil)metil]-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il}etoxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanóico, o ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{6- [ (hidroxi-imino) (fenil)metil] -3-oxo-2,3-dih.idro-4.ff-l, 4-benzoxazin-4-il}etoxi)fenil]propanóico, o ácido 2-etoxi-3-[4- (2—{6— [ (metoxi-imino) (fenil) metil]-3-oxo-2,3-dihidro-4íf-1,4-benzoxazin-4-il}etoxi)fenil]propanóico, os seus enantiómeros, diastereómeros, bem como os sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico destes compostos.

11. Processo de preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar como matéria-prima um composto com a fórmula (I-II):

(m) o na qual R1 e X sejam tais como se definiram para a fórmula (I), com o' qual se condensa em meio básico um composto com a fórmula (IV): 10

na qual A, B, R3 e R4 sejam tais como se definiram para a fórmula (I) e Hal represente um átomo de halogéneo, para se obter o composto com a fórmula (V):

(V) na qual r\ r\ R4, A, b e X sejam tais como se definiram para a fórmula (I), que se submete à acção de um composto com a fórmula r2o-nh2 na qual R2 seja tal como se definiu para a fórmula (I) , para se obter o composto com a fórmula (I) :

11 que se pode purificar utilizando uma técnica clássica de separação, e que se transforma, se tal se pretender, nos seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico, e cujos isómeros são eventualmente separados por uma técnica clássica de separação.

12. Processo de preparação dos compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se utilizar como matéria-prima um composto com a fórmula (I-II):

m na qual R1 e X sejam tais como se definiram para a fórmula (I), com o qual se condensa um composto com a fórmula R20-NH2 na qual R2 seja tal como se definiu para a fórmula (I), para se obter o composto com a fórmula (VI):

m na qual R1, R2 e X sejam tais como se definiram 12 para a fórmula (I), com o qual se condensa em meio básico um composto com a fórmula (IV):

m na qual A, B, R3 e R4 sejam tais como se definiram para a fórmula (I) e Hal represente um átomo de halogéneo, para se obter o composto com a fórmula (I) :

NOR2 que se pode purificar utilizando uma técnica clássica de separação, que se transforma, quando tal se pretenda, nos seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico., e cujos isómeros se separam eventualmente por uma técnica clássica de separação.

13. Composições farmacêuticas contendo a titulo 13 de princípio activo pelo menos um composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um dos seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico, por si só, ou em combinação com um ou mais excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

14. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 13, úteis para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia das hiperglicémias, das dislipidémias, e mais em especial para o tratamento das diabetes não dependentes da insulina de tipo I-I, da resistência à insulina, da intolerância à glucose, das patologias relacionadas com a síndrome X, das doenças arteriais coronárias e de outras doenças cardiovasculares, das doenças renais, das retinopatias, das patologias relacionadas com a activação das células endoteliais, da psoríase, da síndrome poliquística do ovário, da demência, da osteoporose, das doenças inflamatórias intestinais, das distrofias miotónicas, das pancreatites, da arteriosclerose, do xantoma, mas igualmente no tratamento ou na prevenção da diabetes de tipo I, da obesidade, da regulação do apetite, da anorexia, da bulimia, da anorexia nervosa, bem como das patologias cancerosas e nomeadamente dos cancros dependentes de hormonas tais como o cancro da mama e o cancro do cólon, e a titulo de inibidores da angiogénese.

15. Associação contendo um composto com a fórmula (I) de acordo com uma das reivindicações la 10 e 14 um agente antioxidante.

15. Associação de acordo com a reivindicação 15, na qual o composto com a fórmula (I) seja o ácido 3—{4— [2— ( 6- (hidroxi-imino-fenil) -metil~3-oxo-2,3-dihidro-4ií-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propanóico, os seus enantiómeros e diastereómeros bem como os sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico destes compostos.

17. Associação de acordo com a reivindicação 15 ou a 16, na qual o agente antioxidante seja o coenzima Qio.

18. Associação de acordo com a reivindicação 15 ou a 16, na qual o agente antioxidante seja a vitamina E.

19. Associação de acordo com a reivindicação 15 ou a 16, que seja a do ácido 3-{ 4-[2-(6- (hidroxi-imino-fenil)-metil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propanõico como coenzima Qi0.

20. Composições farmacêuticas contendo a titulo de principio activo uma associação de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 19, por si só ou em combinação com um ou com diversos excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

21. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 20, úteis para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção da obesidade. 15

22. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 20, úteis para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção dos excessos de peso caracterizados por um índice de massa corporal superior a 25 e inferior a 30.

23. Utilização de uma associação de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 19 para a obtenção de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção da obesidade.

24. Utilização de uma associação de acordo com uma qualquer das reivindicações 15 a 19 para a obtenção de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção da obesidade por um tratamento terapêutico.

25. Utilização de uma associação e acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 19 para a obtenção de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção da obesidade induzida por um tratamento da diabetes de tipo I ou I^I.

26. Utilização de uma associação de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 19 para a obtenção de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção dos excessos de peso caracterizados por um índice de massa corporal superior a 25 e inferior a 30.

27. Utilização de uma associação de acordo com uma qualquer das reivindicações 15 a 19 para a obtenção de 16 composições farmacêuticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção dos excessos de peso caracterizados por um indice de massa corporal superior a 25 e inferior a 30, induzidos por um tratamento terapêutico.

28. Utilização de uma associação de acordo com uma qualquer das reivindicações 15 a 19 para a obtenção de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento e/ou a prevenção dos excessos de peso caracterizados por um indice de massa corporal· superior a - 25 e·--infe-r-i-or· -a- 3Ό·>· induzidos por um tratamento da diabetes de tipo I ou I-I. Lisboa, 9 de Dezembro de 2008