PT1781255E - Composições e métodos para tratamento da leucemia - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAMENTO DA LEUCEMIA"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a métodos e composições para o tratamento de uma neoplasia num mamífero e, em particular, a formulações farmacológicas lipossomais para o tratamento da leucemia.
Descrição da Técnica Relacionada
Apesar dos anos de investigação no desenvolvimento de novos métodos de tratamento, as malignidades hematológicas não estão bem contempladas pelos actuais regimes de tratamento. Além disso, a leucemia e o linfoma afectam uma proporção significativa da população. Por exemplo, mais de 60000 pessoas por ano nos Estados Unidos são diagnosticadas com linfoma, incluindo mais de 55000 casos de linfoma não Hodgkin (LNH) e estes números estão constantemente a aumentar. Além disso, o prognóstico para aqueles afectados por estas doenças é, frequentemente, mau, uma vez que as taxas de sobrevivência para doentes de leucemia e linfoma permanecem baixas. Claramente, são necessários novos métodos para tratar estas doenças. 1
Enquanto os tratamentos tradicionais para o linfoma dependem, tipicamente, do tipo de linfoma, assim como da história clínica do doente, o tratamento de primeira linha para muitos linfornas inclui, tipicamente, a quimioterapia. Tal quimioterapia implica, frequentemente, a administração de um "cocktail" de compostos, e. g., a formulação CHOP, a qual inclui ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona. Além disso, determinados tratamentos de primeira linha do cancro também incluem outras formas de terapia do cancro, tal como a radioterapia.
De modo semelhante, em doentes com leucemia, tal como leucemia linfoblástica aguda (ALL), a qual é também denominada leucemia linfocítica aguda, o tratamento inclui, tipicamente, quimioterapia de combinação. Os regimes de combinação utilizados no tratamento de ALL incluem, frequentemente, os agentes L-asparaginase, vincristina, corticosteróides e antraciclinas. Enquanto combinações que incluem uma antraciclina (e. g., VAD, a qual incluí vincristina, doxorrubicina (Adriamycin) e dexametasona) são descritas para melhorar a taxa de resposta completa, a cardiotoxicidade permanece um problema importante, particularmente em doentes idosos com ALL. Claramente, são necessários agentes e combinações mais eficazes que podem proporcionar taxas de resposta elevadas, sem provocarem toxicidades graves e com risco de vida.
Em muitos casos, os doentes respondem inicialmente a tais tratamentos de primeira linha, mas sofrem, subsequentemente, uma reincidência, i. e., um tumor reaparece ou recomeça a crescer. Depois de uma tal reincidência, os doentes são tratados, frequentemente, com mais quimioterapia, e. g., com CHOP ou com outras formulações. Em alguns casos, os doentes são tratados com outros processos, tal como transplante de medula óssea. 2
Novamente, em muitos casos, os doentes respondem inicialmente a tais tratamentos adicionais, mas sofrem, subsequentemente, uma outra reincidência. Em geral, quanto mais reincidências sofrer um doente, menos acordo existirá na técnica relativamente ao tratamento subsequente óptimo. Noutros casos, um doente não responde de todo a um tratamento, mesmo inicialmente, e é assim referido como tendo um cancro refractário. Também nestes casos, existe pouco acordo na técnica relativamente ao tratamento subsequente óptimo.
Os alcaloides isolados a partir da planta pervinca-de-Madagáscar (Vinca rosea), denominados "alcaloides da vinca", provaram ser eficazes para tratamento de primeira linha de muitos tipos de linfomas, leucemia e outros cancros. Um tal alcaloide da vinca, vincristina, é incluído nos regimes comuns de combinação quimioterapêutica CHOP e VAD. A vincristina que despolimeriza microtúbulos e, desse modo, inibe a proliferação celular, é administrada na sua forma livre em CHOP e VAD. A vincristina encapsulada em lipossomas foi descrita (ver, e. g., Patente U.S. 5741516 ou Patente U.S. 5714163). Em particular, estas patentes discutem a utilização de vincristina encapsulada em fosfatidilcolina, distearoilfosfatidilcolina ou esfingomielina, para além de colesterol. A utilização de vincristina lipossomal no tratamento de neoplasias, incluindo linfoma e leucemia, foi também genericamente descrita (ver, e. g., Patente U.S. 6723338).
Em geral, as formulações farmacológicas encapsuladas em lípidos podem proporcionar vantagens relativamente a métodos tradicionais de distribuição de fármacos. Por exemplo, algumas formulações à base de lípidos proporcionam semi-vidas mais longas in vivo, melhor direccionamento ao tecido e toxicidade 3 diminuída. Para determinados cancros, incluindo leucemias particulares e linfomas, estas propriedades podem ser vantajosas. Foram descritos numerosos métodos para a formulação de veículos de distribuição farmacológica à base de lípidos (ver, e. g., Patente U.S. 5741516). Contudo, permanece uma necessidade na técnica para formulações farmacológicas lipossomais e terapias de combinação compreendendo estas formulações farmacológicas lipossomais, para o tratamento de muitas leucemias e linfomas, incluindo ALL.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Verificou-se agora que o alcaloide da vinca vincristina, encapsulado em lipossomas, é especialmente eficaz em combinação com dexametasona para o tratamento da leucemia. Deste modo, são aqui proporcionadas composições e métodos para o tratamento da leucemia.
Numa forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição para utilização num método para tratamento de uma leucemia num mamífero, compreendendo o método a administração ao mamífero de uma composição farmacêutica compreendendo o alcaloide da vinca vincristina, encapsulado em lipossomas, em combinação com dexametasona. leucemia leucemia leucemia síndrome
Em várias formas de realização, a leucemia é linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielóide aguda, promielocítica aguda, leucemia mielóide crónica, linfocítica crónica, leucemia das células pilosas ou mielodisplásica. 4 0 alcaloide da vinca é a vincristina. Noutras formas de realização, o lipossoma compreende distearoilfosfatidilcolina ou esfingomielina. Noutra forma de realização, o lipossoma compreende, ainda, colesterol. Ainda noutra forma de realização relacionada, o lipossoma compreende um gradiente de pH. Noutra forma de realização, o pH no interior dos lipossomas é inferior ao pH no exterior.
Numa forma de realização particular, o mamífero é um humano. Numa forma de realização, o tratamento é um tratamento de primeira linha. Noutra forma de realização, o mamífero foi previamente submetido a, pelo menos, um tratamento de quimioterapia. Numa forma de realização específica, o tratamento prévio de quimioterapia compreendeu a administração de um alcaloide da vinca de forma livre, tais como vincristina, vinblastina, vindesina ou vinorelbina. Noutras formas de realização, o tratamento de quimioterapia incluiu uma terapia de combinação contendo antraciclina. Numa tal forma de realização, a antraciclina foi doxorrubicina, idarrubicina ou daunorrubicina. Noutra forma de realização, o mamífero apresentou uma resposta parcial ou completa à quimioterapia antes de uma reincidência do cancro. Noutra forma de realização, a reincidência é uma segunda reincidência.
Numa forma de realização adicional, o alcaloide da vinca encapsulado em lipossomas é administrado sistemicamente por distribuição intravenosa. A vincristina encapsulada em lipossomas é co-administrada com dexametosona. Noutra forma de realização, o alcaloide da vinca encapsulado em lipossomas é co-administrado com um tratamento profiláctico ou terapêutico para neurotoxicidade, tal como gabapentina (Neurotonin™). 5
Ainda noutra forma de realização, o alcaloide da vinca encapsulado em lipossomas é administrado ao mamífero uma vez a cada 7-21 dias, enquanto em formas de realização relacionadas, o alcaloide da vinca encapsulado em lipossomas é administrado uma vez a cada 7 dias ou uma vez a cada 14 dias. Noutra forma de realização, o alcaloide da vinca encapsulado em lipossomas é administrado a uma dosagem dentro de uma gama de cerca de 1,4 a cerca de 2,4 mg/m2 ou cerca de 1,4 a cerca de 1,8 mg/m2. Numa forma de realização relacionada, o alcaloide da vinca encapsulado em lipossomas é administrado numa dosagem dentro de uma gama de 1,4 a 2,4 mg/m2 ou 1,4 a 2,8 mg/m2.
Em determinadas formas de realização, a presente invenção proporciona uma melhoria de métodos convencionais de tratamento de cancro. Em particular, a presente invenção proporciona uma composição para utilização no método para tratamento de leucemia num mamífero, compreendendo a administração do alcaloide da vinca vincristina, encapsulado em lipossomas, ao mamífero em combinação com dexametasona na ausência de uma antraciclina.
Kits que incluem as formulações aqui descritas e para preparação das formulações aqui descritas, assim como instruções para a sua utilização, estão também incluídos. A presente invenção também proporciona a utilização do alcaloide da vinca vincristina, encapsulado em lipossomas, na preparação de um medicamento para o tratamento de uma neoplasia, incluindo leucemia, na ausência de uma antraciclina. Em determinadas utilizações, a leucemia é a leucemia linfoblástica aguda (ALL). Em determinadas utilizações, a neoplasia é uma neoplasia reincidente, indolente, agressiva ou transformada, e. g., Linfoma não Hodgkin. Em utilizações particulares, o medicamento é utilizado como um tratamento de primeira linha 6 para uma neoplasia. Noutras utilizações preferidas, o alcaloide da vinca está presente no medicamento numa dosagem, e. g. , de cerca de 1,4 a cerca de 2,4 mg/m2, de cerca de 1,4 a cerca de 2,8 mg/m2, 1,4 a 2,4 mg/m2 ou 1,4 a 2,8 mg/m2 e é administrado uma vez a cada 7-21 dias, de um modo preferido, cada 14 dias ou cada 7 dias.
Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona uma composição para utilização num método de tratamento de um cancro reincidente num humano, compreendendo a administração ao referido humano de uma composição farmacêutica compreendendo o alcaloide da vinca encapsulado em lipossomas em combinação com um esteróide, em que o referido cancro reincidente é uma leucemia. 0 alcaloide da vinca é a vincristina. Numa forma de realização, a vincristina é administrada numa dosagem entre 1,4 e 2,4 mg/m2 ou entre 1,4 e 2,8 mg/m2. 0 esteróide é a dexametasona. Ainda noutra forma de realização, a referida dexametasona é administrada numa dosagem entre 25-75 mg e, numa forma de realização, 40 mg. Em determinadas formas de realização, o lipossoma compreende esfingomielina e colesterol. Em formas de realização particulares, a razão de esfingomielina para colesterol está entre 75/25 (% molar de esfingomielina/% molar de colesterol) e 50/50 (% molar de esfingomielina/% molar de colesterol) ou é aproximadamente 55/45 (% molar de esfingomielina/% molar de colesterol). Noutra forma de realização, a referida leucemia é a leucemia linfoblástica aguda (ALL).
Numa forma de realização relacionada, a invenção ainda proporciona uma composição para utilização num método de tratamento de leucemia linfoblástica aguda (ALL) num humano, compreendendo a co-administração ao referido humano de uma composição farmacêutica compreendendo o alcaloide da vinca 7 encapsulado em lipossomas em combinação com um esteróide, na ausência de uma antraciclina. 0 alcaloide da vinca é a vincristina. Em determinadas formas de realização, a vincristina é administrada numa dosagem entre 1,4 e 2,4 mg/m2 ou entre 1,4 e 2,8 mg/m2. Noutras formas de realização, a vincristina é administrada numa dosagem superior a 1,4 mg/m2 ou sem limite de dose a 2,0 ou 2,5 mg de dose total. 0 esteróide é a dexametasona. Ainda noutra forma de realização, a referida dexametasona é administrada numa dosagem entre 25-75 mg e, numa forma de realização, 40 mg. Em determinadas formas de realização, o lipossoma compreende esfingomielina e colesterol. Em formas de realização particulares, a razão de esfingomielina para colesterol está entre 75/25 (% molar de esfingomielina/% molar de colesterol) e 50/50 (% molar de esfingomielina/% molar de colesterol) ou é 55/45 (% molar de esfingomielina/% molar de colesterol). A invenção proporciona, ainda, uma composição para utilização num método de tratamento de leucemia linfoblástica aguda num humano, compreendendo a co-administração ao referido humano de uma composição farmacêutica compreendendo vincristina encapsulada em lipossomas com dexametasona. Numa forma de realização particular, o lipossoma compreende esfingomielina e colesterol numa razão entre 75/25 (% molar de esfingomielina/% molar de colesterol) e 50/50 (% molar de esfingomielina/% molar de colesterol) ou é 55/45 (% molar de esfingomielina/% molar de colesterol). Noutra forma de realização, a vincristina é administrada numa dosagem entre 1,4 e 2,4 mg/m2 ou entre 1, 4 e 2, 8 mg/m2. Noutras formas de realização, a vincristina é administrada numa dosagem superior a 1,4 mg/m2 ou sem limite de dose a 2,0 ou 2,5 mg de dose total. Ainda noutra forma de realização, a referida dexametasona é administrada numa dosagem entre 25-75 mg e, numa forma de realização, 40 mg. Em formas de 8 realização particulares, a ALL é ALL reincidente ou refractária. Noutras formas de realização, o tratamento é um tratamento de primeira linha. A invenção proporciona um método que não compreende, adicionalmente, a administração de uma antraciclina.
Definições "Neoplasia", como aqui utilizado, refere-se a qualquer crescimento aberrante de células, tumores, efusões malignas, verrugas, pólipos, tumores não sólidos, quistos e outros crescimentos. Um local de neoplasia pode conter uma variedade de tipos de células, incluindo, mas não limitado a, células neoplásicas, endotélio vascular ou células do sistema imune, tais como macrófagos e leucócitos, etc.
Um "cancro" num mamífero refere-se a qualquer um de uma variedade de estados provocados por crescimento anómalo e descontrolado de células. As células capazes de provocar cancro, denominadas "células cancerosas", possuem uma variedade de propriedades características, tais como proliferação descontrolada, imortalidade, potencial metastático, taxa de crescimento e proliferação rápida, e determinadas características morfológicas típicas. Frequentemente, as células cancerosas estão na forma de um tumor, mas tais células podem também existir isoladamente dentro de um mamífero ou podem ser uma célula cancerosa não tumorigénica, tal como uma célula leucémica. Um cancro pode ser detectado de inúmeras formas, incluindo, mas não limitadas a, detecção da presença de um tumor ou tumores (e. g., por meios clínicos ou radiológicos), examinação de células de um tumor ou de outra amostra biológica (e. g., de uma biopsia de tecido), medição de marcadores sanguíneos indicativos de cancro (e. g., CA125, PAP, PSA, CEA, 9 AFP, HCG, CA 19-9, CA 15-3, CA 27-29, LDH, NSE e outros) e detecção de um genótipo indicativo de um cancro (e. g., TP53, ATM, etc. ) . Contudo, um resultado negativo em um ou mais dos métodos de detecção acima, não indica necessariamente a ausência de cancro, e. g., um doente que apresentou uma resposta completa a um tratamento de cancro pode ter ainda um cancro, como evidenciado por uma reincidência subsequente. "Distribuição sistémica", como aqui utilizado, refere-se à distribuição que conduz a uma ampla bio-distribuição de um composto dentro de um organismo. A distribuição sistémica significa que uma quantidade útil, de um modo preferido, terapêutica de um composto é exposta à maioria das partes do corpo. A obtenção de uma ampla bio-distribuição requer, geralmente, uma via de introdução tal que o composto não seja degradado ou eliminado rapidamente (tal como por órgãos de primeira passagem (fígado, pulmão, etc.) ou por ligação celular rápida e não específica) antes de alcançar um local de doença. A distribuição sistémica de alcaloides da vinca encapsulados em lipossomas é obtida, de um modo preferido, por distribuição intravenosa. "Linfoma" refere-se a um crescimento maligno de células B ou T no sistema linfático. "Linfoma" inclui numerosos tipos de crescimentos malignos, incluindo Linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin (LNH). "Linfoma não Hodgkin" refere-se a um crescimento maligno de células B ou T no sistema linfático que não é um linfoma de
Hodgkin (que é caracterizado, e. g., pela presença de células de Reed-Sternberg na área cancerosa). Os Linfomas não Hodgkin abrangem mais de 29 tipos de linfoma, cujas distinções entre si são baseadas no tipo de células cancerosas. A classificação 10 particular depende do sistema particular de classificação utilizado, tais como a formulação de Working, a classificação de Rappaport e a classificação REAL. Em formas de realização preferidas, é utilizada a classificação REAL. "Leucemia" refere-se a um crescimento maligno de glóbulos brancos na medula óssea e/ou no sangue. Existem três tipos principais de leucemias: (1) Leucemia linfocitica aguda (ALL), que é caracterizada por formas imaturas de glóbulos brancos linfóides na medula óssea e é o cancro infantil mais comum; (2) Leucemia mielógena aguda (AML), em que a medula óssea contém célula imaturas de tipo mielóide. Existem 10000 novos casos estimados anualmente (Leucemia promielocítica aguda, ou APL, é um subtipo de AML); (3) Leucemia mielógena crónica (CML) que é uma forma moderadamente progressiva de leucemia, que é caracterizada pela presença de um grande variedade de granulócitos no sangue.
Um "cancro reincidente", na forma de leucemia ou linfoma, refere-se a um cancro ou linfoma que reincidiu após uma remissão prévia completa ou parcial em resposta a um tratamento anterior. A recorrência pode ser definida de qualquer forma, incluindo um reaparecimento ou re-crescimento de um tumor como detectado por ensaios clínicos, radiológicos ou bioquímicos, ou por um nível aumentado de um marcador de cancro. Os tratamentos anteriores incluem, mas não estão limitados a, quimioterapia, radioterapia e transplante de medula óssea.
Um Linfoma não Hodgkin "indolente" é uma classificação que inclui formas de crescimento lento de linfoma. Abrangem os denominados LNH de baixo grau e algumas categorias de grau intermédio na Formulação de Working. Os LNH indolentes são por 11 vezes não responsivos às terapias convencionais do cancro, tais como quimioterapia e radioterapia.
Um Linfoma não Hodgkin "transformado" é uma classificação por vezes utilizada para descrever um LNH indolente que adquire um aspecto agressivo e que se torna mais responsivo às quimioterapias convencionais.
Os doentes com "cancro refractário" ou "linfoma refractário" são aqueles que não conseguiram a remissão completa no decurso da sua primeira quimioterapia de combinação ou doentes que não conseguiram uma remissão completa ou parcial na quimioterapia subsequente. Os doentes "refractários primários" são aqueles que nunca conseguiram uma remissão completa mesmo no primeiro tratamento.
Uma "doença estável" é um estado em que uma terapia provoca cessação do crescimento ou prevalência de um tumor ou tumores, como medido através dos meios clínicos, radiológicos e bioquímicos usuais, embora não exista regressão ou diminuição no tamanho ou prevalência do tumor ou tumores, i. e., o cancro que não está a diminuir ou aumentar em extensão ou gravidade. "Resposta parcial" ou "remissão parcial" refere-se à melhoria de um estado canceroso, como medido pelo tamanho do cancro e/ou níveis de marcadores tumorais, em resposta a um tratamento. Tipicamente, uma "resposta parcial" significa que um tumor ou um marcador sanguíneo indicador de tumor diminuiu em tamanho ou nível em cerca de 50% em resposta a um tratamento. O tratamento pode ser qualquer tratamento dirigido contra o cancro, mas inclui, tipicamente, a quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, cirurgia, transplante de células ou medula óssea, imunoterapia e outras. O tamanho de um tumor pode ser 12 detectado por meios clínicos ou radiológicos. Os marcadores indicadores de tumor podem ser detectados por meios bem conhecidos dos especialistas, e. g., ELISA ou dos outros testes com base em anticorpos.
Uma "resposta completa" ou "remissão completa" significa que um estado canceroso, como medido através, por exemplo, do tamanho do tumor e/ou dos níveis do marcador de cancro, desapareceu após um tratamento, tais como quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, cirurgia, transplante de células ou medula óssea ou imunoterapia. A presença de um tumor pode ser detectada por meios clínicos ou radiológicos. Os marcadores indicadores de tumor podem ser detectados por meios bem conhecidos dos especialistas, e. g., ELISA ou dos outros testes com base em anticorpos. Contudo, uma "resposta completa" não indica necessariamente que o cancro foi curado, uma vez que uma resposta completa pode ser seguida por uma reincidência. "Quimioterapia" refere-se à administração de agentes químicos que inibem o crescimento, proliferação e/ou sobrevivência de células cancerosas. Tais agentes químicos são dirigidos, frequentemente, a processos intracelulares necessários para o crescimento ou divisão celular e são, assim, particularmente eficazes contra células cancerosas, as quais geralmente crescem e se dividem rapidamente. Por exemplo, a vincristina despolimeriza os microtúbulos e inibe, assim, as células de entrarem em mitose. Em geral, a quimioterapia pode incluir qualquer agente químico que iniba, ou que seja concebido para inibir, uma célula cancerosa ou uma célula que irá provavelmente tornar-se cancerosa. Tais agentes são, frequentemente, administrados e são, frequentemente, mais eficazes, em combinação, e. g., na formulação CHOP. 13 "Radioterapia" refere-se à administração de radioactividade a um animal com cancro. A radiação mata ou inibe o crescimento de células em divisão, tais como células cancerosas. "Cirurgia" é a remoção ou ablação de directa células, e. g., células cancerosas, de um animal. Muito frequentemente, as células cancerosas estarão na forma de um tumor (e. g., resultante de um linfoma) que é removido do animal. "Terapia hormonal" refere-se à administração de compostos que contrariam ou inibem as hormonas, tais como estrogénio ou androgénio, os quais têm um efeito mitogénico nas células. Frequentemente, estas hormonas actuam de modo a aumentar as propriedades cancerosas de células cancerosas in vivo. "Imunoterapia" refere-se a métodos para aumentar a capacidade do sistema imune de um animal para destruir células cancerosas dentro do animal.
Um agente terapêutico na "forma livre" ou um agente terapêutico "livre", refere-se a um agente terapêutico que não está encapsulado em lipossomas. Geralmente, presume-se que um fármaco está "livre" ou numa "forma livre", salvo indicação em contrário. Um alcaloide da vinca em forma livre pode estar ainda presente em combinação com outros reagentes, no entanto, tal como outros compostos quimioterapêuticos, um veiculo farmacêutico ou agentes complexantes, i. e., como aqui utilizado, o termo apenas exclui especificamente as formulações lipidicas dos alcaloides da vinca. 14
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona métodos de tratamento de neoplasia num doente. Esta invenção é baseada na observação surpreendente de que os alcaloides da vinca encapsulados em lipossomas são inesperadamente bem tolerados e invulgarmente eficazes em combinação com dexametasona. Em particular, foi feita a observação surpreendente de que a vincristina encapsulada em lipossomas pode ser administrada em doses elevadas num plano semanal, em combinação com dexametasona sem induzir toxicidades graves. Numa forma de realização, a vincristina, encapsulada num lipossoma baseado em esfingomielina e colesterol, é utilizada no tratamento de leucemia, especialmente leucemia linfoblástica aguda (ALL). Desta forma, a invenção proporciona, inter alia, métodos de tratamento de leucemias.
Os alcaloides da vinca encapsulados em lipossomas em combinação com dexametasona podem ser utilizados no tratamento de primeira linha da leucemia ou no tratamento de doentes que reincidiram após terapia prévia da leucemia. A presente invenção proporciona, ainda, dosagens e planos de dosagem de alcaloides da vinca lipossomais em combinação com dexametasona para o tratamento da leucemia.
Cancros Tratáveis com Alcaloides da Vinca Encapsulados em Lípidos
Os métodos aqui descritos podem ser utilizados para tratar qualquer tipo de cancro. Por exemplo, estes métodos são aplicados a cancros do sangue e sistema linfático, incluindo linfomas, leucemias e mielomas. 15
Em formas de realização preferidas, os presentes métodos são utilizados para tratar inúmeras leucemias. Por exemplo, a leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia promielocitica aguda, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crónica, leucemia linfocitica crónica, leucemia das células pilosas e sindrome mielodisplásica podem ser tratadas utilizando os métodos aqui descritos. De facto, qualquer forma aguda, crónica, mielógena e linfocitica da doença pode ser tratada utilizando os métodos da presente invenção. Os métodos aqui descritos são também aplicados a qualquer forma de leucemia, incluindo formas adultas e infantis da doença. Em formas de realização particulares, os métodos são utilizados para tratar ALL em doentes adultos ou pediátricos. Outros tipos de leucemia que podem ser tratados de acordo com os métodos da presente invenção incluem aqueles descritos pela Leukemia Society of America em www.leukemia.org.
Além disso, os métodos e composições aqui descritos têm aplicação no tratamento de linfornas. Tais linfornas incluem, mas não estão limitados a, linfomas de baixo grau, grau intermédio e alto grau, assim como linfomas de células B e células T. Estão incluídos nestas categorias os vários tipos de linfomas de pequenas células, grandes células, células clivadas, linfocítico, folicular, difuso, de Burkitt, células do manto, células NK, SNC, relacionado com SIDA, linfoblástico, linfoblástico adulto, indolente, agressivo, transformado e outros tipos de linfomas. Os métodos da presente invenção podem ser utilizados para formas adultas ou infantis de linfoma, assim como linfomas em qualquer fase, e. g., fase I, II, III ou IV. Os vários tipos de linfomas são bem conhecidos dos especialistas e são descritos, e. g., pela Leukemia Society of America (ver, e. g., www.cancer.org). 16 A leucemia linfoblástica aguda (ALL) é a malignidade mais comum da infância, representando guase um terço de todos os cancros pediátricos, embora a ALL ocorra também em adultos. A ALL pode ser denominada por diversos nomes, incluindo leucemia linfóide aguda e leucemia linfoblástica aguda. A incidência anual da ALL é cerca de 30 casos por milhão de habitantes, com um pico de incidência em doentes com 2-5 anos de idade. Embora uma pequena percentagem de casos esteja associada com síndromes genéticas herdadas, a causa da ALL permanece largamente desconhecida. Sem se pretender estar limitado por qualquer teoria, crê-se que em muitos casos de ALL, uma célula progenitora linfóide torna-se geneticamente alterada e sofre, subsequentemente, proliferação desregulada e expansão clonal. Na maioria dos casos, a patofisiologia das células linfóides transformadas reflecte a expressão alterada de genes cujos produtos contribuem para o normal desenvolvimento de células B e células T. Pensa-se que a ALL surge genericamente na medula óssea, mas blastos leucémicos podem estar presentes sistemicamente na altura da apresentação, incluindo na medula óssea, timo, fígado, baço, nódulos linfáticos, testículos e o sistema nervoso central (SNC). A ALL pode desenvolve-se a partir de linfócitos primitivos que estão em várias fases de desenvolvimento, resultando em diferentes subtipos de ALL. Os principais subtipos são identificados por imunofenotipagem e incluem tipos de linfócitos T e linfócitos B. Além disso, o tipo de célula B pode também ser dividido num tipo de célula B precursora. Uma vez determinadas estas características, os subtipos podem ser referidos como leucemia linfoblástica T aguda ou leucemia linfoblástica da célula B precursora (ou pré) aguda. Um exemplo de um marcador útil na categorização dos subtipos da ALL é o antigénio comum de ALL, cALLa, também denominado CD 10. 17
Apesar das melhorias globais em termos de resultado, é fraco o prognóstico para doentes cujas células blásticas leucémicas contêm a fusão BCR-ABL (criada por t[9;22]) ou rearranjos génicos MLL (criados por translocações que envolvem llq23), com estimativas de sobrevivência sem evento (EFS) de apenas cerca de 30%. De facto, até recentemente, acreditava-se que o transplante hematopoiético alogeneico de células estaminais (HSCT) durante a primeira remissão era a única opção de tratamento curativo para estes dois grupos de doentes.
Tipos adicionais de tumores podem também ser tratados utilizando os métodos aqui descritos, incluindo, e. g., neuroblastomas, mielomas, cancros da próstata, cancro do pulmão de pequenas células e outros.
Tratamentos de Primeira Linha
Em numerosas formas de realização da presente invenção, os alcaloides da vinca encapsulados em lipossomas são utilizados como um tratamento de primeira linha para o cancro. Em formas de realização preferidas, os alcaloides da vinca encapsulados em lipossomas são utilizados para tratar a leucemia, particularmente, leucemia linfoblástica aguda (ALL). Como aqui utilizado, "tratamento de primeira linha" refere-se a um tratamento primário para um doente que apresenta pela primeira vez um cancro, contrariamente a um cancro reincidente ou refractário.
Em tais formas de realização, os alcaloides da vinca encapsulados em lipossomas podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em determinadas formas de realização, um agente terapêutico 18 adicional é um esteróide. Numa forma de realizaçao, é a dexametasona.
Formas Reincidentes ou Refractárias das Doenças
Os métodos da presente podem também ser utilizados para tratar formas primárias, reincidentes, transformadas ou refractárias de cancro. Frequentemente, os doentes com cancros reincidentes submeteram-se a um ou mais tratamentos incluindo quimioterapia, radioterapia, transplantes de medula óssea, terapia hormonal, cirurqia e semelhantes. Dos doentes que respondem a tais tratamentos, estes podem apresentar doença estável, uma resposta parcial (i. e., o tumor ou um nivel do marcador de cancro diminuírem em, pelo menos, 50%) ou uma resposta completa (i. e., o tumor assim como os marcadores tornarem-se indetectáveis). Em qualquer destes cenários, o cancro pode, subsequentemente, reaparecer, significando uma reincidência do cancro.
Em determinadas formas de realização, os métodos aqui proporcionados podem ser utilizados para tratar um doente que se submeteu a um único período de tratamento para um cancro, o qual respondeu parcial ou completamente a tal tratamento e sofreu, subsequentemente, uma reincidência. Noutras formas de realização, são tratados doentes que se submeteram a mais do que um período de tratamento, responderam mais do que uma vez e sofreram, subsequentemente, mais do que uma reincidência. O período de tratamento prévio pode incluir qualquer tratamento anticanceroso, incluindo quimioterapia, radioterapia, transplante de medula óssea, etc. 19
Em determinadas formas de realização da presente invenção, os alcaloides lipossomais são utilizados contra cancros "resistentes", i. e., cancros que apresentaram previamente uma resposta completa a um tratamento, mas que manifestaram, subsequentemente, uma resistência ao segundo ou posterior período de tratamento.
Vinca e Outros Alcaloides A presente invenção pode incluir a utilização de vincristina de ocorrência natural ou qualquer derivado sintético da vincristina de ocorrência natural. Todos os compostos acima são bem conhecidos dos especialistas e estão prontamente disponíveis a partir de fontes comerciais, por síntese ou por purificação a partir de fontes naturais. 0 alcaloide da vinca utilizado na presente invenção é vincristina. A vincristina, também conhecida como sulfato de leurocristina, 22-oxovincaleucoblastina, Kyocristine, vincosid, vincrex, oncovin, Vincasar PFS® ou VCR, está comercialmente disponível de inúmeras fontes, e. g., Pharmacia & Upjohn, Lilly, IGT, etc. É, frequentemente, fornecido como sulfato de vincristina, e. g., como uma solução a 1 mg/mL. A presente invenção inclui a utilização de um único alcaloide da vinca. Além disso, o alcaloide da vinca pode ser combinado com outros compostos ou moléculas, tal como outros agentes antineoplásicos. Em determinadas formas de realização, tais combinações de alcaloide da vinca e/ou outros compostos podem ser feitas antes da formulação lipossomal, produzindo, assim, uma combinação num único lipossoma. Noutras formas de realização, o alcaloide da vinca encapsulado em lipossomas é 20 formulado e combinado, subsequentemente, com outras moléculas, as quais podem, elas próprias, estar em forma livre ou encapsuladas em lipossomas.
Qualquer dos agentes terapêuticos aqui descritos, incluindo o alcaloide encapsulado em lipossomas, podem ser submetidos a ensaios pré-clinicos em modelos bem conhecidos de doenças humanas. Os modelos in vivo de linfoma humano incluem murganhos que contêm a linha de células B não Hodgkin DoHH2 (Kluin-Nelemans HC, et al. Leukemia (1991) 5 (3) 221-224) ou murganhos que contêm xenoenxertos celulares de Daudi ou Raji (ver, por exemplo, Hudson, WA et al., Leukemia (1998) 12(12): 2029-2033).
Muito outros modelos oncológicos podem também ser utilizados e são conhecidos dos especialistas na técnica. Lípidos
Inúmeros lípidos podem ser utilizados para preparar os lipossomas da presente invenção, incluindo lípidos anfifílicos, neutros, catiónicos e aniónicos. Tais lípidos podem ser utilizados isoladamente ou em combinação e podem também incluir componentes estabilizadores de bicamada, tal como oligómeros de poliamida (ver, e. g., Pedido de Patente U.S. N° de Série 09/218988, apresentado em 22 de Dezembro de 1998), péptidos, proteínas, detergentes, derivados de lípidos, tais como PEG acoplado a fosfatidiletanolamina e PEG conjugado a ceramidas (ver, Pedido U.S. N° de Série 08/485608). Numa forma de realização preferida, podem também ser incluídos agentes de cloaking que reduzem a eliminação dos lipossomas pelo sistema imune do hospedeiro, tais como conjugados poliamida-oligómero, e. g., ATTA-lipido, (ver, Pedido de Patente U.S. N° de série 21 08/996783) e conjugados PEG-lipido (ver, Pedidos de Patente U.S. N° de Série 08/486214, 08/316407 e 08/485608).
Inúmeros lipidos neutros podem ser incluídos, com referência a inúmeras espécies de lipidos que existem numa forma zwiteriónica não carregada ou neutra a pH fisiológico, incluindo diacilfosfatidilcolina, diacilfosfatidiletanolamina, ceramida, esfingomielina, cefalina, colesterol, cerebrósidos e diacilgliceróis.
Numa forma de realização, o lípido utilizado é esfingomielina. Em formas de realização particulares, o lípido compreende esfingomielina e colesterol. Em tais formas de realização, a razão de esfingomielina para colesterol está, tipicamente, entre cerca de 75/25 (% molar de esfingomielina/% molar de colesterol) e cerca de 50/50 (% molar de esfingomielina/% molar de colesterol), cerca de 70/30 e 55/45 (% molar de esfingomielina/% molar de colesterol) ou cerca de 55/45 (% molar de esfingomielina/% molar de colesterol).
Contudo, tais razões podem ser alteradas por adição de outros lipidos nas presentes formulações.
Os lipidos catiónicos, os quais contêm uma carga global positiva a pH fisiológico, podem ser prontamente incorporados em lipossomas para utilização na presente invenção. Tais lipidos incluem, mas não estão limitados a, cloreto de N,N-dioleil-N,N-dimetilamónio ("DODAC"); Cloreto de N-(2,3-dioleiloxi)propil-N,N-N-trietilamónio ("DOTMA"); brometo de N,N-distearil-N,N-dimetilamónio ("DDAB"); cloreto de N-(2,3-dioleoiloxi)propil)-N,N,N-2,3-dioleoiloxi)propil)-N,N,N-trimetilamónio ("DOTAP"); 3 β-(N-(N',N'-dimetilaminoetano)-carbamoil)colesterol ("DC-Chol"), trifluoracetato de N-(1-(2,3-dioleiloxi)propil)-N-2-(esperminacarboxamido)etil)-N,N-dimetilamónio ("DOSPA"), 22 dioctadecilamidoglicilcarboxiespermina ("DOGS"), 1,2-dileoil-sn-3-fosfoetanolamina ("DOPE"); e brometo de N-(1,2-dimiristil-oxiprop-3-il)-N,N-dimetil-N-hidroxietilamónio ("DMRIE"). Adicionalmente, pode ser utilizada uma variedade de preparações comerciais de lipidos catiónicos, tais como LIPOFECTIN (incluindo DOTMA e DOPE, disponível da GIBCO/BRL) , LIPOFECTAMINE (compreendendo DOSPA e DOPE, disponível da GIBCO/BRL) e TRANSFECTAM (compreendendo DOGS, em etanol, da Promega Corp.).
Os lipidos aniónicos adequados para utilização na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, fosfatidilglicerol, cardiolipina, diacilfosfatidilserina, ácido diacilfosfatidico, N-dodecanoilfosfatidiletanoloamina, N-succinilfosfatidil-etanolamina, N-glutarilfosfatidiletanolamina, lisilfosfatidilglicerol e outros grupos modificadores aniónicos ligados a lipidos neutros.
Em numerosas formas de realização, são utilizados lipidos anfifilicos. "Lipidos anfifílicos" referem-se a qualquer material adequado, em que a porção hidrofóbica do material lipidico se orienta numa fase hidrofóbica, enquanto a porção hidrofílica se orienta para a fase aquosa. Tais compostos incluem, mas não estão limitados a, fosfolipidos, aminolipidos e esfingolipidos. Os fosfolipidos representativos incluem esfingomielina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, ácido fosfatiidico, palmitoiloleoilfosfatdilcolina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, dipalmitoilfosfatidilcolina, dioleoilfosfatidilcolina, distearoilfosfatidilcolina ou dilinoleoilfosfatidilcolina. Outros compostos sem fósforo, tais como esfingolipidos, famílias de glicosfingolipidos, diacilgliceróis e β-aciloxiácidos, também podem ser utilizados. Adicionalmente, tais lipidos anfifílicos podem ser prontamente 23 misturados com outros lípidos, tais como triglicéridos e esteróis.
Os lipossomas utilizados na presente invenção podem ser multilamelares ou unilamelares, os quais podem ser formados utilizando métodos aqui divulgados e outros métodos conhecidos dos especialistas na técnica. São também adequadas para inclusão na presente invenção formulações lipidicas de fusão programável. Tais formulações têm pouca tendência para fundir com membranas celulares e transferir a sua carga até ocorrer um determinado evento sinalizador. Isto permite que a formulação lipidica transfira mais uniformemente, após injecção num organismo ou local de doença, antes da mesma começar a fundir com as células. 0 evento sinalizador é, por exemplo, uma mudança no pH, temperatura, ambiente iónico ou tempo. No último caso, um componente de "cloaklng" ou retardamento de fusão, tais como um conjugado ATTA-lipido ou um conjugado PEG-lípido, pode, simplesmente, dissociar-se da membrana lipossomal ao longo do tempo. Quando a formulação está apropriadamente distribuída no corpo, já perdeu suficiente agente de cloaking para ser fusogénica. Com outros eventos sinalizadores, é desejável escolher um sinal que esteja associado com o local da doença ou a célula alvo, tal como a temperatura aumentada num local de inflamação.
Preparaçao de Lipossomas
Estão disponíveis uma variedade de métodos para preparar lipossomas como descrito em, e. g., Szoka, et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467 (1980), Pat. U.S. N° 4186183, 4217344, 4235871, 4261975, 4485054, 4501728, 4774085, 4837028, 4946787,
Publicação PCT N° WO 91/17424, Deamer e Bangham, Biochim. Biophys. Acta, 443:629-634 (1976); Fraley, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 76:3348-3352 (1979); Hope et al., Biochim. Biophys. Acta, 812:55-65 (1985); Mayer et al., Biochim. Biophys. Acta, 858:161-168 (1986); Williams et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 85:242-246 (1988), o livro Lipossomes, Marc J. Ostro, ed., Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque, 1983, Chapter 1 e Hope et al., Chem. Phys. Lip., 40:89 (1986), todos os quais são aqui incorporados por referência. Os métodos adequados incluem, mas não estão limitados a, sonicação, extrusão, pressão elevada/homogeneização, microfluidização, diálise com detergente, fusão induzida por cálcio de pequenas vesículas lipossomais e métodos de infusão com éter.
Um método produz vesículas multilamelares de tamanhos heterogéneos. Neste método, os lípidos formadores de vesículas são dissolvidos num solvente orgânico ou sistema de solventes adequado e secos sob vácuo ou um gás inerte para formar um fino filme lipídico. Se desejado, o filme pode ser redissolvido num solvente adequado, tal como butanol terciário e, depois, liofilizado para formar uma mistura lipídica mais homogénea, a qual está numa forma de tipo pó mais facilmente hidratada. Este filme é coberto com uma solução aquosa tamponada e deixada a hidratar, tipicamente, durante um período de 15-60 minutos com agitação. A distribuição de tamanho das vesículas multilamelares resultantes pode ser deslocada para tamanhos menores através de hidratação dos lípidos sob condições mais vigorosas de agitação ou através de adição de detergentes solubilizantes, tal como desoxicolato.
As vesículas unilamelares podem ser preparadas por sonicação ou extrusão. A sonicação é geralmente realizada com uma 25 sonicador de ponta, tal como um sonicador Branson de ponta, num banho de gelo. Tipicamente, a suspensão é submetida a ciclos de sonicação discretos. A extrusão pode ser realizada através de extrusores de biomembranas, tal como o Lipex Biomembrane Extruder. 0 tamanho de poro definido nos filtros de extrusão pode produzir vesículas lipossomais unilamelares de tamanhos específicos. Os lipossomas também podem ser formados por extrusão através de um filtro cerâmico assimétrico, tal como um Ceraflow Microfilter, disponível comercialmente da Norton Company, Worcester MA. As vesículas unilamelares também podem ser preparadas por dissolução de fosfolípidos em etanol e depois injectando os lípidos num tampão, fazendo com que os lípidos formem espontaneamente vesículas unilamelares. Além disso, os fosfolípidos podem ser solubilizados num detergente, e. g., colatos, Triton X ou n-alquilglucósidos. Após a adição do fármaco às micelas solubilizadas de lípido-detergente, o detergente é removido por um de inúmeros métodos possíveis incluindo diálise, filtração gel, cromatografia de afinidade, centrifugação e ultrafiltração.
Após a preparação dos lipossomas, os lipossomas que não foram dimensionados durante a formação podem ser dimensionados de forma a atingirem uma gama desejada de tamanho e uma distribuição de tamanho de lipossoma relativamente estreita. Uma gama de tamanho de cerca de 0,2-0,4 mícrones permite que a suspensão lipossomal seja esterilizada por filtração através de um filtro convencional. O método de esterilização por filtração pode ser realizado numa base de elevada capacidade, se a dimensão dos lipossomas for reduzida até cerca de 0,2-0,4 mícrones.
Diversas técnicas estão disponíveis para o dimensionamento de lipossomas num tamanho desejado. Um método de dimensionamento 26 é descrito na Patente U.S. N° 4737323. A sonicação de uma suspensão lipossomal por banho ou sonda de sonicação produz uma redução progressiva do tamanho até pequenas vesículas unilamelares, com menos de cerca de 0,05 mícrones de tamanho. A homogeneização é outro método que confia na energia de cisalhamento para fragmentar lipossomas grandes em mais pequenos. Num processo típico de homogeneização, as vesículas multilamelares são recirculadas através de um homogeneizador de emulsão convencional até serem observados tamanhos seleccionados de lipossomas, tipicamente, entre cerca de 0,1 e 0,5 mícrones. O tamanho das vesículas lipossomais pode ser determinado por dispersão quasi-elástica de luz (QELS), como descrito em Bloomfield, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 10:421-450 (1981). O diâmetro médio dos lipossomas pode ser reduzido por sonicação de lipossomas formados. Os ciclos intermitentes de sonicação podem ser alternados com avaliação por QELS para orientar a síntese eficiente de lipossomas. A extrusão de lipossomas através de uma membrana de policarbonato de poro pequeno ou de uma membrana cerâmica assimétrica é, também, um método eficaz para reduzir os tamanhos de lipossomas para uma distribuição de tamanho relativamente bem definida. Tipicamente, a suspensão é submetida a ciclos através da membrana, uma ou mais vezes até conseguida a distribuição de tamanho dos lipossomas desejada. Os lipossomas podem ser submetidos a extrusão através sucessivamente de membranas de poro cada vez menor, para conseguir uma redução gradual no tamanho dos lipossomas. Em determinadas formas de realização da presente invenção, os lipossomas têm um tamanho que varia desde cerca de 0,05 mícrones a cerca de 0,40 mícrones. Em formas de realização particulares, os lipossomas estão entre cerca de 0,05 e cerca de 0,2 mícrones. 27
Os lipossomas vazios podem ser preparados utilizando qualquer método convencional conhecido dos especialistas na técnica.
Tipicamente, como discutido infra, os lipossomas utilizados na presente invenção irão compreender um potencial transmembranar, por meio do qual os agentes antineoplásicos, tal como alcaloides da vinca, são carregados eficazmente no seu interior e retidos pelo lipossoma. Em formas de realização particulares, o potencial será efectuado por criação de um gradiente de pH através da membrana. Numa forma de realização, o pH é mais baixo no interior dos lipossomas do que no exterior. Tais gradientes podem ser conseguidos, e. g., através da formulação dos lipossomas na presença de um tampão com um pH baixo, e. g., tendo um pH entre cerca de 2 e cerca de 6, e transferindo, subsequentemente, os lipossomas para uma solução com pH superior. Em determinadas formas de realização, o pH está entre cerca de 3 e 5 e, em formas de realização particulares, o pH é cerca de 4. Inúmeros tampões podem ser utilizados, como o citrato.
Subsequentemente, antes ou depois do dimensionamento, o pH externo pode ser aumentado, e. g., para cerca de 7 ou 7,5, através da adição de um tampão adequado, tal como um tampão de fosfato de sódio. 0 aumento do pH externo cria um gradiente de pH através da membrana lipossomal, promovendo, assim, um carregamento e retenção eficientes do fármaco.
Os lipossomas preparados de acordo com estes métodos podem ser armazenados por períodos substanciais de tempo, antes do carregamento do fármaco e administração a um doente. Por exemplo, os lipossomas podem ser desidratados, armazenados e reidratados subsequentemente, carregados com um ou mais 28 alcaloides da vinca e administrados. A desidratação pode ser realizada, e. g., utilizando um dispositivo de liofilização convencional, i. e., são desidratados sob condições de baixa pressão. Além disso, os lipossomas podem ser congelados, e. g., em azoto liquido, antes da desidratação. Pode ser adicionados açúcares ao ambiente lipossomal, e. g. , ao tampão contendo os lipossomas, antes da desidratação, promovendo assim a integridade dos lipossomas durante a desidratação. Ver, e.g., Patentes U.S. N° 5077056 e 5736155.
Em numerosas formas de realização, os lipossomas vazios são primeiro, formulados em tampão a baixo pH e, depois, manipulados de uma forma, de entre várias, para obter lipossomas do tamanho desejado. Os métodos para dimensionar lipossomas incluem sonicação, em banho ou por sonda, ou homogeneização. Em formas de realização particulares, seguindo tais tratamentos, os lipossomas estão entre cerca de 0,05 a 0,45 micrones. Em determinadas formas de realização, os lipossomas estão entre cerca de 0,05 e cerca de 0,2 micrones. Tais lipossomas dimensionados podem ser depois esterilizados por filtração. Além disso, a distribuição do tamanho de partícula pode ser monitorizada através de discriminação do tamanho de partícula convencional por raios lazer ou semelhantes. Além disso, os métodos de redução dos tamanhos dos lipossomas a uma distribuição de tamanho relativamente bem definida são conhecidos, e. g., um ou mais ciclos de extrusão dos lipossomas através de uma membrana de policarbonato de poro pequeno ou de uma membrana cerâmica assimétrica. 29
Preparaçao do Alcaloide da Vinca Encapsulado em Lipossomas
Inúmeros métodos podem ser utilizados para carregar o alcaloide da vinca e/ou outros fármacos nos lipossomas. Tais métodos incluem, e. g., várias técnicas de encapsulação e um método de carregamento por potencial transmembranar. Geralmente, após tais métodos, os alcaloides da vinca estão presentes no lipossoma em cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 0,5 mg/mL. Em determinadas formas de realização, os alcaloides da vinca estão presentes em cerca de 0,15 a 0,2 mg/mL.
Numa técnica de encapsulação, os componentes farmacológicos e lipossomais são dissolvidos num solvente orgânico, no qual todas as espécies são misciveis e são concentrados num filme seco. Um tampão é, depois, adicionado ao filme seco e os lipossomas são formados, tendo o fármaco incorporado nas paredes das vesículas. Alternativamente, o fármaco pode ser colocado num tampão e adicionado a um filme seco de apenas componentes lipidicos. Deste modo, o fármaco será encapsulado no interior aquoso do lipossoma. 0 tampão utilizado na formação dos lipossomas pode ser qualquer solução tampão biologicamente compatível de, por exemplo, soro fisiológico isotónico, soro fisiológico tamponado com fosfato ou outros tampões de baixa força iónica. Os lipossomas resultantes contendo os alcaloides da vinca podem ser depois dimensionados como descrito acima. O carregamento por potencial transmembranar foi descrito em detalhe nas Patentes U.S. N° 4885172; 5059421; 5171578; e 5837282 (que ensina o carregamento de ionóforos). Resumidamente, o método de carregamento por potencial transmembranar pode ser utilizado, essencialmente, com qualquer fármaco convencional que possa existir num estado carregado quando dissolvido num meio aquoso apropriado. De um modo preferido, o fármaco deverá ser 30 relativamente lipofílico de modo que seja particionado nas membranas lipossomais. Um potencial transmembranar é criado através das bicamadas dos lipossomas ou dos complexos proteina-lipossoma e o fármaco é carregado no lipossoma através do potencial transmembranar. 0 potencial transmembranar é gerado através da criação de um gradiente de concentração para uma ou mais espécies carregadas (e. g., Na+, K+ e/ou H+) através das membranas. Este gradiente de concentração é gerado através da produção de lipossomas que têm diferentes meios internos e externos e tem um gradiente protónico associado. A acumulação do fármaco pode, então, ocorrer de um modo previsto pela equação de Henderson-Hasselbach.
As descrições de determinados métodos de preparação de alcaloides da vinca encapsulados em lipossomas, para utilização na presente invenção, são discutidos, e. g., nas Patentes U.S. N° 5741516, 5814335 e 5543152. Numa forma de realização, os alcaloides da vinca lipossomais são preparados antes de utilização a partir de um kit que inclui três ou mais frasquinhos. Pelo menos um dos frasquinhos contém uma solução de vincristina contendo, e. g., 1 mg/mL, 2 mg/mL ou 5 mg/mL de sulfato de vincristina em tampão contendo, e. g., 100 ou 200 mg/mL de manitol (obtenível de, e. g., SP Pharmaceuticals LLC, Albuquerque, NM; podem também ser utilizados outros excipientes que são farmaceuticamente aceitáveis e em que a vincristina permanece estável durante períodos longos) e acetato de sódio ajustado a pH 3,5 a 5,5 ou pH 4,5 a pH 4,7. Um dos frasquinhos contém uma solução contendo lipossomas compreendendo esfingomielina e colesterol (cada um está comercialmente disponível, e. g., da NEN Life Sciences, Avanti Polar Lipids, etc.) e suspensa numa tampão citrato a 300 mM a, e. g., pH 4,0. Um ou mais outros frasquinhos contêm um tampão fosfato alcalino 31 (e. g., pH 9,0) tal como fosfato de sódio dibásico, 14,2 mg/mL (20 mL/frasquinho).
Em formas de realização preferidas, é utilizado um kit que contém dois frasquinhos contendo componentes que podem ser utilizados para formular a vincristina encapsulada em lipossomas reivindicada ou um kit contendo um frasquinho contendo uma preparação estável de lipossomas compreendendo vincristina pré-carregada. Tais preparações estáveis podem ser realizadas de inúmeras formas, incluindo, mas não limitadas a, (1) uma preparação hidratada armazenada a temperaturas ambiente ou refrigerada e que contém uma ou mais modificações ou componentes para aumentar a estabilidade química, e. g., antioxidantes; (2) uma preparação hidratada que foi congelada e que inclui um excipiente adequado para proteger de detioração induzida por congelação/descongelação; ou (3) uma preparação liofilizada. Tipicamente, qualquer dos kits descritos acima contêm também instruções para utilização e podem compreender ainda materiais de limpeza descartáveis.
Para preparar os lipossomas, as soluções de sulfato de vincristina e lipossomais são, cada uma, adicionadas a um frasquinho estéril e misturadas a uma razão de concentração apropriada, e. g., 0,01/1,0 a 0,2/1,0 (peso de alcaloide da vinca/peso de lípido). A mistura é misturada, e. g., por múltiplas inversões do frasquinho. Após a formação dos lipossomas em tampão de baixo pH, e antes ou depois do dimensionamento dos lipossomas, os lipossomas são introduzidos em tampão de um pH mais elevado, e. g., um tampão de fosfato de sódio, criando, assim, um gradiente de pH através da superfície do lipossoma. Em determinadas formas de realização, o ambiente externo dos lipossomas está entre cerca de pH 7,0 e cerca de pH 7,5. Os lipossomas e os alcaloides da vinca podem ser 32 misturados durante uma quantidade de tempo suficiente para conseguir a razão alcalóide/lípido desejada. A mistura pode ser misturada, e. g., por múltiplas inversões e aquecida até temperaturas entre cerca de 55 °C e cerca de 80 °C ou entre cerca de 60 °C e cerca de 65 °C, durante cerca de 5, 10 ou mais minutos. Tal tratamento faz com que mais de cerca de 90% da vincristina fique retida dentro dos lipossomas.
Noutras formas de realização, estes passos são seguidos numa escala maior e a vincristina lipossomal carregada é fornecida a, e. g., uma farmácia hospitalar em formato pronto-a-administrar. Tais formulações a maior escala podem ser preparadas a partir de materiais iniciais diferentes daqueles descritos para o kit; em particular, os tampões podem ser diferentes.
Lipossomas Dirigidos
Em determinadas formas de realização, é desejável dirigir os lipossomas desta invenção utilizando unidades de direccionamento que são específicas para um tipo de célula ou tecido. O direccionamento de lipossomas utilizando uma variedade de unidades de direccionamento, tais como ligandos, receptores de superfície celular, glicoproteínas, vitaminas (e. g., riboflavina) e anticorpos monoclonais, foi previamente descrito (ver, e. g., Patentes U.S. N° 4957773 e 4603044). As unidades de direccionamento podem compreender a proteína total ou os seus fragmentos.
Os mecanismos de direccionamento requerem, geralmente, que os agentes de direccionamento estejam posicionados na superfície do lipossoma, em tal forma que a unidade de direccionamento esteja disponível para interacção com o alvo, por exemplo, um 33 receptor de superfície celular. 0 lipossoma é concebido de modo a incorporar uma porção de ligação na membrana no momento de formação do lipossoma. A porção de ligação deve ter uma porção lipofílica que esteja firmemente embebida e escorada na membrana. Deve também ter uma porção hidrofílica que esteja quimicamente disponível na superfície aquosa do lipossoma. A porção hidrofílica é seleccionada de modo a ser quimicamente adequada com o agente de direccionamento, de modo que a porção e agente formem uma ligação química estável. Deste modo, a porção de ligação estende-se, geralmente, para fora da superfície lipossomal e está configurada para posicionar correctamente o agente de direccionamento. Em alguns casos, é possível ligar directamente o agente de direccionamento à porção de ligação, mas em muitos casos, é mais adequado utilizar uma terceira molécula para actuar como uma "ponte molecular". A ponte liga a porção de ligação e o agente de direccionamento para fora da superfície do lipossoma, fazendo, assim, com que o agente de direccionamento esteja livremente disponível para interacção com o alvo celular.
Podem ser utilizados métodos convencionais para acoplar os agentes de direccionamento. Por exemplo, pode ser utilizada fosfatidiletanolamina, a qual pode ser activada para ligação de agentes de direccionamento ou compostos lipofílicos derivatizados, tal como bleomicina derivatizada com lípidos. Os lipossomas direccionados com anticorpos podem ser construídos utilizando, por exemplo, lipossomas que incorporam a proteína A (ver, Renneisen, et ai., J. Bio. Chem., 265:16337-16342 (1990) e Leonetti, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. (EUA), 87:2448-2451 (1990)). Outros exemplos de conjugação de anticorpos são divulgados no Pedido de Patente de U.S. Número 08/316394. Os exemplos de unidades de direccionamento podem também incluir outras proteínas, específicas para componentes celulares, 34 incluindo antigénios associados com neoplasmas ou tumores. As proteínas utilizadas como unidades de direccionamento podem ser ligadas aos lipossomas através de ligações covalentes {ver, Heath, Covalent Attachment of Proteins to Liposomes, 149 Methods of Enzymology 111-119 (Academic Press, Inc. 1987)). Outros métodos de direccionamento incluem o sistema biotina-avidina.
Administração de Alcaloides da Vinca Encapsulados em Lípidos 0 alcaloide da vinca encapsulado em lipossomas pode ser administrado de inúmeras formas, incluindo parentérica, intravenosa, sistémica, local, intratumoral, intramuscular, subcutânea, intraperitoneal, inalação ou qualquer método de distribuição. Em determinadas formas de realização, as composições farmacêuticas são administradas intravenosamente através de injecção. Numa forma de realização, um doente é administrado com uma infusão intravenosa de alcaloide da vinca encapsulado em lipossomas (e. g. , um único agente) através de uma linha de perfusão intravenosa durante, e. g., 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos ou mais. Numa forma de realização, é utilizada uma infusão de 60 minutos. Tais infusões podem ser administradas periodicamente, e. g., uma vez por cada 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21 ou 28 dias ou mais. Em determinadas formas de realização, as infusões são administradas a cada 7-21 dias e, em formas de realização particulares, uma vez a cada 7 dias ou uma vez a cada 14 dias. Como aqui utilizado, cada administração de um alcaloide da vinca lipossomal é considerada um "período" de tratamento. A formulação adequada para utilização na presente invenção pode ser encontrada, e. g., em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Filadélfia, PA, 17a Ed. 35 (1985). Frequentemente, as composições intravenosas irão compreender uma solução dos lipossomas suspensos num veiculo aceitável, tal como um veiculo aquoso. Inúmeros veículos aquosos podem ser utilizados, e. g., água, água tamponada, 0,4% de soro fisiológico, 0,9% de soro fisiológico isotónico, 0,3% de glicina, 5% de dextrose e semelhantes, e podem incluir glicoproteínas para estabilidade aumentada, tais como albumina, lipoproteína, globulina, etc. Frequentemente, será utilizado soro fisiológico tamponado normal (135-150 mM de NaCl). As composições podem conter substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, sempre que necessário, para aproximar as condições fisiológicas, tais como agentes de ajuste do pH e de tamponamento, agentes de ajuste de tonicidade, agentes molhantes e semelhantes, e. g. , acetato de sódio, lactato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, etc. Estas composições podem ser esterilizadas através de técnicas convencionais de esterilização, tal como filtração, ou podem ser produzidas sob condições estéreis. A concentração dos lipossomas no veiculo pode variar. Geralmente, a concentração será cerca de 20-200 mg/mL; contudo os especialistas podem variar a concentração para optimizar o tratamento com diferentes componentes lipossomais ou para doentes particulares. Por exemplo, a concentração pode ser aumentada para diminuir a carga de fluido associada ao tratamento. A quantidade de alcaloide da vinca administrada por dose é seleccionada de modo a estar acima da dose terapêutica mínima, mas abaixo de uma dose tóxica. A escolha da quantidade por dose dependerá de uma variedade de factores, tais como a história clínica do doente, utilização de outras terapias e da natureza da doença. Em determinadas formas de realização, será administrada uma dose inicialmente baixa, a qual pode ser 36 aumentada com base na resposta e/ou tolerância do doente à dose inicial. Em formas de realização particulares, o alcaloide da vinca é administrado numa dosagem de, pelo menos, 0,5, pelo menos, 1,0, pelo menos, 1,1, pelo menos, 1,2, pelo menos, 1,3, pelo menos, 1,4, pelo menos, 1,5, pelo menos, 1,6, pelo menos, 1,7, pelo menos, 1,8, pelo menos, 1,9, pelo menos, 2,0, pelo menos, 2,5 ou, pelo menos, 3,0 mg/m2 (i. e., mg de alcaloide da vinca vincristina por m2 de área de superfície corporal) . Em formas de realização relacionadas, o alcaloide da vinca vincristina é administrado numa dose de cerca de 1,4 a 2,4 mg/m2 ou cerca de 1,4 a 2,8 mg/m2. Em formas de realização particulares, uma dose é 1,4 a 2,4 mg/m2 ou 1,4 a 2,8 mg/m2. Por exemplo, em determinadas formas de realização, são administradas 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,4, 2,8 mg/m2 (mg de alcaloide da vinca vincristina por m2 de área de superfície corporal) ou concentrações mais elevadas. Numa forma de realização particular, os doentes são administrados com uma dose de 2,4 mg/m2, correspondendo a uma dose de lípido de cerca de 48 mg/m2 ou cerca de 1,3 mg/kg de lípidos e 0,06 mg/kg de vincristina para um doente médio de 70 kg ou cerca de 3 mg a cerca de 6 mg de vincristina por dose. Noutra forma de realização particular, os doentes são administrados com uma dose de 2,0 mg/m2, correspondendo a uma dose de lípido de cerca de 40 mg/m2 ou cerca de 1,1 mg/kg de lípidos e 0,05 mg/kg de vincristina para um doente médio de 70 kg, ou cerca de 3 mg a cerca de 6 mg de vincristina por dose.
Os doentes irão, tipicamente, receber, pelo menos, dois períodos de tal tratamento e potencialmente mais, dependendo da resposta do doente ao tratamento. Em regimes de agente único, os períodos de tratamento totais são determinados pelo doente e médico com base nas respostas observadas e toxicidade. De modo semelhante, o número de períodos de tratamento utilizando 37 com vincristina encapsulada em lipossomas em combinação dexametasona será determinado pelo doente e médico.
Uma vez que as dosagens de vincristina são limitadas pela neurotoxicidade em humanos, é por vezes útil co-administrar vincristina lipossomal com um tratamento para a neurotoxicidade. Este tratamento pode ser profiláctico ou terapêutico. Um exemplo é a administração de gabapentina Neurontin™ (Parke-Davis) ou neurotonina, para tratamento da dor neuropática, e. g., 100-200 mg de Neurontin™ são administradas 3 vezes por dia a um doente adulto. Se a dor neuropática melhorar, então, os tratamentos de vincristina lipossomal podem continuar. Porque este tipo de tratamento profiláctico ou terapêutico é pretendido apenas para tratar efeitos secundários da vincristina lipossomal, este é considerado separadamente das terapias de combinação apresentadas abaixo. Os métodos e dosagens da presente invenção estão associados com toxicidade reduzida, e. g. , cardiotoxicidade, comparativamente à utilização da vincristina livre.
Esta invenção é baseada, em parte, na observação surpreendente que, contrariamente a alcaloides da vinca de forma livre, um alcaloide da vinca encapsulado em lipossomas pode ser administrado sem um limite na dosagem total. Por exemplo, enquanto a vincristina de forma livre é administrada, tipicamente, com um limite de 2,0 ou 2,5 mg, a vincristina encapsulada em lipossomas pode ser administrada a dosagens constantes de, por exemplo, 2,0 mg/m2 ou 2,4 mg/m2, sem um limite de 2,0 ou 2,5 mg de dose total. Desta forma, em formas de realização particulares, o alcaloide da vinca vincristina lipossomal é administrado numa dosagem constante sem uma dose limite. Em formas de realização particulares, a dosagem constante é, pelo menos, 0,5, pelo menos, 1,0, pelo menos, 1,1, 38 pelo menos, 1,2, pelo menos, 1,3, pelo menos, 1,4, pelo menos, 1,5, pelo menos, 1,6, pelo menos, 1,7, pelo menos, 1,8, pelo menos, 1,9, pelo menos, 2,0, pelo menos, 2,5 ou, pelo menos, 3,0 mg/m2. Assim, em formas de realização particulares, para um doente típico desde 1,5 a 3,0 m2 de área de superfície, são administradas doses desde cerca de 3,6 a cerca de 7,2 mg de vincristina ou desde cerca de 3,0 a cerca de 6,0 mg de vincristina.
Terapias de Combinação
Uma vez que diferentes classes de agentes quimioterapêuticos têm, geralmente, diferentes mecanismos de acção, são, frequentemente, utilizadas combinações de agentes quimioterapêuticos num esforço para atacar as células tumorais através de múltiplos mecanismos e parar, assim, mais eficazmente, o crescimento tumoral e matar as células tumorais. A terapia de combinação utilizando múltiplas classes de agentes quimioterapêuticos é também utilizada para evitar a resistência cruzada a fármacos. Por exemplo, os taxanos foram utilizados em combinação com uma variedade de outros fármacos antitumorais, incluindo, e. g., o inibidor da cinase dependente de ciclina, flavopiridol, o fármaco baseado em platina, carboplatina, o inibidor peptidomimético da famesil transferase, ER-51785, o inibidor da tirosina cinase selectiva para EGFR, IRESSA (ZD1839), ciclosporina e trastuzumab. Schwartz G.K. et al., J. Clin. Oncol. 20(8):2157-70 (2002), Ogawara M. et al., Jpn J. Clin. Oncol. 32(2):48-53 (2002), Nakamura K. et al., Oncol. Res. 12(11-12):477-84 (2001), Ciardiello F. et al., Int. J. Câncer 98(3):463-9 (2002), Chiou W.L. et al., J. Clin. Oncol. 20 (7):1951-2 (2002), e Esteva F.J. et al., J. Clin. Oncol. 20 ( 7) :1800-8 (2002) . 39 A terapia de combinação de fármacos é, frequentemente, limitada devido aos efeitos secundários tóxicos associados com a combinação dos fármacos. Estes efeitos secundários indesejáveis podem estar associados com o fármaco ou com o seu veiculo de distribuição. Por exemplo, a utilização de paclitaxel em combinação com outros agentes quimioterapêuticos é limitada pela toxicidade letal aguda do veiculo Cremophor e pela neutropenia associada ao paclitaxel. Tais efeitos secundários colocam problemas particulares para a terapia de combinação quando os fármacos causam efeitos secundários semelhantes ou contêm o mesmo veiculo tóxico. Em tais circunstâncias, não é possível, frequentemente, administrar cada fármaco na dosagem que se verificou ser a mais eficaz quando utilizado isoladamente. Desta forma, podem ser utilizadas doses subóptimas, com a eficácia comprometida de cada fármaco. 0 alcaloide da vinca encapsulado em lipossomas é administrado em combinação com um ou mais compostos ou terapias adicionais. Por exemplo, o alcaloide da vinca pode ser administrado conjuntamente com outro composto terapêutico, tais como a ciclofosfamida, prednisona, outros alcaloides, tais como os taxanos, camptotecinas e/ou podofilinas, e/ou outros agentes quimioterapêuticos, tais como fármacos antissentido ou vacinas antitumorais. A vincristina encapsulada em lipossomas é co-administrada com dexametasona. Em determinadas formas de realização, múltiplos compostos são carregados nos mesmos lipossomas. Noutras formas de realização, o alcaloide da vinca encapsulado em lipossomas é formado individualmente e, subsequentemente, combinado com outros compostos para uma única co-administração. Alternativamente, determinadas terapias são administradas sequencialmente numa ordem predeterminada, tais como em CHOP ou lipo-CHOP. 40 A vincristina encapsulada em lipossomas é administrada em combinação com outro agente terapêutico, tal como a dexametasona, sem a administração adicional de uma antraciclina. 0 alcaloide da vinca encapsulado em lipossomas pode também ser combinado com agentes antitumorais, tal como anticorpos monoclonais incluindo, mas não limitados a, Oncolym™ (Techniclone Corp. Tustin, CA) ou Rituxan™ (IDEC Pharmaceuticals), Bexxar™ (Coulter Pharmaceuticals, Paio Alto, CA) ou IDEC-Y2B8 (IDEC Pharmaceuticals Corporation). Além disso, o alcaloide da vinca encapsulado em lipossomas pode ser administrado juntamente com um ou mais tratamentos não moleculares, tais como radioterapia, transplante de medula óssea, terapia hormonal, cirurgia, etc.
Numa forma de realização, o alcaloide da vinca encapsulado em lipossomas é administrado em combinação com um composto ou terapia anticancerosa que proporciona uma melhoria aumentada ou sinérgica na redução do tumor, com base no mecanismo de acção e perfis de toxicidade não sobrepostos. Em formas de realização particulares, o alcaloide da vinca lipossomal pode ser distribuído com um taxano, o qual podem também ser, opcionalmente, um taxano lipossomal. Embora se pense que os alcaloides da vinca despolimerizem microtúbulos e os taxanos estabilizem microtúbulos, verificou-se que os dois compostos actuam de forma sinérgica na redução do crescimento tumoral, presumivelmente porque ambos estão envolvidos na inibição da dinâmica dos microtúbulos. Ver, Dumontet, C. e Sikic B.I. (1999) J. Clin One. 17(3) 1061-1070. As formulações lipossomais do alcaloide da vinca de acordo com a presente invenção irão, assim, diminuir significativamente a toxicidade mielóide e neurológica associada com a administração sequencial de alcaloides da vinca e taxanos em forma livre. 41
Os alcaloides da vinca encapsulados em lipossomas podem ser distribuídos com um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais. Em determinadas formas de realização, o fármaco encapsulado em lipossomas e o outro tratamento ou fármaco utilizado em combinação, têm mecanismos de acção diferentes e podem actuar de forma aditiva, cooperativa ou sinérgica para combater uma doença. Noutras formas de realização, o fármaco encapsulado em lipossomas e o outro tratamento ou fármaco utilizado em combinação, têm mecanismos de acção iguais ou semelhantes e podem também actuar de forma aditiva, cooperativa ou sinérgica para combater uma doença. Por exemplo, os fármacos que são activos durante a fase S do ciclo celular podem ser utilizados em combinação com fármacos que são activos durante a fase M.
Os fármacos quimioterapêuticos podem ser classificados num grande número de grupos, com base no seu mecanismo de acção, incluindo, por exemplo, platinatos, agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides vegetais, agentes antimicrotúbulos, antibióticos, esteróides, agentes hormonais, interleucinas, inibidores mitóticos, inibidores de angiogénese, promotores de apoptose e modificadores da resposta biológico. Tipicamente, cada uma destas classes de fármacos actua de modo a inibir o crescimento ou proliferação de células tumorais através de um mecanismo molecular diferente. Por exemplo, os moduladores de receptores de estrogénio selectivos ligam-se a receptores de estrogénio de células de cancro da mama dependentes de estrogénio e evitam a ligação do estrogénio, conduzindo efectivamente estas células cancerosas a morrer à fome. Em modos de acção completamente diferentes, análogos de nucleósidos, tais como azacitidina e flurouracilo, inibem a síntese e o metabolismo dos ácidos nucleicos. Em formas de realização particulares, o alcaloide da vinca encapsulado em lipossomas é 42 distribuído em combinação com outro fármaco da mesma classe, enquanto noutras formas de realização, o alcaloide da vinca encapsulado em lipossomas é administrado com fármacos de uma classe diferente. Uma vez que diferentes classes de agentes quimioterapêuticos têm, geralmente, diferentes mecanismos de acção, são, frequentemente, utilizadas combinações de agentes quimioterapêuticos num esforço para atacar as células tumorais através de múltiplos mecanismos e parar, assim, mais eficazmente, o crescimento tumoral e matar as células tumorais. A terapia de combinação utilizando múltiplas classes de agentes quimioterapêuticos é também utilizada para evitar a resistência cruzada a fármacos.
Em formas de realização particulares, o alcaloide da vinca vincristina, encapsulado em lipossomas, é administrado em combinação com outra terapia utilizada para o tratamento de ALL. Uma variedade das terapias é utilizada para o tratamento de ALL, incluindo quimioterapia, radioterapia e transplante de células estaminais.
Quando utilizados para o tratamento de ALL, os agentes quimioterapêuticos são, geralmente, distribuídos por um ou mais de diversos meios diferentes. Os agentes quimioterapêuticos podem ser distribuídos sistemicamente, através da boca ou por injecção numa veia ou músculo. Um agente quimioterapêutico pode também ser distribuído intratecalmente, directamente na coluna vertebral (intratecal), numa cavidade do corpo ou num órgão, de modo que o fármaco afecte principalmente as células cancerosas nessas áreas. A quimioterapia intratecal é utilizada, frequentemente, para tratar ALL que se espalhou ou pode espalhar, para o cérebro e espinha dorsal. Quando utilizado para prevenir o cancro de se espalhar para o cérebro e espinha dorsal, é denominada terapia preventiva do sistema nervoso 43 central (SNC) ou profilaxia do SNC. A quimioterapia intratecal é, frequentemente, administrada adicionalmente à quimioterapia através da boca ou veia.
Os exemplos de agentes quimioterapêuticos específicos que podem ser administrados em combinação com o alcaloide da vinca vincristina, encapsulado em lipossomas, de acordo com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, dexametasona, fludarabina, ciclofosfamida, imatinib, valspodar, asparaginase, citarabina, dexrazoxano, hidrocortisona, leucovorina cálcica, mercaptopurina, metotrexato, metilprednisolona, prednisolona e prednisona. A vincristina lipossomal é administrada em combinação com dexametasona.
Outras terapias de combinação conhecidas dos especialistas na técnica são utilizadas conjuntamente com os métodos da presente invenção.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos sao apresentados para ilustrar, mas não limitar, a invenção reivindicada. 44 EXEMPLO 1
PREPARAÇÃO DE VINCRISTINA ENCAPSULADA EM LIPOSSOMAS A vincristina encapsulada em lipossomas (Injecção de Lipossomas de Sulfato de Vincristina) foi preparada utilizando um kit de 5 frasquinhos. Os frasquinhos 1 e 2 continham uma solução de sulfato de vincristina (1 mg/mL de Vincasar PFS®' SP Pharmaceuticals LLC, Albuquerque, NM) em tampão compreendendo manitol e acetato de sódio, pH 4,5-4,7; o frasquinho 3 continha lipossomas vazios (100 mg/mL de lipossomas de Esf ingomielina/Colesterol, a uma razão entre cerca de 60/40 a 50/50 ou, de um modo mais preferido, 58/42 de % molar/% molar) em tampão compreendendo 300 mM de citrato a pH 4,0; o frasquinho 4 continha um tampão alcalino de fosfato (14,2 mg/mL de fosfato de sódio dibásico hepta-hidratado); e o frasquinho 5 era um frasquinho vazio e estéril. Os anteriores lipossomas vazios foram preparados por diluição de uma solução de etanol de esfingomielina e colesterol em tampão citrato para formar vesículas multilamelares grandes. Estas foram, depois, submetidas a extrusão utilizando técnicas convencionais, como descritas na Patente U.S. N° 5741516, para formar vesículas unilamelares grandes (diâmetro aproximado de 100-120 nm).
Foram removidos 4 mL de solução de sulfato de vincristina dos frasquinhos 1 e 2 e adicionados ao frasquinho 5 estéril. Subsequentemente, 0,8 mL de lipossomas de Esfingomielina/Colesterol foram removidos do frasquinho 3 e adicionados ao frasquinho 5. 0 frasquinho 5 foi invertido cinco vezes para misturar os materiais. Foram adicionados 20 mL de solução de fosfato de sódio do frasquinho 4 ao frasquinho 5. O frasquinho 5 foi invertido novamente cinco vezes, sem agitação, para misturar os materiais. O frasquinho 5 foi, depois, aquecido 45 num banho de água a 60-65 °C durante cinco minutos, após o qual o frasquinho foi novamente invertido cinco vezes. O frasquinho foi, depois, aquecido novamente durante cinco minutos e invertido mais cinco vezes. O produto final (vincristina esfingossomal, SV) continha 0,16 mg/mL de sulfato de vincristina e 3,2 mg/mL de lípido total. EXEMPLO 2
TRATAMENTO DE LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA REINCIDENTE OU REFRACTÁRIA (ALL) COM VINCRISTINA ESFINGOSSOMAL (SV) E DEXAMETASONA A vincristina e a dexametasona são utilizadas, geralmente, na fase de indução de remissão de terapia de ALL, mas devem estar combinadas com uma antraciclina (doxorrubicina ou daunorrubicina) para atingir uma taxa elevada de resposta completa (CR) (Gottlieb et al., Blood 64:267-274, 1984). Infelizmente, contudo, este regime causa, frequentemente, toxicidade grave, incluindo mielossupressão e cardiotoxicidade. Dado que muitos doentes comprometeram a função da medula óssea resultante da expansão de blastos leucémicos na medula, as combinações mielossupressoras podem induzir neuropenia grave com susceptibilidade concomitante a infecções com risco de vida. Além disso, particularmente nas pessoas idosas, as comorbidades podem reduzir significativamente a capacidade do doente para tolerar a quimioterapia intensa. A inclusão de antraciclinas na combinação pode também induzir cardiotoxicidades, limitando adicionalmente tais regimes em doentes com estados cardíacos subjacentes. 46 0 efeito de utilizar vincristina encapsulada em lipossomas em combinação com outro agente quimioterapêutico para o tratamento de ALL reincidente ou refractária foi examinado, de modo a determinar se a utilização de vincristina encapsulada em lipossomas negaria a necessidade para utilizar, também, uma antraciclina (doxorrubicina ou daunorubicina) para atingir uma resposta completa elevada (CR), reduzindo assim as toxicidades, incluindo mielossupressão e cardiotoxicidade, associadas com antraciclinas, sem comprometer o resultado terapêutico total.
Um ensaio clinico de fase I foi realizado em vinte doentes diagnosticados com ALL reincidente ou refractária (incluindo ALL de células de Burkitt) sem neuropatia (PN) central ou periférica, activa ou prévia, de grau superior a 2. A idade mediana dos doentes era 36 anos (gama de 21-62). Trinta porcento dos doentes eram refractários à terapia de indução e o número mediano de regimes de recuperação anterior era dois (gama de 0-3) .
Os doentes foram tratados com vincristina encapsulada em lipossomas (SV; como descrito acima) semanalmente (dose escalada com três indivíduos em cada coorte e expansão para seis para a toxicidade) e dexametasona pulsada (40 mg diários nos dias 1-4 e 11-14). Um periodo de tratamento foi definido como quatro doses semanais de SV. Três doentes foram tratados com SV semanal a 1,5 mg/m2; três doentes foram tratados com SV semanal 1,825 mg/m2; cinco doentes foram tratados com SV semanal 2,0 mg/m2; sete doentes foram tratados com SV semanal 2,25 mg/m2; e dois doentes foram tratados com SV semanal a a a a 2,4 mg/m2 (Tabela 1).
Tabela 1. Coortes de Escalamento de Dose para Vincristina Esfingossomai
Dose de Vincristina1 Dose de Dexametasona2 Número de Doentes 1, 5 mg/m1 40 mg 3 1, 825 mg/m2 40 mg 3 2,0 mg/m2 40 mg 5 2,25 mg/m2 40 mg 7 2, 4 mg/m2 40 mg 2 1 Semanalmente sem limite 2 Dias 1-4 e 11-14 de dose
As toxicidades não hematológicas atribuídas a SV incluíam PN de grau 1-2 em quase todos os doentes e síndrome de lise tumoral num doente. Cinco doentes tiveram elevações transitórias de grau 3-4 nas transaminases hepáticas atribuídas à profilaxia antifúngica de azole. As infecções de grau 3 (e. g., bacteremia ou processos fúngicos) foram relacionadas com a neutropenia de linha de base em seis doentes e neutropenia induzida por SV em quatro doentes. Não foram observadas toxicidades de limite de dose às doses avaliadas até à data e estudos adicionais são realizados utilizando dosagens mais elevadas.
Os resultados do estudo de toxicidade foram surpreendentes, uma vez que a vincristina livre é administrada, geralmente, a 1,4 mg/m2, frequentemente, com limite de dose a 2,0 mg ou 2,5 mg da dose total. As doses de SV não foram limitadas e, deste modo, as doses totais de vincristina de aproximadamente 4,1 mg foram administradas para o coorte de dose mais elevada (com base numa área de superfície corporal média de 1,7 m2). Além disso, estas 48 doses elevadas foram administradas num plano semanal com apenas neurotoxicidade periférica moderada observada (graus 1-2).
Dos vinte doentes avaliáveis, foram atingidas as seguintes melhores respostas (Tabela 2). Seis doentes (30%) atingiram remissão completa (CR) e um doente atingiu uma resposta parcial. A taxa de resposta total observada neste estudo de Fase I foi assim 35%. Esta é uma taxa de resposta inesperadamente elevada, dado que os doentes eram reincidentes ou refractários a terapia anterior e dado que muitos doentes foram tratados a doses de vincristina lipossomal que estão abaixo da dose máxima tolerada. Dos treze doentes restantes, dois mostraram alguma melhoria hematológica. Dois doentes interromperam a terapia precocemente (uma por PD depois de 3 doses de SV e um retirou o consentimento após 3 doses) e um doente teve a terapia interrompida após uma dose de SV devido a colite por C. difficile. Um doente de CR reincidiu após três meses e atingiu uma terceira CR com hiper-CVAD seguida por transplante de células estaminais alogeneicas (SCT). Três doentes prosseguiram com SCT enquanto em CR (um morreu após sepsia). 49
Tabela 2. Avaliação de Resposta para Vincristina Esfingossomal e Dexametasona em ALL por Dose de Vincristina e Taxa de Resposta Total
Dose de Vincristina Número de Doentes Número de Doentes com Resposta Parcial Número de Doentes com Resposta Completa 1,5 mg/m2 3 - 1 1,825 mg/m2 3 - 1 2, 0 mg/m2 5 1 1 2,25 mg/m2 7 - 2 2,4 mg/m2 2 - 1 Todas as doses 20 1 6
Estes resultados demonstram que a vincristina encapsulada em lipossomas em combinação com dexametasona é particularmente eficaz no tratamento de ALL reincidente e refractária, e estabeleceu ainda que os alcaloides da vinca encapsulados em lipossomas são uma alternativa melhor aos alcaloides da vinca livres no tratamento de cancros, incluindo leucemias e linfomas reincidentes e refractários. A vincristina encapsulada em lipossomas pode ser utilizada numa dose mais elevada do que a vincristina livre e não requer a utilização combinada de uma antraciclina. Isto reduz extremamente as toxicidade associadas, permitindo assim um tratamento mais seguro para uma maior variedade de doentes.
Lisboa, 4 de Maio de 2012 50
Claims (21)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de vincristina encapsulada em lipossomas em combinação com dexametasona para a preparação de um medicamento para o tratamento do cancro num humano, em que o referido cancro é um linfoma ou leucemia e em que o tratamento não compreende, adicionalmente, a administração de uma antraciclina ao referido humano.
- 2. Utilização da reivindicação 1, em que o referido lipossoma compreende esfingomielina e colesterol.
- 3. Utilização da reivindicação 2, em que a razão de esfingomielina para colesterol está entre 75/25 (% molar de esfingomielina/% molar de colesterol) e 50/50 (% molar de esfingomielina/% molar de colesterol).
- 4. Utilização da reivindicação 3, em que a razão de esfingomielina para colesterol é cerca de 55/45 (% molar de esfingomielina/% molar de colesterol). 5 6. Utilização da reivindicação 1, em que a referida vincristina é para administração numa dosagem entre 1,4 - 2,8 mg/m2. Utilização da reivindicação 5, em que a referida vincristina é para administração numa dosagem entre 1,4 - 2,4 mg/m2. Utilização da reivindicação 1, em que a referida vincristina é para administração numa dosagem superior a 1,4 mg/m2. 1 7.
- 8. Utilização da reivindicação 1, em que a referida dexametasona é para administração numa dosagem entre 25-75 mg.
- 9. Utilização da reivindicação 1, em que a referida leucemia é a Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL).
- 10. Utilização da reivindicação 1, em que o referido tratamento é um tratamento de primeira linha.
- 11. Utilização da reivindicação 1, em que o referido cancro é um cancro reincidente ou refractário.
- 12. Utilização de vincristina encapsulada em lipossomas em combinação com dexametasona para preparação de um medicamento para o tratamento de Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL) num humano, em que o tratamento não compreende, adicionalmente, a administração de uma antraciclina ao referido humano.
- 13. Utilização da reivindicação 12, em que o referido tratamento é uma tratamento de primeira linha.
- 14. Utilização da reivindicação 12, em que a referida ALL é uma ALL reincidente.
- 15. Utilização da reivindicação 12, em que o referido lipossoma compreende esfingomielina e colesterol.
- 16. Utilização da reivindicação 15, em que a razão de esfingomielina para colesterol está entre 75/25 (% molar de esfingomielina/% molar de colesterol) e 50/50 (% molar de esfingomielina/% molar de colesterol). 2
- 17. Utilização da reivindicação 16, em que a razão de esfingomielina para colesterol é 55/45 (% molar de esfingomielina/% molar de colesterol) .
- 18. Utilização da vincristina é 1.4 - 2,8 mg/m2.
- 19. Utilização da vincristina é 1.4 - 2,4 mg/m2.
- 20. Utilização da vincristina é i 1, 4 mg/m2. reivindicação 12, para administração reivindicação 18, para administração reivindicação 12, ira administração m em que a referida numa dosagem entre em que a referida numa dosagem entre em que a referida ia dosagem superior a
- 21. Utilização da reivindicação 12, em que a referida dexametasona é para administração numa dosagem entre em 25-75 mg.
- 22. Utilização da reivindicação 12, em que a referida vincristina é para administração numa dosagem superior a 1,4 mg/m2, a referida dexametasona é para administração numa dosagem entre 25-75 mg.
- 23. Combinação de vincristina encapsulada em lipossomas e dexametasona para utilização no tratamento de cancro num humano, em que o referido cancro é um linfoma ou leucemia e em que o tratamento não compreende, adicionalmente, a administração de uma antraciclina ao referido humano. 3
- 24. Combinação de vincristina encapsulada em lipossomas e dexametasona para utilização no tratamento de Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL) num humano, em que o tratamento não compreende adicionalmente a administração de uma antraciclina ao referido humano. Lisboa, 4 de Maio de 2012 4
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