PT1820496E - Processo para a preparação de um dispositivo medicinal para implante - Google Patents
Processo para a preparação de um dispositivo medicinal para implante Download PDFInfo
- Publication number
- PT1820496E PT1820496E PT07001576T PT07001576T PT1820496E PT 1820496 E PT1820496 E PT 1820496E PT 07001576 T PT07001576 T PT 07001576T PT 07001576 T PT07001576 T PT 07001576T PT 1820496 E PT1820496 E PT 1820496E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- stearate
- palmitate
- gentamicin
- amikacin
- tobramycin
- Prior art date
Links
- 238000002513 implantation Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 29
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims abstract description 26
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims abstract description 9
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 claims abstract description 9
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims abstract description 9
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 6
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- KGZHFKDNSAEOJX-WIFQYKSHSA-N Ramoplanin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]([C@@H](C(N[C@@H](C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)O)C=1C=CC(O)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)\C=C/C=C/CC(C)C)C(N)=O)C=1C=C(Cl)C(O)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)C=1C=CC(O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KGZHFKDNSAEOJX-WIFQYKSHSA-N 0.000 claims abstract description 5
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229950003551 ramoplanin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 108010076689 ramoplanin Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 claims abstract 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- OYSKUZDIHNKWLV-PRUAPSLNSA-N clindamycin palmitate Chemical compound O1[C@H](SC)[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1[C@@H]([C@H](C)Cl)NC(=O)[C@H]1N(C)C[C@H](CCC)C1 OYSKUZDIHNKWLV-PRUAPSLNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004714 clindamycin palmitate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 21
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 15
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 13
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 6
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 5
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 3
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- -1 for example Chemical class 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010031256 Osteomyelitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N ZrO2 Inorganic materials O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- ZEUUPKVZFKBXPW-TWDWGCDDSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-4-amino-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,5s,6r)-3-amino-6-(aminomethyl)-5-hydroxyoxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N ZEUUPKVZFKBXPW-TWDWGCDDSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 4-carbamoylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040102 Seroma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010048629 Wound secretion Diseases 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 229960001656 amikacin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960001200 clindamycin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001804 debridement Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000002324 hematogenic effect Effects 0.000 description 1
- CAOOISJXWZMLBN-PPHPATTJSA-N htn0d03vrz Chemical compound Cl.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 CAOOISJXWZMLBN-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229960005112 moxifloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N moxifloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004028 organic sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 229960004477 tobramycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
- A61L2300/406—Antibiotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Physical Vapour Deposition (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Inorganic Insulating Materials (AREA)
Description
1
DESCRIÇÃO
"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DISPOSITIVO MEDICINAL PARA IMPLANTE" 0 objecto da presente invenção consiste num processo para a preparação de um dispositivo medicinal biodegradável para implantação que funciona especificamente como depósito local de antibióticos no âmbito do tratamento de osteomielite crónica. 0 tratamento da osteomielite constitui um dos desafios mais difíceis da cirurgia óssea ainda hoje. A osteomielite pode ser hematogénica, pós-traumática ou ter origem pós-operatória. A forma crónica da osteomielite é especialmente difícil de tratar e, em casos extremos, pode levar à perda de membros ou à septicemia. No tratamento da osteomielite crónica é vulgar proceder à limpeza cirúrgica por meio de desbridamento radical. Nesta intervenção procede-se à extensa ablação do osso infectado ou necrótico. Em seguida preenche-se a cavidade do osso com um portador de antibióticos local ou com um dreno de sucção-irrigação. Através da libertação local de grandes quantidades de antibiótico a partir de um portador de antibióticos é possível atacar com eficácia até os germes bacterianos que persistem nas áreas adjacentes do osso com a utilização de um antibiótico bactericida adequado, como o sulfato de gentamicina.
Sistemas de libertação de substâncias activas locais esféricos semelhantes, compostos por metacrilato de 2 polimetilo, dióxido de zircónio e um antibiótico hidrossolúvel convencional, como o sulfato de gentamicina, foram descritos pela primeira vez em 1975 por Klaus Klemm (DE 23 20 373). Este conceito revelou-se eficaz, porém desvantajoso dado que apenas uma pequena percentagem da substância activa contida nas esferas que contêm a substância activa é libertada.
Num aperfeiçoamento deste portador de substâncias activas proposto por Heuser e Dingeldein é acrescentada glicina ou outros aminoácidos para melhorar a libertação do antibiótico (DE 26 51 441). Os aminoácidos incorporados dissolvem-se após o contacto com o sangue ou secreções e constituem sistemas porosos, dos quais é difundida a substância activa. Deste modo, alcançou-se uma melhor libertação de substâncias activas. Os portadores de substâncias activas estruturados segundo este princípio são actualmente comercializados em forma de cadeias de microesferas Septopal®. Neste caso, os portadores de substâncias activas são injectados num fio de aço polifilar. A libertação retardada depende da difusão de substâncias activas a partir da matriz polimérica. A grande desvantagem destas cadeias Septopal® reside na necessidade de remover as cadeias geralmente ao fim de aproximadamente 10 dias. Requer assim uma segunda intervenção, associada ao desconforto que o doente tem de suportar e a custos adicionais.
Seguidamente, procura-se apresentar um sistema de libertação de substâncias activas local, em cadeia de microesferas, completamente biodegradável, para evitar uma segunda intervenção para remoção do sistema de libertação da substância activa. 3
Assim, foi descrito na DE 30 37 270 um portador de substâncias activas que consiste essencialmente num fio biodegradável com corpos moldados de fibrina. Nos corpos moldados de fibrina incorporou-se um antibiótico.
Na US 5 756 127 foi proposto um portador de substância activa em forma de microesferas com corpos moldados de sulfato de cálcio num fio biodegradável. 0 sulfato de cálcio serve, neste caso, de matriz para a substância activa. Contudo, deve-se destacar que no caso da implantação de grandes quantidades de sulfato de cálcio observou-se a formação de seroma. A DE 102 27 935 descreve simplesmente corpos porosos revestidos com sais de ácido gordo-antibiótico. Na DE 101 14 244 AI trata-se de uma mistura constituída por sais de antibióticos muito hidrossolúveis e sais de compostos anfifilos (como por exemplo, sulfonatos de alquilo) que são moldados conjuntamente com adjuvantes em corpos moldados e podem servir directamente como implantes com efeito antibiótico. É importante que logo após o contacto com água ou fluidos corporais no espaço do implante, in situ, se formem sais de antibióticos pouco hidrossolúveis por troca salina recíproca. A DE 101 14 364 AI descreve a utilização de sais de ácidos gordos, organossulfatos ou organossulfonatos de antibióticos como aglutinantes para a preparação de corpos moldados que contêm adjuvantes orgânicos ou inorgânicos.
Em resumo fica estabelecido que a ideia fundamental do sistema de libertação de substância activa proposto nas patentes DE 23 20 373, DE 26 51 441, DE 30 37 270 e US 5,756,127 consiste na incorporação da substância activa 4 numa matriz da qual a substância activa se dissolve sob o efeito do sangue ou secreções da ferida. Constitui uma desvantagem dos sistemas de libertação de substância activa indicados o facto de existir sempre uma matriz de fabrico dispendioso ou que implica efeitos secundários indesejados na ressorção e produtos da decomposição associados devido à sua composição. A EP 0 676 408 AI divulga corpos moldados com antibióticos aplicados em fios que podem conter cargas como hidroxiloapatite/Zr02 (coluna 3). Os corpos moldados são preparados seja, segundo a coluna 1, por meio de cristalização formando um bolo e depois fragmentando ou directamente por cristalização em recipientes de cristalização previamente moldados. A invenção tem por objectivo a apresentação de um dispositivo implantável adequado como depósito de antibióticos de aplicação local, destinado ao tratamento da osteomielite. Neste pretende-se ultrapassar as desvantagens dos sistemas de libertação de substância activa em forma de microesferas contendo gentamicina. O objectivo da invenção é atingido por meio de um processo para a preparação de um dispositivo médico para implantação no qual se dispõem corpos moldados constituídos por pelo menos um sal de antibiótico seleccionado do grupo constituído por miristato de gentamicina, palmitato de gentamicina, estearato de gentamicina, miristato de tobramicina, palmitato de tobramicina, estearato de tobramicina, miristato de amicacina, palmitato de amicacina, estearato de amicacina, palmitato de vancomicina, estearato de vancomicina, palmitato de 5 ramoplanina, estearato de ramoplanina, palmitato de levofloxacina, estearato de levofloxacina, palmitato de ofloxacina, estearato de ofloxacina, palmitato de moxifloxacina, estearato de moxifloxacina, palmitato de clindamicina, e estearato de clindamicina num fio biodegradável a uma distância de 1 mm a 25 mm, caracterizado por este conter pelo menos um sal de antibiótico comprimido no fio biodegradável e depois se temperar entre 50 e 70 °C.
Os conceitos palmitato, estearato e miristato designam sais de antibióticos do ácido palmítico, do ácido esteárico e do ácido miristico. A proporção preferida de grupos amino protonados para o anião de ácido gordo é igual a 1. Contudo á ainda possível que apenas uma parte dos grupos amino protonados possuam aniões de ácido gordo como contra-ião. Assim, podem ser utilizados, por exemplo, pentaquispalmitato de gentamicina, tetraquispalmitato de gentamicina ou também tripalmitato de gentamicina como sais de antibióticos pouco hidrossolúveis. É preferida a preparação de um dispositivo medicinal deste género, na qual se encontram 10, 20 ou 30 corpos moldados ao longo do eixo do fio. São adequados para o fio principalmente qualquer material ressorvível. É surpreendente que com os sais de antibióticos pouco hidrossolúveis seja possível preparar corpos moldáveis suficientemente estáveis sem utilização adicional de uma matriz. Apesar de ser possível incluir adjuvantes, não são necessários adjuvantes formadores de matriz inorgânicos ou orgânicos convencionais. Estes adjuvantes seriam, por exemplo ácido palmítico, ácido miristico, ácido esteárico, tripalmitato de glicerina, trimiristato de glicerina ou 6 triestearato de glicerina, em que o teor de adjuvantes perfaz habitualmente até 90 % em peso.
Revelou-se vantajoso o processo para a preparação de corpos moldados esféricos de palmitato de gentamicina (coeficiente de actividade 251) com uma massa de 30 mg (correspondente a 7,5 mg de base de gentamicina por corpo moldado), dispostos a intervalos de 10 mm ao longo do eixo do fio para evitar sobredosagens. A principal vantagem deste material para implante consiste no facto de se dissolver o corpo moldado feito de um ou vários sais de antibiótico pouco hidrossolúveis paralelamente com a libertação da substância activa e por cada um dos corpos moldados permanecerem separados pelo fio. Deste modo é muito mais difícil uma sobredosagem. A disposição em fio de microesferas permite o enchimento de cavidades maiores no osso com um número relativamente menor de corpos moldados. Uma vantagem importante do material de implante preparado de acordo com a presente invenção reside na possibilidade de se prescindir de um formador de matriz. Ficam assim excluídos eventuais problemas com produtos da decomposição. Uma outra vantagem reside na utilização de sais de antibióticos que contêm um número par de ácidos gordos. Os ácidos gordos de número par, como o ácido palmítico e o ácido esteárico são componentes naturais do organismo humano e são metabolizados sem obstáculos por meio de β-oxidação.
Os fios biodegradáveis são preferencialmente entrançados. Os corpos moldados aderem muito bem aos fios de poliglicólidos entrançados. 7
Apesar de ser possível adicionar aos corpos moldados antibióticos facilmente hidrossolúveis, de acordo com a presente invenção, preferencialmente, estes não estão contidos. Os antibióticos muito hidrossolúveis são, por exemplo, sulfato de gentamicina, sulfato de tobramicina, sulfato de amicacina, cloridrato de levofloxacina, cloridrato de ofloxacina, cloridrato de moxifloxacina e cloridrato de clindamicina. A incorporação de antibióticos muito hidrossolúveis tem habitualmente a vantagem de uma libertação inicial elevada da substância activa nas primeiras horas após a implantação do material do implante num meio aquoso. Com o mesmo objectivo é possível adicionar outros anti-infecciosos hidrossolúveis.
De acordo com a invenção, é apresentado um material de implantação em forma de fio com microesferas independente de uma matriz. A invenção é esclarecida mais detalhadamente por meio dos exemplos seguintes: Exemplo 1
Com uma prensa de comprimidos convencional prepara-se com palmitato de gentamicina em pó (coeficiente de actividade 251) corpos oblongos com uma massa de 35 mg (corresponde a 8,8 mg de base de gentamicina) . Tomam-se dois corpos para determinar a libertação da gentamicina e guarda-se em 20 ml de tampão de fosfato de pH 7,4 a 37 °C. Diariamente recolhem-se 15 ml de meio de libertação para determinação do teor de gentamicina e substitui-se por 15 ml de tampão de fosfato fresco. A determinação do teor de gentamicina é efectuada com um analisador TDX da Abbott. Os resultados encontram-se indicados no quadro 1.
Exemplo 2 8
Com uma prensa de comprimidos especial, comprimem-se com palmitato de gentamicina em pó (coeficiente de actividade 251) corpos oblongos com uma massa de 30 mg (correspondente a 7,5 mg de base de gentamicina) em fios de poliglicólido trançados, a intervalos de 10-11 mm. Recortam-se dois corpos para determinar a libertação da gentamicina e guarda-se em 20 ml de tampão de fosfato de pH 7,4 a 37 °C. Diariamente recolhem-se 15 ml de meio de libertação para determinação do teor de gentamicina e substitui-se por 15 ml de tampão de fosfato fresco. A determinação do teor de gentamicina é efectuada com um analisador TDX da Abbott. Os resultados encontram-se indicados no quadro 1.
Tempo [d] Libertação de gentamicina cumulativa [pg/corpo moldado] 1 2 3 4 7 8 9 10 Corpo moldado do exemplo 1 1192 1759 2375 3641 3974 4294 4550 4773 Corpo moldado do exemplo 2 1101 1696 2316 3581 3920 4255 4504 4760 9
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Ά presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • DE 2320373 [0003] [0010] • DE 2651441 [0004] [0010] • DE 3037270 [0006] [0010] • US 5756127 A [0007] [0010] • DE 10227935 [0008] • DE 10114244 AI [0008] • DE 10114364 AI [0009] • EP 0676408 AI [0011]
Claims (4)
1 REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de um dispositivo médico para implante no qual se dispõem corpos moldados constituídos por pelo menos um sal de antibiótico seleccionado do grupo constituído por miristato de gentamicina, palmitato de gentamicina, estearato de gentamicina, miristato de tobramicina, palmitato de tobramicina, estearato de tobramicina, miristato de amicacina, palmitato de amicacina, estearato de amicacina, palmitato de vancomicina, estearato de vancomicina, palmitato de ramoplanina, estearato de ramoplanina, palmitato de levofloxacina, estearato de levofloxacina, palmitato de ofloxacina, estearato de ofloxacina, palmitato de moxifloxacina, estearato de moxifloxacina, palmitato de clindamicina, e estearato de clindamicina num fio biodegradável, a uma distância de 1 mm e 25 mm, caracterizado por este conter pelo menos um sal de antibiótico comprimido no fio biodegradável e temperado a uma temperatura entre 50 e 70 °C.
2 .
3.
4. caracterizado caracterizado caracterizado com simetria Processo de acordo com a reivindicação 1, por o fio ser trançado. Processo de acordo com a reivindicação 1, por os corpos moldados serem irregulares. Processo de acordo com a reivindicação 1, por os corpos moldados terem uma forma rotacional.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102006007245A DE102006007245A1 (de) | 2006-02-15 | 2006-02-15 | Implantatmaterial |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT1820496E true PT1820496E (pt) | 2012-01-13 |
Family
ID=37903579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT07001576T PT1820496E (pt) | 2006-02-15 | 2007-01-25 | Processo para a preparação de um dispositivo medicinal para implante |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7858109B2 (pt) |
| EP (1) | EP1820496B1 (pt) |
| JP (1) | JP5226956B2 (pt) |
| CN (1) | CN101023926A (pt) |
| AT (1) | ATE527992T1 (pt) |
| AU (1) | AU2007200395B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0700273A (pt) |
| CA (1) | CA2570758C (pt) |
| DE (1) | DE102006007245A1 (pt) |
| DK (1) | DK1820496T3 (pt) |
| ES (1) | ES2374976T3 (pt) |
| PL (1) | PL1820496T3 (pt) |
| PT (1) | PT1820496E (pt) |
| ZA (1) | ZA200701306B (pt) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102010020940B4 (de) * | 2010-05-19 | 2014-09-25 | Heraeus Medical Gmbh | Antibiotische Beschichtung |
| PL2529763T3 (pl) * | 2011-06-03 | 2017-06-30 | Waldemar Link Gmbh & Co. Kg | Sposób wytwarzania powłoki implantu i odpowiedniego implantu |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2320373B2 (de) | 1973-04-21 | 1978-04-06 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Antibioticahaltiges Mittel und seine Verwendung als chirurgisches Kunststoffmaterial |
| DE2651441C2 (de) | 1976-11-11 | 1987-01-08 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Antibioticahaltiges Mittel |
| DE3037270A1 (de) | 1980-10-02 | 1982-05-19 | Ulatowski, Lothar, Dr.med., 5630 Remscheid | Fibrinantibiotikumverbundketten |
| DE4404018A1 (de) * | 1994-02-09 | 1995-08-10 | Merck Patent Gmbh | Protrahiert freisetzende Darreichungsformen enthaltend Clindamycin-Palmitat |
| SE9401169L (sv) * | 1994-04-08 | 1995-10-09 | Corimed Gmbh | Förfarande för framställning av ett antibekteriellt aktivt ämne samt användning därav |
| US5756127A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Wright Medical Technology, Inc. | Implantable bioresorbable string of calcium sulfate beads |
| DE10114364A1 (de) * | 2001-03-22 | 2002-10-02 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg | Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen |
| DE10114244A1 (de) | 2001-03-22 | 2002-10-02 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg | Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung mit retardierender Wirkstofffreisetzung |
| WO2003000156A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Southern Biosystems, Inc. | Zero-order prolonged release coaxial implants |
| US6648849B2 (en) * | 2001-06-27 | 2003-11-18 | Ethicon, Inc. | Medicinal implant and device and method for loading and delivering implants containing drugs and cells |
| DE10262176B4 (de) * | 2002-06-21 | 2007-10-04 | Heraeus Kulzer Gmbh | Verfahren zur Herstellung von antibiotisch beschichteten porösen Körpern sowie Verwendung |
| US7393687B2 (en) * | 2004-07-16 | 2008-07-01 | William Marsh Rice University | Biomimetic 3-dimensional scaffold with metabolic stream separation for bioartificial liver device |
-
2006
- 2006-02-15 DE DE102006007245A patent/DE102006007245A1/de not_active Withdrawn
- 2006-12-11 CA CA2570758A patent/CA2570758C/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-01-25 DK DK07001576.3T patent/DK1820496T3/da active
- 2007-01-25 ES ES07001576T patent/ES2374976T3/es active Active
- 2007-01-25 AT AT07001576T patent/ATE527992T1/de active
- 2007-01-25 EP EP07001576A patent/EP1820496B1/de not_active Not-in-force
- 2007-01-25 PT PT07001576T patent/PT1820496E/pt unknown
- 2007-01-25 PL PL07001576T patent/PL1820496T3/pl unknown
- 2007-01-31 AU AU2007200395A patent/AU2007200395B2/en not_active Ceased
- 2007-02-13 CN CNA2007100852209A patent/CN101023926A/zh active Pending
- 2007-02-14 ZA ZA200701306A patent/ZA200701306B/xx unknown
- 2007-02-14 JP JP2007033569A patent/JP5226956B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-14 BR BRPI0700273-4A patent/BRPI0700273A/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-02-15 US US11/675,127 patent/US7858109B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2007217413A (ja) | 2007-08-30 |
| CA2570758A1 (en) | 2007-08-15 |
| CN101023926A (zh) | 2007-08-29 |
| BRPI0700273A (pt) | 2007-11-06 |
| ES2374976T3 (es) | 2012-02-23 |
| EP1820496A3 (de) | 2008-07-09 |
| AU2007200395B2 (en) | 2007-11-29 |
| US20070190109A1 (en) | 2007-08-16 |
| EP1820496A2 (de) | 2007-08-22 |
| AU2007200395A1 (en) | 2007-08-30 |
| ATE527992T1 (de) | 2011-10-15 |
| ZA200701306B (en) | 2008-07-30 |
| US7858109B2 (en) | 2010-12-28 |
| CA2570758C (en) | 2011-07-19 |
| JP5226956B2 (ja) | 2013-07-03 |
| DE102006007245A1 (de) | 2007-08-23 |
| PL1820496T3 (pl) | 2012-03-30 |
| EP1820496B1 (de) | 2011-10-12 |
| DK1820496T3 (da) | 2012-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5752248B2 (ja) | リン脂質デポー | |
| CN104519834B (zh) | 用于治疗骨空隙和开放性骨折的组合物和方法 | |
| US9278064B2 (en) | Method for treating a periodontal disease | |
| PT1820496E (pt) | Processo para a preparação de um dispositivo medicinal para implante | |
| US20090280189A1 (en) | System for the liberation of an active principle and its use | |
| US6395288B1 (en) | Subversion of bacterial resistance by low solubility antibiotics | |
| HU182437B (en) | Process for preparing detoxified cytostatic compositions | |
| RU2309768C2 (ru) | Шовный хирургический материал (варианты) | |
| ES2343606T3 (es) | Matriz de sustancias activas en forma de un vellon poroso bioreabsorbible elaborado de fibrillas de colageno, procedimiento para su fabricacion y su uso. | |
| WO2026046996A1 (en) | High-efficiency antimicrobial composition | |
| PUNDIR et al. | International Journal of Current Pharmaceutical Research | |
| HK1204545B (en) | Compositions and methods for the treatment of bone voids and open fractures |