PT1828166E - Derivados de hidantoína úteis como inibidores de metaloproteinases - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE HIDANTOÍNA ÚTEIS COMO INIBIDORES DE METALOPROTEINASES" A presente invenção refere-se a certos derivados de hidantoína úteis na inibição de metaloproteinases, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo estes e sua utilização em terapia.

Os compostos desta invenção são inibidores de uma ou mais enzimas metaloproteinases. As metaloproteinases são uma superfamilia de proteinases (enzimas) cujos números conhecidos nos últimos anos aumentaram drasticamente. Com base em considerações estruturais e funcionais, estas enzimas foram classificadas em famílias e subfamílias como descrito em N. M Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Exemplos de metaloproteinases incluem a família matrixina das metaloproteinases da matriz (MMP), tais como as colagenases (MMP1, MMP8, MMP13, MMP18), as gelatinases (MMP2, MMP9), as estromelisinas (MMP3, MMP10, MMPll), as matrilisinas (MMP7, MMP26), metaloelastase (MMP12), enamelisina (MMP19), as MT-MMP do tipo membranar (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17, MMP24, MMP25) e outras (MMP20, MMP 21, MMP 2 2, MMP23a/b, MMP28); a família das ADAM (uma disintegrina, uma metaloproteinase, também conhecida como reprolisina ou adamalisina ou MDC) que actualmente inclui 32 ADAM conhecidas com actividade de secretase e shedase, tal como a enzima de conversão do TNF (ADAMl7) e 18 ADAMTS conhecidas (uma desintegrina, uma metaloproteinase trombospondina), incluindo as agrecanases (ADAPTS4, ADAMTS5); a 1 família astacina que inclui enzimas, tal como a protenase processadora do pró-colagénio (PCP); e outras metaloproteinases, tais como a família da enzima de conversão da endotelina e a família da enzima de conversão da angiotensina.

Acredita-se que as metaloproteinases sejam importantes numa pletora de processos de doença fisiológica que envolvem a remodelação de tecidos, tais como o desenvolvimento embrionário, formação de osso e remodelação uterina durante a menstruação. Isto baseia-se na capacidade das metaloproteinases para clivar uma vasta gama de substratos da matriz, tais como colagénio, proteoglicano e fibronectina. Acredita-se também que as metaloproteinases sejam importantes no processamento ou secreção de mediadores celulares biológicos importantes, tal como factor de necrose tumoral (TNF); e o processo de proteólise pós-tradução ou alteração das proteínas de membrana biologicamente importantes, tal como o receptor CD23 para a igE de baixa afinidade (para uma lista mais completa ver N. M. Hooper et al.r (1997) Biochem J. 321:265-279). As metaloproteinases estão associadas a muitos estados de doença. A inibição da actividade de uma ou mais metaloproteinases pode bem ser benéfica nestes estados de doença, por exemplo: várias doenças alérgicas e inflamatórias tais como inflamação das articulações (especialmente, artrite reumatóide, osteoartrite e gota), inflamação do tracto gastrointestinal (especialmente doença inflamatória do intestino, colite ulcerosa e gastrite), inflamação da pele (especialmente psoríase, eczema, dermatite); em metástases ou invasões tumorais; na doença associada onde a síntese supera a degradação da matriz extracelular, tal como na osteoartrite; na doença de reabsorção do osso (tal como osteoporose e doença de Paget); em doenças associadas com a angiogénese aberrante; a remodelação aumentada do colagénio 2 associada com a diabetes, doença periodontal (tal como periodontite), ulceração da córnea, ulceração da pele, estados pós-operatórios (tal como anastomose do cólon) e cicatrização de lesão dérmica; doenças desmielinizantes do sistema nervoso central e periférico (tal como esclerose múltipla); doença de Alzheimer; remodelação da matriz extracelular observada em doenças cardiovasculares, tais como reestenose e aterosclerose; e doenças pulmonares obstrutivas crónicas, COPD. São conhecidos vários inibidores de metaloproteinases; classes diferentes de compostos podem ter graus diferentes de potência e selectividade para inibirem várias metaloproteinases. A presente requerente descobriu uma nova classe de compostos que são inibidores de metaloproteinases e são de particular interesse na inibição da colagenase 3 (também conhecida como MMP-13). Os compostos desta invenção têm potência e/ou propriedades farmacocinéticas superiores. A colagenase 3 (MMP13) foi inicialmente clonada a partir de uma biblioteca de ADNc derivada de um tumor da mama [J. Μ. P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-16773]. A análise por PCR-ARN dos ARN de uma vasta gama de tecidos indicam que a expressão da colagenase 3 (MMP13) estava limitada a carcinomas da mama uma vez que não foi encontrada em fibroadenomas da mama, glândula mamária normal ou em repouso, placenta, figado, ovário, útero, próstata ou glândula parótida ou em linhas celulares de cancro da mama (T47-D, MCF-7 e ZR75-1). Subsequentemente a esta observação, a colagenase 3 (MMP13) foi detectada em queratinócitos epidérmicos transformados [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250], carcinomas de células escamosas [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508] e tumores 3 epidérmicos [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]. Estes resultados sugerem que a colagenase 3 (MMP13) é secretada pelas células epiteliais transformadas e pode estar envolvida na degradação da matriz extracelular e interacção célula-matriz associada com metástases, especialmente como observado em lesões do cancro da mama invasivas e no crescimento do epitélio maligno em carcinogénese da pele.

Os dados publicados recentemente sugerem que a colagenase 3 (mmp13) tem uma função na regeneração de outros tecidos conjuntivos. Por exemplo, consistente com a especificidade do substrato da colagenase 3 (MMP13) e preferência pela degradação da colagenase do tipo II [P.G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550], tem sido colocado em hipótese que a colagenase 3 (MMP13) tem uma função durante a ossificação primária e remodelação do esqueleto [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N. Johansson et ai., (1997)

Dev. Dyn. 208(3):387-397], em doenças destrutivas das articulações, tais como osteoartrite e artrite reumatóide [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97 (3) : 761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40 (8) : 1391-1399]; e durante a deslocação asséptica das próteses da anca [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]. A colagenase 3 (MMP13) tem sido também implicada na periodontite crónica em adultos uma vez que foi localizada no epitélio do tecido gengival humano da mucosa cronicamente inflamada [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499] e na remodelação da matriz de colagénio em lesões crónicas [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101]. 4

Os compostos que inibem a acção das metaloproteinases, em particular a colagenase 3 (MMP 13) e MMP12, são descritos nos documentos WO 00/12478, WO 00/75108, WO 01/62742 e WO 02/074767. Incluídos entre estes inibidores referidos estão os compostos de hidantoína substituídos em ariloxipiperidinassulfonilmetilo, nos quais o anel arilo é substituído com vários substituintes possíveis, incluindo inter alia trifluorometoxilo. Não é divulgado que o substituinte trifluorometoxilo em tais compostos pode, ele próprio, ser também substituído.

Os compostos de hidantoína substituídos em alcoxi- ou ariloxipiperidinassulfonilmetilo como inibidores das metaloproteinases da matriz estão englobados na divulgação geral do documento WO 02/074767. Entre os inúmeros substituintes possíveis referidos para o grupo alcoxilo referido está o halogéneo. Um dos compostos divulgados é o (5S)-5-metil-5-[((4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}sulfonil)metil]-imidazolidina-2,4-diona (Compostos de Comparação X). A presente requerente verificou que os compostos de hidantoína substituídos em ariloxipiperidinassulfonilmetilo substituída, nos quais o substituinte é um grupo alcoxiloC2-4 que, pode ele próprio ser substituído com dois ou mais grupos flúor, são inibidores particularmente potentes das metaloproteinases, especialmente da colagenase 3 (MMP13) e têm perfis de actividade desejáveis.

De acordo com a presente invenção é proporcionado um composto de Fórmula (I) 5 R1-0

Ο ^ // Ο

em que R1 é um alquilo (C2-4) e é substituído com dois ou mais grupos flúor; e R2 é metilo ou etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Nesta descrição, o termo alquilo(C2-4) inclui grupos alquilo de cadeia linear e cadeia ramificada, tais como etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e terc-butilo e semelhantes. As referências a grupos alquilo individuais, tais como etilo, propilo e butilo são específicas para a versão de cadeia linear.

Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto de Fórmula (I), por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto de Fórmula I que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição ácido com um ácido orgânico ou inorgânico, tal como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico, maleico, tartárico, fumárico, hemifumárico, succínico, hemisuccínico, mandélico, metanossulfónico, dimetanossulfónico, etano-1,2-sulfónico, benzenossulfónico, salicílico ou 4-toluenossulfónico ou, por exemplo, um sal de um composto de Fórmula (I) que é suficientemente acídico, por exemplo, um sal de metal alcalino 6 ou alcalino-terroso, tal como um sal de cálcio ou sódio ou um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica, tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.

Quando os compostos de acordo com a invenção contêm um ou mais átomos de carbono assimetricamente substituídos, a invenção inclui todos os estereoisómeros, incluindo enantiómeros e diastereómeros e misturas incluindo as suas misturas racémicas. Estão também incluídos os tautómeros e suas misturas.

Outros valores de R1 e R2 são como se segue. Tais valores podem ser utilizados quando apropriado com qualquer uma das definições, reivindicações ou formas de realização aqui definidas anteriormente ou daqui em diante. R1 é alquilo (C2-4) e é substituído com dois ou mais grupos de flúor. R1 é alquilo (C2-4) e é substituído com dois a seis grupos de flúor. R1 é alquilo (C2-4) e é substituído com dois a cinco grupos de flúor. R1 é etilo, propilo ou butilo e é substituído com dois ou mais grupos de flúor. R1 é etilo ou propilo e é substituído com dois ou mais grupos de flúor. 7 R1 é etilo, propilo ou butilo e é substituído com dois a seis grupos de flúor. R1 é etilo, propilo ou butilo e é substituído com dois a sete grupos de flúor. R1 é etilo ou propilo e é substituído com dois até seis grupos de flúor. R1 é etilo ou propilo e é substituído com dois a cinco grupos de flúor. R1 é CF3CH2-, CF2HCF2-, CF3CF2-, CF3CH2CH2-, CF2HCF2CH2- OU CF3CF2CH2-. R2 é metilo ou etilo. R2 é metilo. R2 é etilo.

Os compostos novos particulares da invenção incluem, por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em queria) R1 é alquilo (C2-4) e é substituído com dois ou mais grupos de flúor; e R2 é metilo. (b) R1 é alquilo (C2-4) e é substituído com dois a seis grupos de flúor; e R2 é metilo ou etilo. (c) R1 é etilo, propilo ou butilo e é substituído com dois ou mais grupos de flúor; e R2 é metilo ou etilo. (d) R1 é etilo, propilo ou butilo e é substituído com dois a seis grupos de flúor; e R2 é metilo ou etilo. (e) R1 é etilo ou propilo e é substituído com dois até cinco grupos de flúor; e R2 é metilo ou etilo. (f) R1 é CF3CH2-, CF2HCF2-, CF3CF2-, CF3CH2CH2-, CF2HCF2CH2- ou CF3CF2CH2; e R2 é metilo ou etilo.

Um composto preferido particular da invenção é, por exemplo:- (55)-5-metil-5-[((4-[4-(2, 2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]-piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidina-2,4-diona; (5S)-5-etil-5-[({4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]-piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidina-2,4-diona; 5S-metil-5-[({4—[4—(1,1,2, 2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]-piperidinil}sulfonil)metil]imidazolidina-2,4-diona; 5S-etil-5- [ ({4—[4—(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]-piperidinil}sulfonil)metil]imidazolidina-2, 4-diona; (5S)-5-metil-5-[({4-[4-(pentafluoroetoxi)fenoxi]piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidina-2,4-diona; (55)-5-etil-5-[({4 —[4 —(pentafluoroetoxi)fenoxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imidazolidina-2, 4-diona; 5S-metil-5-[({4-[3,3,3-trifluoropropoxi)fenoxi]piperidin-l-il } sulf onil ) metil] imidazolidina-2,4-diona; 9 5S-etil-5- [ ({4-[3,3,3-trifluoropropoxi)fenoxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imidazolidina-2,4-diona; (5 S)-5-metil-5-[({4—[4—(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenoxi]-piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidina-2,4-diona; (5S)-5-etil-5-[({4—[4—(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenoxi]-piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidina-2,4-diona; (5 S)-5-metil-5-[({4—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi )fenoxi]-piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidina- 2.4- diona; e (5S)-5-etil-5-[({4—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi )fenoxi]-piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidina- 2.4- diona.

Os racematos podem ser separados em enantiómeros individuais utilizando processos conhecidos (cf. Advanced Organic Chemistry: 3a Edição: autor J March, pl04-107). Um processo adequado envolve a formação de derivados diastereoméricos por reacção do material racémico com um auxiliar quiral, seguido por separação, por exemplo, por cromatografia dos diastereómeros e, depois, clivagem das espécies auxiliares.

Sem desejar estar limitado pelas determinações iniciais, acredita-se que no presente caso, o enantiómero activo tem uma estereoquimica S. Isto baseia-se na comparação com compostos relacionados para os quais foi confirmada a configuração absoluta. Consequentemente, a estrutura S é mostrada nas fórmulas apresentadas nos exemplos abaixo. No entanto, será evidente, que um racemato de qualquer composto de acordo com a 10 invenção pode ser resolvido nos enantiómeros individuais através do método referido acima e o enantiómero mais activo pode ser depois identificado através de um ensaio adequado, sem a necessidade de determinar as configurações absolutas.

Os compostos de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, podem ser preparados através de qualquer processo conhecido como sendo aplicável na preparação de compostos relacionados quimicamente. Os processos adequados são ilustrados através, por exemplo, daqueles no documento WO 02/074767. Tais processos, quando utilizados para preparar um novo composto da Fórmula I, são proporcionados como uma outra caracteristica da invenção e são ilustrados pelas seguintes variantes do processo representativo nas quais, a não ser que seja especificado o contrário, R1 e R2 têm qualquer um dos significados aqui definidos anteriormente. Os materiais de partida necessários podem ser obtidos por processos convencionais de química orgânica. A preparação de tais materiais de partida é descrita em conjunto com as seguintes variantes do processo representativo e dentro dos Exemplos que acompanham.

Alternativamente, os materiais de partida necessários podem ser obtidos por processos análogos aos ilustrados que estão dentro das competências de um químico orgânico.

Um composto de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser preparado por reacção de uma fenoxipiperidina de Fórmula II com um cloreto de sulfonilo de Fórmula III 11 R1—Ο

0 H (III)

° i-N (Π) em que R1 e R2 são como aqui definido anteriormente e em que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, e: (i) remoção de quaisquer grupos de protecção; e (ii) formação opcional de um sal farmaceuticamente aceitável. A reacção é efectuada, de um modo preferido, num solvente adequado, opcionalmente na presença de base de 1 a 24 horas à temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. De um modo preferido, os solventes, tais como piridina, dimetilformamida, tetra-hidrofurano, acetonitrilo ou diclorometano, são utilizados com bases como trietilamina, N-metilmorfolina, piridina ou carbonatos de metal alcalino à temperatura ambiente, durante 2-18 horas de tempo reaccional ou até ter atingido o final da reacção, como detectado através de métodos cromatográficos ou espectroscópicos. As reacções dos cloretos de sulfonilo de fórmula III com várias aminas primárias e secundárias foram anteriormente descritas na literatura e as variações das condições serão evidentes para os especialistas na técnica. A síntese dos cloretos de sulfonilo de fórmula III é descrita na literatura e pode ser preparada a partir de e. g., císteina ou homocísteina (Mosher,J.: J. Org. Chem. 23, 1257 (1958) . Os cloretos de sulfonilo de fórmula III são também 12 convenientemente preparados de acordo com Griffith, 0.: J. Biol. Chem., 1983, 258, 3, 1591.

Os compostos de Fórmula (II) podem ser preparados de acordo com Bioorg Med Chem 2003, 11 (3), 367 e Tet Lett 2002, 43 (12), 2157, utilizando o fluoroalcoxifenol e 4-hidroxi-l-piperidinacarboxilato de terc-butilo apropriados.

Será evidente que a preparação de compostos de fórmula (I) pode envolver, em várias fases, a adição e remoção de um ou mais grupos de protecção. A protecção e desprotecção dos grupos funcionais são descritas em 'Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) e 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2a edição, T.w. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) .

Os compostos da invenção são inibidores da metaloproteinases, em particular, são inibidores da colagenase 3 (MMP13) e, deste modo, são indicados para o tratamento de doenças ou estados mediados por enzimas metaloproteinases, incluindo artrite (tal como osteoartrite), cancro, aterosclerose e doenças pulmonares obstrutivas crónicas (COPD), como discutido acima. Em particular, os compostos da invenção são indicados no tratamento de doenças ou estados mediados pela colagenase 3 (MMP13). Uma vantagem particular dos inibidores da colagenase 3, de acordo com a invenção, é que estes exibem uma selectividade melhorada relativamente a outras metaloproteinases.

Deste modo, de acordo com outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido acima, para utilização em terapia do corpo humano ou animal. 13 A invenção proporciona também a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, como definido acima, na preparação de um medicamento para utilização em terapia.

Será evidente que "terapia" inclui também "profilaxia", a não ser que seja indicado o contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" serão compreendidos em conformidade.

Ainda noutro aspecto, a presente aplicação descreve um método de tratamento de um estado de doença mediado por metaloproteinases que compreende administrar, a um animal de sangue quente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável.

Será evidente que a dosagem administrada irá variar dependendo do composto empregue, do modo de administração, do tratamento desejado e do distúrbio indicado. Tipicamente, é administrada uma dose diária de 0,1 a 75 mg/kg de peso corporal (e, de um modo preferido, de 0,1 a 30 mg/kg de peso corporal). Esta dose diária pode ser administrada em doses divididas consoante necessário, a quantidade exacta do composto administrado e a via de administração dependendo do peso, idade e sexo do doente a ser tratado e da doença em particular a ser tratada de acordo com princípios conhecidos na técnica.

Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados por si só mas serão, geralmente, administrados na forma de uma composição farmacêutica em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. 14

Deste modo, a presente invenção proporciona também uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.

As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas de um modo convencional para o estado de doença que se deseja tratar, por exemplo, por administração oral, tópica, parentérica, intra-articular, bocal, nasal, vaginal ou rectal ou por inalação. Para estes objectivos, os compostos desta invenção podem ser formulados, por meios conhecidos na técnica, na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, soluções aquosas ou oleosas, suspensões, emulsões, cremes, unguentos, géis, vaporizadores nasais, supositórios, pós finamente divididos ou aerossóis para inalação e para utilização parentérica (incluindo intravenosa, intramuscular ou infusão) ou soluções ou suspensões aquosas estéreis ou emulsões estéreis.

Para além dos compostos da presente invenção, a composição farmacêutica da invenção pode conter também ou ser co-administrada (simultaneamente ou sequencialmente) com um ou mais agentes farmacológicos de valor no tratamento de um ou mais estados de doença referidos acima. Tipicamente, as formas de dosagem unitária irão conter cerca de 1 mg até 500 mg de um composto de acordo com a invenção. A actividade e selectividade dos compostos de acordo com a invenção, podem ser determinadas utilizando um teste de inibição enzimática apropriado como descrito nos documentos WO 00/12478, WO 00/75108 e WO 01/62742. A actividade inibidora da colagenase 3 (MMP13) pode ser avaliada, por exemplo, utilizando o processo descrito abaixo 15 A proMMPl3 humana recombinante (colagenase 3) pode ser expressa e purificada como descrito por Knauper et al. [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]. A enzima purificada pode ser utilizada para monitorizar a actividade dos inibidores como se segue: a proMMPl3 purificada é activada utilizando ácido fenilmercúrico 1 mM (ΑΡΜΑ), 20 horas a 21 °C; a MMP13 activada (11,25 ng por ensaio) é incubada durante 4-5 horas a 35 °C em tampão de ensaio (Tris-HCl 0,1 M, pH 7,5 contendo NaCl 0,1 M, CaC12 20 mM, ZnCl 0,02 mM e Brij 35 a 0,05% (p/v) utilizando o substrato sintético 7-metoxicoumarin-4-il)acetilo. Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4— dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil.Ala.Arg.NH2 na presença ou ausência de inibidores. A actividade é determinada por medição da fluorescência a um Xex de 328 nm e a um Àem de 393 nm. Por determinação da actividade a uma gama de concentrações, pode ser obtida uma curva de ligação a partir da qual pode ser determinado o IC50, sendo este valor a concentração de inibidor à qual a actividade da enzima é reduzida em 50%.

Será evidente que as propriedades farmacológicas dos compostos da invenção irão variar de acordo com a sua estrutura, mas no geral, os compostos da invenção demonstram actividade inibidora da colagenase 3, como determinado pelo ensaio acima a concentrações de IC50 na gama de 0,01 a 20 nM. A seguinte tabela mostra valores de IC50 para uma selecção representativa de compostos de acordo com a invenção, bem como para o Composto de Comparação X divulgado no documento WO 02/074767, quando testado no ensaio acima. 16

IC50 nM

Composto do Exemplo N

Composto X de Comparação 59 1 LO 03 2 CO 3 5, 0 4 4, 9 5 CO 6 13 7 5,4 8 5,5 9 1,1 10 0,7 11 2,0 12 1,9

Um composto de Fórmula I pode ser utilizado em combinação com outros fármacos e terapias utilizadas no tratamento de estados de doença que poderão beneficiar da inibição das metaloproteinases, em particular, colagenase 3 (MMP13). Por exemplo, um composto de Fórmula I poderá ser utilizado em combinação com fármacos e terapias utilizadas no tratamento de artrite reumatóide, asma, cancro, doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla, SIDA, choque séptico, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca isquémica, psoríase e os outros estados da doença mencionados anteriormente nesta especificação.

Por exemplo, em virtude da sua capacidade para inibir as metaloproteinases, um composto da Fórmula I é de valor no tratamento de certas doenças inflamatórias e não-inflamatórias que são actualmente tratadas com um fármaco anti-inflamatório 17 não esteróide inibidor da ciclooxigenase (NSAID), tal como a indometacina, cetorolac, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina e piroxicam. A co-administração de um composto de Fórmula I da presente invenção com um NSAID pode resultar numa redução da quantidade deste último agente necessária para produzir um efeito terapêutico. Deste modo, a probabilidade de existirem efeitos secundários a partir do NSAID, tal como efeitos gastrointestinais, é reduzida. Assim, de acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação ou mistura com um agente anti-inflamatório não esteróide inibidor da ciclooxigenase e um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.

Pode também ser utilizado um composto de Fórmula I com agentes anti-inflamatórios, tal como um inibidor da enzima 5-lipoxigenase.

Pode também ser utilizado um composto de Fórmula I no tratamento de estados, tal como artrite reumatóide, em combinação com agentes antiartriticos, tais como ouro, metotrexato, esteróides e penicilinamina e em estados, tal como osteoartrite em combinação com esteróides.

Um composto de Fórmula I pode também ser administrado em doenças degenerativas, por exemplo, osteoartrite, com agentes condroprotectores, anti-degradantes e/ou reparadores, tais como Diacerhein, formulações de ácido hialurónico, tais como Hyalan, Rumalon, Arteparon, sulfato de condroitina e sais de glucosamina, tal como Antril. 18

Um composto de Fórmula I pode ser utilizado no tratamento de asma em combinação com agentes antiasmáticos, tais como esteróides, broncodilatadores e antagonistas de leucotrieno.

Em particular, para o tratamento de doenças inflamatórias, tais como artrite reumatóide, osteoartrite, psoríase, doença inflamatória do intestino, doença pulmonar obstrutiva crónica, asma e rinite alérgica, pode ser combinado um composto da presente invenção com agentes, tal como inibidores do TNF-a, tais como anticorpos monoclonais anti-TNF (tais como Remicade, CDP-870 e D.sub2.E.sub7.) e moléculas de imunoglobulina do receptor TNF (tal como Enbrel.reg.), inibidores não selectivos da C0X-1/C0X-2 (tais como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos, tais como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos, tais como ácido mefenamico, indometacina, sulindac, apazone, pirazolonas, tais como fenilbutazona, salicilatos, tal como aspirina), inibidores da COX-2 (tais como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib e etoricoxib) metotrexato de dose baixa, lefunomida; ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina ou ouro parentérico ou oral. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto de Fórmula I em conjunto com um inibidor da biossintese do leucotrieno, inibidor da 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonista da proteina de activação da 5-lipoxigenase (FLAP), tal como zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(substituído em 5)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas; hidrazonas de 2,6-di-terc-butilfenol; metoxitetra-hidropiranos, tal como Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661; compostos 2-cianonaftaleno substituídos com piridinilo, tal como L-739,010; compostos 2-cianoquinolina, tal como L-746,530; 19 compostos indole e quinolina, tais como MK-591, MK-886 e BAY x 1005. A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto de Fórmula I em conjunto com um antagonista do receptor dos leucotrienos LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4. e LTE.sub4. seleccionado do grupo consistindo de fenotiazin-3-onas, tal como L-651,392; compostos amidino, tal como CGS-25019c; benzoxalaminas, tal como ontazolast; benzenocarboximidamidas, tal como BI IL 284/260; e compostos, tais como zaf irlucaste, ablucaste, montelucaste, pranlucaste, verlucaste (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralucaste (CGP 45715A) e BAY x 7195. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto de Fórmula I em conjunto com um inibidor da PDE4, incluindo inibidores da isoforma PDE4D. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto de Fórmula I em conjunto com antagonistas do receptor anti-histamínico H.subl., tais como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizole, azelastina e clorofeniramina. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto de Fórmula I em conjunto com um antagonista do receptor gastroprotector H.sub2. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto de Fórmula I em conjunto com um agente simpatomimético vasoconstritor agonista do adrenoreceptor a.subi.- e a.sub2.-, tal como propil-hexedrina, fenileprina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de 20 oximetazolina, cloridrato de tetra-hidrozolina, cloridrato de xilometazolina e cloridrato de etilonorepinefrina. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto de Fórmula I em conjunto com agentes anticolinérgicos, tal como brometo de ipratrópio; brometo de tiotrópio; brometo de oxitrópio; pirenzepina; e telenzepina. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto de Fórmula I em conjunto com um agonista do adrenoreceptor p.subl. a p.sub4., tais como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol e pirbuterol; ou metilxantaninas incluindo teofilina e aminofilina; cromoglicato de sódio; ou antagonista do receptor muscarinico (Ml, M2 e M3). A presente invenção refere-se também à combinação de um composto de Fórmula I em conjunto com um mimético do factor de crescimento do tipo insulina do tipo I (IGF-1). A presente invenção refere-se também à combinação de um composto de Fórmula I em conjunto com glucocorticóides inalados com efeitos secundários sistémicos reduzidos, tais como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona e furoato de mometasona. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto de Fórmula I em conjunto com outros modeladores da função de receptor da quimocina, tais como CCRl, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 e CCRll 21 (para a família C-C); CXCRl, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família C-X-C) e CX3CRl para a família C-X3-C. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da Fórmula I em conjunto com agentes antivirais, tais como Viracept, AZT, aciclovir e famciclovir e compostos anti-sepsia, tal como o Valant. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto de Fórmula I em conjunto com agentes cardiovasculares, tais como bloqueadores do canal de cálcio, agentes de diminuição de lípido, tais como estatinas, fibratos, bloqueadores beta, inibidores de Ace, antagonistas do receptor da angiotensina-2 e inibidores da agregação plaquetária. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto de Fórmula I em conjunto com agentes do SNC, tais como antidepressivos (tal como sertralina), fármacos anti-Parkinsonianos (tais como deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores da MAOB, tais como selegina e rasagilina, inibidores de comP, tais como Tasmar, inibidores de A-2, inibidores da reabsorção de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas da Nicotina, agonistas da Dopamina e inibidores da sintase do óxido nítrico neuronal) e fármacos anti-Alzheimer, tais como donepezil, tacrina, inibidores da COX-2, propentofilina ou metrifonato. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto de Fórmula I em conjunto com (i) inibidores da triptase; (ii) antagonistas do factor de activação plaquetária (PAF); (iii) inibidores da enzima de conversão da interleucina (ICE); (iv) inibidores da IMPDH; (v) inibidores da molécula de 22 adesão incluindo antagonistas de VLA-4; (vi) inibidores das catepsinas e. g., catepsina B, catepsina K, catepsina L; (vii) inibidores da cinase MAP; (viii) inibidores da glucose-6-fosfato desidrogenase; (ix) antagonistas do receptor cinina-B.subi. e B.sub2.; (x) agentes antigota, e. g.r colchicina; (xi) inibidores da xantina oxidase, e. g., alopurinol; (xii) agentes uricosúricos, e. g., probenecid, sulfimpirazona e benzobromarona; (xiii) hormona de crescimento secretagogues; (xiv) moduladores do factor de crescimento de transformação (TGFp); (xv) moduladores do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) moduladores do factor de crescimento de fibroblastos, e. g., factor de crescimento de fibroblasto básico (bFGF); (xvii) moduladores de factor de estimulação de colónia de macrófagos e granulócitos (GM-CSF); (xviii) creme de capsaicina; (xix) antagonistas do receptor Taquicinina NK.subl. e NK.sub3. seleccionados do grupo consistindo de NKP-608C; SB-233412 (talnetant); e D-4418; (xx) inibidores da elastase seleccionados do grupo consistindo de UT-77 e ZD-0892; (xxi) inibidores da enzima de conversão do TNFa (TACE); (xxii) inibidores da sintase induzida de óxido nítrico (iNOS) ou (xxiii) molécula homóloga ao receptor quimioatractivo expresso em células TH2, (antagonistas do CRTH2).

Um composto de Fórmula I pode também ser utilizado em combinação com agentes para osteoporose, tais como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno ou fosomax e agentes imunossupressores, tais como o FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina e metotrexato.

Um composto de Fórmula I pode também ser utilizado em combinação com agentes terapêuticos existentes para o tratamento da osteoartrite. Os agentes adequados para serem utilizados em 23 combinação incluem agentes anti-inflamatórios não esteróides convencionais (daqui em diante NSAID), tais como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos, tais como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos, tais como o ácido mefenâmico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas, tal como fenilbutazona, salicilatos, tal como aspirina, inibidores da COX-2, tais como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib e etoricoxib, analgésicos e terapias intra-articulares, tal como corticosteróides e ácidos hialurónicos, tais como hialgan e sinvisc e antagonistas do receptor P2X7.

Um composto de Fórmula I pode também ser utilizado em combinação com agentes terapêuticos existentes para o tratamento do cancro. Os agentes adequados para serem utilizados em combinação inclem: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos e suas combinações, como utilizado em medicina oncológica, tais como os agentes de alquilação (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de azoto, melfalan, clorambucil, busulfan e nitrosoureias); antimetabolitos (por exemplo, antifolatos, tal como fluoropirimidinas como 5-fluorouracil e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido, hidroxiureia, gemcitabina e paclitaxel (Taxol®); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas como a adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, vinca alcaloides como a vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e toxóides como o taxol e taxotere); e inibidores da 24 topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como etopósido e tenipósido, amsacrina, topotecano e camptotecina); (ii) agentes citostáticos, tais como antiestrogénios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladores negativos do receptor do estrogénio (por exemplo fulvestrant), antiandrogénios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas da LHRH ou agonistas da LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogénios (por exemplo acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo como anastrozole, letrozole, vorazole e exemestano) e inibidores da 5a-reductase, tal como finasterida; (iii) agentes que inibem a invasão de células de cancro (por exemplo, inibidores da metaloproteinase como marimastat e inibidores da função do receptor activador de plasminogénio do tipo urocinase); (iv) moduladores da função do factor de crescimento, por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos de factor de crescimento, (por exemplo o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores da farnesilo transferase, inibidores da tirosina cinase e inibidores da serina/treonina cinase, por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento epidérmico (por exemplo inibidores da tirosina cinase da familia EGFR, tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2- 25 metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e β-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento derivado de plaquetas e, por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento dos hepatócitos; (v) agentes antiangiogénicos, tais como aqueles que inibem os efeitos do factor de crescimento do endotélio vascular, (por exemplo o anticorpo anti-factor de crescimento celular do endotélio vascular bevacizumab [Avastin™], compostos tais como os divulgados nos Pedidos de Patente

Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que funcionam através de outros mecanismos (por exemplo linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina); (vi) agentes de lesão vascular, tais como Combretastatina A4 e compostos divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 e W002/08213; (vii) terapias antissentido, por exemplo, aquelas que são direccionadas para os alvos referidos acima, tais como ISIS 2503, um antissentido anti-ras; (viii) abordagens de terapia genéticas, incluindo, por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes, tais como o p53 aberrante ou BRCAl ou BRCA2 aberrante, GDEPT (terapia profármaco de enzima direccionada para gene), tais como aquelas utilizando citosina desaminase, timidina cinase ou uma enzima nitroreductase bacteriana e abordagens 26 para aumentar a tolerância do doente à quimioterapia ou radioterapia, tal como terapia génica resistente a multi-fármacos; e (ix) abordagens imunoterapêuticas, incluindo, por exemplo, abordagens ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais no doente, tal como transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou factor de estimulação de colónia de granulócito-macrófago, abordagens para diminuir a anergia das células T, abordagens utilizando células imunitárias transfectadas, tais como células denditricas transfectadas com citocina, abordagens utilizando linhas celulares tumorais transfectadas com citocina e abordagens utilizando anticorpos anti-idiotipicos.

Se formulada como uma dose fixa, tais produtos de combinação empregam um composto de Fórmula I, dentro da gama de dosagem aqui descrita e outro agente farmaceuticamente activo dentro da sua gama de dosagem aprovada. A utilização sequencial é contemplada quando uma formulação de combinação é inapropriada.

Embora um composto de Fórmula I seja principalmente de valor como um agente terapêutico para utilização em animais de sangue quente (incluindo o homem), é também útil sempre que é necessário inibir os efeitos de uma metaloproteinase. Assim, é útil como padrão farmacológico para utilização no desenvolvimento de novos testes biológicos e na pesquisa de novos agentes farmacológicos. A invenção é ainda ilustrada através dos seguintes exemplo não limitativos. 27

Claims (13)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da Fórmula (I)

   em que R1 é um alquilo (C2-4) e é substituído com dois ou mais grupos de flúor; e R2 é metilo ou etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Composto de Fórmula (I), como reivindicado na reivindicação 1, em que R1 é etilo, propilo ou butilo e é substituído com dois ou mais grupos de flúor.
3. 3. Composto de Fórmula (I), como reivindicado na reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que R1 é etilo, propilo ou butilo e é substituído com dois a seis grupos de flúor. 1
4. 4. Composto de Fórmula (I), como reivindicado nas reivindicações 1 a 3, em que R1 é CF3CH2-, CF2HCF2-, CF3CF2- , CF3CH2CH2-, CF2HCF2CH2- ou CF3CF2CH2-.
5. 5. Composto da Fórmula (I), como reivindicado nas reivindicações 1 a 4, seleccionado de (5S)-5-metil-5-[({4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenoxi]piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidina-2,4-diona; (5S)-5-etil-5-[({4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenoxi]piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidina-2, 4-diona; 5S-meti1-5-[({4—[4—(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenoxi]piperidinil}sulfonil)metil] imidazolidina-2,4-diona; 5S-etil-5-[({4—[4—(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]-piperidinil}sulfonil)metil] imidazolidina-2,4-diona; (5S)-5-metil-5-[({4-[4-(pentafluoroetoxi)fenoxi]-piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidina-2,4-diona; (5S)-5-etil-5-[({4-[4-(pentafluoroetoxi)fenoxi]-piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidina-2, 4-diona; 5S-metil-5-[({4-[3,3,3-trifluoropropoxi)fenoxi]-piperidin-l-il]sulfonil)metil]imidazolidina-2,4-diona; 2 5S-etil-5-[({4-[3,3,3-trifluoropropoxi)fenoxi]-piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidina-2,4-diona; (5 S)-5-metil-5-[({4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-fenoxi]-piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidina- 2.4- diona; (5 S)-5-etil-5-[({4—[4—(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-fenoxi]-piperidin-l-il]sulfonil)metil]imidazolidina- 2.4- diona; (5S)-5-metil-5-[({4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)-fenoxi]-piperidin-l-il]sulfonil)metil]imidazolidina- 2.4- diona; e (5 S)-5-etil-5-[({4—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)-fenoxi]-piperidin-l-il}sulfonil)metil]imidazolidina- 2.4- diona.
6. 6. Processo para a preparação de um composto da Fórmula (I), como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende a reacção de uma fenoxipiperidina da Fórmula (II) com um cloreto de sulfonilo de Fórmula (III)

   (Π) m 3 em que R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1 e em que qualquer grupo funcional é protegido se necessário, e (i) remoção de quaisquer grupos de protecção; e (ii) formação opcional de um sal farmaceuticamente aceitável
7. 7. Composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
8. 8. Composto de Fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para utilização em terapia.
9. 9. Utilização de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de um estado de doença mediado por uma ou mais enzimas metaloproteinases.
10. 10. Utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de um estado de doença mediado por colagenase 3. 4
11. 11. Utilização de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento da osteoartrite.
12. 12. Composto de Fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para utilização no tratamento de um estado da doença mediado por metaloproteinase.
13. 13. Composto de Fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para utilização no tratamento de artrite reumatóide ou osteoartrite. Lisboa, 8 de Setembro de 2009 5 RESUMO "DERIVADOS DE HIDANTOÍNA ÚTEIS COMO INIBIDORES DE METALOPROTEINASES"

    Fórmula (I) em que em que R1 é um alquilo (C2 — 4) e é substituído com dois ou mais grupos de flúor e R2 é metilo ou etilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; processos para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo estes e sua utilização no tratamento de estados médicos mediados por enzimas metaloproteinases.