PT1820496E - Processo para a preparação de um dispositivo medicinal para implante - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DISPOSITIVO MEDICINAL PARA IMPLANTE" 0 objecto da presente invenção consiste num processo para a preparação de um dispositivo medicinal biodegradável para implantação que funciona especificamente como depósito local de antibióticos no âmbito do tratamento de osteomielite crónica. 0 tratamento da osteomielite constitui um dos desafios mais difíceis da cirurgia óssea ainda hoje. A osteomielite pode ser hematogénica, pós-traumática ou ter origem pós-operatória. A forma crónica da osteomielite é especialmente difícil de tratar e, em casos extremos, pode levar à perda de membros ou à septicemia. No tratamento da osteomielite crónica é vulgar proceder à limpeza cirúrgica por meio de desbridamento radical. Nesta intervenção procede-se à extensa ablação do osso infectado ou necrótico. Em seguida preenche-se a cavidade do osso com um portador de antibióticos local ou com um dreno de sucção-irrigação. Através da libertação local de grandes quantidades de antibiótico a partir de um portador de antibióticos é possível atacar com eficácia até os germes bacterianos que persistem nas áreas adjacentes do osso com a utilização de um antibiótico bactericida adequado, como o sulfato de gentamicina.

Sistemas de libertação de substâncias activas locais esféricos semelhantes, compostos por metacrilato de 2 polimetilo, dióxido de zircónio e um antibiótico hidrossolúvel convencional, como o sulfato de gentamicina, foram descritos pela primeira vez em 1975 por Klaus Klemm (DE 23 20 373). Este conceito revelou-se eficaz, porém desvantajoso dado que apenas uma pequena percentagem da substância activa contida nas esferas que contêm a substância activa é libertada.

Num aperfeiçoamento deste portador de substâncias activas proposto por Heuser e Dingeldein é acrescentada glicina ou outros aminoácidos para melhorar a libertação do antibiótico (DE 26 51 441). Os aminoácidos incorporados dissolvem-se após o contacto com o sangue ou secreções e constituem sistemas porosos, dos quais é difundida a substância activa. Deste modo, alcançou-se uma melhor libertação de substâncias activas. Os portadores de substâncias activas estruturados segundo este princípio são actualmente comercializados em forma de cadeias de microesferas Septopal®. Neste caso, os portadores de substâncias activas são injectados num fio de aço polifilar. A libertação retardada depende da difusão de substâncias activas a partir da matriz polimérica. A grande desvantagem destas cadeias Septopal® reside na necessidade de remover as cadeias geralmente ao fim de aproximadamente 10 dias. Requer assim uma segunda intervenção, associada ao desconforto que o doente tem de suportar e a custos adicionais.

Seguidamente, procura-se apresentar um sistema de libertação de substâncias activas local, em cadeia de microesferas, completamente biodegradável, para evitar uma segunda intervenção para remoção do sistema de libertação da substância activa. 3

Assim, foi descrito na DE 30 37 270 um portador de substâncias activas que consiste essencialmente num fio biodegradável com corpos moldados de fibrina. Nos corpos moldados de fibrina incorporou-se um antibiótico.

Na US 5 756 127 foi proposto um portador de substância activa em forma de microesferas com corpos moldados de sulfato de cálcio num fio biodegradável. 0 sulfato de cálcio serve, neste caso, de matriz para a substância activa. Contudo, deve-se destacar que no caso da implantação de grandes quantidades de sulfato de cálcio observou-se a formação de seroma. A DE 102 27 935 descreve simplesmente corpos porosos revestidos com sais de ácido gordo-antibiótico. Na DE 101 14 244 AI trata-se de uma mistura constituída por sais de antibióticos muito hidrossolúveis e sais de compostos anfifilos (como por exemplo, sulfonatos de alquilo) que são moldados conjuntamente com adjuvantes em corpos moldados e podem servir directamente como implantes com efeito antibiótico. É importante que logo após o contacto com água ou fluidos corporais no espaço do implante, in situ, se formem sais de antibióticos pouco hidrossolúveis por troca salina recíproca. A DE 101 14 364 AI descreve a utilização de sais de ácidos gordos, organossulfatos ou organossulfonatos de antibióticos como aglutinantes para a preparação de corpos moldados que contêm adjuvantes orgânicos ou inorgânicos.

Em resumo fica estabelecido que a ideia fundamental do sistema de libertação de substância activa proposto nas patentes DE 23 20 373, DE 26 51 441, DE 30 37 270 e US 5,756,127 consiste na incorporação da substância activa 4 numa matriz da qual a substância activa se dissolve sob o efeito do sangue ou secreções da ferida. Constitui uma desvantagem dos sistemas de libertação de substância activa indicados o facto de existir sempre uma matriz de fabrico dispendioso ou que implica efeitos secundários indesejados na ressorção e produtos da decomposição associados devido à sua composição. A EP 0 676 408 AI divulga corpos moldados com antibióticos aplicados em fios que podem conter cargas como hidroxiloapatite/Zr02 (coluna 3). Os corpos moldados são preparados seja, segundo a coluna 1, por meio de cristalização formando um bolo e depois fragmentando ou directamente por cristalização em recipientes de cristalização previamente moldados. A invenção tem por objectivo a apresentação de um dispositivo implantável adequado como depósito de antibióticos de aplicação local, destinado ao tratamento da osteomielite. Neste pretende-se ultrapassar as desvantagens dos sistemas de libertação de substância activa em forma de microesferas contendo gentamicina. O objectivo da invenção é atingido por meio de um processo para a preparação de um dispositivo médico para implantação no qual se dispõem corpos moldados constituídos por pelo menos um sal de antibiótico seleccionado do grupo constituído por miristato de gentamicina, palmitato de gentamicina, estearato de gentamicina, miristato de tobramicina, palmitato de tobramicina, estearato de tobramicina, miristato de amicacina, palmitato de amicacina, estearato de amicacina, palmitato de vancomicina, estearato de vancomicina, palmitato de 5 ramoplanina, estearato de ramoplanina, palmitato de levofloxacina, estearato de levofloxacina, palmitato de ofloxacina, estearato de ofloxacina, palmitato de moxifloxacina, estearato de moxifloxacina, palmitato de clindamicina, e estearato de clindamicina num fio biodegradável a uma distância de 1 mm a 25 mm, caracterizado por este conter pelo menos um sal de antibiótico comprimido no fio biodegradável e depois se temperar entre 50 e 70 °C.

Os conceitos palmitato, estearato e miristato designam sais de antibióticos do ácido palmítico, do ácido esteárico e do ácido miristico. A proporção preferida de grupos amino protonados para o anião de ácido gordo é igual a 1. Contudo á ainda possível que apenas uma parte dos grupos amino protonados possuam aniões de ácido gordo como contra-ião. Assim, podem ser utilizados, por exemplo, pentaquispalmitato de gentamicina, tetraquispalmitato de gentamicina ou também tripalmitato de gentamicina como sais de antibióticos pouco hidrossolúveis. É preferida a preparação de um dispositivo medicinal deste género, na qual se encontram 10, 20 ou 30 corpos moldados ao longo do eixo do fio. São adequados para o fio principalmente qualquer material ressorvível. É surpreendente que com os sais de antibióticos pouco hidrossolúveis seja possível preparar corpos moldáveis suficientemente estáveis sem utilização adicional de uma matriz. Apesar de ser possível incluir adjuvantes, não são necessários adjuvantes formadores de matriz inorgânicos ou orgânicos convencionais. Estes adjuvantes seriam, por exemplo ácido palmítico, ácido miristico, ácido esteárico, tripalmitato de glicerina, trimiristato de glicerina ou 6 triestearato de glicerina, em que o teor de adjuvantes perfaz habitualmente até 90 % em peso.

Revelou-se vantajoso o processo para a preparação de corpos moldados esféricos de palmitato de gentamicina (coeficiente de actividade 251) com uma massa de 30 mg (correspondente a 7,5 mg de base de gentamicina por corpo moldado), dispostos a intervalos de 10 mm ao longo do eixo do fio para evitar sobredosagens. A principal vantagem deste material para implante consiste no facto de se dissolver o corpo moldado feito de um ou vários sais de antibiótico pouco hidrossolúveis paralelamente com a libertação da substância activa e por cada um dos corpos moldados permanecerem separados pelo fio. Deste modo é muito mais difícil uma sobredosagem. A disposição em fio de microesferas permite o enchimento de cavidades maiores no osso com um número relativamente menor de corpos moldados. Uma vantagem importante do material de implante preparado de acordo com a presente invenção reside na possibilidade de se prescindir de um formador de matriz. Ficam assim excluídos eventuais problemas com produtos da decomposição. Uma outra vantagem reside na utilização de sais de antibióticos que contêm um número par de ácidos gordos. Os ácidos gordos de número par, como o ácido palmítico e o ácido esteárico são componentes naturais do organismo humano e são metabolizados sem obstáculos por meio de β-oxidação.

Os fios biodegradáveis são preferencialmente entrançados. Os corpos moldados aderem muito bem aos fios de poliglicólidos entrançados. 7

Apesar de ser possível adicionar aos corpos moldados antibióticos facilmente hidrossolúveis, de acordo com a presente invenção, preferencialmente, estes não estão contidos. Os antibióticos muito hidrossolúveis são, por exemplo, sulfato de gentamicina, sulfato de tobramicina, sulfato de amicacina, cloridrato de levofloxacina, cloridrato de ofloxacina, cloridrato de moxifloxacina e cloridrato de clindamicina. A incorporação de antibióticos muito hidrossolúveis tem habitualmente a vantagem de uma libertação inicial elevada da substância activa nas primeiras horas após a implantação do material do implante num meio aquoso. Com o mesmo objectivo é possível adicionar outros anti-infecciosos hidrossolúveis.

De acordo com a invenção, é apresentado um material de implantação em forma de fio com microesferas independente de uma matriz. A invenção é esclarecida mais detalhadamente por meio dos exemplos seguintes: Exemplo 1

Com uma prensa de comprimidos convencional prepara-se com palmitato de gentamicina em pó (coeficiente de actividade 251) corpos oblongos com uma massa de 35 mg (corresponde a 8,8 mg de base de gentamicina) . Tomam-se dois corpos para determinar a libertação da gentamicina e guarda-se em 20 ml de tampão de fosfato de pH 7,4 a 37 °C. Diariamente recolhem-se 15 ml de meio de libertação para determinação do teor de gentamicina e substitui-se por 15 ml de tampão de fosfato fresco. A determinação do teor de gentamicina é efectuada com um analisador TDX da Abbott. Os resultados encontram-se indicados no quadro 1.

Exemplo 2 8

Com uma prensa de comprimidos especial, comprimem-se com palmitato de gentamicina em pó (coeficiente de actividade 251) corpos oblongos com uma massa de 30 mg (correspondente a 7,5 mg de base de gentamicina) em fios de poliglicólido trançados, a intervalos de 10-11 mm. Recortam-se dois corpos para determinar a libertação da gentamicina e guarda-se em 20 ml de tampão de fosfato de pH 7,4 a 37 °C. Diariamente recolhem-se 15 ml de meio de libertação para determinação do teor de gentamicina e substitui-se por 15 ml de tampão de fosfato fresco. A determinação do teor de gentamicina é efectuada com um analisador TDX da Abbott. Os resultados encontram-se indicados no quadro 1.

Tempo [d] Libertação de gentamicina cumulativa [pg/corpo moldado] 1 2 3 4 7 8 9 10 Corpo moldado do exemplo 1 1192 1759 2375 3641 3974 4294 4550 4773 Corpo moldado do exemplo 2 1101 1696 2316 3581 3920 4255 4504 4760 9

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Ά presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição • DE 2320373 [0003] [0010] • DE 2651441 [0004] [0010] • DE 3037270 [0006] [0010] • US 5756127 A [0007] [0010] • DE 10227935 [0008] • DE 10114244 AI [0008] • DE 10114364 AI [0009] • EP 0676408 AI [0011]

Claims (4)

1 REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de um dispositivo médico para implante no qual se dispõem corpos moldados constituídos por pelo menos um sal de antibiótico seleccionado do grupo constituído por miristato de gentamicina, palmitato de gentamicina, estearato de gentamicina, miristato de tobramicina, palmitato de tobramicina, estearato de tobramicina, miristato de amicacina, palmitato de amicacina, estearato de amicacina, palmitato de vancomicina, estearato de vancomicina, palmitato de ramoplanina, estearato de ramoplanina, palmitato de levofloxacina, estearato de levofloxacina, palmitato de ofloxacina, estearato de ofloxacina, palmitato de moxifloxacina, estearato de moxifloxacina, palmitato de clindamicina, e estearato de clindamicina num fio biodegradável, a uma distância de 1 mm e 25 mm, caracterizado por este conter pelo menos um sal de antibiótico comprimido no fio biodegradável e temperado a uma temperatura entre 50 e 70 °C.

2 .

3.

4. caracterizado caracterizado caracterizado com simetria Processo de acordo com a reivindicação 1, por o fio ser trançado. Processo de acordo com a reivindicação 1, por os corpos moldados serem irregulares. Processo de acordo com a reivindicação 1, por os corpos moldados terem uma forma rotacional.