CN107406507A - 使用cd19‑adc和长春新碱的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及急性淋巴母细胞白血病的疗法。

Description

使用CD19-ADC和长春新碱的组合疗法
相关申请的交叉引用
不适用
技术领域
本发明涉及急性淋巴母细胞白血病的疗法。
背景技术
CD19是免疫球蛋白超家族的成员之一。参见例如Tedder和Isaacs，《免疫学杂志(JImmunol)》，143:712-717(1989)和DelNagro等，《免疫学研究(Immunol Res)》，31:119-131(2005)。它是已知不被B谱系以外的任何细胞表达的B细胞特异性标志。在恶性疾病转化时，CD19表达得以维持，因此会在大部分的B细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma)患者中的恶性细胞上找到CD19。参见例如Nadler等，《免疫学杂志》，131:244-250(1983)；Anderson等，《血液(Blood)》，63:1424-1433(1984)；以及Scheuermann和Racila，《白血病和淋巴瘤(Leuk Lymphoma)》，18:385-397(1995)。
SGN-CD19A是导向CD19的抗体药物偶联物(ADC)，其由三种组分组成：1)对人CD19具有特异性的人源化抗体hBU12；2)微管破坏剂单甲基澳瑞他汀F(monomethyl auristatinF，MMAF)；以及3)稳定的接头马来酰亚胺基己酰基，其将MMAF共价连接到hBU12。所提出的作用机理(MOA)始于SGN-CD19A结合到细胞表面上的CD19，随后ADC被内化。所递送的药物(cysmcMMAF)运输到溶酶体后，通过抗体运载体的蛋白水解降解而释放。所释放的药物结合到微管蛋白会破坏微管网结构，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。
最近在1期临床试验中已经评估了治疗B谱系急性淋巴母细胞白血病(B-ALL或ALL)患者的SGN-CD19A活性。但是癌症疗法需要改进。本发明解决了这一问题以及其它问题。
发明内容
在一个方面，本公开提供了一种通过投与主要由CD19抗体药物偶联物(CD19-ADC)和长春新碱组成的药物组合来治疗患有急性淋巴母细胞白血病(ALL)的个体的方法。CD19-ADC优选为SGN-CD19A，即与马来酰亚胺基己酰基单甲基澳瑞他汀F(mcMMAF)分子偶联的人源化hBU12抗体。在一个实施例中，个体具有复发性或顽固性急性淋巴母细胞白血病。在另一个实施例中，还向个体投与了以下药物中的一种：环磷酰胺、阿霉素或地塞米松(Dexamethasone)。在另一个实施例中，还向个体投与了以下三种药物：环磷酰胺、阿霉素和地塞米松。在进一步的实施例中，CD19-ADC以0.5和6.0mg/kg之间的剂量投与。
在一个方面，本公开提供了一种通过投与主要由CD19抗体药物偶联物(CD19-ADC)和阿霉素组成的药物组合来治疗患有急性淋巴母细胞白血病(ALL)的个体的方法。CD19-ADC优选为SGN-CD19A，即与马来酰亚胺基己酰基单甲基澳瑞他汀F(mcMMAF)分子偶联的人源化hBU12抗体。在一个实施例中，个体具有复发性或顽固性急性淋巴母细胞白血病。在另一个实施例中，还向个体投与了以下药物中的一种：环磷酰胺、长春新碱或地塞米松。在另一个实施例中，还向个体投与了以下三种药物：环磷酰胺、长春新碱和地塞米松。在进一步的实施例中，CD19-ADC以0.5和6.0mg/kg之间的剂量投与。
在一个方面，本公开提供了一种通过投与由CD19抗体药物偶联物(CD19-ADC)以及化疗药物环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松组成的药物组合来治疗患有急性淋巴母细胞白血病(ALL)的个体的方法。CD19-ADC优选为SGN-CD19A，即与马来酰亚胺基己酰基单甲基澳瑞他汀F(mcMMAF)分子偶联的人源化hBU12抗体。在一个实施例中，个体具有复发性或顽固性急性淋巴母细胞白血病。在进一步的实施例中，CD19-ADC以0.5和6.0mg/kg之间的剂量投与。
在一个方面，本公开提供了一种通过投与主要由CD19抗体药物偶联物(CD19-ADC)以及化疗药物环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松组成的药物组合来治疗患有急性淋巴母细胞白血病(ALL)的个体的方法。CD19-ADC优选为SGN-CD19A，即与马来酰亚胺基己酰基单甲基澳瑞他汀F(mcMMAF)分子偶联的人源化hBU12抗体。在一个实施例中，个体具有复发性或顽固性急性淋巴母细胞白血病。在进一步的实施例中，CD19-ADC以0.5和6.0mg/kg之间的剂量投与。
在一个方面，本公开提供了一种通过投与由CD19抗体药物偶联物(CD19-ADC)以及化疗药物环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松组成的药物组合来治疗患有急性淋巴母细胞白血病(ALL)的个体的方法。CD19-ADC优选为SGN-CD19A，即与马来酰亚胺基己酰基单甲基澳瑞他汀F(mcMMAF)分子偶联的人源化hBU12抗体。在一个实施例中，个体具有复发性或顽固性急性淋巴母细胞白血病。在进一步的实施例中，CD19-ADC以0.5和6.0mg/kg之间的剂量投与。
定义
术语“CD19”是指“分化簇蛋白19”，一种在人B细胞上表达的人蛋白。人CD19的氨基酸序列是已知的，并例如在NCBI参考序列：NP_001171569.1进行了公开。
如本文所使用，“紊乱”以及术语“与CD19相关的紊乱”和“与CD19相关的疾病”是指可从如本文所述的CD19-抗体药物偶联物(CD19-ADC)(例如SGN-CD19A)的治疗受益的任何状况。这包括慢性和急性紊乱或疾病，包括会使哺乳动物易患所讨论的紊乱的那些病理状况。本文的非限制性实例或待治疗的紊乱包括CD19表达的癌症，包括血液恶性肿瘤、良性和恶性肿瘤、白血病和淋巴恶性肿瘤，以及炎性、血管性和免疫性紊乱。下文公开了紊乱的特定实例。
B细胞恶性肿瘤，也称作B细胞谱系恶性肿瘤，可通过本发明的方法进行治疗。术语B细胞恶性肿瘤包括从B细胞谱系细胞产生的任何恶性肿瘤。
如本文所使用，术语“治疗(treatment)”和“治疗(therapy)”等意思是包括针对疾病或紊乱的治疗性或抑制性措施，其可导致任何临床上期望的或有益的效果，包括但不限于一种或多种症状的缓解或减轻，以及疾病或紊乱发展的消退、减慢或终止。例如，治疗可包括在发生临床或诊断症状后通过向个体投与抗CD19抗体或其它CD19结合剂来减轻或消除CD19表达的紊乱的临床或诊断症状。治疗可由症状严重程度、症状数量、或复发频率的降低来证明。
除非指出，术语“个体”或“患者”互换使用，并且指的是像人类患者和非人类灵长目这样的哺乳动物，以及像兔、狗、猫、大鼠、小鼠和其它动物这样的实验动物。相应地，如本文所使用的术语“个体”或“患者”意思是可向其投与本发明的CD19结合剂的任何哺乳动物患者或个体。在优选实施例中，术语个体或患者用来指人类患者。本发明的个体包括已经被诊断患有CD19表达的癌症(包括例如B细胞淋巴瘤或B细胞白血病，包括但不限于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和急性淋巴母细胞白血病)的那些。在某些实施例中，个体会患有顽固性的或复发性的CD19表达的癌症
患有顽固性的CD19表达的癌症的个体是对治疗无响应(即尽管进行了治疗但个体仍继续经历疾病发展)的个体。
患有复发性的CD19表达的癌症的个体是在一时间点对治疗响应但在响应后会产生疾病的复发或进一步发展的个体。
术语“有效量”是指足以抑制个体与CD19相关的紊乱的发生或者缓解个体与CD19相关的紊乱的一种或多种临床或诊断症状的CD19-ADC(例如SGN-CD19A)的量。有效量的试剂根据本文所述方法的“有效方案”来投与。术语“有效方案”是指足以维持高CD19占据(其可实现与CD19相关的紊乱的治疗或预防)的试剂的量和给药频率的组合。在一个优选实施例中，有效方案在给药期间在CD19表达的细胞上维持几乎完全的(例如大于90％)CD19占据。
如本文所使用的术语“药学上可接受的”是指在合理的医疗判断范围内的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其适于与人类和动物的组织接触而又不会产生与合理的利益/风险比相匹配的过度的毒性、刺激性、过敏反应、或者其它问题或并发症。术语“药学上相容的成分”是指CD19-ADC(例如SGN-CD19A)与其一起投与的药学上可接受的稀释剂、佐剂、赋形剂、或载体。
术语“药学上相容的成分”是指CD19-ADC(例如SGN-CD19A)与其一起投与的药学上可接受的稀释剂、佐剂、赋形剂、或载体。
如本文所使用，术语“约”表示具体值加减10％的大致范围。例如，表述“约20％”包括18-22％的范围。如本文所使用，约还包括准确量。因此“约20％”意思是“约20％”和“20％”。
附图说明
图1提供了SGN-CD19A的结构。
图2A-2D显示从ALL患者样本建立的异种移植物模型中SGN-19A或CVAD的剂量响应。图2A和2B显示来自供体06343(图2A)以及来自供体90811(图2B)的异种移植物中SGN-CD19A的剂量响应曲线。图2C和2D显示来自供体06343(图2C)以及来自供体90811(图2D)的异种移植物中CVAD的剂量响应曲线。
图3A-3D显示从ALL患者样本建立的异种移植物对SGN-CD19A、CVAD或其组合的响应。CVAD的两个剂量水平被单独评估或者与SGN-CD19A一起评估。图3A和3B显示供体06343对高剂量(图3A)和低剂量(图3B)CVAD的响应。图3C和3D显示供体90811对高剂量(图3C)和低剂量(图3D)CVAD的响应。
图4A和4B显示使用SGN-CD19A、CVAD、或其组合、或者单独的或与SGN-CD19A组合的CVAD的单个组分来治疗使用NALM6(图4B)或Rs411(图4B)细胞系建立的异种移植物的结果。每组的中值存活期还在表1和2进行了概括。
图5显示用SGN-CD19A、CVAD、或其组合、或者单独的或与SGN-CD19A组合的CVAD的单个组分治疗后从ALL患者供体90811建立的异种移植物中的疾病负担。
图6显示用SGN-CD19A、CVAD、或其组合、或者单独的或与SGN-CD19A组合的CVAD的单个组分治疗后从ALL患者供体06343建立的异种移植物中的疾病负担。
图7显示SGN-CD19A和长春新碱的组合对体外生长的NALM6细胞的作用。
图8显示SGN-CD19A和阿霉素的组合对体外生长的NALM6细胞的作用。
具体实施方式
本发明尤其提供了用来治疗急性淋巴母细胞白血病(ALL)、特别是CD19阳性的ALL的方法。本发明发明人发现，使用两种不同类型的抗癌化合物、抗体药物偶联物化合物和化疗剂的组合疗法可改进患有ALL的个体的治疗益处。特别地，本发明发明人发现，长春新碱和偶联于澳瑞他汀化合物的抗CD19抗体的组合疗法在ALL治疗中会提供协同疗效。类似地，本发明发明人发现，阿霉素和偶联于澳瑞他汀化合物的抗CD19抗体的组合疗法在ALL治疗也中会提供协同疗效。在本发明之前从未预料到化疗剂和偶联于澳瑞他汀化合物的抗CD30抗体在ALL治疗中会具有协同效果。
为了便于本发明的说明，而不是为了受到限制，对本发明的详细描述分为以下几个小部分。
CD19-ADC
CD19-抗体药物偶联物(CD19-ADC)包括对偶联于细胞毒类药物的人CD19蛋白特异性的抗体。SGN-CD19A是通过药物接头中间体马来酰亚胺基己酰基单甲基澳瑞他汀F(mcMMAF)与人源化抗体hBU12偶联产生的CD19ADC(图1)。连接点是通过还原链间二硫化物产生的半胱胺酸。SGN-CD19A具有平均每个抗体分子4种药物。
制造hBU12抗体的方法在例如美国专利号7,968,687中进行了公开。hBU12的轻链可变区的氨基酸序列在本文提供为SEQIDNO:1。hBU12的重链可变区的氨基酸序列在本文提供为SEQIDNO:2。hBU12是IgG1抗体，并且可变区连接到人重恒定区和轻恒定区。美国专利号7,968,687还提供了合成mcMMAF以及其与hBU12偶联的方法。
因此，SGN-CD19A是将mcMMAF递送到CD19阳性细胞的ADC。mcMMAF是微管蛋白结合性分子。SGN-CD19A的所提出的多步作用机理通过与其细胞表面的靶点结合以及随后的内化作用启动。在细胞表面结合、内化作用、以及通过胞吞途径运输SGN-CD19A之后，hBU12在溶酶体中的蛋白水解降解会以cys-mcMMAF的形式释放药物接头的半胱胺酸加合物，然后其可进行微管蛋白结合。参见例如Doronina等，《自然——生物技术》(Nat Biotechnol)21:778-84(2003)和Doronina等，Bioconjug Chem17:114-24(2006)。cys-mcMMAF和mcMMAF在本文互换使用。所释放的药物与微管蛋白的结合会破坏细胞微管网络结构，在目标细胞中导致G2/M期细胞周期的停滞以及随后细胞凋亡的发生。
化疗剂和SGN-CD19A的组合用来治疗ALL
ALL可使用称作CVAD的化疗剂的组合(即环磷酰胺、硫酸长春新碱、盐酸阿霉素(亚德里亚霉素)和地塞米松的组合)来治疗。环磷酰胺是化学上与氮芥相关的合成烷基化试剂。长春新碱是从长春花植物分离的天然生物碱，具有抗有丝分裂和抗肿瘤活性。长春新碱会在细胞周期的S期与微管和纺锤体驱动蛋白结合并干扰有丝分裂纺锤体的形成，从而在分裂中期抑制肿瘤细胞。阿霉素是具有抗肿瘤活性的蒽环类抗生素。地塞米松是类固醇并可在某些血液恶性肿瘤(包括ALL)中用作直接化疗剂。使用CVAD或超-CVAD治疗ALL对技术人员来说是已知的，并在例如Thomas等，《血液》104:1624-1630(2004)中进行了描述。
本公开显示，CVAD化疗与SGN-CD19A的组合可以可抑制癌细胞生长而同时个体又能耐受的水平向个体投与。进一步地，CVAD和SGN-CD19A的组合可以比单独投与它们中的任何一个更低的水平有效投与来获得抗肿瘤疗效。因此SGN-CD19和CVAD的组合是协同性的。
与CVAD组合时，SGN-CD19A可以比用作单一药物时更低的水平投与。例如与CVAD组合时，SGN-CD19A以0.1和6.0mg/kg之间的剂量投与。与CVAD组合的SGN-CD19A的其它适当的剂量范围是0.1到4.0mg/kg、0.5到3.0mg/kg、以及0.5到2.0mg/kg。与SGN-CD19A组合时，CVAD还可以比通常更低的水平(例如通常剂量的一半或四分之一，或者十分之一)投与。
本公开还显示，CVAD的一些组分(例如长春新碱和阿霉素)可与SGN-CD19A一起投与并将肿瘤细胞生长降低到与SGN-CD19A加CVAD的组合类似的水平。参见例如图5-8。因此，可为患者选择可使用更少药物并可能导致更少副作用的SGN-CD19A加化疗剂的组合。
与长春新碱组合时，SGN-CD19A可以比用作单一药物时更低的水平投与。因此SGN-CD19A和长春新碱的组合是协同性的。例如与长春新碱组合时，SGN-CD19A以0.1和6.0mg/kg之间的剂量投与。与长春新碱组合的SGN-CD19A的其它适当的剂量范围是0.1到4.0mg/kg、0.5到3.0mg/kg、以及0.5到2.0mg/kg。与SGN-CD19A组合时，长春新碱还可以比通常更低的水平(例如通常剂量的一半或四分之一，或者十分之一)投与。
与阿霉素组合时，SGN-CD19A可以比用作单一药物时更低的水平投与。因此SGN-CD19A和阿霉素的组合是协同性的。例如与阿霉素组合时，SGN-CD19A以0.1和6.0mg/kg之间的剂量投与。与阿霉素组合的SGN-CD19A的其它适当的剂量范围是0.1到4.0mg/kg、0.5到3.0mg/kg、以及0.5到2.0mg/kg。与SGN-CD19A组合时，阿霉素还可以比通常更低的水平(例如通常剂量的一半或四分之一，或者十分之一)投与。
长春新碱和SGN-CD19A还可与一种或两种另外的CVAD组分组合投与。例如，SGN-CD19A可与长春新碱和阿霉素和环磷酰胺组合投与，或者与长春新碱和环磷酰胺和地塞米松组合投与，或者与长春新碱和阿霉素和地塞米松组合投与，或者与长春新碱和阿霉素组合投与，或者与长春新碱和环磷酰胺组合投与，或者与长春新碱和地塞米松组合投与。SGN-CD19A和CVAD组分的其它组合包括，例如，SGN-CD19A与阿霉素和环磷酰胺组合，或者SGN-CD19A与阿霉素和地塞米松组合。
投与
SGN-CD19A和CVAD方案、或长春新碱、或阿霉素以它们可在患者ALL的治疗中提供协同效果的方式投与。投与可通过任何合适的方式进行，只要投与可提供所期望的疗效。在优选实施例中，在同一治疗周期投与SGN-CD19A和CVAD、或者SGN-CD19A和长春新碱、或者SGN-CD19A和阿霉素，例如在某一治疗周期(例如3周或4周的时间段)向个体投与SGN-CD19A和指定的化疗药物。
向ALL患者投与的抗体药物偶联物化合物的剂量还将取决于投与频率。本发明考虑在治疗周期内递送抗体药物偶联物化合物一次，或者分多次递送。CVAD经常以多个部分投与(例如超CVAD)，并且这种投与可用于本发明的方法中。
本发明包括其中SGN-CD19A将会以0.1mg/kg到2.7mg/kg个体体重每剂、0.2mg/kg到1.8mg/kg个体体重每剂、0.2mg/kg到1.2mg/kg个体体重每剂、0.4mg/kg到1mg/kg个体体重每剂、1.0mg/kg到1.5mg/kg个体体重每剂、以及0.5mg/kg到1mg/kg个体体重每剂的剂量范围投与的实施例。本发明还包括其它范围，只要它们能产生期望的协同结果。
本发明包括其中在治疗周期(例如3周或4周的时间段)内向ALL患者投与的SGN-CD19A的总剂量将会是例如0.1mg/kg到6mg/kg、0.1mg/kg到4mg/kg、0.1mg/kg到3.2mg/kg、或0.1mg/kg到2.7mg/kg个体体重的治疗方案。在一些实施例中，在治疗周期(例如3周或4周的时间段)内向ALL患者投与的抗体药物偶联物化合物的总剂量将是例如约0.6mg/kg到约6mg/kg、约0.6mg/kg到约4mg/kg、约0.6mg/kg到约3.2mg/kg、约0.6mg/kg到约2.7mg/kg、或者甚至约1.5mg/kg到约3mg/kg。在一些实施例中，在治疗周期(例如3周或4周的时间段)内的剂量将是约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2mg/kg、约2.1mg/kg、约2.2mg/kg、约2.3mg/kg、约2.4mg/kg、约2.5mg/kg、约2.6mg/kg、约2.7mg/kg、约2.8mg/kg、约2.9mg/kg、约3mg/kg、约3.1mg/kg、约3.2mg/kg、约3.3mg/kg、约3.4mg/kg、约3.5mg/kg、约3.6mg/kg、约3.7mg/kg、或约3.8mg/kg个体体重。本发明考虑在一个或多个治疗周期投与药物，例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、或更多个治疗周期。在一些实施例中，一个或多个治疗周期之间存在间歇期。例如，在一些实施例中，在第二和第三治疗周期之间存在间歇期，但在第一和第二治疗周期之间不存在。在另一个实施例中，在第一和第二治疗周期之间可存在间歇期，但在第二和第三治疗周期之间不存在。给药方案包括例如将SGN-CD19A在治疗方案期间投与一次(例如在21天周期的第1天)、在治疗周期中投与两次(例如在28天周期的第1天和第15天)、以及在治疗周期中投与三次(例如在28天周期中的第1天、第8天和第15天)。本发明还包括其它给药方案。
本发明包括其中SGN-CD19A在治疗周期(例如3周或4周的时间段)中投与一次的治疗方案。例如，在一些实施例中，抗体药物偶联物将会在3周或4周治疗周期的第3周(例如在3周或4周周期的第21天)投与。在一些实施例中，SGN-CD19A将会在3周或4周治疗周期的第1天、或在3周或4周治疗周期的任何另外一天投与。在一些此类实施例中，在治疗周期(例如3周或4周的时间段)内向ALL患者投与的SGN-CD19A的剂量通常将会是例如0.1mg/kg到6mg/kg个体体重。更典型地，在治疗周期(例如3周或4周的时间段)中的剂量将会是0.1mg/kg到4mg/kg、0.1mg/kg到3.2mg/kg、0.1mg/kg到2.7mg/kg、1mg/kg到2.7mg/kg、1.5mg/kg到2.7mg/kg、或1.5mg/kg到2mg/kg个体体重。在一些实施例中，在治疗周期(例如3周或4周的时间段)中向ALL患者投与的SGN-CD19A的总剂量将会是例如约0.6mg/kg到约6mg/kg、约0.6mg/kg到约4mg/kg、约0.6mg/kg到约3.2mg/kg、约0.6mg/kg到约2.7mg/kg、或者甚至约1.5mg/kg到约3mg/kg。在一些实施例中，在治疗周期内的剂量将会是约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2mg/kg、约2.1mg/kg、约2.2mg/kg、约2.3mg/kg、约2.4mg/kg、约2.5mg/kg、约2.6mg/kg、约2.7mg/kg、约2.8mg/kg、约2.9mg/kg、约3mg/kg、约3.1mg/kg、约3.2mg/kg、约3.3mg/kg、约3.4mg/kg、约3.5mg/kg、约3.6mg/kg、约3.7mg/kg、或约3.8mg/kg个体体重。
在其它实施例中，SGN-CD19A在治疗周期内将会被投与一次以上。例如，在一些实施例中，将会在3周或4周治疗周期内连续三周每周投与SGN-CD19A。例如，在一些实施例中，将会在每个28天治疗周期的第1天、第8天、以及第15天投与SGN-CD19A。在一些此类实施例中，在治疗周期内向ALL患者投与的SGN-CD19A的剂量可以是例如0.1mg/kg到6mg/kg、0.1mg/kg到4mg/kg、0.1mg/kg到3.2mg/kg、或0.1mg/kg到2.7mg/kg个体体重。在一些实施例中，在治疗周期内向ALL患者投与的SGN-CD19A的总剂量将会是例如约0.6mg/kg到约6mg/kg、约0.6mg/kg到约4mg/kg、约0.6mg/kg到约3.2mg/kg、约0.6mg/kg到约2.7mg/kg，或者甚至约1.5mg/kg到约3mg/kg。在一些实施例中，在治疗周期内的剂量将会是约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2mg/kg、约2.1mg/kg、约2.2mg/kg、约2.3mg/kg、约2.4mg/kg、约2.5mg/kg、约2.6mg/kg、约2.7mg/kg、约2.8mg/kg、约2.9mg/kg、约3mg/kg、约3.1mg/kg、约3.2mg/kg、约3.3mg/kg、约3.4mg/kg、约3.5mg/kg、约3.6mg/kg、约3.7mg/kg、约3.8mg/kg、约3.9mg/kg或约4.0mg/kg个体体重。在一些实施例中，在每个28天周期的第1天、第8天、以及第15天的剂量通常将会是0.1到5mg/kg个体体重、0.1mg/kg到3.2mg/kg个体体重，甚至更典型地0.1mg/kg到2.7mg/kg、0.2mg/kg到1.8mg/kg、0.2mg/kg到1.2mg/kg、0.2mg/kg到1mg/kg、0.4mg/kg到1mg/kg、或0.4mg/kg到0.8mg/kg个体体重。在一些实施例中，在每个28天周期的第1天、第8天、以及第15天的剂量将会是约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、或约1.5mg/kg个体体重。
在再其它的实施例中，SGN-CD19A将会在4周治疗周期中每两周投与一次。例如，在一些实施例中，将会在每个28天治疗周期的第1天和第15天投与SGN-CD19A。在一些此类实施例中，在治疗周期内向ALL患者投与的SGN-CD19A的剂量可以是例如0.1mg/kg到6mg/kg、0.1mg/kg到4mg/kg、0.1mg/kg到3.2mg/kg、或0.1mg/kg到2.7mg/kg个体体重。在一些实施例中，在治疗周期内向ALL患者投与的SGN-CD19A的总剂量将会是例如约0.6mg/kg到约6mg/kg、约0.6mg/kg到约4mg/kg、约0.6mg/kg到约3.2mg/kg、约0.6mg/kg到约2.7mg/kg、或者甚至约1.5mg/kg到约3mg/kg。在一些实施例中，在治疗周期内的剂量将会是约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2mg/kg、约2.1mg/kg、约2.2mg/kg、约2.3mg/kg、约2.4mg/kg、约2.5mg/kg、约2.6mg/kg、约2.7mg/kg、约2.8mg/kg、约2.9mg/kg、约3mg/kg、约3.1mg/kg、约3.2mg/kg、约3.3mg/kg、约3.4mg/kg、约3.5mg/kg、约3.6mg/kg、约3.7mg/kg、或约3.8mg/kg个体体重。在一些实施例中，在每个28天周期的第1天和第15天的抗体药物偶联物化合物的剂量通常将会是0.1mg/kg到5mg/kg个体体重、0.1mg/kg到3.2mg/kg个体体重，更通常将会是0.1mg/kg到2.7mg/kg，再更通常将会是0.2mg/kg到1.8mg/kg、0.2mg/kg到1.2mg/kg、0.2mg/kg到1.5mg/kg、1mg/kg到1.5mg/kg、或0.5到1.2mg/kg个体体重。在一些实施例中，在每个28天周期的第1天和第15天的剂量将会是约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、或约1.8mg/kg个体体重。
对于本领域技术人员显而易见的是，本发明还适合使用可与CVAD、长春新碱、或阿霉素组合提供期望的协同效果的其它SGN-CD19A剂量或投与频率。
可在相同日期或不同日投与SGN-CD19A和CVAD或者CVAD组分(例如长春新碱或阿霉素)，只要投与能提供期望的疗效。在本发明的一些实施例中，将会在相同日期和/或不同日投与SGN-CD19A和CVAD或者CVAD组分，例如，SGN-CD19A将会在21天周期的第1天投与，而CVAD或者CVAD组分则将会在21天周期的第1天和第8天、或者第1天和第15天投与。本发明还可包括其它治疗方案，只要它们能产生期望的结果。
在一些实施例中，CVAD或者CVAD组分(例如长春新碱或阿霉素)将会以本领域治疗ALL目前所用的剂量水平、或者以低于或高于本领域治疗ALL目前所用的剂量水平的水平投与，只要此类剂量能提供期望的疗效。本发明的实施例包括例如其中CVAD或者CVAD组分(例如长春新碱或阿霉素)以接近MTD(最大耐受剂量)投与的那些。本发明考虑投与CVAD或者CVAD组分(例如长春新碱或阿霉素)一个或多个治疗周期，例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、或更多个治疗周期。应理解，针对使用CVAD或者CVAD组分(例如长春新碱或阿霉素)进行治疗本文指出的任何剂量范围可与针对使用SGN-CD19A进行治疗本文指出的任何剂量范围结合，只要投与能提供期望的疗效。
在本发明的一些特定优选实例中，投与协同量的治疗剂包括在治疗周期(例如21天或28天治疗周期)中在约0.5到约6.0mg/kg、约0.6mg/kg到约4.0mg/kg、约0.6mg/kg到约2mg/kg、约0.6mg/kg到约1mg/kg、约0.8mg/kg到约4.0mg/kg、约0.8mg/kg到约2.0mg/kg、约1mg/kg到约2.7mg/kg、约1.5mg/kg到约2.7mg/kg、或者甚至更优选地约1.0mg/kg到约2mg/kg或约1.5mg/kg到约2mg/kg个体体重的范围内投与SGN-CD19A一次，同时按本领域已知的标准给药方案组合投与CVAD或者CVAD组分(例如长春新碱或阿霉素)。
在其中治疗包含投与SGN-CD19A和CVAD或者CVAD组分(例如长春新碱或阿霉素)的本发明实施例中，投与SGN-CD19A与投与化疗方案可在相同日或不同日，只要投与能提供期望的疗效。在治疗ALL的化疗方案中，投与CVAD或者CVAD组分(例如长春新碱或阿霉素)的方法是已知的。本发明的实施例包括其中药物以本领域治疗ALL目前所用的剂量水平投与的那些。本发明的实施例包括其中药物以低于或高于本领域治疗ALL目前所用的剂量水平的水平投与的那些，只要投与能提供期望的协同效果。在某些情况下，当SGN-CD19A与CVAD或者CVAD组分(例如长春新碱或阿霉素)结合时可降低剂量水平。
在本发明的一些特别优选的实例中，投与协同量的治疗剂包括在21天或28天治疗周期中不管给药方案如何都以约0.5mg/kg到约6mg/kg、约0.6mg/kg到约5mg/kg、约0.6mg/kg到约2.7mg/kg、约0.8mg/kg到约2.7mg/kg、约1mg/kg到约5mg/kg、约1mg/kg到约4mg/kg、约1mg/kg到约3.5mg/kg、约1.5mg/kg到约3.5mg/kg或者甚至约1.8mg/kg到约2.5mg/kg的总范围投与SGN-CD19A，同时按本领域已知的给药方案组合投与CVAD或者CVAD组分(例如长春新碱或阿霉素)。
个体
本发明的方法包括向个体投与组合疗法，以治疗CD19阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
使用本发明方法治疗的个体是已被诊断患有ALL或怀疑患有ALL的那些。诊断可通过本领域已知的方法，包括鉴定周边血液或骨髓中的不成熟白细胞(成淋巴细胞)。
本发明的方法包括对新诊断且以前未曾接受ALL治疗的个体进行治疗。
本发明的方法还可用来治疗患有顽固性和/或复发性ALL的个体。患有顽固性ALL的个体是对ALL治疗无响应(即尽管进行了治疗但个体仍继续经历疾病发展)的个体。患有复发性ALL的个体是在一时间点对ALL治疗响应但在响应后会产生疾病的复发或进一步发展的个体。
本发明的方法还包括治疗以前进行过干细胞移植的个体。
实例
提供了以下实例来说明但不限制本发明。
材料和方法
细胞系异种移植物的建立：NALM-6(德国布伦瑞克(Braunschweig,Germany)的DSMZ)和RS4；11(弗吉尼亚州马纳萨斯(Manassas,VA)的ATCC)细胞系在补充有热失活胎牛血清(10％)和青霉素/链霉素(1％)(纽约州格兰德岛(Grand Island,NY)的Gibco)的RPMI1640培养基中培养。将细胞保持于37℃和5％CO2下的湿润气氛中。移植NALM-6细胞时，将200ul PBS中的1.0x105个细胞注射到雌性C.B-17 SCID(加利福尼亚州利弗莫尔(Livermore,CA)的Harlan实验室(Harlan Laboratories))小鼠的尾静脉中。将小鼠随机分配到各治疗组，并在细胞移植后第7天进行治疗。移植RS4；11细胞时，将200ul PBS中的1.8x106个细胞移植到雌性C.B-17 SCID小鼠的尾静脉中。将小鼠随机分配到各治疗组。在细胞移植后第1天进行治疗。NALM-6的治疗是由1.0mg/kg的单剂量SGN-CD19A组成；在RS4；11中，每4天投与SGN-CD19A一次，一共4剂，剂量为0.3mg/kg。将30mg/kg的环磷酰胺(伊利诺伊州迪尔菲尔德(Deefield,IL)的Baxter)、0.375mg/kg的长春新碱(伊利诺伊州莱克福里斯特(Lake Forest,IL)的Hospira)以及2.475mg/kg的阿霉素(纽约州纽约的辉瑞(Pfizer,NY,NY))合并并通过静脉注射作为单剂量投与侧尾静脉中。通过腹腔内注射每天投与15mg/kg的地塞米松(伊利诺伊州绍姆堡(Schaumberg,IL)的APP Pharmaceuticals)，进行5天。对于每种异种移植物模型，每天监视小鼠，并每周收集体重至少一次。在产生临床疾病迹象(后肢无力、毛发直立、弓背)或体重损失超过初始体重的20％时将小鼠从实验移去。
来源于患者的异种移植物的建立：NOD-scid IL2Rγ缺陷型小鼠用作来源于患者的异种移植物的宿主。在细胞移植24小时前，小鼠使用Radsource 2000辐射器(乔治亚州苏万尼的Radsource technologies)接受1.0Gy的辐射。来自急性淋巴母细胞白血病患者的单核细胞冷冻骨髓分离物从ALL细胞(加利福尼亚州阿拉米达)获得。将细胞在温水浴中融化。融化后将RPMI-1640培养基缓慢添加到骨髓分离物悬浮液中。将细胞用PBS洗涤并离心除去冷冻培养基中的DMSO。离心后将细胞悬浮于PBS中。对于移植，将3.6x106个细胞注射到指定为供体的雌性NOD-scid IL2Rγ缺陷型小鼠或0传代小鼠的尾静脉中。大约移植7周后将小鼠安乐死。使用无菌技术收集骨髓和脾。使用无菌注射器末端和筛网过滤器将脾机械破坏。将来自脾的连接组织使用40um过滤器过滤掉。将脾脏细胞和骨髓细胞在室温下用红细胞裂解缓冲液(BD裂解缓冲液，加利福尼亚州圣何塞的BD biosciences)处理15分钟。使用细胞的一个样本来确认移植物植入。胚细胞的百分比通过流式细胞计(FACScalibur，加利福尼亚州圣何塞的BD Biosciences)通过CD45 FITC、CD19 PE-Cy.5(加利福尼亚州圣何塞的BDbiosciences)、CD10 APC(加利福尼亚州圣地亚哥的Biolegend)三重阳性细胞的数量来确定。将大部分细胞(1传代)置于冷冻培养基(90％热失活胎牛血清和10％DMSO)中。随后的异种移植物实验使用1传代细胞。将细胞以与供体小鼠(0传代小鼠)相同的方式移植。在移植后的前14-21天，将2-3只哨兵小鼠安乐死以确定骨髓中胚细胞的百分比。一旦胚细胞的百分比处于骨髓单核细胞的25-50％，将小鼠随机置于各治疗组中。将SGN-CD19A和非特异性ADC(还称作h00-1269)作为单腹腔内注射以1.0、3.0、或10.0mg/kg的剂量投与。将15或30mg/kg的环磷酰胺(伊利诺伊州迪尔菲尔德的Baxter)、0.188或0.375mg/kg的长春新碱(伊利诺伊州莱克福里斯特的Hospira)、以及1.24或2.475mg/kg的阿霉素(纽约州纽约的辉瑞)合并并作为单剂量通过静脉注射投与侧尾静脉中。通过腹腔内注射每天投与7.5或15mg/kg的地塞米松(伊利诺伊州绍姆堡的APP Pharmaceuticals)，进行5天。在治疗后预设的时间将小鼠安乐死以收集骨髓并通过流式细胞计确定胚细胞的百分比。
等效剂量分析：使用Fluid-X液体处理器(马萨诸塞州波士顿的Fluid-X)将细胞以5000个每孔铺在384孔板中。将SGN-CD19A和长春新碱分别铺覆，并且每种药物在2x96孔板中连续稀释。使用Hamilton STAR自动化机器人(内华达州里诺的Hamilton)将SGN-CD19A和长春新碱以高于和低于每种单一药物IC50的范围单独或组合添加到384孔板中。将细胞在37℃下保持96小时。使用CellTiter-Glo assay(威斯康辛州麦迪逊的Promega)进行细胞存活率的读取。使用Envision平板读出器(马萨诸塞州沃尔瑟姆的PerkinElmer)测量发光。通过将经处理的细胞的发光与未处理细胞.的发光对比来确定活性。
结果
来源于人类患者的ALL细胞对单一药物SGN-CD19A或CVAD的响应在小鼠异种移植物模型中确定。来自ALL患者(供体06343和供体90811)的骨髓分离物用来在NOD-scidIL2Rgamma缺陷型小鼠中建立异种移植物。移植物植入后，将来自患者的骨髓细胞冷冻并称作1传代细胞。将1传代细胞移植到小鼠中并评估胚细胞(CD45/CD10/CD19阳性细胞)的存在。当胚细胞处于骨髓的25-50％之后，将小鼠置于各治疗组(每个时间点n＝3只小鼠)。向小鼠投与1、3、或10mg/kg的SGN-CD19A或10mg/kg的偶联于MMAF的非特异性ADC(也称作h00-1269)。以前已经在相同小鼠株中确定了CVAD的最大耐受剂量(MTD)。以MTD或以MTD的50％向小鼠投与CVAD。结果列于图2A-2D中。对于两个患者样本，递增量的SGN-CD19A在骨髓中导致了递减量的胚细胞。在CVAD的50％MTD，对药物的响应比两个患者样本在MTD的更弱。
来源于人类患者的ALL细胞对SGN-CD19A和CVAD的组合的响应也在小鼠异种移植物模型中确定。将患者样本如上所述进行移植。小鼠未被治疗或向其投与以下药物：单独的SGN-CD19A(1mg/kg)、在MTD下的CVAD或在50％MTD下的CVAD、或者SGN-19A(1mg//kg)与在MTD下的CVAD的组合或SGNCD19A与在50％MTD下的CVAD的组合。结果显示于图3A-3D中，并且每个时间点代表一组3只小鼠。在两个患者样本中，CVAD加SGN-CD19A的组合比单独投与的SGN-CD19A或单独投与的CVAD显著更佳。
将来源于细胞系的异种移植物用来研究SGN-CD19A和CVAD的组合、以及SGN-CD19A和CVAD的每种组分的组合的中值存活时间。将NALM-6或Rs4；11细胞移植到CB-17SCID小鼠中。将10只小鼠分配到每个治疗组。产生临床疾病迹象后(RS；411细胞-移植后1天，NALM6细胞-移植后7天)，向小鼠投与以下之一：未治疗、SGN-CD19A、CVAD、SGN-CD19A+CVAD、SGN-CD19A+环磷酰胺、SGN-CD-19A+长春新碱、SGN-CD19A+阿霉素、或SGN-CD19A+地塞米松。将SGN-CD19A和CVAD以次最佳剂量投与。结果显示于图4A和4B以及表1和2中。对于NALM-6实验，在133天将存活小鼠杀死。作为结果，用SGN-CD19A+CVAD以及SGN-CD19A+长春新碱治疗的组的中值存活时间未确定但比133天更长(图4A和表1)。对于Rs4；11实验，在第154天中止实验。作为结果，用SGN-CD19A+CVAD、SGN-CD19A+长春新碱、以及SGN-CD19A+地塞米松治疗的组的中值存活时间未确定但比154天更长(图4B和表2)。对于两种细胞系，SGN-CD19A和CVAD的组合导致比单独的任何一种更久的存活。令人意外的是，会释放微管破裂剂cys-mcMMAF的SGN-CD19A与也是微管破裂剂的长春新碱的组合导致与SGN-CD19A加CVAD的组合所看到的类似的存活益处。在NALM-6和RS4；11两种模型中，SGN-CD19A加地塞米松的组合产生了比单独的SGN-CD19或单独的地塞米松更佳的存活益处。此外，在NALM-6模型中，SGN-CD19A加阿霉素的组合也产生了存活益处(跟单独的SGN-CD19A或单独的阿霉素相比)。
表1：NALM-6播散性异种移植物中的中值存活期
疗法 中值存活期(天)
未治疗 35
SGN-CD19A 55
CVAD 49
SGN-CD19A+CVAD 未给出(至少133)
环磷酰胺 38
SGN-CD19A+环磷酰胺 57
长春新碱 47
SGN-CD19A+长春新碱 未给出(至少133)
阿霉素 44
SGN-CD19A+阿霉素 57
地塞米松 39
SGNCD19A+地塞米松 77
表2：Rs411播散性异种移植物中的中值存活期
来自患者样本的异种移植物还被用来评估SGN-CD19A和CVAD的单个组分的组合。异种移植物如上所述建立。当哨兵动物中胚细胞的百分比为18％(供体90811)或38％(供体06343)时投与测试药物。对于供体90811，骨髓计数在投与后第10天进行量。对于供体06343，骨髓计数在投与后第14天进行。结果显示于图5和6以及表3和4中。对于两种供体，SGN-CD19A和CVAD的组合在骨髓中导致比单独的任何一种更低的胚细胞百分比。长春新碱+SGN-CD19A在两种供体中导致骨髓中更低的胚细胞百分比，与SGN-CD19A+CVAD类似。类似地，对于两种患者样本，阿霉素+SGN-CD19A的组合也降低了骨髓中胚细胞的百分比。
表3：骨髓供体90811中的疾病负担
表4：骨髓供体06343中的疾病负担
疗法 CD45/10％平均值(标准偏差)
未治疗 92.7(7.6)
SGN-CD19A 92.5(4.9)
CVAD 13.7(9.2)
SGN-CD19A+CVAD 8(5.2)
环磷酰胺 90(9.6)
SGN-CD19A+环磷酰胺 28.6(11.7)
长春新碱 69.1(4.4)
SGN-CD19A+长春新碱 3.3(4.3)
阿霉素 69.2(15.5)
SGN-CD19A+阿霉素 5(3.1)
地塞米松 82.5(19)
SGNCD19A+地塞米松 66.3(15.7)
为了验证体内SGN-CD19A加长春新碱的组合或者SGN-CD19A加阿霉素的组合的结果，进行了体外细胞毒性实验。将NALM6细胞用SGN-CD19A、单独的长春新碱或SGN-CD19A加长春新碱的组合温育。对每种药物的浓度进行连续稀释以包括从不会具有细胞毒性的剂量到会杀死所有细胞的剂量。结果显示于图7中。将最低有效剂量的长春新碱(作为单一药物会杀死大约5％的细胞)添加到SGN-CD19A在所有测试的SGN-CD19A水平下增强了细胞毒性。NALM-6细胞也以类似方式用SGN-CD19A和阿霉素的组合温育。结果显示于图8中。将阿霉素以低有效剂量(作为单一药物会杀死大约20％的细胞)添加到SGN-CD19A在所有测试的SGN-CD19A水平下增强了细胞毒性。
应理解，本文所述的实例和实施例仅用于说明性目的，各种修改和据此的改变在本领域技术人员看来很容易联想到的，并且包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。本文引用的所有公开物、专利和专利申请通过引用整体并入本文并用于所有目的。
非正式序列表
hBU12轻链可变区
SEQIDNO:1
eivltqspatlslspgeratlscsasssvsymhwyqqkpgqaprlliydtsklasgiparfsgsgsgtdftltisslepedvavyycfqgsvypftfgqgtkleikr
hBU12重链可变区
SEQIDNO:2
qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsistsgmgvgwirqhpgkglewighiwwdddkrynpalksrvtisvdtsknqfslklssvtaadtavyycarmelwsyyfdywgqgtlvtvss
序列表
<110> 西雅图遗传学公司
<120> 使用CD19-ADC和长春新碱的组合疗法
<130> 0019-00511PC
<150> 62/115,381
<151> 2015-02-12
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> hBU12轻链可变区
<400> 1
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Val Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 2
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> hBU12重链可变区
<400> 2
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ala
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Met Glu Leu Trp Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

Claims (13)

1.一种治疗患有急性淋巴母细胞白血病(ALL)的个体的方法，所述方法包含向所述个体投与主要由CD19抗体药物偶联物(CD19-ADC)和长春新碱组成的药物组合，其中所述CD19-ADC包含与马来酰亚胺基己酰基单甲基澳瑞他汀F(mcMMAF)分子偶联的人源化hBU12抗体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体患有复发性或顽固性ALL。
3.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含投与环磷酰胺、阿霉素或地塞米松。
4.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含投与环磷酰胺、阿霉素和地塞米松。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述CD19-ADC以0.5和6.0mg/kg之间的剂量投与。
6.一种治疗患有急性淋巴母细胞白血病(ALL)的个体的方法，所述方法包含向所述个体投与主要由CD19抗体药物偶联物(CD19-ADC)和阿霉素组成的药物组合，其中所述CD19-ADC包含与马来酰亚胺基己酰基单甲基澳瑞他汀F(mcMMAF)分子偶联的人源化hBU12抗体。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述个体患有复发性或顽固性ALL。
8.根据权利要求6所述的方法，其进一步包含投与环磷酰胺、长春新碱或地塞米松。
9.根据权利要求6所述的方法，其进一步包含投与环磷酰胺、长春新碱和地塞米松。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述CD19-ADC以0.5和6.0mg/kg之间的剂量投与。
11.一种治疗患有急性淋巴母细胞白血病(ALL)的个体的方法，所述方法包含向所述个体投与主要由CD19抗体药物偶联物(CD19-ADC)、环磷酰胺、阿霉素、地塞米松和长春新碱组成的药物组合，其中所述CD19-ADC包含与马来酰亚胺基己酰基单甲基澳瑞他汀F(mcMMAF)分子偶联的人源化hBU12抗体。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述个体患有复发性或顽固性ALL。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述CD19-ADC以0.5和6.0mg/kg之间的剂量投与。
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