MX2007009072A - Nuevos derivados de oxima heterociclicos, metodo para preparar los mismos y uso de los mismos como agentes hipoglicemicos o hipolipidemicos. - Google Patents

Nuevos derivados de oxima heterociclicos, metodo para preparar los mismos y uso de los mismos como agentes hipoglicemicos o hipolipidemicos.

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Pascal Berthelot
Catherine Dacquet
Nicolas Lebegue
Pascal Carato
Alain Ktorza
Aurelie Hurtevent
Jean-Martial L Helgoual Ch
Veronique Leclerc
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Servier Lab
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula (I) y su uso como agentes hipoglicemicos o hipolipidemicos.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE OXIMA HETEROCÍCLICOS, MÉTODO PARA PREPARAR LOS MISMOS Y USO DE LOS MISMOS COMO AGENTES HIPOGLICÉMICOS O HIPOLIPIDÉMICOS Campo de la Invención La presente invención de refiere a nuevos compuestos de oxima heterocíclicos, a un proceso para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos descritos en la presente invención son nuevos y tienen propiedades farmacológicas que son de interés especial: son agentes hipoglicémicos e hipolipidémicos excelentes.
Antecedentes de la Invención El tratamiento de la diabetes tipo II no dependiente de insulina permanece insatisfactorio a pesar de la introducción en el mercado de un gran número de compuestos hipoglicémicos orales propuestos para facilitar la secreción de insulina y para promover su acción en tejidos objetivo periféricos. Durante los últimos diez años, una clase de compuestos que tienen una estructura de tiazolidinadiona (US 5,089,514; US 5,306,726) ha demostrado una actividad anti-diabética marcada al promover la sensibilidad a insulina en los tejidos periféricos objetivo (músculo esquelético, hígado, tejido adiposo) de modelos de animal que tienen diabetes tipo II no dependientes de insulina. Estos compuestos también disminuyen los niveles de insulina y de lípidos en los mismos modelos de animal e inducen diferenciación in vi tro de líneas de células de preadipocitos a líneas de células de adipocitos (A. Hiragun et al . , J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130; R. F. , Kleitzen et al . , Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398). El tratamiento de las líneas de células de preadipocitos con la tiazolidinadiona-rosiglitazona da lugar a la inducción de la expresión de genes específicos del metabolismo de lípidos, tal como aP2 y adipsina, y también la expresión de los transportadores de glucosa GLUT1 y GLUT4, sugiriendo que el efecto de las tiazolidinadionas observado in vivo se puede mediar mediante tejido adiposo. Este efecto específico se obtiene por la estimulación de factores de trascripción nuclear: "receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma" (PPAR ?2) . Estos compuestos son capaces de restaurar la sensibilidad a insulina en los tejidos periféricos, tal como tejido adiposo o músculo esquelético (J. E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245). Los compuestos que tienen una estructura de tiazolidinadiona (troglitazona, rosiglitazona) han demostrado perturbar los efectos secundarios en el hombre, sin embargo, especialmente los problemas hepáticos (Script N° 2470, 1999, Sept. 8th, 25). Un gran número de agentes hipoglicémicos tiene efectos secundarios significativos (hepáticos, cardiacos, hematopoyéticos) , que limitan su uso a largo plazo en el tratamiento de diabetes tipo II no dependiente de insulina. El desarrollo de nuevos agentes terapéuticos que sean menos tóxicos que sean activos durante el periodo prolongado es absolutamente necesario en esta patología. Además, frecuentemente se observa hiperlipidemia en diabéticos (Diabetes Care, 1995, _18 (supplement 1), 86/8/93). La asociación de hiperglicemia con hiperlipidemia incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular en diabéticos. La hiperglicemia, la hiperlipidemia y la obesidad han llegado a ser patologías del mundo moderno marcado por la ingestión de alimento en grandes cantidades y una carencia crónica de ejercicio. El incremento en la frecuencia de estas patologías demanda el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos que sean activos en estos trastornos: compuestos que tengan una excelente actividad hipoglicémica e hipolipémica en tanto que eviten los efectos secundarios observados con las tiazolidinadionas, en consecuencia son muy benéficos en el tratamiento y/o profilaxis de estas patologías, y se indican especialmente en el tratamiento de diabetes tipo II no dependiente de insulina para reducir la resistencia periférica a insulina y para normalizar el control de glucosa. Además del hecho que son nuevos, los compuestos de la presente invención cumplen con los criterios farmacológicos anteriores y son excelentes agentes hipoglicémicos e hipolipémicos .
Descripción de la Invención La presente invención se refiere más especialmente a compuestos de la fórmula (I) : en donde : X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, A representa una cadena de (Ci-Ce) alquileno en la cual un grupo CH2 se puede reemplazar opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre, o por un grupo NRa (en donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo (Ci-Cß) alquilo lineal o ramificado), o por un grupo fenileno o naftileno, R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo (Ci-C6) alquilo lineal o ramificado, un grupo (C2-Ce) alquenilo lineal o ramificado, un grupo (C2-C6) alquinilo lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo aril- (Ci-Cß) alquilo en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo aril- (C2-C6) alquenilo en el cual la porción de alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo aril-(C2-C?) alquinilo en el cual la porción alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroarilo, un grupo heteroaril- (C?-C6) alquilo en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroaril- (C2-C6) alquenilo en el cual la porción alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroaril- (C2-C6) alquinilo en el cual la porción alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo (C3-C8) cicloalquilo, un grupo (C3-C8) cicloalquil- (C?~ Ce) alquilo en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada o un grupo (Ci-Ce) poli-haloalquilo lineal o ramificado. R3 y R4, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo R, OR o NRR' , en donde R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, o un grupo (Ci-Cd) alquilo lineal o ramificado, un grupo (C2-C6) alquenilo lineal o ramificado, un grupo (C2-C6) alquinilo lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo aril- (C?-C6) alquilo en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo aril- (C2-Ce) alquenilo en el cual la porción de alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo aril- (C2-C6) alquinilo en el cual la porción de alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroarilo, un grupo heteroaril- (Ci-Cß) alquilo en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroaril- (C2-C6) alquenilo en el cual la porción de alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroaril- (C2-Cd) alquinilo en el cual la porción de alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo (C3-C8) cicloalquilo, un grupo (C3-C8) cicloalquil- (C?-C6) alquilo en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada o un grupo (Ci-Cß) poli-haloalquilo lineal o ramificado, o o R3 y R4, junto con los átomos de carbono que tienen, cuando se portan por dos átomos de carbono adyacentes, forman un anillo que comprende 5 ó 6 miembros de anillo y que puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno. B representa un grupo (Ci-Cß) alquilo lineal o ramificado o un grupo (C2-Cß) alquenilo lineal o ramificado, estos grupos que están sustituidos: - por un grupo de la fórmula (II) : en donde : -OR -NRR' R representa un grupo N(R)c—R' o —OR' en donde Z representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R y R' , que pueden ser idénticos o diferentes, son como se definen anteriormente en la presente, y R6 representa un grupo arilo, un grupo arilalquilo en el cual la porción de alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo en la cual la porción de alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado, CN, tetrazol-OR, -NNR' , en donde Z es como se define anteriormente en la presente y R y R' , que pueden ser idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos significados como se define anteriormente en la presente, o por un grupo R7, R7 que representa un CN, > — N(R)C— R' , — N(R)C— OR' o — O— (CH.) — C ~ COOR tetrazol , un grupo z z en donde Z es como se define anteriormente en la presente y R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos significados como se define anteriormente en la presente, n representa 0,1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y R8 y R9, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo (C?-C6) alquilo lineal o ramificado, en donde R8 y R9 no pueden representar simultáneamente un átomo de hidrógeno, o B representa un grupo de la fórmula (II) o un grupo R7 como se define anteriormente en la presente; entendiéndose que: la oxima R1-C (=N-0R2) - puede tener la configuración Z o E, arilo se entiende que significa un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, en donde estos grupos pueden estar opcionalmente hidrogenados de forma parcial, heteroarilo se entiende que significa cualquier grupo mono- o bi-ciclico aromático que contiene de 5 a 10 miembros de anillo, en el caso de las porciones heteroarilo bicíclicas se puede hidrogenar opcionalmente de forma parcial en uno de los anillos, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde los grupos arilo y heteroarilo definidos de este modo pueden estar opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos idénticos o diferentes seleccionados de (Ci-Cß) alquilo lineal o ramificado, (C?C6) polihaloalquilo lineal o ramificado, (Ci-Cß) alcoxi lineal o ramificado, hidroxi, carboxi, formilo, (Ci-Cß) acilo lineal o ramificado, aroilo, NRbRc (en donde Rb y Rc, que pueden estar idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo (C?-C6) alquilo lineal o ramificado, un grupo arilo o un grupo heteroarilo) , éster, amido, nitro, ciano y átomos de halógeno, a sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también a sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables que se pueden mencionar, sin que implique ninguna limitación, están ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido metanosulfónico, ácido canfórico, ácido oxálico, etc. Entre las bases farmacéuticamente aceptables que se pueden mencionar, sin que implique limitación, están hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, ter-butilamina, etc. De manera preferente, el grupo R1-C (=N-OR2) - está en la posición b o c.
Un grupo preferido para R3 y R4 es el átomo de hidrógeno. De manera preferente, A representa una cadena de alquileno en la cual un grupo CH2 se puede reemplazar opcionalmente por un heteroátomo y más especialmente por un átomo de oxigeno. La invención se refiere más especialmente a compuestos de la' fórmula (I), en donde A representa un grupo etileno-oxi . Los grupos R2 preferidos son el átomo de hidrógeno y grupos alquilo, tal como por ejemplo, el grupo metilo. R1 representa de manera ventajosa un grupo fenilo gue está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de los grupos tal como alquilo, alcoxi y átomos de halógeno, y R1 representa más especialmente un grupo fenilo insustituido. Los grupos B preferidos son grupos alquilo o alquenilo, y más especialmente grupos alquilo, sustituidos COOR? /COORx NHCORv ORu por un grupo y y o COOR? -< NHCOORy en donde Rx, Ry y Rz, se pueden hacer idénticos o diferentes, representan cada uno: un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, tal como por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un grupo polihaloalquilo, tal como por ejemplo, un grupo trifluorometilo o trifluoroetilo, o un grupo fenilo o bencilo. La invención se refiere más especialmente a compuestos de la fórmula (I) en donde B representa un grupo COORx — < OR alquilo o alquenilo sustituido por un grupo y en donde Rx y Ry son como se definen anteriormente. Igualmente de forma ventajosa, B representa un grupo en donde n y Rx son como se definen anteriormente en la presente. De manera aún más especial, B representa un grupo COOR? —CHT< ORy en donde Rx y Ry son como se definen anteriormente en la presente. La invención se refiere muy ventajosamente a compuestos de la fórmula (I) en donde: X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, A representa una cadena -CH2-CH2-0-, R>3 y„ DR4 representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R1 representa un grupo fenilo insustituido, y ?COOR„ OL¬ OR. B representa un grupo ' en donde Rx y Ry son como se definen anteriormente en la presente . De manera aun más especial, la invención se refiere a los siguientes compuestos de la fórmula (I): 2-etoxi-3- [4- (2- { 7- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzotiazin-4-il } etoxi) fenil] propanoato de etilo, 3-[4-(2-{7-[ (metoxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzotiazin-4-il } etoxi) fenil] -2- (2,2,2-trifluoroetoxi) propanoato de etilo, 2-etoxi-3- [4- (2-{ 6- [ (metoxiimino) ( fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzotiazin-4-il } etoxi) fenil] propanoato de etilo, 2-etoxi-3- [4- (2-{ 7- [ (hidroxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzotiazin-4-il } etoxi) fenil] propanoato de etilo, 3-[4-(2-{7-[ (hidroxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3- dihidro-4H-l, 4-benzotiazin-4-il }etoxi) fenil] -2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) propanoato de etilo, 2-etoxi-3- [4- (2-{ 6- [ (hidroxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzotiazin-4-il } etoxi) fenil] propanoato de etilo, Ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{7-[ (hidroxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzotiazin-4-il } etoxi) fenil] propanoico, Ácido 2-etoxi-3- [4- (2-{7- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzotiazin-4-il }etoxi) fenil] propanoico, Ácido 3- [4- (2-{7- [ (hidroxiimino) ( fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, -benzotiazin-4-il } etoxi) fenil] -2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) propanoico, Ácido 3- [4- (2- {7- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzotiazin-4-il } etoxi) fenil] -2-(2,2, 2-trifluoroetoxi) propanoico, Ácido 2-etoxi-3- [4- (2-{ 6- [ (hidroxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il } etoxi) fenil] propanoico, Ácido 2-etoxi-3- [4- (2-{ 6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, -benzoxazin-4-il } etoxi) fenil] propanoico. Los enantiómeros y diastereoisómeros, y también sales de adición farmacéuticamente aceptables con un ácido o una base de los compuestos preferidos de la invención forman una parte integral de la invención. La presente invención se refiera también a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) que se caracteriza en que se usa como material de inicio un compuesto de la fórmula (III): en donde R1 y X son como se definen para la fórmula (I), que se condensa en medio básico con un compuesto de la fórmula (IV) : en donde A, B, R3 y R4 son como se definen para la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, para producir un compuesto de la fórmula (V) : en donde R1, R3, R4, A, B y X son como se definen para la fórmula (I) , que se somete a la acción de un compuesto de la fórmula R20-NH2 en donde R2 es como se define para la fórmula (I) para producir un compuesto de la fórmula (I) : que se puede purificar de acuerdo a una técnica convencional de separación, se convierte, si se desea, en sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y opcionalmente se separa en isómeros de acuerdo a una técnica convencional de separación. Una variante ventajosa se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) que se caracteriza en que se usa como material de inicio un compuesto de la fórmula (III) en donde R1 y X son como se definen para la fórmula (I), que se condensa con un compuesto de la fórmula R20-NH2 en donde R2 es como se define para la fórmula (I) para producir un compuesto de la fórmula (VI) : en donde R1, R2 y X son como se definen para la fórmula (I), que se condensa en medio básico con un compuesto de la fórmula (IV) : en donde A, B, R3 y R4 son como se definen para la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, para producir un compuesto de la fórmula (I): que se puede purificar de acuerdo a una técnica convencional de separación, se convierte, si se desea, en sales de adición con un ácido base farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente se separa en isómeros de acuerdo a una técnica convencional de separación. Los compuestos de la fórmula (III) son productos comerciales, o se obtienen fácilmente por la persona experta en la técnica por reacciones químicas convencionales, o descritas en la literatura. Los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas muy valiosas. Los compuestos demuestran especialmente una actividad de excelente en la disminución de niveles sanguíneos de glucosa. Como resultado de estas propiedades se pueden usar terapéuticamente en el tratamiento y/o profilaxis de hiperglicemia, dislipidemia, y más especialmente en el tratamiento de diabetes tipo II no dependiente de insulina, intolerancia a glucosa, trastornos asociados con síndrome X (incluyendo hipertensión, obesidad, resistencia a insulina, aterosclerosis, hiperlipidemia) , enfermedad de arterias coronarias y otras enfermedades cardiovasculares (incluyendo hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, insuficiencia venosa) , trastornos renales (incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensa) , retinopatía, trastornos asociados con la activación de células endoteliales, psoriasis, síndrome de ovario policistico, demencia, complicaciones diabéticas y osteoporosis. Se pueden usar como inhibidores de aldosa-reductasa para mejorar las funciones cognitivas en demencia y para las complicaciones de diabetes, trastornos inflamatorios intestinales, distrofia miotónica, pancreatitis, arteriosclerosis, xantoma. La actividad de estos compuestos también se recomienda para el tratamiento y/o profilaxis de otras enfermedades, incluyendo diabetes tipo I, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a insulina, dislipidemia en diabéticos, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, y enfermedad cardiovascular, especialmente aterosclerosis. Los compuestos se indican adicionalmente para el uso en la regulación del apetito, especialmente en la regulación de la ingestión de alimentos en sujetos que sufren de trastornos tal como obesidad, anorexia, bulimia y anorexia nerviosa. Por consiguiente, los compuestos se pueden usar en la prevención o tratamiento de hipercolesterolemia, obesidad con efectos ventajosos en hiperlipidemia, hiperglicemia, osteoporosis, intolerancia a glucosa, resistencia a insulina o trastornos en los cuales la resistencia a insulina es un mecanismo secundario fisiopatológico. El uso de estos compuestos permite la reducción de colesterol total, peso corporal, resistencia a leptina, glucosa al plasma, triglicéridos, LDL, VLDL, y también ácidos grasos libres en plasma. Los compuestos se pueden usar en asociación con inhibidores de HMG-CoA-reductasa, fibratos, ácido nicotinico, colestiramina, colestipol, probucol, GLP1, metformina, biguanidas o inhibidores de la reabsorción de glucosa y se puede administrar junto con o en diferentes momentos para actuar en sinergia en el paciente tratado. Adicionalmente exhiben actividad en patologías de cáncer y especialmente canceres dependientes de hormonas, tal como cáncer de mama y cáncer de colon, y también tienen un efecto inhibitorio en los procesos de angiogénesis implicados en estas patologías. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden mencionar más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral, nasal, per- o trans-cutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria y especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, bolsitas, paquetes, cápsulas de gelatina, glossettes, pastillas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos y ampolletas bebibles o inyectables . La dosis varía de acuerdo con el sexo, edad y peso del paciente, la ruta de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica o de cualquier tratamiento asociado y los intervalos de 0.1 mg a 1 g por 24 horas tomados en 1 o más administraciones. La presente invención se refiere también a una nueva asociación entre un compuesto heterocíclico de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente y un agente antioxidante para obtener composiciones farmacéuticas para el uso en el tratamiento y/o prevención de obesidad y sobrepeso caracterizado por un índice de masa corporal mayor de 25. Los agentes antioxidantes de acuerdo con la invención son, más especialmente, agentes anti-radicales libres o agentes de derivación de radicales libres, agentes anti-lipoperoxidantes, agentes quelantes o agentes capaces de regenerar antioxidantes endógenos tal como glutationa, vitamina C o vitamina E, y también sales de adición de los mismos con un ácido base farmacéuticamente aceptables. El agente antioxidantes de la asociación de acuerdo con la invención se representa más preferentemente por compuestos de quinona tal como ubiquinona o la coenzima Qio,- que actúa como un agente derivador de radicales libres pero que también es capaz de regenerar vitamina E. Una asociación preferida de acuerdo con la invención es ácido 3- { 4- [ 6- (hidroxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1, ] oxazin-3-il) etoxi] fenil} -2-etoxipropanoico y la coenzima C?0. Adicionalmente, la asociación de acuerdo con la invención tiene propiedades farmacológicas completamente sorprendentes: el Solicitante ha demostrado, en realidad, que existe una sinergia entre los dos compuestos de la asociación que permite una reducción muy significativa de la grasa corporal que se obtiene, haciéndola útil en el tratamiento y/o prevención de obesidad y de sobrepeso caracterizado por un índice de masa corporal mayor de 25. En los Estados Unidos, la obesidad afecta 20 % de hombre y 25 % de mujeres. Los pacientes que tienen un índice de masa corporal (BMI = peso (kg) / altura2 (m2) ) mayor o igual a 30 se consideran obesos (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426) . La obesidad (BMI > 30) en sobre peso (25 < BMI < 30) pueden tener varios orígenes: puede resultar después de la desrregulación de la ingestión de alimento, después de la perturbación hormonal, o después de la administración de un tratamiento: el tratamiento de la diabetes tipo II con sulfonilureas provoca que los pacientes ganen peso. De manera similar, en la diabetes tipo I (dependiente de insulina) , la terapia de insulina también es una causa de ganancia de peso en pacientes (In Progress in Obesity Research, 8th International Congreso on Obesity, 1999, 739-746; Annals of Infernal Medicine, 1998, 128, 165-175) . La obesidad y el sobrepeso son factores de riesgo bien establecidos para enfermedades cardiovasculares: se asocian con un incremento significativo en el riesgo de accidentes cerebrovasculares y la diabetes no dependiente de insulina, debido a que predisponen a la resistencia a insulina, a la dislipidemia y a la aparición de trastornos macrovasculares (nefropatía, retinopatía, angiopatía) . Las patologías adicionales son la consecuencia de obesidad o sobrepeso: se pueden mencionar, en particular, cálculos vesiculares, disfunción respiratoria, formas severas de cáncer, y en el caso de obesidad muy severa, muerte prematura (N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385; JAMA, 1993, 270, 2207-2212) . La asociación de acuerdo con la invención permite que se obtenga una pérdida de peso que, aún si es moderada, reduce significativamente todos los factores de riesgos asociados con la obesidad (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9; Int. J. Obes., 1992, 2_1, S5-9) . Por lo tanto, la asociación de acuerdo con la invención se encontrará que es útil en el tratamiento y/o prevención de la obesidad y del sobrepeso caracterizado por un Índice de masa corporal mayor de 25. La invención por consiguiente se refiere al uso de la asociación entre un compuesto de la fórmula (I) y un agente antioxidante al obtener composiciones farmacéuticas propuestas para el tratamiento y/o prevención de obesidad y de sobrepeso caracterizado por un índice de masa corporal mayor de 25 y menor de 30. En particular, la asociación de acuerdo con la invención es útil en el tratamiento y/o prevención de obesidad y de sobrepeso caracterizado por un índice de masa corporal mayor de 25 y menor de 30 provocado por un tratamiento terapéutico, tal como el tratamiento para diabetes tipo I o tipo II. La invención se refiere por consiguiente al uso de la asociación entre un compuesto de la fórmula (I) y un agente antioxidante al obtener composiciones farmacéuticas propuestas para el tratamiento y/o prevención de obesidad y de sobrepeso caracterizado por un Índice de masa corporal mayor de 25 y menor de 30 provocado por un tratamiento terapéutico, tal como el tratamiento para diabetes tipo I o tipo II.
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden la asociación entre un compuesto de la fórmula (I) y un agente antioxidante, como se define anteriormente en la presente, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden mencionar, más especialmente, aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral o nasal, tabletas o grageas, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, pastillas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos, etc. En particular, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente y un agente antioxidante, tal como coenzima Qio o vitamina E, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables . La dosis usada varía de acuerdo al sexo, edad y peso del paciente, la ruta de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica o de cualquier tratamiento asociado y varia de 0.1 mg a 1 g de cada componente de la asociación por 24 horas en una o más administraciones. Las preparaciones y ejemplos que siguen ilustran la invención pero no la limitan de ningún modo.
Preparación 1: 7-{ [Metoxiimino] fenilmetil } -4H-benzo [1, 4 ] tiazin-3-ona Paso A: 7-benzoil-4H-benzo [1,4] tiazin-ona Se adicionan 7.4 g de ácido benzoico y luego 10 g de 4H-benzo [1, 4 ] tiazin-3-ona a 100 g de ácido polifosfórico. La mezcla se calienta a 160°C durante 6 horas con agitación mecánica . La solución entonces se hidroliza, y el precipitado se filtra por succión y se lava con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y luego con alcohol absoluto. El sólido obtenido se recristaliza de tolueno para producir el producto descrito en la forma de un polvo beige. Punto de fusión: 211-213°C Paso B: 7- { [Metoxiimino] fenilmetil } -4H-benzo [1, 4 ] tiazin-3-ona Se disuelven en 40 ml de metanol 5 g del compuesto obtenido en el Paso A y luego 3 g de clorhidrato de metoxilamina y 5.7 g de piridina. La mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas con agitación. Después de que se cesa el calentamiento, el producto se deja precipitar. El precipitado se filtra y corresponde al isómero "E" del compuesto del título. El filtrado se hidroliza y se acidifica usando HCl 3N, y luego se precipita, que corresponde al isómero "Z" del compuesto del título, y se filtra . Punto de fusión: 214-216°C (isómero "E") 138-140°C mezcla de "E" y "Z": 72/28 %) Preparación 2 : 6- { [Metoxiimino] fenilmetil } -4H-benzo [1, 4 ] oxazin-3-ona Paso A: 6-Benzoil-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Se adicionan 8.2 g de ácido benzoico y luego 10 g de 2H- [ 1, 4 ] -benzoxazin-3-ona a 100 g de ácido polifosfórico. La mezcla se calienta a 160°C durante 6 horas con agitación mecánica. La solución entonces se hidroliza, y el precipitado se filtra con succión y se lava con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y luego con alcohol absoluto. El sólido obtenido se recristaliza de tolueno para producir compuesto del título en la forma de un polvo blanco. Punto de fusión: 154-156°C Paso B: 6-{ [Metoxiimino] fenilmetil } -4H-benzo [1, 4 ] oxazin-3-ona Se disuelven en 40 ml de metanol 5 g del compuesto obtenido en el Paso A y luego 3 g de clorhidrato de metoxilamina y 5.7 g de piridina. La mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas con agitación. Después de que se cesa el calentamiento, el filtrado se hidroliza y se acidifica usando HCl 3N, y luego el precipitado, que corresponde al compuesto del titulo, y se filtra completamente . Punto de fusión: 147-149°C Preparación 3: 3-{ - [2- (7-benzoil-3-oxo-4H-benzo [1,4] tiazin-4-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoato de etilo Se disuelve 1 g del compuesto obtenido en el Paso A de la Preparación 1 en 30 ml de dimetilformamida y luego se adiciona 1 g de carbonato de potasio y se lleva a cabo la agitación a 80°C durante una hora. Se disuelve 3- [4- (2-cloroetoxi) fenil] -2-etoxipropanoato de etilo (1.67 g) en una cantidad mínima de dimetilformamida y se lleva a cabo la agitación durante la noche a 110°C. La dimetilformamida entonces se evapora completamente, y la solución se hidroliza subsiguientemente y se acidifica. La fase acuosa se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra y la fase orgánica se evapora. El residuo se purifica en gel de silice usando tolueno y acetato de etilo (8/2) como eluyente para producir el producto del título en la forma de un aceite.
Preparación 4 : 3- { 4- [2- (7-benzoil-3-oxo-4H-benzo [l,4]tiazin-4-il) etoxi] fenil} -2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) propanoato de etilo Se disuelve 1 g del compuesto obtenido en el Paso A de la preparación 1 en 30 ml de dimetilformamida y luego se adiciona 1 g de carbonato de potasio y se lleva a cabo la agitación a 80°C durante una hora. El 3- [4- (2-cloroetoxi) fenil] -2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -propanoato de etilo (1.97 g) se disuelve en una cantidad minima de dimetilformamida y se lleva a cabo la agitación durante la noche a 110°C. La dimetilformamida entonces se evapora completamente, y la solución se hidroliza y se acidifica de manera subsiguiente. La fase acuosa se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra y la fase orgánica se evapora. El residuo se purifica en gel de silice usando tolueno y acetato de etilo (8/2) como eluyente para producir el producto del título en la forma de un aceite.
Preparación 5: 3- { 4- [2- ( 6-benzoil-3-oxo-4H-benzo [1,4] oxazin-4-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoato de etilo Se disuelve 1 g del compuesto obtenido en el Paso A de la Preparación 2 en 30 ml de dimetilformamida y luego se adiciona 1.1 g de carbonato de potasio y se lleva a cabo la agitación a 80°C durante una hora. Se disuelve 3- [4- (2-cloroetoxi) fenil] -2-etoxipropanoato de etilo (1.78 g) en una cantidad minima de dimetilformamida y se lleva a cabo la agitación durante la noche a 110°C.
La dimetilformamida entonces se evapora y la solución se hidroliza y de manera subsiguiente y se acidifica La fase acuosa se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra y se evapora la fase orgánica. El residuo se purifica en gel de sílice usando tolueno y acetato de etilo (8/2) como eluyente para producir el producto del título en la forma de un aceite.
Preparación 6: 6-{ [Metoxiimino] fenilmetil } -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona Paso A: 6-Benzoil-4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona Paso B: 6-{ [Metoxiimino] fenilmetil } -4H-benzo [1, 4 ] tiazin-3-ona El procedimiento es como en la Preparación 2 con el reemplazo de 2H- [1, 4 ] -benzoxazin-3-ona con 2H-[1,4]-benzotiazin-3-ona .
Preparación 7 : 7-{ [Metoxiimino] fenilmetil }-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona Paso A: 7-Benzoil-4H-benzo [1, 4 ] oxazin-3-ona Paso B: 7-{ [Metoxiimino] fenilmetil } -4H-benzo [1, 4 ] oxazin-3-ona El procedimiento es como en la Preparación 2 con el reemplazo de 4H-benzo [1, 4 ] -tiazin-3-ona con 4H-[1,4]-benzotiazin-3-ona .
Preparación 8: 3-{ 4- [2- (7-benzoil-3-oxo-4H-benzo [1,4] oxazin-4-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoato de etilo El procedimiento es como en la Preparación 5 con el reemplazo del producto obtenido en el Paso A de la Preparación 2 con el producto obtenido en el Paso A de la Preparación 6.
Preparación 9: 3- { 4- [2- (7-benzoil-3-oxo- H-benzo [l,4]tiazin-4-il) etoxi] fenil } -2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) propanoato de etilo El procedimiento es como en la Preparación 4 con el reemplazo del producto obtenido en el Paso A de la Preparación 1 con el producto obtenido en el Paso A de la Preparación 6.
Preparación 10 : 3-{ 4- [2- (7-benzoil-3-oxo-4H-benzo [1,4] oxazin-4-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoato de etilo El procedimiento es como en la Preparación 3 con el reemplazo del producto obtenido en el Paso A de la Preparación 1 con el producto obtenido en el Paso A de la Preparación 7.
Preparación 11 : 3-{ 4- [2- (7-benzoil-3-oxo-4H-benzo [1,4] oxazin-4-il) etoxi] fenil} -2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) propanoato Preparación 8: 3-{ 4- [2- (7-benzoil-3-oxo-4H-benzo [1,4] oxazin-4-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoato de etilo El procedimiento es como en la Preparación 5 con el reemplazo del producto obtenido en el Paso A de la Preparación 2 con el producto obtenido en el Paso A de la Preparación 6.
Preparación 9: 3-{ 4- [2- (7-benzoil-3-oxo-4H-benzo [1,4] tiazin-4-il) etoxi] fenil }-2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) propanoato de etilo El procedimiento es como en la Preparación 4 con el reemplazo del producto obtenido en el Paso A de la Preparación 1 con el producto obtenido en el Paso A de la Preparación 6.
Preparación 10: 3-{ 4- [2- (7-benzoil-3-oxo-4H-benzo [1,4] oxazin-4-il) etoxi] fenil }-2-etoxipropanoato de etilo El procedimiento es como en la Preparación 3 con el reemplazo del producto obtenido en el Paso A de la Preparación 1 con el producto obtenido en el Paso A de la Preparación 7.
Preparación 11: 3-{4- [2- (7-benzoil-3-oxo-4H-benzo [1,4] oxazin-4-il) etoxi] fenil} -2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) propanoato de etilo El procedimiento es como en la Preparación 4 con el reemplazo del producto obtenido en el Paso A de la Preparación 1 con el producto obtenido en el Paso A de la Preparación 7.
Ejemplo 1: 3- { 4- [7- (Metoxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1,4] tiazin-4-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoato Se disuelve 1 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 en 30 ml de dimetilformamida y luego se adiciona 0.92 g de carbonato de potasio y se lleva a cabo la agitación a 80°C durante una hora. Se disuelve 3- [4- (2-cloroetoxi) fenil] -2-etoxipropanoato de etilo (1.51 g) en una cantidad mínima de dimetilformamida y se lleva a cabo la agitación durante la noche a 110°C. La dimetilformamida entonces se evapora completamente, y la solución se hidroliza y se acidifica de manera subsiguiente. La fase acuosa se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra y la fase orgánica se evapora. El residuo se purifica en gel de sílice usando tolueno y acetato de etilo (8/2) como eluyente para producir el producto del título en la forma de un aceite.
Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 66.17 6.09 4.98 Encontrado: 65.58 6.28 4.71 Ejemplo 2: 3-{ 4- [7- (Metoxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1, 4] tiazin-4-il) etoxi] fenil} -2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) propanoato de etilo Se disuelve 1 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 en 30 ml de dimetilformamida y luego se adiciona 0.91 g de carbonato de potasio y la agitación se lleva a cabo a 80°C durante una hora. Se disuelve 3- [4- (2-cloroetoxi) fenil] -2- (2,2,2-trifluoroetoxi) propanoato de etilo (1.78 g) en una cantidad mínima de dimetilformamida y se lleva a cabo la agitación durante la noche a 110°C. La dimetilformamida entonces se evapora completamente, y la solución se hidroliza y acidifica de manera subsiguiente. La fase acuosa se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra y la fase orgánica se evapora. El residuo se purifica en gel de silice usando tolueno y acetato de etilo (8/2) como eluyente para producir el producto del título en la forma de un aceite.
Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 60.38 5.07 4.54 Encontrado: 60.79 5.25 4.34 Ejemplo 3: 3-{ 4- [6- (metoxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo 1, 4 ] oxazin-4-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoato de etilo Se disuelve 1 g del compuesto obtenido en la Preparación 2 en 30 ml de dimetilformamida y luego se adiciona 1 g de carbonato de potasio y se lleva a cabo la agitación a 80°C durante una hora. Se disuelve 3- [4- (2-cloroetoxi) fenil] -2-etoxipropanoato de etilo (1.59 g) en una cantidad mínima de dimetilformamida y se lleva a cabo la agitación durante la noche a 110°C. La dimetilformamida entonces se evapora completamente, y la solución se hidroliza y se acidifica de manera subsiguiente. La fase acuosa se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra y la fase orgánica se evapora. El residuo se purifica en gel de silice usando tolueno y acetato de etilo (8/2) como eluyente para producir el producto del titulo.
Ejemplo 4: 3- { 4- [7- (hidroxiiminofenil) meti1-3-oxo-4H-benzo [1, ] tiazin-4-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoato de etilo Se disuelve 1 g del compuesto obtenido en la Preparación 3 en 20 ml de etanol y luego se adiciona 0.4 g de clorhidrato de hidroxilamina y 0.6 g de piridina. La mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas con agitación. La mezcla se hidroliza y luego de acidifica con HCl 3N y la solución se extrae con acetato de etilo, se seca, se filtra y se evapora. El residuo se purifica en gel de sílice usando tolueno y acetato de etilo (8/2) como eluyente para producir el producto del título en la forma de un aceite.
Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 65.67 5.88 5.11 Encontrado: 65.85 6.27 5.63 Ejemplo 5: 3- { - [7- (hidroxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1, 4] tiazin-4-il) etoxi] fenil} -2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) propanoato de etilo Se disuelve 1 g del compuesto obtenido en la Preparación 4 en 20 ml de etanol y luego se adiciona 0.36 g de clorhidrato de hidroxilamina y 0.5 g de piridina. La mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas con agitación. La mezcla se hidroliza y luego de acidifica con HCl 3N y la solución se extrae con acetato de etilo, se seca, se filtra y se evapora. El residuo se purifica en gel de sílice usando tolueno y acetato de etilo (8/2) como eluyente para producir el producto del título en la forma de un polvo verdoso.
Microanálisis elemental: C H N Calculado: 59.79 4.85 4.65 Encontrado: 60.08 5.13 4.28 Ejemplo 6: 3-{ 4- [6- (hidroxiiminofenil) meti1-3-oxo-4H-benzo [1, 4] oxazin-4-il) etoxi] fenil }-2-etoxipropanoato de etilo Se disuelve 1 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 en 20 ml de etanol y luego se adiciona 0.41 g de clorhidrato de hidroxilamina y 0.6 g de piridina. La mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas con agitación. La mezcla se hidroliza y luego de acidifica con HCl 3N y la solución se extrae con acetato de etilo, se seca, se filtra y se evapora. El residuo se purifica en gel de sílice usando tolueno y acetato de etilo (8/2) como eluyente para producir el producto del título en la forma de un aceite.
Ejemplo 7: ácido 3- { 4- [7- (hidroxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1,4] tiazin-4-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoico Se disuelve 1 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 4 en una mezcla de tetrahidrofurano/agua (12/8 ml), y luego se adicionan 0.13 g de hidróxido de litio disuelto en una cantidad mínima de agua. La mezcla de reacción se agita durante la noche a 50°C. El tetrahidrofurano entonces se evapora completamente y luego la solución se hidroliza y se acidifica subsiguientemente con HCl 3N. Entonces se llevan a cabo la extracción con acetato de etilo, secado, filtración y evaporación de la fase orgánica. El residuo se purifica en gel de sílice usando diclorometano y metanol (95/5) como eluyente para producir el producto del título en la forma de un polvo beige. Punto de fusión: 74-76°C Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 64.60 5.42 5.38 Encontrado: 64.32 5.89 5.02 Ejemplo 8: ácido 3- { 4- [7- (metoxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1, 4 ] tiazin-4-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoico Se disuelve 1 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 en una mezcla de tetrahidrofurano/agua (12/8 ml), y luego se adicionan 0.13 g de hidróxido de litio disuelto en una cantidad mínima de agua. La mezcla de reacción se agita durante la noche a 50°C. El tetrahidrofurano entonces se evapora completamente y luego la solución se hidroliza y se acidifica de manera subsiguientemente con HCl 3N. La extracción con acetato de etilo, secado, filtración y evaporación de la fase orgánica entonces se lleva a cabo. El residuo se purifica en gel de silice usando diclorometano y metanol (95/5) como eluyente para producir el producto del titulo en la forma de un polvo amarillento. Punto de fusión: 77-79°C Ejemplo 9: ácido 3- { 4- [7- (hidroxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [l,4]tiazin-4-il)etoxi]fenil}-2-(2,2, 2-trifluoroetoxi) propanoico Se disuelve 1 g del compuesto obtenido en' el Ejemplo 5 en una mezcla de tetrahidrofurano/agua (12/8 ml) , y luego se adicionan 0.12 g de hidróxido de litio disuelto en una cantidad minima de agua. La mezcla de reacción se agita durante la noche a 50°C. El tetrahidrofurano entonces se evapora completamente y entonces la solución se hidroliza y se acidifica subsiguientemente con HCl 3N. La extracción con acetato de etilo, secado, filtración y evaporación de la fase orgánica entonces se lleva a cabo. El residuo se purifica en gel de sílice usando diclorometano y metanol (95/5) como eluyente para producir el producto del titulo en la forma de un polvo verde. Punto de fusión: 85-88°C Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 58.53 4.39 4.88 Encontrado: 58.39 4.68 4.42 Ejemplo 10: ácido 3- { 4- [7- (metoxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1,4] tiazin-4-il) etoxi] fenil } -2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) propanoico Se disuelve 1 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 2 en una mezcla de tetrahidrofurano/agua (12/8 ml), y luego se adicionan 0.11 g de hidróxido de litio disuelto en una cantidad minima de agua. La mezcla de reacción se agita durante la noche a 50°C. El tetrahidrofurano entonces se evapora completamente y entonces la solución se hidroliza y se acidifica subsiguientemente con HCl 3N . La extracción con acetato de etilo, secado, filtración y evaporación de la fase orgánica entonces se lleva a cabo. El residuo se purifica en gel de sílice usando diclorometano y metanol (95/5) como eluyente para producir el producto del titulo en la forma de un polvo verde. Punto de fusión: 64-66°C Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 59.18 4.62 4.76 Encontrado: 59.53 4.31 4.54 Ejemplo 11: ácido 3- { 4- [6- (hidroxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1,4] oxazin-4-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoico Se disuelve 1 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 6 en una mezcla de tetrahidrofurano/agua (12/8 ml) , y luego se adicionan 0.13 g de hidróxido de litio disuelto en una cantidad mínima de agua. La mezcla de reacción se agita durante la noche a 50°C. El tetrahidrofurano entonces se evapora completamente y entonces la solución se hidroliza y se acidifica subsiguientemente con HCl 3N . La extracción con acetato de etilo, secado, filtración y evaporación de la fase orgánica entonces se lleva a cabo. El residuo se purifica en gel de sílice usando diclorometano y etanol (95/5) como eluyente para producir el producto del título en la forma de un polvo beige. Punto de fusión: 75-76°C Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 66.66 5.59 5.55 Encontrado: 66.53 5.31 5.34 Ejemplo 12: ácido 3- { 4- [6- (metoxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1,4] oxazin-4-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoico Se disuelve 1 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 3 en una mezcla de tetrahidrofurano/agua (12/8 ml), y luego se adicionan 0.13 g de hidróxido de litio disuelto en una cantidad mínima de agua. La mezcla de reacción se agita durante la noche a 50°C. El tetrahidrofurano entonces se evapora completamente y entonces la solución se hidroliza y se acidifica subsiguientemente con HCl 3N. La extracción con acetato de etilo, secado, filtración y evaporación de la fase orgánica entonces se lleva a cabo. El residuo se purifica en gel de sílice usando diclorometano y metanol (95/5) como eluyente para producir el producto del título en la forma de un polvo amarillento. Punto de fusión: 63-65°C Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 67.17 5.83 5.40 Encontrado: 67.53 6.11 5.34 Ejemplo 13 : 3-{ 4- [6- (metoxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [l,4]tiazin-4-il)etoxi]fenil} -2-etoxipropanoato de etilo El procedimiento es como en el Ejemplo 1 con el reemplazo del compuesto de la Preparación 1 con el compuesto de la Preparación 6. El producto del título se obtiene en la forma de un aceite.
Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 66.17 6.09 4.98 Encontrado: 66.53 6.31 4.94 Ejemplo 1_4 : 3- { 4- [6- (metoxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzofl, 4 ] tiazin-4-il) etoxi] fenil} -2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) propanoato de etilo El procedimiento es como en el Ejemplo 2 con el reemplazo del compuesto de la Preparación 1 con el compuesto de la Preparación 6. El producto del titulo se obtiene en la forma de un aceite amarillo. Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 60.38 5.07 4.54 Encontrado: 60.69 5.25 4.34 Ejemplo 1_5 : 3- { 4- [7- (metoxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1, 4 ] oxazin-4-il) etoxi] fenil} -2-etoxipropanoato de etilo El procedimiento es como en el Ejemplo 1 con el reemplazo del compuesto de la Preparación 1 con el compuesto de la Preparación 7. El producto del título se obtiene en la forma de un aceite.
Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 68.12 6.27 5.12 Ejemplo 16: 3- { 4- [7- (metoxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1,4] oxazin-4-il) etoxi] fenil} -2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) propanoato de etilo El procedimiento es como en el Ejemplo 2 con el reemplazo del compuesto de la Preparación 1 con el compuesto de la Preparación 7. El producto del titulo se obtiene en la forma de un aceite incoloro. Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 62.00 5.20 4.66 Encontrado: 61.79 5.25 4.59 Ejemplo 11_: 3-{ 4- [6- (hidroxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1,4] tiazin-4-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoato de etilo El procedimiento es como en el Ejemplo 4 con el reemplazo del compuesto de la Preparación 3 con el compuesto de la Preparación 8. El producto del titulo se obtiene en la forma de un polvo amarillo.
Microanálisis elemental: Q. O C H N Calculado: 65. 67 5.88 5.11 Encontrado: 65. 89 5.60 5.75 Ejemplo 18 : 3-{ 4- [6- (hidroxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1,4] tiazin-4-il) etoxi] fenil} -2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) propanoato de etilo El procedimiento es como en el Ejemplo 5 con el reemplazo del compuesto de la Preparación 4 con el compuesto de la Preparación 9. El producto del titulo se obtiene en la forma de un polvo blanco. Punto de fusión: 171-173°C Microanálisis elemental: o%, o C C H N Calculado: 59. 79 4.85 4.65 Encontrado: 60. 01 5.07 4.38 Ejemplo 1_9 : 3-{ 4- [7- (hidroxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1, 4] oxazin-4-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoato de etilo El procedimiento es como en el Ejemplo 4 con el reemplazo del compuesto de la Preparación 3 con el compuesto de la Preparación 10. El producto del título se obtiene en la forma de un polvo amarillo.
Punto de fusión: 84-86°C Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 67.66 6.06 5.26 Encontrado: 67.33 6.41 4.90 Ejemplo 2_0 : 3-{ 4- [7- (hidroxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1,4] oxazin-4-il) etoxi] fenil }-2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) propanoato de etilo El procedimiento es como en el Ejemplo 5 con el reemplazo del compuesto de la Preparación 4 con el compuesto de la Preparación 11. El producto del título se obtiene en la forma de un polvo blanco. Punto de fusión: 84-86°C Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 61.43 4.98 4.78 Encontrado: 61.08 5.29 4.51 Ejemplo 21: ácido 3- { 4- [ 6- (metoxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1,4] tiazin-4-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoico El procedimiento es como en el Ejemplo 8 con el reemplazo del compuesto del Ejemplo 1, con el compuesto del Ejemplo 13. El producto del titulo se obtiene en la forma de un polvo amarillo.
Punto de fusión: 58-61°C Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 65.03 5.83 5.23 Encontrado: 65.13 5.61 5.34 Ejemplo 22: ácido 3- { 4- [ 6- (metoxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo[l, 4] tiazin-4-il) etoxi] fenil} -2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) propanoico El procedimiento es como en el Ejemplo 10 con el reemplazo del compuesto del Ejemplo 2, con el compuesto del Ejemplo 14. El producto del título se obtiene en la forma de un polvo blanco. Punto de fusión: 66-68°C Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 59.18 4.62 4.76 Encontrado: 58.79 4.71 4.62 Ejemplo 23: ácido 3- { 4- [ 6- (hidroxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1,4] tiazin-4-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoico El procedimiento es como en el Ejemplo 7 con el reemplazo del compuesto del Ejemplo 4, con el compuesto del Ejemplo 17. El producto del título se obtiene en la forma de un polvo beige.
Ejemplo 24: ácido 3-{ 4- [ 6- (hidroxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [l,4]tiazin-4-il)etoxi] fenil } -2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) propanoico El procedimiento es como en el Ejemplo 9 con el reemplazo del compuesto del Ejemplo 5, con el compuesto del Ejemplo 18. El producto del título se obtiene en la forma de un polvo blanco. Punto de fusión: 97-99°C Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 58.53 4.39 4.88 Encontrado: 58.39 4.68 4.72 Ejemplo 25: ácido 3- { 4- [7- (metoxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [ 1, 4 ] oxazin-4-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoico El procedimiento es como en el Ejemplo 8 con el reemplazo del compuesto del Ejemplo 1, con el compuesto del Ejemplo 15. El producto del título se obtiene en la forma de un polvo blanco. Punto de fusión: 54-57°C Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 67.17 5.83 5.40 Encontrado: 67.20 6.08 5.21 Ejemplo 26: ácido 3-{ - [7- (metoxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo[l, 4] oxazin-4-il) etoxi] fenil} -2- (2,2,2-trifluoroetoxi) propanoico El procedimiento es como en el Ejemplo 10 con el reemplazo del compuesto del Ejemplo 2, con el compuesto del Ejemplo 16. El producto del título se obtiene en la forma de un polvo amarillo. Punto de fusión: 61-64°C Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 60.84 4.75 4.89 Encontrado: 60.53 4.41 4.64 Ejemplo 27: ácido 3- { 4- [7- (hidroxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1,4] oxazin-4-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoico El procedimiento es como en el Ejemplo 7 con el reemplazo del compuesto del Ejemplo 4, con el compuesto del Ejemplo 19. El producto del titulo se obtiene en la forma de un polvo blanco. Punto de fusión: 95-97°C Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 66.66 5.59 5.55 Encontrado: 66.53 5.31 5.34 Ejemplo 28: ácido 3- { 4- [7- (hidroxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1, 4] oxazin-4-il) etoxi] fenil} -2- (2,2,2-trifluoroetoxi) propanoico El procedimiento es como en el Ejemplo 9 con el reemplazo del compuesto del Ejemplo 5, con el compuesto del Ejemplo 20. El producto del título se obtiene en la forma de un polvo blanco. Punto de fusión: 86-88°C Microanálisis elemental: % C H N Calculado: 60.22 4.51 5.02 Encontrado: 59.86 4.74 4.81 Estudio de Farmacología Ejemplo A: Estudio de toxicidad aguda Se evaluó la toxicidad aguda después de la administración oral a grupos que comprenden cada uno 8 ratones (26 ± 2 gramos). Los animales se observaron a intervalos regulares durante el transcurso del primer día, y diariamente durante dos semanas después del tratamiento. Se evaluó la LD50 (dosis que provocan la muerte de 50 % de los animales) y se demostró la baja toxicidad de los compuestos de la invención.
Ejemplo B: Efectividad en modelos genéticos Las mutaciones en animales de laboratorio y también las diferentes sensibilidades a los regimenes dietéticos han permitido el desarrollo de modelos de animal que tienen diabetes no dependiente de insulina e hiperlipidemia asociada con asociada con obesidad y con resistencia a insulina. Modelos de ratones genéticos (ob/ob) (Diabetes, 1982, 3_1 (1), 1-6) y ratas Zucker (fa/fa) se han desarrollado por varios laboratorios a fin de entender la fisiopatología de esta diabetes y de probar la efectividad de nuevos compuestos antidiabéticos (Diabetes, 1983, 3_2 830-838) .
Efecto antidiabético e hipolipémico en ratones ob/ob El ratón ob/ob hembra de 10 semanas de edad (Harían) se usa para las pruebas in vivo . Los animales se mantienen en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas a 25°C.
El ratón tiene una hiperglicemia basal de 2 g/l. los animales se seleccionan aleatoriamente con respecto a su glicemia para formar grupos de 6. Los compuestos probados por la ruta intraperitoneal se disuelven en una mezcla de sulfóxido de dimetilo (10 %) y Solutol (15 %) que se va a administrar a 10 mg/kg en un volumen de 2.5 ml/kg dos veces por día durante cuatro días. Por la ruta per os los compuestos se prueban a 30 mg/kg administrados en un volumen de 2.5 ml/kg y HEC al 1 % dos veces por día durante cuatro días. Los grupos de control reciben los solventes bajo las mismas condiciones como los grupos tratados. La actividad de los productos se evalúa al medir la glicemia, triglicéridos e insulinemia 24 horas después de la administración final y al medir diariamente el peso corporal . Los compuestos de la invención demuestran una muy buena capacidad para disminuir la glicemia, triglicéridos e insulinemia; a manera de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 11 administrado a una dosis de 3 mg/kg mostró una reducción de 25 % en la glicemia, una reducción de 45 % en triglicéridos y una reducción de 22 % en la insulinemia, con una variación insignificante del peso corporal, en tanto que bajo las mismas condiciones la rosiglitazona exhibe un incremento significativo en cuatro días. Además no se observan efectos secundarios durante las pruebas in vivo.
Ejemplo C: Composición farmacéutica 1000 tabletas que contiene cada una unja dosis de mg de ácido 3-{ 4- [6- (hidroxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1, ] oxazin- -il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoico (Ejemplo 11) 5 g Almidón de trigo 20 g Almidón de maíz 20 g Lactosa 30 g Estearato de magnesio 2 g Sílice 1 g Hidroxipropilcelulosa 2 g Ejemplo D: Variación en el peso corporal 6 ratones ob/ob negros machos C57 de 8 a 12 semanas de edad se usaron. Después de que se colocan en cuarentena durante una semana, se pesaron y entonces se seleccionaron aleatoriamente con respecto al peso, y se formaron 6 grupos homogéneos (peso de inicio no significativamente diferente) . Después de que se han pesado, las diferentes asociaciones que se van a probar se inyectan intraperitonealmente una vez por día durante 7 días. Las moléculas se inyectan en una solución de DMSO al 5 %/Solutol al 15 %/H2Oc.s., calentado a 65°C para asegurar buena disolución. La solución que se calienta además antes de la inyección. Los ratones se pesan cada día y el peso logrado después de 7 días de tratamiento se registra. Los resultados obtenidos demuestran claramente que: - la asociación de acuerdo con la invención entre un compuesto de la fórmula (I) y un agente antioxidante permite una reducción significativa en el peso de los ratones obesos, - hay una sinergia entre los 2 componentes de la asociación, la pérdida en el peso determinada que es mayor usando la asociación que cuando se usa cada componente administrado en si mismo.
Ejemplo E: Composición farmacéutica 100 tabletas que contiene cada una unja dosis de 30 mg de ácido 3- { 4- [ 6- (hidroxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1, 4 ] oxazin-4-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoico y 10 mg de coenzima Qio ácido 3- { 4- [ 6- (hidroxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo[l,4]oxazin-4-il)etoxi] fenil} -2-etoxipropanoico (Ejemplo 11) 3 g coenzima Q?0 1 g Almidón de trigo 20 g Almidón de maíz 20 g Lactosa 30 g Estearato de magnesio 2 g Sílice 1 g Hidroxipropilcelulosa 2 g

Claims (28)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos de la fórmula (I en donde: X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, A representa una cadena de (Ci-Cß) alquileno en la cual un grupo CH2 se puede reemplazar opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre, o por un grupo NRa (en donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo (C?-C6) alquilo lineal o ramificado), o por un grupo fenileno o naftileno, R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo (C?~ C?,) alquilo lineal o ramificado, un grupo (C2-C6) alquenilo lineal o ramificado, un grupo (C2-C6) alquinilo lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo aril- (Ci-Cß) alquilo en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo aril- (C2-Ce) alquenilo en el cual la porción de alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo aril- (C2- ?) alquinilo en el cual la porción alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroarilo, un grupo heteroaril- (Ci-Cß) alquilo en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroaril- (C2-C?) alquenilo en el cual la porción alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroaril- (C2-C6) alquinilo en el cual la porción alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo (C3-C8) cicloalquilo, un grupo (C3-C8) cicloalquil- (C?~ Cß) alquilo en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada o un grupo (C?-C6) poli-haloalquilo lineal o ramificado. R3 y R4, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo R, OR o NRR' , en donde R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, o un grupo (Ci-Cß) alquilo lineal o ramificado, un grupo (C2-Cß) alquenilo lineal o ramificado, un grupo (C2-Cd) alquinilo lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo aril- (Ci-Cß) alquilo en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo aril- (C2-Cß) alquenilo en el cual la porción de alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo aril- (C-Cd) alquinilo en el cual la porción de alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroarilo, un grupo heteroaril- (Ci-Cß) alquilo en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroaril- (C2-Cd) alquenilo en el cual la porción de alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroaril- (C2-Cß) alquinilo en el cual la porción de alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo (C3-C8) cicloalquilo, un grupo (C3-C8) cicloalquil- (Ci-Cß) alquilo en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada o un grupo (Ci-Cß) poli-haloalquilo lineal o ramificado, o o R3 y R4, junto con los átomos de carbono que tienen, cuando se portan por dos átomos de carbono adyacentes, forman un anillo que comprende 5 ó 6 miembros de anillo y que puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno. B representa un grupo (Ci-Ce) alquilo lineal o ramificado o un grupo (C2-Ce) alquenilo lineal o ramificado, estos grupos que están sustituidos: - por un grupo de la fórmula (II) : en donde:
  2. R representa un grupo
  3. N(R)C—R' o
  4. —OR' en donde Z representa un átomo de oxigeno o un átomo de azufre y R y R' , que pueden ser idénticos o diferentes, son como se definen anteriormente en la presente, y R6 representa un grupo arilo, un grupo arilalquilo en el cual la porción de alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo en la cual la porción de alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado, CN, tetrazol-OR, -NNR' , -N(R)-C—R', N(R)C—OR' o —O—C—R ,
  5. Z Z ° en donde Z es como se define anteriormente en la presente y R y R' , que pueden ser idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos significados como se define anteriormente en la presente, o por un grupo R7, R7 que representa un CN,
  6. —N(R)C R' , —N(R)C—OR- o O—(CH2)-CX—COOR tetrazol, un grupo z z en donde Z es como se define anteriormente en la presente y R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos significados como se define anteriormente en la presente, n representa 0,1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y R8 y R9, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo (Ci-Cß) alquilo lineal o ramificado, en donde R8 y R9 no pueden representar simultáneamente un átomo de hidrógeno, o
  7. B representa un grupo de la fórmula (II) o un grupo R7 como se define anteriormente en la presente; entendiéndose que: la oxima R1-C (=N-OR2) - puede tener la configuración Z o E, arilo se entiende que significa un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, en donde estos grupos pueden estar opcionalmente hidrogenados de forma parcial, heteroarilo se entiende que significa cualquier grupo mono- o bi-ciclico aromático que contiene de 5 a 10 miembros de anillo, en el caso de las porciones heteroarilo bicíclicas se puede hidrogenar opcionalmente de forma parcial en uno de los anillos, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde los grupos arilo y heteroarilo definidos de este modo pueden estar opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos idénticos o diferentes seleccionados de (C?-C6) alquilo lineal o ramificado, (CiCß) polihaloalquilo lineal o ramificado, (Ci-Cß) alcoxi lineal o ramificado, hidroxi, carboxi, formilo, (Ci-Cß) acilo lineal o ramificado, aroilo, NRbRc (en donde Rb y RC/ que pueden estar idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo (Ci-Cd) alquilo lineal o ramificado, un grupo arilo o un grupo heteroarilo) , éster, amido, nitro, ciano y átomos de halógeno, enantiómeros y diastereoisómeros, y también sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o base, 2. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde el grupo R1-C (=N-OR2) - está en la posición b o c, enantiómeros y diastereoisómeros de los mismos y también sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base. 3. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno, enantiómeros y diastereoisómeros de los mismos y también sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base. 4. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde A representa un grupo etilenoxi, enantiómeros y diastereoisómeros de los mismos y también sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base. 5. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, enantiómeros y diastereoisómeros de los mismos y también sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base. 6. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R2 representa un grupo alquilo, enantiómeros y diastereoisómeros de los mismos y también sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base. 7. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R1 es un grupo fenilo insustituido o sustituido, enantiómeros y diastereoisómeros de los mismos y también sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.
  8. 8. Compuestos de la fórmula (I) según la COORx —< OR reivindicación 1, en donde B representa un grupo y en donde Rx y Ry, que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, enantiómeros y diastereoisómeros de los mismos y también sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.
  9. 9. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde B representa un grupo cos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, enantiómeros y diastereoisómeros de los mismos y también sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.
  10. 10. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que son 2-etoxi-3- [4- (2-{ 7-[ (metoxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzotiazin-4-il }etoxi) fenil] propanoato de etilo, 3-[4-(2-{7- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzotiazin-4-il } etoxi) fenil] -2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) propanoato de etilo, 2-etoxi-3- [4- (2-{ 6-[ (metoxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzotiazin-4-il } etoxi) fenil] propanoato de etilo, 2-etoxi-3-[4-(2-{7-[ (hidroxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzotiazin-4-il } etoxi) fenil] propanoato de etilo, 3-[4- (2- { 7- [ (hidroxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzotiazin-4-il }etoxi) fenil] -2- (2,2,2-trifluoroetoxi) propanoato de etilo, 2-etoxi-3- [4- (2-{ 6-[ (hidroxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzotiazin-4-il }etoxi) fenil] propanoato de etilo, ácido 2-etoxi-3- [4- (2-{ 7- [ (hidroxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, -benzotiazin-4-il } etoxi) fenil] propanoico, ácido 2-etoxi-3- [4- (2- { 7- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzotiazin-4-il } etoxi) fenil] propanoico, ácido 3- [4- (2-{ 7- [ (hidroxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l , 4-benzotiazin-4-il }etoxi) fenil] -2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) propanoico, ácido 3-[4-(2-{7- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro- H-l, 4-benzotiazin-4-il Jetoxi) fenil]-2- (2,2,2-trifluoroetoxi) propanoico, ácido 2-etoxi-3- [4- (2-{ 6- [ (hidroxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il }etoxi) fenil] propanoico, ácido 2-etoxi-3- [4- (2-{ 6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -3-oxo-2, 3-dihidro- H-l, 4-benzoxazin-4-il } etoxi) fenil] propanoico, enantiómeros y diastereoisómeros de los mismos y también sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.
  11. 11. Proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado en que se usa como material de inicio un compuesto de (III): en donde R y X son como se definen para la fórmula (I), que se condensa en medio básico con un compuesto de la fórmula ( IV) : en donde A, B, R3 y R4 son como se definen para la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, para producir un compuesto de la fórmula (V) : en donde R1, R3, R4, A, B y X son como se definen para la fórmula ( I) , que se somete a la acción de un compuesto de la fórmula R20-NH2 en donde R2 es como se define para la fórmula (I) para producir un compuesto de la fórmula (I) : que se puede purificar de acuerdo a una técnica convencional de separación, se convierte, si se desea, en sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y opcionalmente se separa en isómeros de acuerdo a una técnica convencional de separación.
  12. 12. Proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado en que se usa como material de inicio un compuesto de (III): en donde R1 y X son como se definen para la fórmula (I), que se condensa con un compuesto de la fórmula R20-NH2 en donde R2 es como se define para la fórmula (I) para producir un compuesto de la fórmula (VI) : en donde R1, R2 y X son como se definen para la fórmula (I), que se condensa en medio básico con un compuesto de la fórmula (IV) : en donde A, B, R3 y R4 son como se definen para la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, para producir un compuesto de la fórmula (I) : que se puede purificar de acuerdo a una técnica convencional de separación, se convierte, si se desea, en sales de adición con un ácido base farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente se separa en isómeros de acuerdo a una técnica convencional de separación.
  13. 13. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos con un ácido o una base, solos o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  14. 14. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 13 para el uso en la elaboración de un" medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de hiperglicemia, dislipidemia, y más especialmente en el tratamiento de diabetes tipo II no dependiente de insulina, resistencia a insulina, intolerancia a glucosa, trastornos asociados con síndrome X, enfermedad de arterias coronarias y otras enfermedades cardiovasculares, trastornos renales, retinopatía, trastornos asociados con la activación de células endoteliales, psoriasis, síndrome de ovario policístico, demencia, osteoporosis, trastorno inflamatorio intestinal, distrofia miotónica, pancreatitis, aterosclerosis, xantoma, y también el tratamiento o prevención de diabetes tipo II, obesidad, la regulación de apetito, anorexia, bulimia, anorexia nerviosa, así como patologías de cáncer y especialmente cánceres dependientes de hormonas, tal como cáncer de mama y cáncer del colon, y para el uso como inhibidores de angiogénesis.
  15. 15. Asociación que comprende un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un agente antioxidante.
  16. 16. Asociación según la reivindicación 15, en donde el compuesto de la fórmula (I) es ácido 3-{4-[6- (hidroxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1,4] oxazin-3-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoico, enantiómeros y diastereoisómeros de los mismos y también sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo con un ácido o una base.
  17. 17. Asociación según la reivindicación 15 o 16, en donde el agente antioxidante es coenzima Qio-
  18. 18. Asociación según la reivindicación 15 o 16, en donde el agente antioxidante es vitamina E.
  19. 19. Asociación según la reivindicación 15 o 16, que es ácido 3-{ 4- [6- (hidroxiiminofenil) metil-3-oxo-4H-benzo [1,4] oxazin-3-il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoico y coenzima Q?0.
  20. 20. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo una asociación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, sola en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
  21. 21. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 20, para el uso en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de obesidad.
  22. 22. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 20, para el uso en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de sobrepeso caracterizado por un índice de masa corporal mayor de 25 y menor de 30.
  23. 23. Uso de una asociación según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, al obtener composiciones farmacéuticas propuestas para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
  24. 24. Uso de una asociación según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, al obtener composiciones farmacéuticas propuestas para el tratamiento y/o prevención de obesidad provocada por un tratamiento terapéutico.
  25. 25. Uso de una asociación según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, al obtener composiciones farmacéuticas propuestas para el tratamiento y/o prevención de obesidad provocada por tratamiento de diabetes tipo I o tipo II.
  26. 26. Uso de una asociación según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19 al obtener composiciones farmacéuticas propuestas para el tratamiento y/o prevención de sobre peso caracterizado por un índice de masa corporal mayor de 25 y menor de 30.
  27. 27. Uso de una asociación según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19 al obtener composiciones farmacéuticas propuestas para el tratamiento y/o prevención de sobrepeso caracterizado por un índice de masa corporal mayor de 25 y menor de 30 provocado por un tratamiento terapéutico.
  28. 28. Uso de una asociación según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19 al obtener composiciones farmacéuticas propuestas para el tratamiento y/o prevención de sobrepeso caracterizado por un índice de masa corporal mayor de 25 y menor de 30 provocado por el tratamiento de diabetes tipo I o tipo II.
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