PT1727801E - Piperazinas úteis no tratamento da dor - Google Patents

Piperazinas úteis no tratamento da dor Download PDF

Info

Publication number
PT1727801E
PT1727801E PT04814866T PT04814866T PT1727801E PT 1727801 E PT1727801 E PT 1727801E PT 04814866 T PT04814866 T PT 04814866T PT 04814866 T PT04814866 T PT 04814866T PT 1727801 E PT1727801 E PT 1727801E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
another embodiment
halo
butyl
iso
Prior art date
Application number
PT04814866T
Other languages
English (en)
Inventor
Qun Sun
Laykea Tafesse
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34748845&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1727801(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of PT1727801E publication Critical patent/PT1727801E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
PIPERAZINAS ÚTEIS NO TRATAMENTO DA DOR 1. CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a Compostos de Nitro (ciano) vinilpiperazina, composições compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Nitro (ciano) vinilpiperazina e métodos para o tratamento ou prevenção de uma condição, por exemplo dor, compreendendo a administração a um animal que necessite de uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro (ciano) vinilpiperazina.
2. HISTÓRICO DA INVENÇÃO A dor é o sintoma mais comum que leva os pacientes a procurar atendimento médico e tratamento. A dor pode ser aguda ou crónica. Enquanto a dor aguda é geralmente autolimitada, a dor crónica persiste por 3 meses ou mais e pode levar a alterações significativas da personalidade do paciente, estilo de vida, habilidade funcional e qualidade geral de vida (K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996)).
Além disso, a dor crónica pode ser classificada como nociceptiva ou neuropática. A dor nociceptiva inclui dor no tecido induzida por lesão e dor inflamatória, por exemplo, a dor associada à artrite. A dor neuropática é causada por danos ao sistema nervoso periférico ou central e é mantida pelo processamento somatossensorial aberrante. Existem evidências contundentes relacionadas à atividade tanto de mGluRs do Grupo I (mGluRl e mGluRó) (M.E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58 (2001)) como de receptores vanilóides (VR1) (V. Di
Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12:372-379 (2002)) para o processamento da dor. A inibição de mGluRl ou 2 mGluR5 reduz a dor, conforme mostrado por tratamento in vivo com anticorpos seletivos para mGluRl ou mGluR5, onde a dor neuropática em ratos foi atenuada (M.E. Fundytus et al., NeuroReport _9:731-735 (1998)). Foi também demonstrado que a quebra do oliqonucleotideo antisense do mGluRl alivia tanto a dor neuropática como a dor inflamatória (M.E. Fundytus et al., British Journal of Pharmacology 132:354-367 (2001); M.E. Fundytus et al., Pharmacology, Biochemsitry & Behavior 7_3:401-410 (2002)). Antaqonistas de pequenas moléculas para a dor atenuada por mGluR5 em modelos animais in vivo são revelados, por exemplo, em K. Walker et al., Neuropharmacology 4_0:l-9 (2000) e A. Dogrul et al., Neuroscience Letters 292:115-118(2000)). A dor nociceptiva tem sido tradicionalmente tratada pela administração de analgésicos não-opióides, por exemplo, ácido acetilsalicilico, trissalicilato de colina e magnésio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal e naproxeno; ou analgésicos opióides, incluindo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanil, oxicodona e oximorfona. Id. Além dos tratamentos acima mencionados, a dor neuropática, que pode ser de dificil tratamento, também tem sido tratada com antiepilépticos (por exemplo, gabapentina, carbamazepina, ácido valpróico, topiramato, fenitoina), antagonistas do NMDA (por exemplo, quetamina, dextrometorfano), lidocaina tópica (para neuralgia pós-herpética), e antidepressivos triciclicos (por exemplo, fluoxetina, sertralina e amitriptilina). A incontinência urinária (IU) é a micção não controlada, geralmente causada por uma instabilidade do músculo detrusor vesical. A IU afeta pessoas de todas as idades e niveis de saúde fisica, tanto nos centros de atendimento médico como na comunidade em geral. A contração fisiológica da bexiga resulta, em grande parte, da estimulação induzida pela acetilcolina de sitios de receptor 3 muscarínico pós-gangliônico no músculo vesical liso. Os tratamentos para IU incluem a administração de drogas com propriedades de relaxamento da bexiga que ajudam a controlar a superatividade do músculo detrusor vesical. Por exemplo, os anticolinérgicos como o brometo de propantelina e o glicopirrolato, e associações de relaxantes do músculo liso, por exemplo, uma associação de oxibutinina racêmica e diciclomina ou um anticolinérgico, têm sido utilizados para tratar a IU (Vide, por exemplo, A. J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:557-577 (1995); Levin et al., J. Urol. 128:396-398 (1982) ; Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195- 1204 (1983)) No entanto, essas drogas não são eficazes em todos os pacientes que apresentam contrações vesicais não inibidas. A administração de drogas anticolinérgicas representa a base deste tipo de tratamento.
Nenhum dos atuais tratamentos medicamentosos comerciais para IU, no entanto, atingiu pleno sucesso em todas as classes de pacientes com IU e nenhum tratamento foi administrado sem causar eventos adversos significativos. Por exemplo, insónia, boca seca, constipação, visão embaçada, dores de cabeça, taquicardia e arritmia cardíaca, que estão relacionados à atividade anticolinérgica das tradicionais drogas para IU, podem ocorrer frequentemente e afetar adversamente a adesão dos pacientes. Ainda, apesar da predominância de efeitos anticolinérgicos indesejados em vários pacientes, as drogas anticolinérgicas são atualmente prescritas para pacientes com IU. The Merck Manual of Medicai Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997).
Aproximadamente 1 a cada 10 pessoas desenvolve uma úlcera. As úlceras se desenvolvem como resultado de um desequilíbrio entre os fatores de secreção de ácido, também conhecidos como "fatores agressivos", por exemplo, ácido estomacal, pepsina e infecção por Helicobacter pylori, e 4 fatores de proteção da mucosa local, por exemplo, secreção de bicarbonato, muco e prostaglandinas. 0 tratamento de úlceras envolve geralmente a redução ou a inibição dos fatores agressivos. Por exemplo, antiácidos como o hidróxido de aluminio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de cálcio, podem ser usados para neutralizar os ácidos estomacais. No entanto, os antiácidos podem causar alcalose, provocando náusea, dor de cabeça e fraqueza. Os antiácidos também podem interferir na absorção de outras drogas na circulação sanguínea e causar diarréia.
Os antagonistas de H2, por exemplo, cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina, também são utilizados no tratamento de úlceras. Os antagonistas de H2 promovem a cicatrização da úlcera reduzindo a secreção de ácido gástrico e de enzima digestiva provocada pela histamina e outras agonistas de H2 no estômago e duodeno. Os antagonistas de H2, no entanto, podem causar aumento das mamas e impotência nos homens, alterações mentais (especialmente nos idosos), dor de cabeça, tontura, náusea, mialgia, diarréia, erupção cutânea e febre.
Os inibidores de H+, K+ - ATPase, por exemplo, omeprazol e lansoprazol, também são utilizados no tratamento de úlceras. Os inibidores de H+, K+ - ATPase inibem a produção de enzimas utilizadas pelo estômago para secretar ácido. Os efeitos colaterais associados aos inibidores de H+, K+ - ATPase incluem náusea, diarréia, cólica abdominal, dor de cabeça, tontura, sonolência, erupções cutâneas e elevações temporárias das atividades plasmáticas das aminotransferases. 0 sucralfato é também utilizado no tratamento de úlceras. 0 sucralfato adere às células epiteliais e acredita-se que ele forma um revestimento protetor na base da úlcera para promover a cicatrização. 0 sucralfato, no entanto, pode causar constipação, boca seca, e interfere na absorção de 5 outras drogas.
Antibióticos são utilizados quando o Helicobacter pylori é a principal causa da úlcera. De modo geral, a terapia com antibiótico consiste na administração de compostos de bismuto, por exemplo, subsalicilato de bismuto e citrato de bismuto coloidal. Acredita-se que os compostos de bismuto aumentam a secreção de muco e HCC>3“, inibem a atividade de pepsina e atuam como antibactericida contra o H. pylori. No entanto, a ingestão de compostos de bismuto pode aumentar as concentrações plasmáticas de Bi+3 e interferir na absorção de outras drogas.
Os análogos de prostaglandina, por exemplo, misoprostal, inibem a secreção de ácido e estimula a secreção de muco e bicarbonato e também são utilizados no tratamento de úlceras, especialmente úlceras em pacientes que necessitam de drogas antiinflamatórias não-esteróides. As doses orais eficazes de análogos de prostaglandina, no entanto, podem causar diarréia e cólica abdominal. Além disso, alguns análogos de prostaglandina são abortivos. A carbenoxolona, um corticóide mineral, também pode ser utilizado no tratamento de úlceras. A carbenoxolona parece alterar a composição e a quantidade de muco, intensificando assim a barreira mucosa. No entanto, a carbenoxolona pode causar retenção de Na+ e de liquidos, hipertensão, hipocalemia e comprometimento da tolerância à glicose.
Os antagonistas colinérgicos muscarinicos, por exemplo, pirenzepina e telenzepina também podem ser utilizados para reduzir a secreção de ácido e tratar úlceras. Os efeitos colaterais dos antagonistas colinérgicos muscarinicos incluem boca seca, visão embaçada e constipação. The Merck Manual of Medicai Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) e Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915 (J. Hardman and L. Limbird eds., 9th 6 ed. 1996). A doença intestinal inflamatória (DII) é um distúrbio crónico no qual ocorre inflamação do intestino, geralmente causando cólicas abdominais recorrentes e diarréia. Os dois tipos de DII são a doença de Crohn e a colite ulcerativa. A doença de Crohn, que pode incluir enterite regional, ileite granulomatosa e ileocolite, é uma inflamação crónica da parede intestinal. A doença de Crohn ocorre igualmente em ambos os sexos e é mais comum em judeus oriundos do Leste Europeu. A maioria dos casos da doença de Crohn começa antes dos 30 anos de idade e a maior parte começa entre 14 e 24 anos. A doença normalmente afeta toda a espessura da parede intestinal. De modo geral, a doença afeta a porção mais baixa do intestino delgado (ileo) e o intestino grosso, porém pode ocorrer em qualquer parte do trato digestivo.
Os primeiros sintomas da doença de Crohn são diarréia crónica, dor abdominal decorrente de cólicas, febre, perda do apetite e perda de peso. As complicações associadas à doença de Crohn incluem o desenvolvimento de obstruções intestinais, canais conectores anormais (fistulas) e abscessos. O risco de câncer do intestino grosso é maior em pessoas com doença de Crohn. Geralmente, a doença de Crohn está associada a outros distúrbios, por exemplo, colelitiase, absorção inadequada de nutrientes, amiloidose, artrite, episclerite, estomatite aftosa, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, espondilite anquilosante, sacroileite, uveite e colangite esclerosante primária. Não se conhece a cura para a doença de Crohn. Cólicas e diarréia, efeitos colaterais associados com a doença de Crohn, podem ser aliviadas por drogas anticolinérgicas, difenoxilato, loperamida, tintura de ópio desodorizada ou codeina. Geralmente, a droga é administrada 7 por via oral antes das refeições.
Os antibióticos de amplo espectro são geralmente administrados no tratamento dos sintomas da doença de Crohn. 0 antibiótico metronidazol é geralmente administrado quando a
doença afeta o intestino grosso ou causa abscessos e fistulas em torno do ânus. No entanto , o uso prolongado de metronidazol pode danificar os nervos, resultando em sensações de formigamento nos braços e pernas. A sulfasalazina e as drogas quimicamente relacionadas podem suprimir a inflamação leve, especialmente no intestino grosso. Essas drogas, no entanto, são menos eficazes em surtos graves e repentinos. Os corticosteróides, por exemplo, prednisona, reduzem a febre e a diarréia e aliviam a dor abdominal e a sensibilidade. A terapia crónica com corticosteróides, no entanto, resulta invariavelmente em efeitos colaterais sérios, por exemplo, elevação da glicemia, aumento do risco de infecção, osteoporose, retenção de liquido e fragilidade da pele. Drogas como azatioprina e mercaptourina podem comprometer o sistema imune e são geralmente eficazes para tratamento da doença de Crohn em pacientes não responsivos a outras drogas. Essas drogas, no entanto, geralmente precisam de 3 a 6 meses para produzir os benefícios e podem causar efeitos colaterais sérios como alergia, pancreatite e baixa contagem de leucócitos.
Quando a doença de Crohn causa obstrução intestinal ou quando abscessos ou fistulas não cicatrizam, a cirurgia pode ser necessária para retirar as partes afetadas do intestino. No entanto, a cirurgia não cura a doença e a inflamação tende a ocorrer novamente no local em que o intestino é religado. Em quase metade dos casos, uma segunda cirurgia é necessária. The Merck Manual of Medicai Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997). A colite ulcerativa é uma doença crónica na qual ocorre inflamação e ulceração do intestino grosso, levando a 8 episódios de diarréia sanguinolenta, cólicas abdominais e febre. A colite ulcerativa geralmente começa entre 15 e 30 anos de idade; entretanto, um pequeno grupo de pessoas apresenta a primeira crise entre 50 e 70 anos de idade. Ao contrário da doença de Crohn, a colite ulcerativa nunca afeta o intestino delgado e não afeta toda a espessura do intestino. A doença geralmente começa no reto e no cólon sigmóide e finalmente se espalha parcialmente ou completamente pelo intestino grosso. A causa da colite ulcerativa é desconhecida. O tratamento da colite ulcerativa é direcionado ao controle da inflamação, redução dos sintomas e substituição dos líquidos e nutrientes perdidos. A síndrome do intestino irritável (SII) é um distúrbio de motilidade de todo o trato gastrointestinal, causando dor abdominal, constipação e/ou diarréia. A SII afeta três vezes mais as mulheres que os homens.
Existem dois tipos principais de SII. O primeiro tipo, cólon espástico, é comumente desencadeado pela alimentação e geralmente causa constipação periódica e diarréia dolorida. É frequentemente observada a presença de muco nas fezes. A dor pode ocorrer em períodos de contínua dor não intensa ou cólicas, geralmente no baixo abdómen. A pessoa com SII do tipo de cólon espástico também pode apresentar edema, gases, náusea, dor de cabeça, fadiga, depressão, ansiedade e dificuldade de concentração. O segundo tipo de SII geralmente causa diarréia indolor ou constipação. A diarréia pode começar repentinamente e com extrema urgência. De modo geral, a diarréia ocorre logo após uma refeição e algumas vezes pode ocorrer imediatamente ao acordar. O tratamento da SII tipicamente envolve a modificação da dieta do paciente. Geralmente recomenda-se que o paciente com SII evite a ingestão de feijões, repolho, sorbitol e frutose. Uma dieta de baixos teores de gordura e 9 altos teores de fibras também pode ajudar alguns pacientes com SII. A atividade fisica regular também pode ajudar a manter o funcionamento adequado do trato gastrointestinal. Drogas como a propantelina, que reduzem a velocidade da função do trato gastrointestinal, geralmente não são eficazes no tratamento da SII. As drogas antidiarréicas, por exemplo, difenoxilato e loperamida, ajudam no tratamento da diarréia. The Merck Manual of Medicai Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997) .
Determinados agentes farmacêuticos têm sido administrados para o tratamento da dependência. A patente norte-americana N- 5.556.838 para Mayer et al. revela o uso de agentes atóxicos bloqueadores de NMDA co-administrados com uma substância que causa dependência para evitar o desenvolvimento da tolerância ou sintomas da abstinência. A patente norte-americana N£ 5.574.052 para Rose et al. revela a co-administração de uma substância que causa dependência com um antagonista para bloquear parcialmente os efeitos farmacológicos da substância. A patente norte-americana N-5.075.341 para Mendelson et ai. revela o uso de um agonista/antagonista misto de opiato para tratar a dependência de cocaína e opiato. A patente norte-americana N-5.232.934 para Downs revela a administração de 3-fenoxipiridina para tratamento da dependência. As patentes norte-americanas N— 5.039.680 e 5.198.459 para Imperato et al. revelam o uso de um antagonista de serotonina para tratar a dependência química. A patente norte-americana N- 5.556.837 para Nestler et ai. revela a infusão dos fatores de crescimento BDNF ou NT-4 para inibir ou reverter alterações neurológicas adaptativas que correspondem a alterações comportamentais em um dependente. A patente norte-americana. N- 5.762.925 para Sagan revela a implantação de células medulares adrenais encapsuladas no sistema nervoso central de um animal para inibir o desenvolvimento da intolerância 10 a opiódes. A patente norte-americana N- 6.204.284 para Beer et al.revela o (±)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano racêmico para uso na prevenção ou alívio da síndrome da abstinência resultante da dependência de drogas e para o tratamento de dependências químicas.
Sem tratamento, o mal de Parkinson evolui para um estado acinético rígido nos quais os pacientes são incapazes de se movimentarem sozinhos. A morte frequentemente resulta de complicações da imobilidade, incluindo a pneumonia por aspiração ou embolismo pulmonar. As drogas comumente utilizadas no tratamento do mal de Parkinson incluem carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, selegilina, amantadina e cloridrato de triexifenidil. Entretanto, existe, ainda, a necessidade de drogas úteis no tratamento do mal de Parkinson e que tenham um melhor perfil terapêutico. A ansiedade é um medo, apreensão ou pânico de um perigo iminente geralmente acompanhado de inquietação, tensão, taquicardia e dispnéia. Atualmente, os benzodiazepínicos são os agentes ansiolíticos mais comumente utilizados para tratamento da ansiedade generalizada. No entanto, os benzodiazepínicos trazem consigo o risco de comprometimento da cognição e das funções motoras, particularmente em idosos, o que pode resultar em confusão, delírio e quedas com fraturas. Os sedativos também são comumente prescritos para o tratamento da ansiedade. As azapironas, por exemplo, a buspirona, também são utilizadas para tratar a ansiedade moderada. As azapironas, no entanto, são menos úteis no tratamento da ansiedade grave acompanhada de crises de pânico. A epilepsia é um distúrbio caracterizado pela tendência de sofrer convulsões recorrentes. Exemplos de drogas para o tratamento de convulsões e epilepsia incluem a carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valpróico, 11 trimetadiona, benzodiazepínicos, gabapentina, lamotrigina, γ-vinil GABA, acetazolamida e felbamato. Os anticonvulsivantes, entretanto, podem ter efeitos colaterais como sonolência; hiperatividade; alucinações; incapacidade de concentração; toxicidade do sistema nervoso central e periférico, por exemplo, nistagmo, ataxia, diplopia e vertigem; hiperplasia gengival; distúrbios gastrointestinais, por exemplo, náusea, vómito, dor epigástrica e anorexia; efeitos endócrinos como inibição do hormônio antidiurético, hiperglicemia, glicosúria, osteomalacia; e hipersensibilidade, por exemplo, erupção cutânea escarlatiniforme, erupção cutânea morbiliforme, sindrome de Stevens-Johnson, lúpus eritematoso sistémico e necrose hepática; e reações hematológicas, por exemplo, aplasia eritrocitária, agranulocitose, trombocitopenia, anemia aplásica e anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medicai Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997).
Os sintomas de acidentes vasculares cerebrais variam dependendo de qual parte do cérebro é afetada. Os sintomas incluem perda ou sensações anormais em um braço ou perna ou em um lado do corpo, fraqueza ou paralisia de um braço ou perna ou de um lado do corpo, perda parcial da visão ou audição, visão duplicada, tontura, pronúncia indistinta, dificuldade em pensar na palavra adequada ou em fala-la, incapacidade de reconhecer partes do corpo, movimentos incomuns, perda do controle urinário, perda do equilíbrio, quedas e desmaios. Os sintomas podem ser permanentes e podem estar associados ao coma ou estupor. Exemplos de drogas para o tratamento de acidentes vasculares cerebrais incluem anticoagulantes, por exemplo, heparina, drogas que dissolvem coágulos, por exemplo, estreptoquinase ou ativador de plasminogênio tecidual, e drogas que reduzem o edema, por exemplo, manitol ou corticosteróides. The Merck Manual of Medicai Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997). 12 0 prurido é uma sensação desagradável que leva a pessoa a se coçar. Convencionalmente, o prurido é tratado por fototerapia com ultravioleta B ou PUVA ou com agentes terapêuticos, por exemplo, naltrexona, nalmefeno, danazol, triciclicos e antidepressivos.
Os antagonistas seletivos do receptor metabotrópico de glutamato 5 ("mGluR5") têm demonstrado exercer atividade analgésica em modelos animais in vivo (K. Walker et ai., Neuropharmacology 40:1-9 (2000) e A. Dogrul et al., Neuroscience Letters, 292 (2) : 115-118 (2000)).
Os antagonistas seletivos do receptor mGluR5 também têm demonstrado exercer atividade ansiolitica e antidepressiva em modelos animais in vivo (E. Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132(7):1423-1430 (2001) e P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7) : 331-37 (2001)).
Os antagonistas seletivos do receptor mGluR5 também têm demonstrado exercer atividade contra o mal de Parkinson in vivo (K. J. Ossowska et al., Neuropharmacology 41(4):413-20 (2001) e P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22_ (7) : 331-37 (2001)).
Os antagonistas seletivos do receptor mGluR5 também têm demonstrado exercer atividade contra a dependência in vivo (C. Chiamulera et al., Nature Neuroscience 4_(9): 873-74 (2001)). WO 98/50344 está direccionado a cianoaminas substituídas, seus compostos e processos para a sua preparação, podendo estes compostos ser utilizados para o tratamento do sistema nervoso central e controle da dor. WO 03/066595 está direccionado a compostos piperazino, que podem ser utilizados na prevenção e tratamento, em certas condições na dor inter alia. 13 JP 2003192673 diz respeito a compostos piperazino que podem ser utilizados na terapia de condições tendo uma actividade antagonista VR1. WO 2004/002983 diz respeito a compostos cianoimino piperazino que podem ser utilizados no tratamento e prevenção de várias situações, exemplo, dor.
No entanto, permanece na técnica uma clara necessidade de novas drogas uteis no tratamento ou prevenção da dor, IU, úlcera, DII, SII, distúrbio de dependência, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular cerebral, convulsão, condição pruriginosa, psicose, distúrbio cognitivo, déficit de memória, restrição da função cerebral, coréia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica ("ELA"), demência, retinopatia, espamo muscular, enxaqueca, vómito, discinésia ou depressão. A citação de qualquer referência na Seção 2 deste pedido não deve ser interpretada como admissão de que tal referência é técnica anterior ao presente pedido. 3 . Sumário da invenção A presente invenção compreende compostos da fórmula (I) :
(I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, onde: 14
Ari é 14
Ar 2 é
Ri é -H, -halo, -CH3, -CN, -N02, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2 (halo) ; cada R2 é independentemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN ou -N02; (b) -alquilo (C1-C10) , -alquenilo (C2-Cio) , alquinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-Cio) , -bicicloalquilo (C8-C14) , -tricicloalquilo (03-0ι4) , -cicloalquenilo (05-03) , - bicicloalquenilo (03-0ι4) , -tricicloalquenilo (C3-Ci4) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C24) ou -heteroarilo (5 a 10 membros) , cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R6; cada R3 é independentemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN ou -N02; (b) -alquilo (C1-C10) , -alquenilo (C2-Cio) , 15 alquinilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-C14) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalquenilo (C5-C10) , ~ bicicloalquenilo (C8-C14) , -tricicloalquenilo (C8-C14) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais qrupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (5 a 10 membros) , cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais qrupos R3; R4 é -H, -CN, -alquilo C(0)0(Ci-C4) ou -alquilo C (O) NH ( (C1-C4) ) ; cada R5 é independentemente -CN, -OH, -alquilo (C7-Ce) , -alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -ch=nr7, -nr7oh, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, - 0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada R6 é independentemente -alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , - cicloalquenilo (Cs-Cs) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -n3, -no2, -N(R7)2, -ch=nr7, -nr7oh, -or7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S (O) 2R7 ; cada R7 é independentemente -H, -alquilo (Οι-Οε) , - alquenilo (C2-Ce) , -alquinilo (02-0ε) , -cicloalquilo (C3-C8) , ~ cicloalquenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2 (halo); cada R8 é independentemente -alquilo (Ci-Ce) , alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , - cicloalquenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -no2, -N(R7)2, -ch=nr7, -nr7oh, -or7, -COR7, -C(0)0R7, - 0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; 16 cada l halo é i: ndependentemente -F, — 1 i—1 o — Br ou -I; m é um número inteiro variando de 0 a 2; n é um número inteiro variando de 0 a 3; P é um número inteiro variando de 0 a 2; q é um número inteiro variando de 0 a 6; r é um número inteiro variando de 0 a 5; e s é um número inteiro variando de 0 a 4 . A invenção compreende , ainda, compostos da fórmula (II)
Os!
Ar Ic>Ara (II) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, onde:
Ari é
αΛ^η r/Vn rtV
Ar, é
iíW» 1
r r% íi 17
Ri é -H, -halo, -CH3, -CN, -N02, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2 (halo) ; cada R2 é independentemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN ou -N02; (b) -alquilo (C1-C10) , -alquenilo (C2-Cio) , alquinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-Cio) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -tricicloalquilo (Cg-Ci4) , -cicloalquenilo (C5-C8) , -bicicloalquenilo (C8-Ci4) , -tricicloalquenilo (Cg-Ci4) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (5 a 10 membros) , cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R3; cada R3 é independentemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN ou -N02; (b) -alquilo (C1-C10) , -alquenilo (C2-Cio) , alquinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-Ci0) , -bicicloalquilo (C8-Ci4), -tricicloalquilo (Cg-Ci4) , -cicloalquenilo (C5-C10) , -bicicloalquenilo (Cs-Ci4) , -tricicloalquenilo (Cs-Ci4) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C44) ou -heteroarilo (5 a 10 membros) , cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R3; R4 é -H, -CN, -alquilo C(0)0(Ci-C4) ou -alquilo C (O) NH ( (C1-C4) ) ; cada R5 é independentemente -CN, -OH, -alquilo (C7-C6) , -alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -ch=nr7, -nr7oh, -or7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)Rv, - oc(o)or7, -sr7, -s(o)r7 ou -s(0)2R7; cada R6 é independentemente -alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-Ce) , -alquinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-Cg) , - 18 cicloalquenilo (Cs-Cs) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH (halo)2, -CH2(halo) , -CN, -OH, -halo, -n3, -no2, -N(R7)2, -ch=nr7, -nr7oh, -or7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada R7 é independentemente -H, -alquilo (Ci-Cô) , -alquenilo (C2-Ce) , -alquinilo (C2-Ce) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalquenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo); cada R8 é independentemente -alquilo (Ci-Cõ) , alquenilo (C2~Ce) , -alquinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalquenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, - 0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S (O) 2R7; cada halo é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I; m é um número inteiro variando de 0 a 2; n é um número inteiro variando de 0 a 3; p é um número inteiro variando de 0 a 2; q é um número inteiro variando de 0 a 6; r é um número inteiro variando de 0 a 5; e s é um número inteiro variando de 0 a 4.
Um composto da fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ("Composto de
Nitro (ciano)vinilpiperazina") é útil no tratamento ou prevenção da dor, IU, úlcera, DII, SII, distúrbio de dependência, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular cerebral, convulsão, condição pruriginosa, psicose, distúrbio cognitivo, déficit de memória, restrição da função cerebral, coréia de Huntington, "ELA" (esclerose lateral amiotrófica), demência, retinopatia, espamo muscular, enxaqueca, vómito, discinésia ou depressão (sendo cada uma considerada uma "Condição") em um animal. A invenção também refere-se a composições compreendendo uma quantidade eficaz de um Composto de 19
Nitro (ciano)vinilpiperazina e um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições são úteis no tratamento ou prevenção de uma Condição em um animal. A invenção refere-se, ainda, a métodos para preparação do medicamento para o tratamento de uma Condição, compreendendo a administração a um animal que necessite de uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina. A invenção refere-se, ainda, a métodos para preparação do medicamento para preparação do medicamento para a prevenção de uma Condição, compreendendo a administração a um animal que necessite de uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina. A invenção refere-se, ainda, a métodos para preparação do medicamento para a inibição da função do Receptor Vanilóide 1 ("VR1") em uma célula, compreendendo o contato de uma célula capaz de expressar VR1 com uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina. A invenção refere-se, ainda, a métodos para preparação do medicamento para a inibição da função de mGluR5 em uma célula, compreendendo o contato de uma célula capaz de expressar mGluR5 com uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina. A invenção refere-se, ainda, a métodos para preparação do medicamento para a inibição da função do receptor metabotrópico de glutamato 1 ("mGluRl") em uma célula, compreendendo o contato de uma célula capaz de expressar mGluRl com uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina. A invenção refere-se, ainda, a métodos para a preparação de uma composição, compreendendo a etapa de misturar um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. 20 A invenção refere-se, ainda, a um kit compreendendo um recipiente contendo uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina. A presente invenção pode ser mais completamente compreendida por referência à seguinte descrição detalhada e exemplos ilustrativos que têm o objetivo de exemplificar as configurações não limitantes da invenção.
4. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 4.1. COMPOSTOS DE NITRO(CIANO)VINILPIPERAZINA DE FÓRMULA (I)
Conforme declarado acima, a presente invenção abrange Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (I) onde Ari, Ar2, R3, R4, e m são definidos acima para os compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (I).
Em uma configuração, Ari é um grupo piridilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo. Em uma outra configuração, Ar 2 é um grupo 21 benzoimidazolilo.
Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo benzotiazolilo.
Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo benzoxazolilo.
Em uma outra configuração, Ar2 é
Em uma outra configuração, Ar2 é
Em uma outra configuração, Ar2 é
Em uma outra configuração, Ar2 é
Em uma outra configuração, Ar2 é
i| (Rs)r
Em uma outra configuração, Ar2 é 22 -(Re)r Em uma outra configuração, Ar 2 é X O -OVr Em uma outra configuração, m é 0 . Em uma outra configuração, m é 1. Em uma outra configuração, m é 2 . Em uma outra configuração, n é 0 . Em uma outra configuração, n é 1. Em uma outra configuração, n é 2 . Em uma outra configuração, n é 3. Em uma outra configuração, P é 0 . Em uma outra configuração Em uma outra configuração, P é 2 . Em uma outra configuração, r é 0 . Em uma outra configuração, r é 1. Em uma outra configuração, r é 2 . Em uma outra configuração, r é 3. Em uma outra configuração, r é 4 . Em uma outra configuração, r é 5. Em uma outra configuração, q é 0 . Em uma outra configuração, q é 1. Em uma outra configuração, q é 2 . Em uma outra configuração, q é 3. Em uma outra configuração, q é 4 . Em uma outra configuração, q é 5. Em uma outra configuração, q é 6 Em uma outra configuração, s é 0 . 23
Em uma outra configuração, s é 1. Em uma outra configuração, s é 2. Em uma outra configuração, s é 3. Em uma outra configuração, s é 4. Em uma outra configuração, Ri é -H. Em uma outra configuração, Ri é -halo. Em uma outra configuração, Ri é -Cl. Em uma outra configuração, Ri é -Br. Em uma outra configuração, Ri é -I. Em uma outra configuração, Ri é -F. Em uma outra configuração, Ri é -ch3. Em uma outra configuração, s é 1 0 S Em uma outra configuração, Ri é -no2. Em uma outra configuração, Ri é -OH. Em uma outra configuração, Ri é -OCH3. Em uma outra configuração, Ri é -nh2. Em uma outra configuração, Ri é -C(halo)3. Em uma outra configuração, Ri é -CH(halo)2. Em uma outra configuração, Ri é -CH2 (halo) . Em uma outra configuração, Ri é 1 O co Em uma outra configuração, n ou . p é 1 e R2 é -CN ou 1 3 0 ISO Em uma outra configuração r n ou p é 1 e alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-Cio) , -alquinilo (C2-Ci0) , cicloalquilo (C3-C10) , bicicloalquilo (Cg-Ci4) , tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalquenilo (C5-C8) , bicicloalquenilo (C8-Ci4) , -tricicloalquenilo (Cg-Ci4) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R5.
Em uma outra configuração, noupéleR2é-fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (5 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos Rê· 24
Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -halo, -OH, -NH2, -CN ou -N02;
Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -alquilo (C1-C10) , -alquenilo (C2-Cio) , -alquinilo (C2-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-C14) , tricicloalquilo (C8-C14) , -cicloalquenilo (C5-C10) , bicicloalquenilo (C8-Ci4) , -tricicloalquenilo (C8-C14) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R5.
Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (5 a 10 membros) , cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos Rê.
Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -alquilo (C1-C10) .
Em uma outra configuração, m é 1, R3 é -alquilo (C1-C10) e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R).
Em uma outra configuração, m é 1, R3 é -alquilo (C1-C10) e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S).
Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -CH3 • Em uma outra configuração, m é 1, R3 é - CH3 e 0 átomo de carbono ao qual 0 grupo R3 está anexado está na configuração (R) · Em uma outra configuração, m é 1, R3 é - CH3 e 0 átomo de carbono ao qual 0 grupo R3 está anexado está na configuração (S).
Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -halo. Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -Cl.
Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -Br.
Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -I.
Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -F. 25
Em uma outra configuração, R4 é -H.
Em uma outra configuração, R4 é -CN.
Em uma outra configuração, R4 é -alquilo C(0)0(Ci- C4) .
Em uma outra configuração, R4 é -alquilo C (0) NH ( (C1-C4) ) ·
Em uma outra configuração, Ar 2 é um grupo benzotiazolilo e s é 1. Em uma outra configuração, Ar 2 é um grupo benzoimidazolilo e s é 1. Em uma outra configuração, Ar 2 é um grupo benzoxazolilo e s é 1.
Em uma outra configuração, Ar2 é M ^ ||J-(rs>5 e s é 1.
Em uma outra configuração, Ar2 é kfUWl Λ e s é 1.
Em uma outra configuração, Ar2 é
e r é 1.
Em uma outra configuração, Ar2 é 26
"j-(Re)q e q é 1.
Em uma outra configuração, Ar2 é
e r é 1.
Em uma outra configuração, Ar2 é TTÍRe)r e r é 1.
Em uma outra configuração, Ar2 é
e r é 1. m é m é m é m é
Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, 0 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo. Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, 0 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo. Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, 0 e Ar 2 é um grupo benzoimidazolilo. Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, 0 e Ar 2 é
27
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é 27
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é
líUXATL
Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é 28
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
e R8 é -alquilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração a -alquilo (Ci-Cô) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cg) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci — Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci — Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cê) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
e Rs é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é 29 substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é
um grupo
Em uma outra configuração, Ari pirazinilo, m é 0 e Ar2 é
-r(Re)r
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é
-MRal» 30
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é
(Re)s configuração, Ari é um grupo
Em uma outra pirazinilo, m é 0 e Ar2 é
-H Rfl)r
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
e Rs é -alquilo (Ci~Ce) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Οχ-Οδ) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— 31 Cè) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci — C&) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cõ) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
e Rs é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ar3 é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
e Rs é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo.
Em uma outra configuração, Ar3 é um grupo pirimidinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo. 32 32 Em pirimidinilo, Em pirimidinilo, uma outra configuração, Ari é um grupo m é 0 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. uma outra configuração, Ari é um grupo m é 0 e Ar2 é
Em pirimidinilo, uma outra configuração, Ari é um grupo m é 0 e Ar2 é
Em pirimidinilo,
Em pirimidinilo,
Em pirimidinilo, uma outra configuração, Ari é um grupo m é 0 e Ar2 é N ^ U^r(R&)s uma outra configuração, Ari é um grupo m é 0 e Ar2 é (Ra)s uma outra configuração, m é 0 e Ar2 é
Ari é um grupo
Em pirimidinilo, -HRe* uma outra configuração, Ar! é um grupo m é 0 e Ar2 é 33 Em pirimidinilo,
uma outra configuração, m é 0 e Ar2 é
Ari é um grupo
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, r é 1, m é 0 e Ar2 é
e R8 é -alquilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Cx-Ce) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Cx-Ce) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Οχ-Οδ) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Arx é um grupo pirimidinilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
e Rs é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é 34 substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
e Rs é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 é 35
Em piridazinilo, uma outra configuração, Ari é um grupo m é 0 e Ar2 é
Em piridazinilo, uma outra configuração, Ar! é um grupo m é 0 e Ar2 é
Em piridazinilo, uma outra configuração, Ari é um grupo m é 0 e Ar2 é
Em piridazinilo, uma outra configuração, Ar2 é um grupo m é 0 e Ar2 é
Em piridazinilo,
uma outra configuração, m é 0 e Ar2 é
Ari é um grupo 36
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, r é 1, m é 0 e Ar2 é 36
e Rs é -alquilo (Ci-Ce) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci~Ce) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci — Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cõ) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
(Re)r e Rs é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
e Rs é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, - 37 halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, Ari é um tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo. Em uma outra configuração, Ar2 é um tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo. Em uma outra configuração, Ar2 é um m é 0 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. uma outra configuração, Ar2 é um tiadiazolilo, Em tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 é
grupo grupo grupo grupo
Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 é
;HRA
Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 é 38
Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 é
-HRa)r
Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Arx é um grupo tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 é ó·™
Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 0 e Ar2 é
e R8 é -alquilo (Ci-Ce) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci — 39
Ce) é um grupo rso-propilo. Em uma outra configuração, a alquilo (Ci-Cõ) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ar3 é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ar3 é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo.
Em uma outra configuração, Ar3 é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo.
Em uma outra configuração, Arx é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. 40
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é I -j“(Ra)q
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ar! é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é 41
r
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, rél, mél, R3 é -CH3 e Ar2 é
(Re)r
J e Rs é -alquilo (Ci-Cõ) · Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Οχ-Οε) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, rél, mél, R3 é -CH3 e Ar2 é
e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, 42 rél, mél, R3 é -CH3 e Ar2 é
e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição - para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração , -halo é : -F e é substituído na posição - para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, i—1 u < é um grupo pirazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 1, r3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é UtfUUk C ^J-Wq Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é 43 Em pirazinilo, m
Em pirazinilo, m
Em pirazinilo, m
Em pirazinilo, m
Em pirazinilo, m
-(í% uma outra configuração, Ari é um é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
uma outra configuração, Ari é um é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
(R8)s uma outra configuração, Ar2 é um é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
uma outra configuração, é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Ari é um grupo grupo grupo grupo
r uma outra configuração, Ar2 é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é ΛήπΛQ-(Re)' é um grupo 44
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
e R8 é -alquilo (Ci-C6) · Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cõ) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci — C6) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (C1-C6) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma 45 outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo. 45
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é —CH3 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo • Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benz oxazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo
Em uma outra configuração, Ari é pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é li 7r(R8>,
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Em
U^rj—(Ra)s uma outra configuração,
Ari é um grupo 46 46 pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar 2 é
Em pirimidinilo,
Em pirimidinilo,
Em pirimidinilo,
Em pirimidinilo,
uma outra configuração, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Ari é um grupo
uma outra configuração, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Ari é um grupo
uma outra configuração, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Ari é um grupo
uma outra configuração, Ari rél, mél, R3 é -CH3 e Ar2 é é um grupo
e R8 é -alquilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cõ) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para 47 do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cç) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a-alquilo (Ci-Cô) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Arx é um grupo pirimidinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
e Rs é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é (Fórmula) e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 1, R3 e —CH3 e Ar 2 é um grupo benzotiazolilo • Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benz oxazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 1, R3 e —CH3 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. 48 Em piridazinilo, uma outra configuração, Ari é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupo
Em piridazinilo, uma outra configuração, Ari é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupo
Em piridazinilo, uma outra configuração, Ar! é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupo
Em piridazinilo, uma outra configuração, Ar! é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupo
Em piridazinilo, uma outra configuração, Ari é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupo
Em piridazinilo, uma outra configuração, Arx é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupo 49
Re)r
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é j (Ra)r Ò
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
e R8 é -alquilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração a -alquilo (Ci-Cô) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cõ) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci~ Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci — Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ar! é um grupo piridazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
“1 (Re)r e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Arx é um grupo 50 50 piridazinilo, rél, mél, R3 é -CH3 e Ar2 é
e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do
grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição - para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 1, R3 é —CH3 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo 1 e Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 1, R3 é —CH3 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é 51 Em tiadiazolilo,
Em tiadiazolilo,
Em tiadiazolilo,
Em tiadiazolilo,
Em tiadiazolilo,
uma outra configuração, Ari é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é(Ra)s uma outra configuração, Ari é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupo
grupo
N
(Re), uma outra configuração, Ari é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
uma outra configuração, Ari é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
uma outra configuração, Ari é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é nwn T-(Ra), grupo grupo grupo 52
Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
e R8 é -alquilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci~ Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cõ) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (C1-C6) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, - 53 halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo. 4.2 COMPOSTOS DE NITRO(CIANO)VINILPIPERAZINA DE FÓRMULA (II) A presente invenção abrange adicionalmente Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (II)
OD onde Ari, Ar2, R3, R4, e m são definidos acima para os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (II).
Em uma configuração, Ari é um grupo piridilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo.
Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo tiadiazolilo.
Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo benzoimidazolilo.
Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo 54 benzotiazolilo. grupo
Em uma outra configuração, Ar2 é um benzoxazolilo.
Em uma outra configuração, Ar2 é
(RS)s
Em uma outra configuração, Ar2 é >AfUUl
Em uma outra configuração, Ar2 é iftFUVt X(R8)q
Em uma outra configuração, Ar2 é
(Re)r
Em uma outra configuração, Ar2 é
Em uma
outra configuração,
Ar 2 é
Em uma outra configuração, Ar2 é 55
Em uma outra configuração, m é 0 Em uma outra configuração, m é 1. Em uma outra configuração, m é 2 . Em uma outra configuração, n é 0 . Em uma outra configuração, n é 1. Em uma outra configuração, n é 2 . Em uma outra configuração, n é 3. Em uma outra configuração, P é 0 . Em uma outra configuração, P é 1. Em uma outra configuração, P é 2 . Em uma outra configuração, r é 0 Em uma outra configuração, r é 1. Em uma outra configuração, r é 2 . Em uma outra configuração, r é 3. Em uma outra configuração, r é 4 . Em uma outra configuração, r é 5. Em uma outra configuração, q é 0 . Em uma outra configuração, q é 1. Em uma outra configuração r Em uma outra configuração, q é 3. Em uma outra configuração, q é 4 . Em uma outra configuração, q é 5. Em uma outra configuração, q é 6. Em uma outra configuração, s é 0 . Em uma outra configuração, s é 1. Em uma outra configuração, s é 2 . Em uma outra configuração, s é 3. Em uma outra configuração, s é 4 . Em uma outra configuração, Ri é Em uma outra configuração, Ri é 56
Em uma outra configuração, Ri é -Cl. Em uma outra configuração, Ri é -Br. Em uma outra configuração, Ri é -I. Em uma outra configuração, Ri é -F. Em uma outra configuração, Ri é -CH3. Em uma outra configuração, Ri é -CN. Em uma outra configuração, Ri é -N02. Em uma outra configuração, Ri é -OH. Em uma outra configuração, Ri é -OCH3. Em uma outra configuração, Ri é -NH2. Em uma outra configuração, Ri é -C(halo)3. Em uma outra configuração, Ri é -CH(halo)2 . Em uma outra configuração, Ri é -CH2 (halo) . Em uma outra configuração, Ri é -CF3. Em uma outra configuração, n ou p é 1 e R2 é -CN ou Em uma -NO2. outra configuração / n ou p é 1 e alquilo (C1-C10) , -alquenilo (C2-Ci0) , -alquinilo (C2-Ci0) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalquenilo (C5-C8) , bicicloalquenilo (C8-Ci4) , -tricicloalquenilo (C8-Ci4) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros) , cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais qrupos R5.
Em uma outra configuração, noupéleR2é-fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (5 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos Rô.
Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -halo, -OH, -NH2, -CN ou -no2
Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -alquilo (C1-C10) , -alquenilo (C2-Cio) , -alquinilo (C2-Cio) , cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalquenilo (C5-C10) , 57 bicicloalquenilo (C8-C14) , -tricicloalquenilo (C8-C14) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros) , cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais qrupos R5.
Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (5 a 10 membros) , cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos Rg.
Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -alquilo (C1-C10) .
Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -alquilo (C1-C10) , e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R).
Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -alquilo (C1-C10) , e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S).
Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -CH3.
Em uma outra configuração, m é 1, R3 é -CH3, e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R).
Em uma outra configuração, m é 1, R3 é -CH3, e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S).
Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -halo.
Em uma outra configuração, m é 1, R3 é -Cl.
Em uma outra configuração, m é 1, R3 é -Br.
Em uma outra configuração, m é 1, R3 é -I.
Em uma outra configuração, m é 1, R3 é -F.
Em uma outra configuração, R4 é -H.
Em uma outra configuração, R4 é -CN.
Em uma outra configuração, R4 é -alquilo C(0)0(Ci- C4)
Em uma outra configuração, R4 é -alquilo C (0)NH( (Ci-C4) ) . 58 58 Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo benzotiazolilo e s é 1. Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo benzoimidazolilo e s é 1. Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo benzoxazolilo e s é 1.
Em uma outra configuração, Ar2 é
(Rs)s e s é 1.
Em uma outra configuração, Ar2 é
e s é 1.
Em uma outra configuração, Ar2 é
-r(Re)r e r é 1.
Em uma outra configuração, Ar2 é
Em uma outra configuração, Ar2 é 59 (Ra)r e r é 1.
Em uma outra configuração, Ar2 é
e r é 1.
Em uma outra configuração, Ar2 é
r e r é 1.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo.
Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo.
Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é ΛΛΛΛ
Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é 60
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é
61
Em uma outra configuração, Arx é um grupo piridilo, r é 1, m é 0 e Ar2 é
e R8 é -alquilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cê) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci~ Cs) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, - 62 halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Arx é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo. Em uma outra configuração, Arx é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo. Em uma outra configuração, Arx é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. Em uma outra configuração, Arx é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é 63
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 0 e Ar2 é
e R8 é -alguilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para 64 do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
e Rs é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
e Rs é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo 65 pirimidinilo, Em pirimidinilo,
Em pirimidinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. uma outra configuração, Ari é um m é 0 e Ar2 é lAnnn|^S-(R8)q uma outra configuração, Ari é um m é 0 e Ar2 é grupo grupo
Em pirimidinilo, uma outra configuração, Ar! é um m é 0 e Ar2 é grupo
Em pirimidinilo, uma outra configuração, Ari é um m é 0 e Ar2 é grupo
Em pirimidinilo, uma outra configuração, Ari é um m é 0 e Ar2 é grupo
r
Em pirimidinilo, uma outra configuração, Ari é um m é 0 e Ar2 é grupo 66 Em pirimidinilo,
Em pirimidinilo, ιΛΛΠΛ
r uma outra configuração, m é 0 e Ar2 é
Ari é um grupo
uma outra configuração, r é 1, m é 0 e Ar2 é
Ari é um grupo
X-(Rs)r e R8 é -alquilo (Ci—C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Οχ-Οε) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci~Ce) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci — Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
<FtS)r e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo. é um grupo
Em uma outra configuração, Ari 67 pirimidinilo, r é 1, m é 0, Ar2 é 67
(Re)r e Rs é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Arx é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo.
Em uma outra configuração, Arx é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 é
(Ra), 68 Em piridazinilo, uma outra configuração, m é 0 e Ar2 é
Ari é um grupo
(Re)s
Em piridazinilo, uma outra configuração, m é 0 e Ar2 é
Ar! é um grupo
(Re)s
Em piridazinilo, uma outra configuração, Ar2 é um m é 0 e Ar2 é grupo
Em piridazinilo,
Em piridazinilo,
Em piridazinilo, uma outra configuração, Ari é um m é 0 e Ar2 é (Rs)r É uma outra configuração, Ar2 é um m é 0 e Ar2 é (Re)r uma outra configuração, Ar2 é um r é 1, m é 0 e Ar2 é
grupo grupo grupo 69 69
y e Rg -alquilo (Ci-C6) · Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci~Ce) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Οδ) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
e Rg é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
e Rg é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra 70 configuração, -halo e -I e grupo fenilo. Em uma outra outra configuração, -halo é para do grupo Em tiadiazolilo, Em tiadiazolilo, Em tiadiazolilo, Em tiadiazolilo, fenilo. uma outra m é 0 e Ar2 é uma outra m é 0 e Ar2 é uma outra m é 0 e Ar2 é uma outra m é 0 e Ar2 é é substituído na posição -para do configuração, -halo é -F. Em uma -F e é substituído na posição - configuração, Ar2 é um grupo um grupo benzotiazolilo. configuração, Ar2 é um grupo um grupo benzoxazolilo. configuração, Ar2 é um grupo um grupo benzoimidazolilo. configuração, Ar2 é um grupo
Em tiadiazolilo, uma outra m é 0 e Ar2 é configuração, Ar2 é um grupo
Em tiadiazolilo, uma outra m é 0 e Ar2 é configuração, Ar2 é um grupo
Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 é lAflAft
71 Em tiadiazolilo, uma outra configuração, m é 0 e Ax2 é
Ari é um grupo
ifUyVL (Re)r
Ai
O
Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 0 e Ar2 é
II (Re)r e R8 é -alquilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cõ) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci~ Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo. é um grupo
Em uma outra configuração, Ari 72 tiadiazolilo, r é 1, m é 0, Ar2 é 72
<FWr e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 0, Ar2 é
e Rs é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo e -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo.
Em uma outra configuração, Ar3 é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo.
Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é 73
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é r <RS)
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é s
Em uma outra configuração, Arx é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
s
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
JUWL "jj (^s)r 74
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, rél, mél, R3 é -CH3 e Ar2 é
e R8 é -alquilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cõ) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Cg) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci~ Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, rél, mél, Rsé -CH3 e Ar2 é
e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, rél, mél, R3 é -CH3, Ar2 é 75
e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição - para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
76 Em pirazinilo, m uma outra configuração, Ari é um é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupo
ifUUUL
Em pirazinilo, m uma outra configuração, Ari é um é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupo
Em pirazinilo, m uma outra configuração, Ar2 é um é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupo
Em pirazinilo, m uma outra configuração, Ar2 é um é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupo
Em pirazinilo, m uma outra configuração, Ar2 é um é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupo
Em pirazinilo, r uma outra configuração, Ar2 é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é é um grupo 77
e R8 é -alquilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Cq-C6) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Cq-Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3, Ar2 é
Em uma outra e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. 78 configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benz oxazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 e —CH3 e Ar 2 é um grupo benzoimidazol ilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é trvwi r^-(Ra)q
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é 79 inruvi
s
Em pirimidinilo, uma outra configuração, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Ari é um grupo
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é ιΛινν\ <Ra)t
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
-HFtór e R8 é -alquilo (CR-Ce) . Em uma outra configuração, a -alquilo (CR-Ce) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (CR-Ce) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (CR- 80 C6) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3, Ar2 é
e Rs é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição - para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridazinilo, m é 1, R3 e —CH3 e Ar 2 é um grupo benzotiazolilo • Em uma outra configuração, <—1 rfi é um grupo piridazinilo, m é 1, R3 é - -CH3 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo 81 piridazinilo, benzoimidazol Em piridazinilo, m ilo. uma m é , R3 é -CH3 outra configuração, R3 é -CH3 e Ar2 é é 1 e Ar 2 é um grupo
Ari é um grupo 1
Em piridazinilo, uma outra configuração, Ari é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupo
Em piridazinilo, uma outra configuração, Ar2 é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupo
Em piridazinilo, uma outra configuração, Ar2 é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupo
Em piridazinilo, uma outra configuração, Ar2 é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupo
Em piridazinilo, uma outra configuração, Ar2 é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupo 82 82 η-W Γ Ò
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
e R8 é -alquilo (Ci-C6) · Em uma outra configuração a -alquilo (Ci-C6) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
I TpRe)r e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo. é um grupo
Em uma outra configuração, Ar3 83 piridazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3, Ar2 é 83
e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do
-KHs), grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é - -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição - para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo 1 e Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 1, R3 é —CH3 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo. Em uma outra configuração, Arj é um grupo tiadiazolilo, m é 1, R3 e —CH3 e Ar 2 é um grupo benzoimidazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Ari é um grupo
Em uma outra configuração, tiadiazolilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é 84
Em tiadiazolilo, uma outra configuração, Ari é um grupo m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Em tiadiazolilo, uma outra configuração, Ari é um grupo m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Em tiadiazolilo, uma outra configuração, Arx é um grupo m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é ΛΛΛΛ,
Em tiadiazolilo, uma outra configuração, Ari é um grupo m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
Em tiadiazolilo, uma outra configuração, Ari é um grupo m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
85
Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é 85
1 e Rs é -alquilo (C1-C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Cq-Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Cq-Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci~Ce) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é
(Ra)r e Re é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.
Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3, Ar2 é k/χΠΛΛ·
e R3 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, - 86 halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo. 4.3 COMPOSTOS DE NITRO(CIANO)VINILPIPERAZINA DE FÓRMULAS (I) E (II)
Certos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ter centros assimétricos e, portanto, existir em diferentes formas enantioméricas e diastereômicas. Esta invenção se refere ao uso de todos os isômeros e estereoisômeros óticos dos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina, e misturas destes, e a todas composições farmacêuticas e métodos para a preparação de medicamentos para tratamento que possam empregar ou conter os mesmos.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina têm uma ligação dupla à qual está ligado um grupo R4 e um grupo AR2-NH-, cada um dos quais pode ser cis ou trans em relação ao outro. Consequentemente, a presente invenção abrange Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina nos quais o grupo R4 e o grupo Ar2-NH- são cis entre si, Compostos de Nitro (ciano) vinilpiperazina nos quais o grupo R4 e o grupo Ar2-NH- são trans entre si, e todas as misturas destes. As Fórmulas (I) e (II) objetivam abranger: (i) Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina nos quais o grupo R4 e o grupo Ar2-NH- são trans entre si, (ii) Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina nos quais o grupo R4 e o grupo Ar2-NH- são cis entre si, e (iii) todas as misturas destes.
Nos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina cada R3 pode ser anexado a qualquer carbono do anel de piperazina. Em uma configuração, os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina têm apenas um grupo R3, isto é, 87 m = 1, e aquele grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo. Em uma outra configuração, o Composto de
Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, e aquele grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) .
Em uma outra configuração, dois grupos R3 são anexados a um único átomo de carbono do anel de piperazina. Em uma outra configuração, um grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo e um outro grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) .
Em uma outra configuração, o Composto de
Nitro(ciano)vinilpiperazina possui dois grupos R3, isto é, m=2, cada um sendo anexado a um átomo de carbono diferente adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo. Em uma outra configuração, o Composto de
Nitro(ciano)vinilpiperazina possui dois grupos R3, cada um sendo anexado a um átomo de carbono diferente adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C(CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) .
Em uma configuração, onde o Composto de
Nitro(ciano)vinilpiperazina possui um ou dois grupos R3, um átomo de carbono ao qual um grupo R3 está anexado possui a configuração (R). Em uma outra configuração, onde o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina possui um ou dois grupos R3, um átomo de carbono ao qual o grupo R3 está anexado possui a configuração (S) . Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina possui um ou dois grupos R3, e 88 pelo menos um dos átomos de carbono ao qual um grupo R3 está anexado possui a configuração (R). Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, e pelo menos um dos átomos de carbono ao qual um grupo R3 está anexado possui a configuração (S).
Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina possui um ou dois grupos R3, um grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, e o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) . Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -alquilo (C1-C4) não substituída ou substituída por um ou mais grupos halo. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado ao átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R), e R3 é -CH3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado ao átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -CF3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro (ciano) vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado ao átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o 89 grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é - CH2CH3.
Em uma outra configuração, o Composto de Nitro (ciano) vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , e o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) . Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo - C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R), e R3 é -alquilo (C1-C4) não substituída ou substituída por um ou mais grupos halo. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C(CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -CH3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo - C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R), e R3 é -CF3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro (ciano) vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -CH2CH3.
Em uma outra configuração, o Composto de Nitro (ciano) vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo 90 de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, e o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) . Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) , e R3 é -alquilo (C1-C4) não substituída ou substituída por um ou mais grupos halo. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S), e R3 é -CH3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado ao átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) , e R3 é -CF3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) , e R3 é -CH2-CH3.
Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , e o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) . Em uma outra 91 configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo - C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (NO2) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) , e R3 é -alquilo (C1-C4) não substituída ou substituída por um ou mais grupos halo. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C(CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) , e R3 é -CH3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo - C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S), e R3 é -CF3. Em uma outra configuração, o Composto de
Nitro (ciano) vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S), e R3 é -CH2CH3.
Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, e o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) . Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está 92 na configuração (R) , e R3 é -alquilo (C1-C4) não substituída ou substituída por um ou mais grupos halo. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R), e R3 é -CH3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -CF3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -CH2CH3.
Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C(CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , e o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R). Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C(CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (NO2) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R), e R3 é -alquilo (C4-C4) não substituída ou substituída por um ou mais grupos halo. Em uma outra configuração, o Composto de
Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo 93 R.3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C(CN) (R4) ou grupo - C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R), e R3 é -CH3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -CF3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C(CN) (R4) ou grupo - C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -CH2CH3.
Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, e o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) . Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) , e R3 é -alquilo (C4-C4) não substituída ou substituída por um ou mais grupos halo. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, um grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S), e R3 é -CH3. Em uma outra configuração, 94 o Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado ao átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) , e R3 é -CF3. Em uma outra configuração, o Composto de
Nitro (ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -CH2-CH3.
Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(ΝΗΑΓ2) =C(CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (NO2) (R4) , e o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S). Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S), e R3 é -alquilo (Ci~C4) não substituída ou substituída por um ou mais grupos halo. Em uma outra configuração, o Composto de
Nitro (ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2)=C(CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (NO2) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S), e R3 é -CH3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo - C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (NO2) (R4) , o carbono ao 95 qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S), e R3 é -CF3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C(CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (NO2) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -CH2CH3.
As ligações representadas por uma linha no Composto de Nitro(ciano) 1vinilpiperazina de Fórmula (I) e Fórmula (II) significam que 0 grupo R4 e 0 grupo Ar2- NH- podem ser cis entre si, trans entre si ou uma mistura de isômeros cis- e trans-.
4.4 COMPOSTOS DE NITRO(CIANO)VINILPIPERAZINA
ILUSTRATIVOS
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina ilustrativos estão listados nas Tabelas 1-7.
Para a estrutura química ilustrada, por exemplo, no cabeçalho de cada uma das Tabelas 1-7, a é independentemente 0 ou 1. Quando a = 0, o grupo na posição "a" é -H. Quando a = 1, o grupo na posição "a" (Rsa) é diferente de -H, isto é, é Rs.
Tabela 1
(III) 96 e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, onde:
Composto A.ri R-8a A.1 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butilo A.2 (a, b, c & d) -2- (3-cloropiridilo) -iso-butilo A3 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -sec-butilo A.4 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -ciclohexilo A5 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butoxi A6 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propoxi A7 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -cf3 A8 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -ocf3 A9 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -Cl AIO (a, b, c & d) -2- (3-cloropiridilo) -Br All (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -I A12 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -n-butilo A13 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo A14 (a, b, c & d) -2- (3-cloropiridilo) -iso-propilo A15 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butilo A16 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-butilo A17 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -sec-butilo A18 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -ciclohexilo A19 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butoxi A20 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propoxi A21 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -cf3 A.22 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -ocf3 97 Α23 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropiridilo) -Cl Α24 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -Br Α.25 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -I Α26 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropiridilo) -n-butilo Α.27 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-propilo Α.28 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propilo Α29 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butilo Α30 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo Α31 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -sec-butilo Α32 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -ciclohexilo Α.33 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butoxi Α34 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propoxi Α35 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -cf3 Α36 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -ocf3 Α37 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -Cl Α38 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -Br Α39 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -I Α40 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo Α41 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo Α42 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propilo Α43 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -terc-butilo Α44 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-butilo Α45 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -sec-butilo Α46 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -ciclohexilo Α47 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -terc-butoxi 98 Ά.48 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propoxi Α.49 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -cf3 Α.50 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -ocf3 Α.51 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -Cl Α.52 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -Br Α.53 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -I Α54 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-butilo Α55 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo Α56 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propilo Α57 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butilo Α58 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-butilo Α59 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -sec-butilo Α.60 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ciclohexilo Α.61 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butoxi A. 6 2 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propoxi A63 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -cf3 A64 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ocf3 A65 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Cl Αββ (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Br A67 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -I A68 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-butilo A69 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-propilo A70 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propilo A71 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butilo Kl 2 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-butilo 99 Α73 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -sec-butilo Α.74 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -ciclohexilo Α.75 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -terc-butoxi Α.76 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -iso-propoxi Α.77 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -cf3 Α.78 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -ocf3 Α.79 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -Cl Α80 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -Br Α.81 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -I Α.82 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -n-butilo Α.83 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -n-propilo Α.84 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-propilo Α.85 (a, b, c & d) -2- (3-nitropiridilo) -terc-butilo Α86 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo Α87 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -sec-butilo Α88 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -ciclohexilo Α89 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butoxi Α.90 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propoxi A. 91 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -cf3 A92 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -ocf3 A.93 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -Cl A.94 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -Br A.95 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -I A.96 (a, b, c & d) -2- (3-nitropiridilo) -n-butilo A97 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo 100 Α98 (a, b, c & d) -2- (3-nitropiridilo) -iso-propilo Α99 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butilo Α100 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-butilo AI 01 (a, b, c & d) -2- (3-cianopiridilo) -sec-butilo A102 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -ciclohexilo A103 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butoxi AIO 4 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propoxi A105 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -cf3 AIO 6 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -ocf3 AIO 7 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -Cl AIO 8 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -Br AIO 9 (a, b, c & d) -2- (3-cianopiridilo) -I A110 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -n-butilo Alll (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -n-propilo A112 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propilo A113 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butilo AI 14 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo A115 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -sec-butilo AI 16 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -ciclohexilo A117 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butoxi AI 18 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propoxi A119 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -cf3 A120 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -ocf3 A121 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -Cl A122 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -Br 101 Ά.123 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -I Α124 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo Α125 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo AI 2 6 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propilo A127 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -terc-butilo A128 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-butilo A129 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -sec-butilo A130 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -ciclohexilo A131 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -terc-butoxi A132 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-propoxi A133 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -cf3 A134 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -ocf3 A135 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -Cl A136 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -Br A137 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -I A138 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -n-butilo A139 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -n-propilo AI 40 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-propilo A141 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butilo AI 4 2 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo A143 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -sec-butilo AI 4 4 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclohexilo A145 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butoxi AI 4 6 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -is o-propoxi A147 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -cf3 102 Ά.148 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ocf3 AI 4 9 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Cl A150 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Br A151 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -I A152 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-butilo A.153 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-propilo A.154 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propilo A.155 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butilo A156 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo A157 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo A158 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclohexilo A159 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butoxi A160 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propoxi A161 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 AI 62 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ocf3 AI 63 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl A164 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Br AI 65 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -I A166 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo A167 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-propilo A168 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propilo A169 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butilo A170 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-butilo A171 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -sec-butilo AI 7 2 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ciclohexilo 103 Α173 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butoxi Α174 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propoxi Α.175 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -cf3 Α176 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ocf3 Α.177 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Cl Α.178 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Br Α179 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -I Α180 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-butilo AI 81 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-propilo Α182 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propilo Α183 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butilo AI 8 4 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-butilo Α185 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -sec-butilo AI 8 6 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -ciclohexilo Α187 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butoxi Α188 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propoxi Α189 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -cf3 Α190 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -ocf3 Α.191 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -Cl AI 92 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -Br AI 93 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -I A194 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-butilo AI 95 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-propilo A196 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propilo A197 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butilo 104 Α.198 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-butilo Α.199 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo Α200 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -ciclohexilo Α.201 (a, b, c & d) -2- (3-metilpirazinilo) -terc-butoxi Ά.202 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propoxi Α.203 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -cf3 Α204 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -ocf3 Α205 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -Cl Α206 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -Br Α207 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -I Α.208 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-butilo Α209 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-propilo Α.210 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propilo Α211 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butilo Α.212 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-butilo Α.213 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -sec-butilo Α214 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropirazinilo) -ciclohexilo Α215 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butoxi Α.216 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propoxi Α217 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -cf3 Α.218 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ocf3 Α.219 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Cl Α.220 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Br Α221 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -I Α.222 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-butilo 105 Ά.223 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-propilo Α224 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propilo Α.225 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butilo Α226 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo Ά.227 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -sec-butilo Α.228 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclohexilo Ά.229 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butoxi Α230 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propoxi Ά231 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -cf3 Α232 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ocf3 Α233 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl Α.234 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Br Α.235 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -I Α.236 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo Α.237 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo Α.238 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propilo Α239 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butilo Α240 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-butilo Α241 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo Α242 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclohexilo Α.243 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butoxi Α244 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propoxi Α245 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -cf3 Α.246 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ocf3 Α.247 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl 106 Ά248 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Br Α249 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -I Α.250 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-butilo Α.251 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo Α.252 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propilo Α.253 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butilo Α254 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-butilo Α255 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -sec-butilo Α256 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ciclohexilo Α257 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butoxi Α258 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propoxi Α259 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -cf3 Α.260 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ocf3 Α.261 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Cl Α.262 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Br Α.263 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -I Α.264 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-butilo Α.265 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-propilo Α.266 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propilo Α267 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butilo Α.268 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo Α.269 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo Α270 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ciclohexilo Α271 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butoxi Α.272 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -is o-propoxi 107 Α.273 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) CO h 0 1 Α.274 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ocf3 Α.275 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Cl Α.276 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Br Α.277 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -I Α.278 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-butilo Α.279 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-propilo Α280 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propilo Α.281 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butilo Α.282 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo Α.283 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -sec-butilo Α.284 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclohexilo Α.285 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butoxi Α.286 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propoxi Α.287 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -cf3 Α.288 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ocf3 Α289 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Cl Α.290 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br Α.291 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -I Α.292 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo Α.293 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo Α.294 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propilo Α.295 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butilo Α.296 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-butilo Α.297 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -sec-butilo 108 A298 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ciclohexilo A.299 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butoxi A.300 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propoxi A.301 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -cf3 A.302 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -OCF3 A.303 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Cl A.304 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Br Ά305 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -I A.306 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-butilo Ά307 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-propilo A.308 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propilo "a" significa que R3 é-H. \\ b" significa que R3 é -CH3 e que 0 Composto de Nitro (ciano )vinilpiperazina é racêmico. \\ c" significa que R3 é -CH3 e que 0 átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R). \\ d" significa que R3 é -CH3 e que 0 átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).
Tabela 2
e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, onde: 109
Composto Ari R-8a Bl (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butilo B2 (a, b, c & d) -2- (3-cloropiridilo) -iso-butilo B3 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -sec-butilo B4 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -ciclohexilo B5 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butoxi B6 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propoxi B7 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -cf3 B8 (a, b, c & d) -2- (3-cloropiridilo) -ocf3 B9 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -Cl B10 (a, b, c & d) -2- (3-cloropiridilo) -Br Bll (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -I B12 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -n-butilo B13 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo B14 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propilo B15 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butilo B16 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-butilo B17 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -sec-butilo B18 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropiridilo) -ciclohexilo B19 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butoxi B20 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propoxi B21 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -cf3 B22 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -ocf3 B23 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -Cl B24 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -Br 110 Β25 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropiridilo) -I Β26 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-butilo Β27 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-propilo Β28 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropiridilo) -iso-propilo Β29 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butilo Β30 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo Β31 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -sec-butilo Β32 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -ciclohexilo Β33 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butoxi Β34 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propoxi Β35 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -cf3 Β36 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -ocf3 Β37 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -Cl Β38 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -Br Β39 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -I Β40 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo Β41 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo Β42 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propilo Β43 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -terc-butilo Β44 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-butilo Β45 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -sec-butilo Β46 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -ciclohexilo Β47 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -terc-butoxi Β48 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -is o-propoxi Β49 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -cf3 111 Β50 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -ocf3 Β51 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -Cl Β52 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -Br Β53 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -I Β54 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-butilo Β55 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo Β56 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propilo Β57 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butilo Β58 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-butilo Β59 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -sec-butilo Β60 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ciclohexilo Β61 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butoxi Β62 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propoxi Β63 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -cf3 Β64 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ocf3 Β65 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Cl Β66 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Br Β67 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -I Β68 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-butilo Β69 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-propilo Β70 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propilo Β71 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butilo Β72 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-butilo Β73 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -sec-butilo Β74 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -ciclohexilo 112 Β75 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -terc-butoxi Β76 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -iso-propoxi Β77 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -cf3 Β78 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -ocf3 Β79 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -Cl Β80 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -Br Β81 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -I Β82 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -n-butilo Β83 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -n-propilo Β84 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-propilo Β85 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butilo Β86 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo Β87 (a, b, c & d) -2- (3-nitropiridilo) -sec-butilo Β88 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -ciclohexilo Β89 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butoxi Β90 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propoxi Β91 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -cf3 Β92 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -ocf3 Β93 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -Cl Β94 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -Br Β95 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -I Β96 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -n-butilo Β97 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo Β98 (a, b, c & d) -2- (3-nitropiridilo) -iso-propilo Β99 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butilo 113 Β100 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-butilo ΒΙΟΙ (a, b, c & d) -2- (3-cianopiridilo) -sec-butilo B102 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -ciclohexilo B103 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butoxi B104 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propoxi B105 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -cf3 B106 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -ocf3 B107 (a, b, c & d) -2- (3-cianopiridilo) -Cl B108 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -Br B109 (a, b, c & d) -2- (3-cianopiridilo) -I B110 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -n-butilo Blll (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -n-propilo B112 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propilo B113 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butilo B114 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo B115 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -sec-butilo B116 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -ciclohexilo B117 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butoxi B118 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propoxi B119 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -cf3 B120 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -ocf3 B121 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -Cl B122 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -Br B123 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -I B124 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo 114 Β125 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo Β126 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propilo Β127 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -terc-butilo Β128 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-butilo Β129 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -sec-butilo Β130 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -ciclohexilo Β131 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -terc-butoxi Β132 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-propoxi Β133 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -cf3 Β134 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -ocf3 Β135 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -Cl Β136 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -Br Β137 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -I Β138 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -n-butilo Β139 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -n-propilo Β140 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-propilo Β141 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butilo Β142 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo Β143 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -sec-butilo Β144 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclohexilo Β145 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butoxi Β146 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propoxi Β147 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) cf3 Β148 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ocf3 Β149 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Cl 115 Β150 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Br Β151 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -I Β152 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-butilo Β153 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-propilo Β154 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propilo Β155 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butilo Β156 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo Β157 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo Β158 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclohexilo Β159 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butoxi Β160 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propoxi Β161 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 Β162 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ocf3 Β163 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl Β164 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Br Β165 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -I Β166 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo Β167 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-propilo Β168 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propilo Β169 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butilo Β170 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-butilo Β171 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -sec-butilo Β172 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ciclohexilo Β173 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butoxi Β174 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -is o-propoxi 116 Β175 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) co h 0 1 Β176 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ocf3 Β177 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Cl Β178 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Br Β179 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -I Β180 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-butilo Β181 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-propilo Β182 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propilo Β183 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butilo Β184 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-butilo Β185 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -sec-butilo Β186 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -ciclohexilo Β187 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butoxi Β188 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propoxi Β189 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -cf3 Β190 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -ocf3 Β191 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -Cl Β192 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -Br Β193 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -I Β194 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-butilo Β195 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-propilo Β196 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propilo Β197 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butilo Β198 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-butilo Β199 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo 117 Β200 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -ciclohexilo Β201 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butoxi Β202 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propoxi Β203 (a, b, c & d) -2- (3-metilpirazinilo) -cf3 Β204 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -ocf3 Β205 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -Cl Β206 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -Br Β207 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -I Β208 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-butilo Β209 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-propilo Β210 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propilo Β211 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butilo Β212 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-butilo Β213 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -sec-butilo Β214 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ciclohexilo Β215 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butoxi Β216 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropirazinilo) -iso-propoxi Β217 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -cf3 Β218 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ocf3 Β219 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Cl Β220 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Br Β221 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -I Β222 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-butilo Β223 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-propilo Β224 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propilo 118
Β225 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butilo Β226 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo Β227 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -sec-butilo Β228 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclohexilo Β229 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butoxi Β230 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propoxi Β231 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -cf3 Β232 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ocf3 Β233 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl Β234 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Br Β235 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -I Β236 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo Β237 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo Β238 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propilo Β239 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butilo Β240 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-butilo Β241 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo Β242 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclohexilo Β243 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butoxi Β244 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propoxi Β245 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -cf3 Β246 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ocf3 Β247 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl Β248 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Br Β249 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -I 119 Β250 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-butilo Β251 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo Β252 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propilo Β253 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butilo Β254 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-butilo Β255 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -sec-butilo Β256 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ciclohexilo Β257 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butoxi Β258 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propoxi Β259 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -cf3 Β260 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ocf3 Β261 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Cl Β262 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Br Β263 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -I Β264 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-butilo Β265 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-propilo Β266 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propilo Β267 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butilo Β268 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo Β269 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo Β270 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ciclohexilo Β271 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butoxi Β272 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -is o-propoxi Β273 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -cf3 Β274 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ocf3 120 Β275 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Cl Β276 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Br Β277 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -I Β278 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-butilo Β279 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-propilo Β280 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propilo Β281 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butilo Β282 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo Β283 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -sec-butilo Β284 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclohexilo Β285 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butoxi Β286 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propoxi Β287 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -cf3 Β288 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ocf3 Β289 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Cl Β290 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br Β291 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -I Β292 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo Β293 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo Β294 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propilo Β295 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butilo Β296 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-butilo Β297 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -sec-butilo Β298 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ciclohexilo Β299 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butoxi 121 B300 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propoxi B301 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -CF3 B302 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -OCF3 B303 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Cl B304 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Br B305 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -I B306 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-butilo B307 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-propilo B308 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propilo "a" significa que R3 é-H. "b" significa que R3 é -CH3 e que o Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina é racêmico. "c" significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R) . "d" significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S) . Tabela 3
(V) e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, onde:
Composto Ari R.8a Cl (a, b, c & d) -2- (3-cloropiridilo) -terc-butilo 122 C2 (a, b, c & d) -2- (3-cloropiridilo) -iso-butilo C3 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -sec-butilo C4 (a, b, c & d) -2- (3-cloropiridilo) -ciclohexilo C5 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butoxi C6 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propoxi C7 (a, b, c & d) -2- (3-cloropiridilo) -cf3 C8 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -ocf3 C9 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -Cl CIO (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -Br Cll (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -I C12 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -n-butilo C13 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo C14 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propilo C15 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butilo C16 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropiridilo) -iso-butilo C17 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -sec-butilo C18 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -ciclohexilo C19 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropiridilo) -terc-butoxi C20 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropiridilo) -iso-propoxi C21 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -cf3 C22 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -ocf3 C23 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -Cl C24 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -Br C25 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -I C26 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-butilo 123 C27 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropiridilo) -n-propilo C28 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propilo C29 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butilo C30 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo C31 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -sec-butilo C32 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -ciclohexilo C33 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butoxi C34 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propoxi C35 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -cf3 C36 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -ocf3 C37 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -Cl C38 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -Br C39 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -I C40 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo C41 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo C42 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propilo C43 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -terc-butilo C44 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-butilo C45 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -sec-butilo C46 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -ciclohexilo C47 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -terc-butoxi C48 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propoxi C49 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -cf3 C50 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -ocf3 C51 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -Cl 124 C52 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -Br C53 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -I C54 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-butilo C55 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo C56 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propilo C57 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butilo C58 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-butilo C59 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -sec-butilo C60 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ciclohexilo C61 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butoxi C62 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propoxi C63 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -cf3 C64 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ocf3 C65 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Cl C66 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Br C67 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -I C68 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-butilo C69 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-propilo C70 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propilo C71 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butilo C72 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-butilo C73 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -sec-butilo C74 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -ciclohexilo C75 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butoxi C76 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -is o-propoxi 125 C77 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) co h 0 1 C78 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -ocf3 C79 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Cl C80 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Br C81 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -I C82 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -n-butilo C83 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -n-propilo C84 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-propilo C85 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butilo C86 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo C87 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -sec-butilo C88 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -ciclohexilo C89 (a, b, c & d) -2- (3-nitropiridilo) -terc-butoxi C90 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propoxi C91 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -cf3 C92 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -ocf3 C93 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -Cl C94 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -Br C95 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -I C96 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -n-butilo C97 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo C98 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propilo C99 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butilo C100 (a, b, c & d) -2- (3-cianopiridilo) -iso-butilo C101 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -sec-butilo 126 C102 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -ciclohexilo C103 (a, b, c & d) -2- (3-cianopiridilo) -terc-butoxi C104 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propoxi C105 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -cf3 C106 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -ocf3 C107 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -Cl C108 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -Br C109 (a, b, c & d) -2- (3-cianopiridilo) -I C110 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -n-butilo cm (a, b, c & d) -2- (3-cianopiridilo) -n-propilo C112 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propilo C113 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butilo C114 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo C115 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -sec-butilo C116 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -ciclohexilo C117 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butoxi C118 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propoxi C119 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -cf3 C120 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -ocf3 C121 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -Cl C122 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -Br C123 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -I C124 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo C125 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo C126 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propilo 127
C127 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -terc-butilo C128 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-butilo C129 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -sec-butilo C130 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -ciclohexilo C131 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -terc-butoxi C132 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-propoxi C133 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -cf3 C134 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -ocf3 C135 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -Cl C136 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -Br C137 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -I C138 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -n-butilo C139 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -n-propilo C140 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-propilo C141 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butilo C142 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo C143 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -sec-butilo C144 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclohexilo C145 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butoxi C146 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propoxi C147 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -cf3 C148 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ocf3 C149 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Cl C150 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Br C151 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -I 128 C152 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-butilo C153 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-propilo C154 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propilo C155 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butilo C156 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo C157 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo C158 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclohexilo C159 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butoxi C160 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propoxi C161 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 C162 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ocf3 C163 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl C164 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Br C165 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -I C166 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo C167 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-propilo C168 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propilo C169 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butilo C170 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-butilo C171 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -sec-butilo C172 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ciclohexilo C173 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butoxi C174 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -is o-propoxi C175 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -cf3 C176 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ocf3 129 C177 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Cl C178 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Br C179 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -I C180 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-butilo C181 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-propilo C182 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propilo C183 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butilo C184 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-butilo C185 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -sec-butilo C186 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -ciclohexilo C187 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butoxi C188 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propoxi C189 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -cf3 C190 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -ocf3 C191 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -Cl C192 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -Br C193 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -I C194 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-butilo C195 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-propilo C196 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propilo C197 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butilo C198 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-butilo C199 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo C200 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -ciclohexilo C201 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butoxi 130 C202 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propoxi C203 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -cf3 C204 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -ocf3 C205 (a, b, c & d) -2- (3-metilpirazinilo) -Cl C206 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -Br C207 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -I C208 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-butilo C209 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-propilo C210 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propilo C211 (a, b, c & d) -2-(3 — fluoropirazinilo) -terc-butilo C212 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-butilo C213 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -sec-butilo C214 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ciclohexilo C215 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butoxi C216 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propoxi C217 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -cf3 C218 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropirazinilo) -ocf3 C219 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Cl C220 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Br C221 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -I C222 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-butilo C223 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-propilo C224 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propilo C225 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butilo C226 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo 131 C227 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -sec-butilo C228 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclohexilo C229 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butoxi C230 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propoxi C231 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -cf3 C232 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ocf3 C233 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl C234 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Br C235 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -I C236 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo C237 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo C238 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propilo C239 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butilo C240 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-butilo C241 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo C242 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclohexilo C243 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butoxi C244 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propoxi C245 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -cf3 C246 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ocf3 C247 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl C248 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Br C249 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -I C250 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-butilo C251 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo 132 C252 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propilo C253 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butilo C254 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-butilo C255 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -sec-butilo C256 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ciclohexilo C257 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butoxi C258 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propoxi C259 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -cf3 C260 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ocf3 C261 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Cl C262 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Br C263 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -I C264 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-butilo C265 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-propilo C266 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propilo C267 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butilo C268 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo C269 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo C270 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ciclohexilo C271 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butoxi C272 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propoxi C273 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -cf3 C274 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ocf3 C275 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Cl C276 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Br 133 C277 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -I C278 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-butilo C279 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-propilo C280 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propilo C281 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butilo C282 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo C283 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -sec-butilo C284 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclohexilo C285 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butoxi C286 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propoxi C287 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -cf3 C288 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ocf3 C289 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Cl C290 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br C291 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -I C292 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo C293 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo C294 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propilo C295 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butilo C296 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-butilo C297 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -sec-butilo C298 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ciclohexilo C299 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butoxi C300 (a, b, c & d) -5-(4-fmorotiadiazolilo) -is o-propoxi C301 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -cf3 134 C302 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ocf3 C303 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Cl C304 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Br C305 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -I C306 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-butilo C307 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-propilo C308 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propilo \\ a" significa que R3 é- -H. \\ b" significa que R3 é -CH3 e que o Composto de Nitro (ciano )vinilpiperazina é racêmico. \\ c" significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R). w d" significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).
Tabela 4
(VI) e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, onde:
Composto Ari R-8a Dl (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butilo 135 D2 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-butilo D3 (a, b, c & d) -2- (3-cloropiridilo) -sec-butilo D4 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -ciclohexilo D5 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butoxi D6 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propoxi D7 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -cf3 D8 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -ocf3 D9 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -Cl D10 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -Br Dll (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -I D12 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -n-butilo D13 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo D14 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propilo D15 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butilo D16 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-butilo D17 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -sec-butilo D18 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropiridilo) -ciclohexilo D19 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butoxi D20 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propoxi D21 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -cf3 D22 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -ocf3 D23 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -Cl D24 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -Br D25 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -I D26 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-butilo 136 D27 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-propilo D28 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propilo D29 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butilo D30 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo D31 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -sec-butilo D32 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -ciclohexilo D33 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butoxi D34 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propoxi D35 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -cf3 D36 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -ocf3 D37 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -Cl D38 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -Br D39 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -I D40 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo D41 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo D42 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propilo D43 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -terc-butilo D44 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -iso-butilo D45 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -sec-butilo D46 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -ciclohexilo D47 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -terc-butoxi D48 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propoxi D49 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -cf3 D50 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -ocf3 D51 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -Cl 137 D52 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -Br D53 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -I D54 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-butilo D55 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo D56 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propilo D57 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butilo D58 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-butilo D59 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -sec-butilo D60 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ciclohexilo D61 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butoxi D62 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propoxi D63 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -cf3 D64 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ocf3 D65 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Cl D66 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Br D67 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -I D68 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-butilo D69 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-propilo D70 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propilo D71 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butilo D72 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-butilo D73 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -sec-butilo D74 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -ciclohexilo D75 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butoxi D76 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -is o-propoxi 138 D77 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) co h 0 1 D78 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -ocf3 D79 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Cl D80 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Br D81 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -I D82 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -n-butilo D83 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -n-propilo D84 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -iso-propilo D85 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butilo D86 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo D87 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -sec-butilo D88 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -ciclohexilo D89 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butoxi D90 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propoxi D91 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -cf3 D92 (a, b, c & d) -2- (3-nitropiridilo) -ocf3 D93 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -Cl D94 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -Br D95 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -I D96 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -n-butilo D97 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo D98 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propilo D99 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butilo D100 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-butilo D101 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -sec-butilo 139 D102 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -ciclohexilo D103 (a, b, c & d) -2- (3-cianopiridilo) -terc-butoxi D104 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propoxi D105 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -cf3 D106 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -ocf3 D107 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -Cl D108 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -Br D109 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -I DUO (a, b, c £ d) -2-(3-cianopiridilo) -n-butilo Dill (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -n-propilo D112 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propilo D113 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butilo D114 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo D115 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -sec-butilo D116 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -ciclohexilo D117 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butoxi D118 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propoxi D119 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -cf3 D120 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -ocf3 D121 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -Cl D122 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -Br D123 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -I D124 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo D125 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo D126 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propilo 140
D127 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -terc-butilo D128 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-butilo D129 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -sec-butilo D130 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -ciclohexilo D131 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -terc-butoxi D132 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-propoxi D133 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -cf3 D134 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -ocf3 D135 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -Cl D136 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -Br D137 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -I D138 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -n-butilo D139 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -n-propilo D140 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-propilo D141 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butilo D142 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo D143 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -sec-butilo D144 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclohexilo D145 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butoxi D146 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propoxi D147 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -cf3 D148 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ocf3 D149 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Cl D150 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Br D151 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -I 141 D152 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-butilo D153 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-propilo D154 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propilo D155 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butilo D156 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo D157 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo D158 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclohexilo D159 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butoxi D160 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propoxi D161 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 D162 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ocf3 D163 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl D164 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Br D165 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -I D166 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo D167 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-propilo D168 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propilo D169 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butilo D170 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-butilo D171 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -sec-butilo D172 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ciclohexilo D173 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butoxi D174 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -is o-propoxi D175 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -cf3 D176 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ocf3 142 D177 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Cl D178 (a, b, c & d) 1 LO 1 1 -Br fluoropirimidinilo) D179 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -I D180 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-butilo D181 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-propilo D182 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propilo D183 (a, b, c & d) -2-(3-cloropirazinilo) -terc-butilo D184 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-butilo D185 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -sec-butilo D186 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -ciclohexilo D187 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butoxi D188 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propoxi D189 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -cf3 D190 (a, b, c & d) -2-(3-cloropirazinilo) -ocf3 D191 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -Cl D192 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -Br D193 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -I D194 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-butilo D195 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-propilo D196 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propilo D197 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butilo D198 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-butilo D199 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo D200 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -ciclohexilo 143 D201 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butoxi D202 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propoxi D203 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -cf3 D204 (a, b, c & d) -2- (3-metilpirazinilo) -ocf3 D205 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -Cl D206 (a, b, c & d) -2- (3-metilpirazinilo) -Br D207 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -I D208 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-butilo D209 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-propilo D210 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propilo D211 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butilo D212 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-butilo D213 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -sec-butilo D214 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ciclohexilo D215 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butoxi D216 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propoxi D217 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -cf3 D218 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ocf3 D219 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Cl D220 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Br D221 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -I D222 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-butilo D223 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-propilo D224 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propilo D225 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butilo 144 D226 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo D227 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -sec-butilo D228 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclohexilo D229 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butoxi D230 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propoxi D231 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -cf3 D232 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ocf3 D233 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl D234 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Br D235 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -I D236 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo D237 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo D238 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propilo D239 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butilo D240 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-butilo D241 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo D242 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclohexilo D243 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butoxi D244 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propoxi D245 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -cf3 D246 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ocf3 D247 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl D248 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Br D249 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -I D250 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-butilo 145 D251 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo D252 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propilo D253 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butilo D254 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-butilo D255 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -sec-butilo D256 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ciclohexilo D257 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butoxi D258 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propoxi D259 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -cf3 D260 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ocf3 D261 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Cl D262 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Br D263 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -I D264 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-butilo D265 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-propilo D266 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propilo D267 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butilo D268 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo D269 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo D270 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ciclohexilo D271 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butoxi D272 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propoxi D273 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -cf3 D274 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ocf3 D275 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Cl 146 D276 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Br D277 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -I D278 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-butilo D279 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-propilo D280 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propilo D281 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butilo D282 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo D283 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -sec-butilo D284 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclohexilo D285 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butoxi D286 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propoxi D287 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -cf3 D288 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ocf3 D289 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Cl D290 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br D291 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -I D292 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo D293 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo D294 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propilo D295 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butilo D296 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-butilo D297 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -sec-butilo D298 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ciclohexilo D299 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butoxi D300 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -is o-propoxi 147 D301 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) co h 0 1 D302 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ocf3 D303 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Cl D304 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Br D305 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -I D306 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-butilo D307 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-propilo D308 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propilo \\ a" significa que R3 é- -H. \\ b" significa que R3 é -CH3 e que o Composto de Nitro (ciano )vinilpiperazina é racêmico. \\ c" significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R). w d" significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).
Tabela 5
(VII) e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, onde:
Composto Ari R-8a El (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butilo E2 (a, b, c & d) -2- (3-cloropiridilo) -iso-butilo 148 Ε3 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -sec-butilo Ε4 (a, b, c & d) -2- (3-cloropiridilo) -ciclohexilo Ε5 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butoxi Ε6 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propoxi Ε7 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -cf3 Ε8 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -ocf3 Ε9 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -Cl Ε10 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -Br Eli (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -I E12 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -n-butilo E13 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo E14 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propilo E15 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butilo E16 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-butilo E17 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -sec-butilo E18 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -ciclohexilo E19 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropiridilo) -terc-butoxi E20 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propoxi E21 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -cf3 E22 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -ocf3 E23 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -Cl E24 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -Br E25 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -I E26 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-butilo E27 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-propilo 149 Ε28 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propilo Ε29 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butilo Ε30 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo Ε31 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -sec-butilo Ε32 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -ciclohexilo Ε33 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butoxi Ε34 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propoxi Ε35 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -cf3 Ε36 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -ocf3 Ε37 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -Cl Ε38 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -Br Ε39 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -I Ε40 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo Ε41 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo Ε42 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propilo Ε43 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -terc-butilo Ε44 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-butilo Ε45 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -sec-butilo Ε46 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -ciclohexilo Ε47 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -terc-butoxi Ε48 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propoxi Ε49 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -cf3 Ε50 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -ocf3 Ε51 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -Cl Ε52 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -Br 150 Ε53 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -I Ε54 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-butilo Ε55 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo Ε56 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propilo Ε57 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butilo Ε58 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-butilo Ε59 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -sec-butilo Ε60 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ciclohexilo Ε61 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butoxi Ε62 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propoxi Ε63 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -cf3 Ε64 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ocf3 Ε65 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Cl Ε66 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Br Ε67 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -I Ε68 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-butilo Ε69 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-propilo Ε70 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propilo Ε71 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butilo Ε72 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-butilo Ε73 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -sec-butilo Ε74 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -ciclohexilo Ε75 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butoxi Ε76 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -is o-propoxi Ε77 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -cf3 151 Ε78 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -ocf3 Ε79 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Cl Ε80 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Br Ε81 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -I Ε82 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -n-butilo Ε83 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -n-propilo Ε84 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -iso-propilo Ε85 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butilo Ε86 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo Ε87 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -sec-butilo Ε88 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -ciclohexilo Ε89 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butoxi Ε90 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propoxi Ε91 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -cf3 Ε92 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -ocf3 Ε93 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -Cl Ε94 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -Br Ε95 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -I Ε96 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -n-butilo Ε97 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo Ε98 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propilo Ε99 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butilo Ε100 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-butilo E101 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -sec-butilo E102 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -ciclohexilo 152 Ε103 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butoxi Ε104 (a, b, c & d) -2- (3-cianopiridilo) -iso-propoxi Ε105 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -cf3 Ε106 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -ocf3 Ε107 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -Cl Ε108 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -Br Ε109 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -I EllO (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -n-butilo Elll (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -n-propilo E112 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propilo E113 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butilo E114 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo E115 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -sec-butilo E116 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -ciclohexilo E117 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butoxi E118 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propoxi E119 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -cf3 E120 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -ocf3 E121 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -Cl E122 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -Br E123 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -I E124 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo E125 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo E126 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propilo E127 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -terc-butilo 153 Ε128 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-butilo Ε129 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -sec-butilo Ε130 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -ciclohexilo Ε131 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -terc-butoxi Ε132 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-propoxi Ε133 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -cf3 Ε134 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -ocf3 Ε135 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -Cl Ε136 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -Br Ε137 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -I Ε138 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -n-butilo Ε139 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -n-propilo Ε140 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-propilo Ε141 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butilo Ε142 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo Ε143 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -sec-butilo Ε144 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclohexilo Ε145 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butoxi Ε146 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propoxi Ε147 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -cf3 Ε148 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ocf3 Ε149 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Cl Ε150 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Br Ε151 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -I Ε152 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-butilo 154 Ε153 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-propilo Ε154 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propilo Ε155 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butilo Ε156 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo Ε157 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo Ε158 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclohexilo Ε159 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butoxi Ε160 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propoxi Ε161 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 Ε162 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ocf3 Ε163 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl Ε164 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Br Ε165 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -I Ε166 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo Ε167 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-propilo Ε168 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propilo Ε169 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butilo Ε170 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-butilo Ε171 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -sec-butilo Ε172 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ciclohexilo Ε173 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butoxi Ε174 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propoxi Ε175 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -cf3 Ε176 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ocf3 Ε177 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Cl 155 Ε178 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Br Ε179 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -I Ε180 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-butilo Ε181 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-propilo Ε182 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propilo Ε183 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butilo Ε184 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-butilo Ε185 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -sec-butilo Ε186 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -ciclohexilo Ε187 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butoxi Ε188 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propoxi Ε189 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -cf3 Ε190 (a, b, c & d) -2-(3-cloropirazinilo) -ocf3 Ε191 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -Cl Ε192 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -Br Ε193 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -I Ε194 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-butilo Ε195 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-propilo Ε196 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propilo Ε197 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butilo Ε198 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-butilo Ε199 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo Ε200 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -ciclohexilo Ε201 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butoxi Ε202 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -is o-propoxi 156 Ε203 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) co h 0 1 Ε204 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -ocf3 Ε205 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -Cl Ε206 (a, b, c & d) -2- (3-metilpirazinilo) -Br Ε207 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -I Ε208 (a, b, c & d) -2- (3-metilpirazinilo) -n-butilo Ε209 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-propilo Ε210 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propilo Ε211 (a, b, c & d) -2- (3 — fluoropirazinilo) -terc-butilo Ε212 (a, b, c & d) -2- (3 — fluoropirazinilo) -iso-butilo Ε213 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -sec-butilo Ε214 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ciclohexilo Ε215 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butoxi Ε216 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propoxi Ε217 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -cf3 Ε218 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ocf3 Ε219 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Cl Ε220 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Br Ε221 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -I Ε222 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-butilo Ε223 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-propilo Ε224 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propilo Ε225 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butilo Ε226 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo Ε227 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -sec-butilo 157 Ε228 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclohexilo Ε229 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butoxi Ε230 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propoxi Ε231 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -cf3 Ε232 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ocf3 Ε233 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl Ε234 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Br Ε235 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -I Ε236 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo Ε237 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo Ε238 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propilo Ε239 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butilo Ε240 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-butilo Ε241 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo Ε242 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclohexilo Ε243 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butoxi Ε244 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propoxi Ε245 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -cf3 Ε246 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ocf3 Ε247 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl Ε248 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Br Ε249 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -I Ε250 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-butilo Ε251 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo Ε252 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propilo 158
Ε253 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butilo Ε254 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-butilo Ε255 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -sec-butilo Ε256 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ciclohexilo Ε257 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butoxi Ε258 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propoxi Ε259 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -cf3 Ε260 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ocf3 Ε261 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Cl Ε262 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Br Ε263 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -I Ε264 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-butilo Ε265 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-propilo Ε266 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propilo Ε267 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butilo Ε268 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo Ε269 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo Ε270 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ciclohexilo Ε271 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butoxi Ε272 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propoxi Ε273 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -cf3 Ε274 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ocf3 Ε275 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Cl Ε276 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Br Ε277 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -I 159 Ε278 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-butilo Ε279 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-propilo Ε280 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propilo Ε281 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butilo Ε282 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo Ε283 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -sec-butilo Ε284 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclohexilo Ε285 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butoxi Ε286 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propoxi Ε287 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -cf3 Ε288 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ocf3 Ε289 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Cl Ε290 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br Ε291 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -I Ε292 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo Ε293 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo Ε294 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propilo Ε295 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butilo Ε296 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-butilo Ε297 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -sec-butilo Ε298 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ciclohexilo Ε299 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butoxi Ε300 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -is o-propoxi Ε301 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -cf3 Ε302 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ocf3 160 E303 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Cl E304 (a, b, c & d) -5- (4-luorotiadiazolilo) -Br E305 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -I E306 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-butilo E307 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-propilo E308 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propilo "a" significa que R3 é-H. "b" significa que R3 é -CH3 e que o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina é racêmico. "c" significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R). "d" significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).
Tabela 6
(VIII) e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, onde:
Composto Ari R.8a ΕΊ (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butilo F2 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-butilo F3 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -sec-butilo 161 F4 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -ciclohexilo F5 (a, b, c & d) -2- (3-cloropiridilo) -terc-butoxi F6 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propoxi F7 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -cf3 F8 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -ocf3 F9 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -Cl FIO (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -Br Fll (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -I F12 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -n-butilo F13 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo F14 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propilo F15 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butilo F16 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-butilo F17 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -sec-butilo F18 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -ciclohexilo F19 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butoxi F20 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropiridilo) -iso-propoxi F21 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -cf3 F22 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -ocf3 F23 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -Cl F24 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -Br F25 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -I F26 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-butilo F27 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-propilo F28 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propilo 162
F29 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butilo F30 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo F31 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -sec-butilo F32 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -ciclohexilo F33 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butoxi F34 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propoxi F35 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -cf3 F36 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -ocf3 F37 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -Cl F38 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -Br F39 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -I F40 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo F41 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo F42 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propilo F43 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -terc-butilo F44 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-butilo F45 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -sec-butilo F46 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -ciclohexilo F47 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -terc-butoxi F48 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propoxi F49 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -cf3 F50 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -ocf3 F51 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -Cl F52 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -Br F53 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -I 163 F54 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-butilo F55 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo F56 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propilo F57 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butilo F58 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-butilo F59 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -sec-butilo F60 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ciclohexilo F61 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butoxi F62 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propoxi F63 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -cf3 F64 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ocf3 F65 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Cl F66 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Br F67 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -I F68 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-butilo F69 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-propilo F70 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propilo F71 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butilo F72 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-butilo F73 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -sec-butilo F74 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -ciclohexilo F75 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butoxi F76 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -is o-propoxi F77 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -cf3 F78 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -ocf3 164 F79 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Cl F80 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Br F81 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -I F82 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -n-butilo F83 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -n-propilo F84 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -iso-propilo F85 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butilo F86 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo F87 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -sec-butilo F88 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -ciclohexilo F89 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butoxi F90 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propoxi F91 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -cf3 F92 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -ocf3 F93 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -Cl F94 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -Br F95 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -I F96 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -n-butilo F97 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo F98 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propilo F99 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butilo F100 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-butilo FlOl (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -sec-butilo F102 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -ciclohexilo F103 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butoxi 165 F104 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propoxi F105 (a, b, c & d) -2- (3-cianopiridilo) -cf3 F106 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -ocf3 F107 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -Cl F108 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -Br F109 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -I F110 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -n-butilo Flll (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -n-propilo F112 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propilo F113 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butilo F114 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo F115 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -sec-butilo F116 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -ciclohexilo F117 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butoxi F118 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propoxi F119 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -cf3 F120 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -ocf3 F121 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -Cl F122 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -Br F123 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -I F124 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo F125 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo F126 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propilo F127 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -terc-butilo F128 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-butilo 166 F129 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -sec-butilo F130 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -ciclohexilo F131 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -terc-butoxi F132 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-propoxi F133 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -cf3 F134 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -ocf3 F135 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -Cl F136 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -Br F137 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -I F138 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -n-butilo F139 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -n-propilo F140 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-propilo F141 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butilo F142 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo F143 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -sec-butilo F144 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclohexilo F145 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butoxi F146 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propoxi F147 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -cf3 F148 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ocf3 F149 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Cl F150 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Br F151 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -I F152 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-butilo F153 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-propilo 167 F154 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propilo F155 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butilo F156 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo F157 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo F158 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclohexilo F159 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butoxi F160 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propoxi F161 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 F162 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ocf3 F163 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl F164 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Br F165 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -I F166 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo F167 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-propilo F168 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propilo F169 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butilo F170 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-butilo F171 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -sec-butilo F172 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ciclohexilo F173 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butoxi F174 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propoxi F175 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -cf3 F176 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ocf3 F177 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Cl F178 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Br 168 F179 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -I F180 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-butilo F181 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-propilo F182 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propilo F183 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butilo F184 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-butilo F185 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -sec-butilo F186 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -ciclohexilo F187 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butoxi F188 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propoxi F189 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -cf3 F190 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -ocf3 F191 (a, b, c & d) -2-(3-cloropirazinilo) -Cl F192 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -Br F193 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -I F194 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-butilo F195 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-propilo F196 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propilo F197 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butilo F198 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-butilo F199 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo F200 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -ciclohexilo F201 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butoxi F202 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -is o-propoxi F203 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -cf3 169 F204 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -ocf3 F205 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -Cl F206 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -Br F207 (a, b, c & d) -2- (3-metilpirazinilo) -I F208 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-butilo F209 (a, b, c & d) -2- (3-metilpirazinilo) -n-propilo F210 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propilo F211 (a, b, c & d) -2- (3 — fluoropirazinilo) -terc-butilo F212 (a, b, c & d) -2- (3 — fluoropirazinilo) -iso-butilo F213 (a, b, c & d) -2- (3 — fluoropirazinilo) -sec-butilo F214 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ciclohexilo F215 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butoxi F216 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propoxi F217 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -cf3 F218 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ocf3 F219 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Cl F220 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Br F221 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -I F222 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-butilo F223 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-propilo F224 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propilo F225 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butilo F226 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo F227 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -sec-butilo F228 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclohexilo 170 F229 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butoxi F230 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propoxi F231 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -cf3 F232 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ocf3 F233 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl F234 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Br F235 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -I F236 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo F237 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo F238 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propilo F239 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butilo F240 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-butilo F241 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo F242 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclohexilo F243 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butoxi F244 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propoxi F245 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -cf3 F246 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ocf3 F247 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl F248 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Br F249 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -I F250 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-butilo F251 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo F252 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propilo F253 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butilo 171 F254 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-butilo F255 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -sec-butilo F256 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ciclohexilo F257 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butoxi F258 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propoxi F259 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -cf3 F260 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ocf3 F261 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Cl F262 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Br F263 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -I F264 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-butilo F265 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-propilo F266 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propilo F267 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butilo F268 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo F269 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo F270 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ciclohexilo F271 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butoxi F272 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propoxi F273 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -cf3 F274 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ocf3 F275 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Cl F276 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Br F277 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -I F278 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-butilo 172 F279 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-propilo F280 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propilo F281 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butilo F282 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo F283 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -sec-butilo F284 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclohexilo F285 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butoxi F286 (a, b, c S d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propoxi F287 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -cf3 F288 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ocf3 F289 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Cl F290 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br F291 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -I F292 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo F293 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo F294 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propilo F295 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butilo F296 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-butilo F297 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -sec-butilo F298 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ciclohexilo F299 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butoxi F300 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propoxi F301 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -cf3 F302 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ocf3 F303 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Cl 173 F304 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Br F305 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -I F306 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-butilo F307 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-propilo F308 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propilo "a" significa que R3 é-H. "b" significa que R3 é -CH3 e que o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina é racêmico. "c" significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R). "d" significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).
Tabela 7
(IX) e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, onde:
Composto Ari R.8a G1 (a, b, c & d) -2- (3-cloropiridilo) -terc-butilo G2 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-butilo G3 (a, b, c & d) -2- (3-cloropiridilo) -sec-butilo 174 G4 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -ciclohexilo G5 (a, b, c & d) -2- (3-cloropiridilo) -terc-butoxi G6 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propoxi G7 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -cf3 G8 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -ocf3 G9 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -Cl G10 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -Br Gll (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -I G12 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -n-butilo G13 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo G14 (a, b, c & d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propilo G15 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butilo G16 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-butilo G17 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -sec-butilo G18 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -ciclohexilo G19 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butoxi G20 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropiridilo) -iso-propoxi G21 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -cf3 G22 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -ocf3 G23 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -Cl G24 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -Br G25 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -I G26 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-butilo G27 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-propilo G28 (a, b, c & d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propilo 175
G29 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butilo G30 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo G31 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -sec-butilo G32 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -ciclohexilo G33 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butoxi G34 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propoxi G35 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -cf3 G36 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -ocf3 G37 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -Cl G38 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -Br G39 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -I G40 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo G41 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo G42 (a, b, c & d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propilo G43 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -terc-butilo G44 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-butilo G45 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -sec-butilo G46 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -ciclohexilo G47 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -terc-butoxi G48 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propoxi G49 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -cf3 G50 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -ocf3 G51 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -Cl G52 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -Br G53 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-piridilo) -I 176 G54 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-butilo G55 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo G56 (a, b, c & d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propilo G57 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butilo G58 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-butilo G59 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -sec-butilo G60 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ciclohexilo G61 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butoxi G62 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propoxi G63 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -cf3 G64 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ocf3 G65 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Cl G66 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Br G67 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -I G68 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-butilo G69 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-propilo G70 (a, b, c & d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propilo G71 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butilo G72 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-butilo G73 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -sec-butilo G74 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -ciclohexilo G75 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butoxi G76 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -is o-propoxi G77 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -cf3 G78 (a, b, c & d) -2-(3-hidroxipiridilo) -ocf3 177 G79 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Cl G80 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Br G81 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -I G82 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -n-butilo G83 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -n-propilo G84 (a, b, c & d) -2- (3-hidroxipiridilo) -iso-propilo G85 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butilo G86 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo G87 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -sec-butilo G88 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -ciclohexilo G89 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butoxi G90 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propoxi G91 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -cf3 G92 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -ocf3 G93 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -Cl G94 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -Br G95 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -I G96 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -n-butilo G97 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo G98 (a, b, c & d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propilo G99 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butilo G100 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-butilo G101 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -sec-butilo G102 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -ciclohexilo G103 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butoxi 178 G104 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propoxi G105 (a, b, c & d) -2- (3-cianopiridilo) -cf3 G106 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -ocf3 G107 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -Cl G108 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -Br G109 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -I G110 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -n-butilo Gill (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -n-propilo G112 (a, b, c & d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propilo G113 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butilo G114 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo G115 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -sec-butilo G116 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -ciclohexilo G117 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butoxi G118 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propoxi G119 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -cf3 G120 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -ocf3 G121 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -Cl G122 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -Br G123 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -I G124 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo G125 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo G126 (a, b, c & d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propilo G127 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -terc-butilo G128 (a, b, c & d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-butilo 179 G129 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -sec-butilo G130 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -ciclohexilo G131 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -terc-butoxi G132 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-propoxi G133 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -cf3 G134 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -ocf3 G135 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -Cl G136 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -Br G137 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -I G138 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -n-butilo G139 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -n-propilo G140 (a, b, c & d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-propilo G141 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butilo G142 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo G143 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -sec-butilo G144 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclohexilo G145 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butoxi G146 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propoxi G147 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -cf3 G148 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ocf3 G149 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Cl G150 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Br G151 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -I G152 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-butilo G153 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-propilo 180 G154 (a, b, c & d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propilo G155 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butilo G156 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo G157 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo G158 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclohexilo G159 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butoxi G160 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propoxi G161 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 G162 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ocf3 G163 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl G164 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Br G165 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -I G166 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo G167 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-propilo G168 (a, b, c & d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propilo G169 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butilo G170 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-butilo G171 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -sec-butilo G172 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ciclohexilo G173 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butoxi G174 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propoxi G175 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -cf3 G176 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ocf3 G177 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Cl G178 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Br 181 G179 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -I G180 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-butilo G181 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-propilo G182 (a, b, c & d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propilo G183 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butilo G184 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-butilo G185 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -sec-butilo G186 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -ciclohexilo G187 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butoxi G188 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propoxi G189 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -cf3 G190 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -ocf3 G191 (a, b, c & d) -2-(3-cloropirazinilo) -Cl G192 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -Br G193 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -I G194 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-butilo G195 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-propilo G196 (a, b, c & d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propilo G197 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butilo G198 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-butilo G199 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo G200 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -ciclohexilo G201 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butoxi G202 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -is o-propoxi G203 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -cf3 182 G204 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -ocf3 G205 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -Cl G206 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -Br G207 (a, b, c & d) -2- (3-metilpirazinilo) -I G208 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-butilo G209 (a, b, c & d) -2- (3-metilpirazinilo) -n-propilo G210 (a, b, c & d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propilo G211 (a, b, c & d) -2- (3 — fluoropirazinilo) -terc-butilo G212 (a, b, c & d) -2- (3 — fluoropirazinilo) -iso-butilo G213 (a, b, c & d) -2- (3 — fluoropirazinilo) -sec-butilo G214 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ciclohexilo G215 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butoxi G216 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propoxi G217 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -cf3 G218 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ocf3 G219 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Cl G220 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Br G221 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -I G222 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-butilo G223 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-propilo G224 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propilo G225 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butilo G226 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo G227 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -sec-butilo G228 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclohexilo 183 G229 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butoxi G230 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propoxi G231 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -cf3 G232 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ocf3 G233 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl G234 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Br G235 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -I G236 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo G237 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo G238 (a, b, c & d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propilo G239 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butilo G240 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-butilo G241 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo G242 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclohexilo G243 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butoxi G244 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propoxi G245 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -cf3 G246 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ocf3 G247 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl G248 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Br G249 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -I G250 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-butilo G251 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo G252 (a, b, c & d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propilo G253 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butilo 184 G254 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-butilo G255 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -sec-butilo G256 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ciclohexilo G257 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butoxi G258 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propoxi G259 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -cf3 G260 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ocf3 G261 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Cl G262 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Br G263 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -I G264 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-butilo G265 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-propilo G266 (a, b, c & d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propilo G267 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butilo G268 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo G269 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo G270 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ciclohexilo G271 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butoxi G272 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propoxi G273 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -cf3 G274 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ocf3 G275 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Cl G276 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Br G277 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -I G278 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-butilo 185 G279 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-propilo G280 (a, b, c & d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propilo G281 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butilo G282 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo G283 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -sec-butilo G284 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclohexilo G285 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butoxi G286 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propoxi G287 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -cf3 G288 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ocf3 G289 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Cl G290 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br G291 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -I G292 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo G293 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo G294 (a, b, c & d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propilo G295 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butilo G296 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-butilo G297 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -sec-butilo G298 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ciclohexilo G299 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butoxi G300 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propoxi G301 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -cf3 G302 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ocf3 G303 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Cl 186 6304 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Br 6305 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -I 6306 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-butilo 6307 (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-propilo 630S (a, b, c & d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propilo "a" significa que R3 é-H. "b" significa que R3 é -CH3 e que o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina é racêmico. "c" significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R)· "d" significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S) .
4.5 DEFINIÇÕES
Conforme usado aqui, os termos usados acima têm o seguinte significado: "-Alquilo (C1-C10) " significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não ciclica tendo de 1 a 10 átomos de carbono. -Alquilos (C1-C10) de cadeia linear representativas incluem -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo, e -n-decilo. -Alquilos (C1-C10) ramificadas representativas incluem -iso-propilo, -sec-butilo, -iso-butilo, -terc-butilo, -iso-pentilo, -neo-pentilo, 1- metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1- dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2- etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2- dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-metilexilo, 2-metilexilo, 3- metilexilo, 4-metilexilo, 5-metilexilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,2-dimetilexilo, 1,3-dimetilexilo, 3,3- 187 dimetilexilo, 1,2-dimetileptilo, 1,3-dimetileptilo, e 3,3-dimetileptilo. "-Alquilo (Οχ-Οβ) " significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não ciclico tendo de 1 a 6 átomos de carbono. -Alquilos (Οχ-Οε) de cadeia linear representativas incluem -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, e -n-hexilo. -Alquilos (Οχ-Cg) ramificadas representativas incluem -iso-propilo, -sec-butilo, -iso-butilo, -terc-butil, -iso-pentilo, -neo-pentilo, 1- metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2- etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, e 3,3-dimetilbutilo. "-Alquenilo (C2-C10)" significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não ciclico tendo de 2 a 10 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. -Alquenilos (C2_Cxo) de cadeia linear e ramificada representativas incluem -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -iso-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo, -3-decenilo e similores. "-Alquenilo (C2-C6)" significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não ciclico tendo de 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. -Alquenilos (C2-Cg) de cadeia linear e ramificada representativas incluem -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -iso-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, e similores. 188 "-Alquinilo (C2-C10) " significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não cíclico tendo de 2 a 10 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. -Alquinilos (C2-C10) de cadeia linear e ramificada representativas incluem -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, 3-metil-l-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1-heptinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1-octinilo, -2-octinilo, -7-octinilo, -1-noninilo, -2-noninilo, -8-noninilo, -1-decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo e similores. "-Alquinilo (C2-C6) " significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não cíclico tendo de 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. -Alquinilos (C2-C6) de cadeia linear e ramificada representativas incluem -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, 3-metil-l-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo e similores. "-Cicloalquilo (C3-C10)" significa um hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 10 átomos de carbono.
Cicloalquilos (C3-C10) representativas incluem -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, -ciclooctilo, ciclononilo, e -ciclodecilo. "-Cicloalquilo (C3-C8) " significa um hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono.
Cicloalquilos (C3-C8) representativas incluem -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo e -ciclooctilo. "-Bicicloalquilo (C8-C14)" significa um sistema de anel de hidrocarboneto bicíclico tendo de 8 a 14 átomos de carbono e pelo menos um anel alquilo cíclica saturada. Bicicloalquilos (C8-C14) representativas incluem -indanilo, -1,2,3, 4-tetrahidronaftilo, -5, 6, 7,8-tetrahidronaftilo, 189 peridronaftilo e similores. "-Tricicloalquilo (C8-Ci4)" significa um sistema de anel de hidrocarboneto triciclico tendo de 8 a 14 átomos de carbono e pelo menos um anal alquilo cíclica saturada. Tricicloalquilos (C8-Ci4) representativas incluem -pirenilo, -1,2,3,4-tetrahidroantracenilo, -peridroantracenilo, aceantreneilo, -1,2,3,4-tetrahidrofenantrenilo. -5,6,7,8-tetrahidrofenantrenilo, -peridrofenantrenilo e similores. "-Cicloalquenilo (C5-C10)" significa um hidrocarboneto cíclico não aromático tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono no sistema cíclico e de 5 a 10 átomos de carbono. -Cicloalquenilos (C5-Ci0) representativas incluem -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo, -ciclononenilo, ciclononadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo e similores. "-Cicloalquenilo (C5-C8)" significa um hidrocarboneto cíclico não aromático tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono no sistema cíclico e de 5 a 8 átomos de carbono. -Cicloalquenilos (C5-C8) representativas incluem -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo e similores. "-Bicicloalquenilo (C8-C14) " significa um sistema de anel de hidrocarboneto bicíclico tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono em cada anel e de 8 a 14 átomos de carbono. -Bicicloalquenilos (Cs-Ci4) representativas incluem -indenilo, -pentalenilo, -naftalenilo, -azulenilo, heptalenilo, -1,2,7,8-tetrahidronaftalenilo e similores. "-Tricicloalquenilo (C8-Ci4)" significa um sistema de anel de hidrocarboneto triciclico tendo pelo menos uma 190 ligação dupla carbono-carbono em cada anel e de 8 a 14 átomos de carbono. -Tricicloalquenilos (C8-C14) representativas incluem -antracenilo, -fenantrenilo, -fenalenilo, acenaftalenilo, as-indacenilo, s-indacenilo e similores. "-Heterociclo (3 a 7 membros)" significa um anel heterociclico monociclico de 3 a 7 membros que é saturado, insaturado não aromático ou aromático. Um heterociclo de 3 ou 4 membros pode conter até 3 heteroátomos, um heterociclo de 5 membros pode conter até 4 heteroátomos, um heterociclo de 6 membros pode conter até 6 heteroátomos, e um heterociclo de 7 membros pode conter até 7 heteroátomos. Cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogénio, que pode ser quaternizado; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. O -heterociclo de 3 a 7 membros pode ser anexado através de um átomo de nitrogénio ou carbono. Heterociclos de 3 a 7 membros representativos incluem piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo e similores. "-Heterociclo (3 a 5 membros)" significa um anel heterociclico monociclico de 3 a 5 membros que saturado, insaturado não aromático ou aromático. Um heterociclo de 3 ou de 4 membros pode conter até 3 heteroátomos, e um heterociclo de 5 membros pode conter até 4 heteroátomos. Cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogénio, que pode ser quaternizado; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. O -heterociclo (3 a 5 membros) pode ser anexado através de um átomo de nitrogénio ou carbono. 191
Heterociclos (3 a 5 membros) representativos incluem furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo e similores. "-Bicicloheterociclo (7 a 10 membros)" significa um anel heterociclico biciclico de 7 a 10 membros que é saturado, insaturado não aromático ou aromático. Um bicicloheterociclo (7 a 10 membros) contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogénio, que pode ser quaternizado; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. O -bicicloheterociclo (7 a 10 membros) pode ser anexado através de um átomo de nitrogénio ou carbono. -Bicicloheterociclos (7 a 10 membros) representativos incluem -quinolinilo, -isoquinolinilo, cromonilo, -cumarinilo, -indolilo, -indolizinilo, benzo[b]furanilo, -benzo[b]tiofenilo, -indazolilo, -purinilo, -4H-quinolizinilo, -isoquinolilo, -quinolilo, -ftalazinilo, -naftiridinilo, -carbazolilo, -β-carbolinilo e similores. "-Arilo (Ci4)" significa uma porção carbociclica aromática de 14 membros tal como -antrilo ou -fenantrilo. "-Heteroarilo (5 a 10 membros)" significa um anel heterociclo aromático de 5 a 10 membros, incluindo sistemas de anel mono- e biciclicos, onde pelo menos um átomo de carbono de um ou ambos os anéis é substituído por um heteroátomo independentemente selecionado a partir de nitrogénio, oxigénio e enxofre. Em uma configuração, um dos anéis de -heteroarilo (5 a 10 membros) contém pelo menos um átomo de carbono. Em uma outra configuração, ambos os anéis de -heteroarilo (5 a 10 membros) contém pelo menos um átomo de carbono. -Heteroarilos (5 a 10 membros) representativas incluem piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinila, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, 192 192 imidazolilo benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, e quinazolinilo. "-Cíbíhalo)" significa um grupo metilo onde um dos hidrogénios do grupo metilo foi substituido por um halogênio. Grupos -CH2 (halo) representativos incluem -CH2F, -CH2C1, CH2Br, e -CH2I. "-CH (halo)2" significa um grupo metilo onde dois dos hidrogénios do grupo metilo foi substituido por um halogênio. Grupos -CH2(halo) representativos incluem -CHF2, -CHC12, -CHBr2, CHBrCl, CHC1I, e -CHI2. "-C(halo)3" significa um grupo metilo onde cada um dos hidrogénios do grupo metilo foi substituido por um halogênio. Grupos -C(halo)3 representativos incluem -CF3/ - CCI3, -CBr3, e -CI3. "-Halogênio" ou "-halo" significa -F, -Cl, -Br ou -I. A frase "grupo piridilo" significa (R2)n
onde Ri, R2, e n são definidos acima para os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmulas (I) e (II) . A frase "grupo pirazinilo" significa,
onde Ri, R2, e p são definidos acima para os 193
Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmulas (I) (II) · A frase "grupo pirimidinilo" significa,
(HaW onde Ri, R2, e p são definidos acima para os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina de fórmulas (I) e (II) · A frase "grupo piridazinilo" significa, <Rs)( X^ ^ΛΛflΛ onde Ri, R2, e p são definidos acima para os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina de fórmulas (I) e (II) · A frase "grupo tiadiazolilo" significa,
onde Ri, é definido acima para os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina de fórmulas (I) e (II). A frase "2-(3-cloropiridilo)" significa,
A frase "2-(3-fluoropiridilo)" significa, 194
A frase "2-(3-metilpiridilo)" significa,
A frase "2-(3-CF3-piridilo)" significa,
A frase "2-(3-CHF2-piridilo)" significa,
CHR
A frase "2-(3-hidroxipiridilo)" significa, hctVn irtrt!w significa, A frase "2- (3-nitropiridilcn
significa, A frase "2-(3-cianopiridilo)" 195
liUVUV A frase "2-(3-bromopiridilo)" significa,
A frase "2-(3-iodopiridilo)" significa,
lfWWL A frase "4-(5-cloropirimidinilo)" significa,
A frase "4-(5-metilpirimidinilo)" significa,
A frase "4-(5-fluoropirimidinilo)" significa,
significa, A frase "2-(3-cloropirazinilo)" 196
A frase "2-(3-metilpirazinilo)" significa,
A frase "2-(3-fluoropirazinilo)" significa,
A frase "3-(4-cloropiridazinilo)" significa,
A frase "3-(4-metilpiridazinilo)" significa,
A frase "3-(4-fluoropiridazinilo)" significa,
A frase "5-(4-clorotiadiazolilo)" significa,
N-S
kíWWV 197 A frase "5-(4-metiltiadiazolilo)" significa, 197
A frase "5-(4-fluorotiadiazolilo)" significa,
JWVX A frase "grupo benzoimidazolilo" significa,
onde Rg e s são definidos acima para os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmulas (I) e (II). A frase "grupo benzotiazolilo" significa,
onde Rg e s são definidos acima para os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmulas (I) e (II). A frase "grupo benzoxazolilo" significa,
onde Rg e s são definidos acima para os Compostos 198 de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmulas (I) e (II). A frase "anel de piperazina" significa *ΛΛήΛ
kJVUVt 0 termo "animal" inclui, de forma não limitada, uma vaca, macaco, chimpanzé, babuino, cavalo, ovelha, porco, frango, peru, codorna, gato, cão, camundongo, rato, coelho, cobaia e humanos. A frase "sal farmaceuticamente aceitável", conforme aqui utilizada, é qualquer sal farmaceuticamente aceitável que pode ser preparado a partir de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina, incluindo um sal formado de um ácido e um grupo funcional básico, tal como um grupo nitrogénio, de um dos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina. Sais ilustrativos incluem, de forma não limitada, sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, saliciloto, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gliconato, glicaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" também se refere a um sal formado de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tendo um grupo funcional ácido, tal como um grupo funcional de ácido carboxílico, e uma base inorgânica ou orgânica. Bases adequadas incluem, de forma não limitada, hidróxidos de metais alcalinos, tais como sódio, potássio, e lítio; hidróxidos de metal alcalino terroso, tais como cálcio e 199 magnésio; hidróxidos de outros metais, tais como alumínio e zinco; amónia e aminas orgânicas, tais como mono-, di- ou trialquilominas não substituídas, substituídas com hidroxi; diciclohexilomina; tributil amina; piridina; N-metil,N-etilomina; dietilomina; trietilomina; mono-, bis- ou tris(2-hidroxi-alquil aminas inferiores), tais como mono-, bis- ou tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilomina ou tris(hidroximetil)metilomina, N,N-di-alquilo inferior-N-(hidroxi alquilo inferior)-aminas, tais como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; e aminoácidos, tais como arginina, lisina e similores. A frase "quantidade eficaz", quando usada em conexão com um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina, significa uma quantidade eficaz para: (a) tratar ou prevenir uma Condição; ou (b) inibir a função VR1, mGluRl ou mGluR5 em uma célula. A frase "quantidade eficaz", quando usada em conexão com um outro agente terapêutico, significa uma quantidade eficaz para prover o efeito terapêutico do agente terapêutico.
Quando um primeiro grupo "substituído por um ou mais" segundos grupos, cada um dentre um ou mais dos átomos de hidrogénio do primeiro grupo é substituído por um segundo grupo. Em uma configuração, cada átomo de carbono de um primeiro grupo é independentemente substituído por um ou dois segundos grupos. Em uma outra configuração, cada átomo de carbono de um primeiro grupo é independentemente substituído por apenas um segundo grupo. 0 termo "IU" significa incontinência urinária. 0 termo "DII" significa doença intestinal inflamatória. 0 termo "SII" significa síndrome do intestino irritável. 200 O termo "ELA" significa esclerose lateral amiotrófica. O termo "DMF" significa dimetilformamida. O termo "DIEA" significa di-iso-propiletil amina. O termo "DIC" significa di-iso-propilcarbodimida.
As frases "tratamento de", "tratar", e similores incluem a melhoria ou cessação de uma Condição ou de um sintoma desta.
Em uma configuração, tratar inclui inibir, por exemplo, diminuir a frequência geral de episódios de uma Condição ou de um sintoma desta.
As frases "prevenção", "prevenir", e similores incluem o impedimento do surgimento de uma Condição ou de um sintoma desta. 4.6 Métodos para Preparar os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser feitos usando síntese orgânica convencional incluindo os seguintes métodos ilustrativos mostrados nos esquemas abaixo. 4.6.1 MÉTODOS PARA PREPARAR OS COMPOSTOS DE NITRO(CIANO)VINILPIPERAZINA DE FÓRMULA (I)
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (I) podem ser obtidos através dos seguintes métodos ilustrativos mostrados abaixo no Esquema 1:
Esquema 1
Ar^NCS + R4CH2CN B
A
C
201 NC
R4 Ar2
(2,5 inmol) e nitrilo B são deixadas reagir na presença de DIEA (2,5 mmol) a uma temperatura de aproximadamente 25°C durante aproximadamente 16 h para prover uma solução de DMF de um composto de fórmula C. Um composto de fórmula D (3 mmol) e DIC (4,5 mmol) são, então, adicionados à solução de DMF do composto de fórmula C e a solução resultante é agitada em uma temperatura de aproximadamente 25°C durante aproximadamente 16 h. 0 solvente é, então, removido sob pressão reduzida para prover um residuo. O resíduo é, então, purificado usando cromatografia em coluna flash (sílica gel eluída com um gradiente de 5:95 de acetato de etilo:hexano a 20:80 de acetato de etilo:hexano) para prover o Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina de fórmula (I). Tipicamente, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (I) é obtido como uma mistura do isômero onde o grupo R4 e o grupo Ar2~NH são cis entre si e o isômero onde o grupo R4 e o grupo Ar2~NH são trans entre si. Os isômeros cis e trans individuais podem ser separados usando métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. Métodos representativos para separar isômeros cis e trans incluem, de forma não limitada, a recristalização e a cromatografia em coluna.
Se o grupo Ari do composto de fórmula D é 202 substituído por um grupo hidroxilo ou amino ou -R3 é um grupo hidroxilo ou amino, o grupo hidroxilo ou amino pode ser protegido usando um grupo protetor adequado, usando métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, antes do composto de fórmula D reagir com um composto de fórmula C. Grupos protetores adequados para grupo hidroxilo incluem, de forma não limitada, metil éter, metoximetil éter, metoxitiometil éter, 2-metoxietoximetil éter, bis(2-cloroetoxi)etil éter, tetrahidropiranil éter, tetrahidrotiopiranil éter, 4-metoxitetrahidropiranil éter, metoxitetrahidrotiopiranil éter, tetrahidrofuranil éter, tetrahidrotiofuranil éter, 1-etoxietil éter, 1-metil-l-metoxietil éter, 2-(fenilselenil éter), terc-butil éter, alil éter, benzil éter, o-nitrobenzil éter, trifenilmetil éter, o-naftildifenilmetil éter, p-metoxidifenilmetil éter, 9-(9-fenil-10-oxo)antril éter (tritilona), trimetilsilil éter, iso-propildimetilsilil éter, terc-butildimetilsilil éter, terc-butildifenilsilil éter, tribenzilsilil éter, tri-iso-propilsilil éter, formato éster, acetato éster, tricloroacetato éter, fenoxiacetato, iso-butirato éster, pivaloato éster, adamantoato éster, benzoato éster, 2,4, 6-trimetil (mesitoato) éster, metil carbonato, 2,2,2-triclorocarbonato, alil carbonato, p-nitrofenil carbonato, benzil carbonato, p-nitrobenzil carbonato, S-benziltiocarbonato, N-fenilcarbamato, nitrato éster, e 2,4-dinitrofenil sulfenato éster (Veja, por exemplo, T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 17-200 (3a. ed. 1999)). Grupos protetores adequados para um grupo amino incluem, de forma não limitada, 1,l-dimetil-2,2,2-tricloroetil carbamato, 1—metil-1-(4-bifenilil)etil carbamato, 2-trimetilsililetil carbamato, 9-fluorenilmetil carbamato, e terc-butil carbamato (T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653 (2a. ed. 1999)).
Os isotiocianatos, Ar2NCS (A) , estão comercialmente 203 disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto (Veja, por exemplo, J. March. Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and
Structures 417, 429, 670, 904 e 930 (4a. ed. 1992)).
As nitrilos (B) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas através de métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. A nitrilo (B) onde R4 é -CN está comercialmente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com). As nitrilos (B) onde R4 é -alquilo C(0)0(Ci-C4) ou -alquilo C (O) NH ( ( (Ci-C4) ) podem ser obtidas através da reação de um álcool de fórmula R90H ou uma amina de fórmula R9NH2, onde R9 é um grupo alquilo Ci-C4 com um haleto de cianoacetilo. Em uma configuração, o haleto cianoacetilo é cloreto de cianoacetilo (Cl-C(O)CH2CN) . Haletos cianoacetilos podem ser obtidos de ácido cianoacético (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich). Métodos para preparar haletos ácidos de ácidos carboxílicos são conhecidos pelos técnicos no assunto e são descritos por J. March, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structures 437-8 (4a. ed. 1992). Por exemplo, haletos ácidos podem ser preparados pela reação do ácido carboxílico com cloreto, brometo ou iodeto de tionilo. Um cloreto ácido pode também ser preparado pela reação de um ácido carboxílico com tricloreto ou tribrometo de fósforo. Um cloreto ácido pode também ser preparado pela reação do ácido carboxílico com PI13P em tetracloreto de carbono. Um fluoreto ácido pode ser obtido pela reação de um ácido carboxílico com fluoreto cianúrico. O Composto de fórmula D pode ser obtido conforme mostrado abaixo no Esquema 2:
Esquema 2
204
onde Ri, R2, R3, m, n, e p são definidos acima para os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina de fórmula (I) e X é um halogênio. Em uma configuração, X é brometo, cloreto ou iodeto.
Por exemplo, um composto de fórmula E1-E5 (aproximadamente 20 mmol) reagir com um composto de fórmula F (aproximadamente 27,5 mmol) em aproximadamente 15 mL de sulfóxido de dimetilo na presença de trietilamina (aproximadamente 30 mmol), opcionalmente com aquecimento, durante aproximadamente 24 h para prover um composto de fórmula D1-D5. O composto de fórmula D1-D5 pode ser isolado da mistura de reação e purificado. Em uma configuração, o composto de fórmula D1-D5 é purificado usando cromatografia em coluna ou recristalização. Se o composto de fórmula F for substituído por um grupo hidroxilo ou amino, o grupo hidroxilo ou amino pode ser protegido usando um grupo 205 protetor adequado, usando métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, antes de reagir com um composto de fórmula E1-E5. Grupos protetores adequados incluem, de forma não limitada, àqueles descritos acima.
Compostos de fórmula E e F estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. O composto de fórmula F, onde m é 0, está comercialmente disponível na Sigma-Aldrich. 4.6.2 MÉTODOS PARA PREPARAR OS COMPOSTOS DE NITRO(CIANO)VINILPIPERAZINA DE FÓRMULA (II)
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (II) onde R4 é -H podem ser obtidos através do seguinte método ilustrativo mostrado abaixo no Esquema 3: Esquema 3
Composto de Ciano(nitro)vinilpiperazina de Fórmula
Ar2-NH2 +
G H-V N°2 1 HN^S--CH3 Ár2
J (II) onde Ari, Ar2, R3, R4, e m, são definidos acima para os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (II)
Por exemplo, uma solução de etanol de amina Ar2NH2 (G) (1 mmol) e um composto de fórmula H são deixados reagir a uma temperatura de aproximadamente 70°C durante aproximadamente 15 h para prover uma solução de etanol de um composto de fórmula J. Um composto de fórmula D (1,2 mmol) é, 206 então, adicionado à solução de etanol de um composto de fórmula J e a solução resultante é deixada em refluxo durante aproximadamente 15 h. O solvente é, então, removido sob pressão reduzida para prover um residuo. O residuo é, então, purificado usando cromatografia em coluna (coluna de silica eluida com um gradiente de 20:80 de acetato de etilorhexano para 50:50 de acetato de etilo:hexano) para prover o Composto de Ciano(nitro)vinilpiperazina de fórmula (II). Tipicamente, o Composto de Ciano(nitro)vinilpiperazina de fórmula (II) é obtido de uma mistura do isômero onde o grupo R4 e o grupo Ar2-NH são cis entre si e o isômero onde o grupo R4 e o grupo Ar2-NH são trans entre si. Os isômeros cis e trans individuais podem ser separados usando métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. Métodos representativos para separar os isômeros cis e trans incluem, de forma não limitada, a recristalização e cromatografia em coluna.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (II) onde R4 é -CN podem ser obtidos usando um procedimento que seja análogo aquele usado para preparar os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina de fórmula (I) onde R4 é -CN, conforme descrito acima nos Esguemas 1 e 2, exceto que um compostos de fórmula 02N-CH2-CN é usado no lugar do composto de fórmula B. O composto de fórmula O2N-CH2-CN pode ser obtido pela reação de cianeto de sódio com bromonitrometano 02N-CH2-Br, (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich) em DMF a 70°C.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (II) onde R4 é -alquilo C(0)0(Ci-C4) ou -alquilo C(O)NH((Ci-C4) ) podem ser obtidos usando um procedimento que é análogo àquele usado para preparar os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (I), onde R4 é alquilo C(0)0(Ci-C4) ou -alquilo C (O) NH ( (Ci-C4) ) , respectivamente, conforme descritos acima nos Esquema 1 e 2, exceto que um composto de fórmula -alquilo 02N-CH2-C(O)O (C4- 207 C4) ou -alquilo O2N-CH2-C (0) NH ( (C1-C4) ) , respectivamente, seja usado no lugar do composto de fórmula B. 0 compostos de fórmula -alquilo O2N-CH2-C (0) 0 (C1-C4) pode ser obtido pela reação de um haleto nitroacetilo com um álcool de R90H onde R9 é um grupo alquilo C1-C4. 0 composto de fórmula -alquilo 02N-CH2-C (0) (NHC1-C4) pode ser obtido através da reação de um haleto de nitroacetilo com uma amina de fórmula R9NH2 onde R9 é um grupo alquilo C1-C4. Haletos de nitroacetilo podem ser obtidos de ácido nitroacético usando métodos conhecidos pelos técnicos no assunto incluindo, de forma não limitada, aos métodos descritos acima para preparar haletos ácidos. Ácido nitroacético pode ser obtido pela hidrólise de nitroacetato de metilo (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich) usando métodos conhecidos pelos técnicos no assunto.
Certos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ter um ou mais centros assimétricos e, portanto, existir em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas. Um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina pode estar na forma de um isômero ótico ou um diastereômero. Consequentemente, a invenção abrange Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina e seus usos conforme descrito aqui na forma de isômeros óticos, diastereômeros, e misturas destes, incluindo uma mistura racêmica. Isômeros óticos dos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser obtidos através de técnicas conhecidas, tais como cromatografia quiral ou formação de sais diastereoméricos de um ácido ou base oticamente ativos.
Além disso, um ou mais átomos de hidrogénio, carbono ou outros átomos de um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina podem ser substituídos por um isótopo dos átomos de hidrogénio, carbono ou outros átomos. Estes compostos, que são abrangidos pela presente invenção, são úteis como ferramentas de pesquisa e diagnóstico em estudos de farmacocinética metabólica e em ensaios de 208 ligação .
4.7 USOS TERAPÊUTICOS DOS COMPOSTOS DE NITRO(CIANO)VINILPIPERAZINA
De acordo com a invenção, os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina são administrados a um animal que necessite de tratamento ou prevenção para uma Condição.
Em uma configuração, uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina pode ser usada para tratar ou prevenir qualquer condição que possa ser tratada ou prevenida pela inibição de VR1. Exemplos de condições que podem ser tratadas ou prevenidas pela inibição de VRl incluem, de forma não limitada, dor, IU, uma úlcera, DII e SII.
Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina pode ser usada para tratar ou prevenir qualquer condição que possa se tratada ou prevenida pela inibição de mGluR5. Exemplos de condições que podem ser tratadas ou prevenidas pela inibição de mGluR5 incluem, de forma não limitada, dor, um distúrbio de dependência, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, uma condição pruriginosa e psicose.
Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina pode ser usada para tratar ou prevenir qualquer condição que possa ser tratada ou prevenida pela inibição de mGluRl. Exemplos de condições que podem ser tratadas ou prevenidas pela inibição de mGluRl incluem, de forma não limitada, dor, IU, um distúrbio de dependência, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular cerebral, ataque, uma condição pruriginosa, psicose, distúrbio cognitivo, déficit de memória, função cerebral restrita, coréia de Huntington, ELA, demência, retinopatia, espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, discinesia, e depressão.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem 209 ser usados para tratar ou prevenir dor aguda ou crónica. Exemplos de dores que podem ser tratadas ou prevenidas usando os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina incluem, de forma não limitada, dor decorrente do câncer, dor de parto, dor de infarto do miocárdio, dor pancreática, dor de cólica, dor pós-operatória, dor de cabeça, dor muscular, dor artrítica, e dor associada com doença do periodonto, incluindo gengivite e periodontite.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem também ser usados para tratamento ou prevenção de dor associada com inflamação ou com doença inflamatória em um animal. Esta dor pode surgir onde existe uma inflamação do tecido corporal que pode ser uma resposta inflamatória local e/ou uma inflamação sistémica. Por exemplo, os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir dor associada com doenças inflamatórias incluindo, de forma não limitada: rejeição de transplante de órgão; dano de reoxigenação resultante de transplante de órgão (veja Grupp et al., J. Mol., Cell Cardiol. 3_l:297-303 (1999)) incluindo, mas não limitada a transplante cardíaco, pulmonar, fígado ou rins; doenças inflamatórias crónicas das juntas, incluindo artrite, artrite reumatóide, osteoartrite e doenças ósseas associadas com reabsorção óssea aumentada; doença intestinal inflamatória, tais como ileíte, colite ulcerativa, síndrome de Barrett, e doença de Crohn; doenças pulmonares inflamatórias, tais como asma, síndromes de desconforto respiratório do adulto, e doença obstrutiva crónica das vias aéreas; doenças inflamatórias dos olhos, incluindo distrofia córnea, tracoma, oncocercose, uveíte, oftalmite simpática e endoftalmite; doença inflamatória crónica da gengiva, incluindo gengivite e periodontite; tuberculose; lepra; doenças inflamatórias dos rins, incluindo complicações urêmicas, glomerulonefrite e nefrose; doença inflamatória da pele, incluindo esclerodermatite, psoríase e eczema; doenças 210 inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo doenças desmielinizantes crónicas do sistema nervoso, esclerose múltipla, neurodegeneração relacionada à AIDS e doenças de Alzheimer, meningite infecciosa, encefalomielite, mal de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e encefalite virai ou auto-imune; doenças auto-imunes, incluindo diabete melito Tipo I e Tipo II; complicações diabéticas, incluindo, mas não limitada a catarata diabética, glaucoma, retinopatia, nefropatia (tal como microalbuminúria e nefropatia diabética progressiva), polineuropatia, mononeuropatias, neuropatia autonômica, gangrena do pé, doença arterial coronária aterosclerótica, doença arterial periférica, coma não-cetótico hiperglicêmico - hiperosmolar, úlceras dos pés, problemas nas juntas , e complicação da pele ou membrana mucosa (tal como uma infecção, manchas ("shin spot"), infecção por cândida ou necrobiose lipoidica diabeticorum); vasculite imuno-complexa, e lúpus eritematoso sistémico (SLE), doença inflamatória do coração, tal como cardiomiopatia, doença isquêmica do coração, hipercolesterolemia e Arteriosclerose; assim como várias outras doenças que podem ter componentes inflamatórios significativos, incluindo pré-eclâmpsia, falha hepática crónica, trauma cerebral e da medula vertebral, e câncer. Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem também ser usados para tratamento ou prevenção de dor associada com doença inflamatória que pode, por exemplo, ser uma inflamação sistémica do organismo, exemplificada por choque gram-positivo ou gram-negativo, choque hemorrágico ou anafilático ou choque induzido por quimioterapia de câncer em resposta a citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, choque associado com citocinas pró-inflamatórias. Este choque pode ser induzido, por exemplo, por um agente quimioterápico que é administrado como um tratamento para câncer.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem 211 ser usados para tratar ou prevenir IU. Exemplos de IU que podem ser tratados ou prevenidos usando os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina incluem, de forma não limitada, a incontinência de urgência, incontinência por estresse, incontinência de fluxo constante, incontinência neurogênica, e incontinência total.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir uma úlcera. Exemplos de úlceras que podem ser tratadas ou prevenidas através do uso dos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina incluem, de forma não limitada, uma úlcera do duodeno, úlcera gástrica, úlcera marginal, úlcera esofágica, e úlcera por estresse.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir DII, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir SII. Exemplos de SII que podem ser tratadas ou prevenidas usando os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina incluem, de forma não limitada, SII do tipo cólon espástico e SII de constipação predominante.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir um distúrbio de dependência incluindo, mas não limitado, a distúrbios alimentares, um distúrbio de controle do impulso, distúrbio relacionado ao álcool, distúrbio relacionado à nicotina, um distúrbio relacionado à anfetamina, distúrbio relacionado a canabis, um distúrbio relacionado à cocaína, um distúrbio relacionado a alucinógeno, um distúrbio relacionado a inalante, e um distúrbio relacionado a opióide, todos os quais são adicionalmente sub-classifiçados conforme listado abaixo.
Distúrbios alimentares incluem, de forma não limitada, bulimia nervosa tipo não-purgativa; bulimia nervosa 212 tipo purgativa; anorexia; e distúrbios alimentares não especificado de outro modos de outro modo (NOS).
Distúrbios de controle do impulso incluem, de forma não limitada, distúrbio explosivo intermitente, cleptomania, piromania, vicio de jogo patológico, tricotilomania e distúrbio de controle do impulso não especificado de outro modo (NOS).
Distúrbios relacionados ao álcool incluem, de forma não limitada, distúrbio psicótico induzido por álcool com delírios, abuso de álcool, intoxicação por álcool, abstinência de álcool, delírio por intoxicação alcoólica, delírio por abstinência de álcool, demência persistente induzida por álcool, distúrbio amnésico persistente induzido por álcool, dependência de álcool, distúrbio psicótico induzido por álcool com alucinações, distúrbio do humor induzido por álcool, distúrbio de ansiedade induzido por álcool, disfunção sexual induzida por álcool, distúrbio do sono induzido por álcool, e distúrbio relacionado com álcool não especificado de outro modo (NOS).
Distúrbios relacionados com nicotina incluem, de forma não limitada, dependência de nicotina, abstinência de nicotina, e distúrbio relacionado com nicotina não especificado de outro modo (NOS).
Distúrbios relacionados com anfetamina incluem, de forma não limitada, dependência de anfetamina, abuso de anfetamina, intoxicação por anfetamina, abstinência de anfetamina, delírio por intoxicação com anfetamina, distúrbio psicótico induzido por anfetamina com delírios, distúrbios psicóticos induzidos por anfetamina com alucinações, distúrbio de humor induzido por anfetamina, distúrbio de ansiedade induzido por anfetamina, disfunção sexual induzida por anfetamina, distúrbio do sono induzida por anfetamina, e distúrbio relacionado com anfetamina não especificado de outro modo (NOS). 213
Distúrbios relacionados com canabis incluem, de forma não limitada, a dependência de canabis, abuso de canabis, intoxicação por canabis, delírio por intoxicação com canabis, distúrbio psicótico induzido por canabis com delírios, distúrbio psicótico induzido por canabis com alucinações, distúrbio de ansiedade induzido por canabis, e distúrbio relacionado com canabis não especificado de outro modo (NOS).
Distúrbios relacionados com cocaína incluem, de forma não limitada, a dependência de cocaína, abuso de cocaína, intoxicação por cocaína, abstinência de cocaína, delírio por intoxicação com cocaína, distúrbio psicótico induzido por cocaína com delírios, distúrbio psicótico induzido por cocaína com alucinações, distúrbio de humor induzido por cocaína, distúrbio de ansiedade induzido por cocaína, disfunção sexual induzida por cocaína, distúrbio do sono induzido por cocaína, e distúrbio relacionado com cocaína não especificado de outro modo (NOS).
Distúrbios relacionados com alucinógenos incluem, de forma não limitada, a dependência de alucinógenos, abuso de alucinógenos, intoxicação por alucinógenos, abstinência de alucinógeno, delírio por intoxicação com alucinógeno, distúrbio da percepção persistente por alucinógenos (flashbacks), distúrbio psicótico induzido por alucinógeno com delírios, distúrbio psicótico induzido por alucinógeno com alucinações, distúrbio do humor induzido por alucinógeno, distúrbio de ansiedade induzido por alucinógeno, disfunção sexual induzido por alucinógenos, distúrbio do sono induzido por alucinógeno, e distúrbio relacionado com alucinógeno não especificado de outro modo (NOS).
Distúrbios relacionados com inalantes incluem, de forma não limitada, a dependência de inalante, abuso de inalante, intoxicação por inalante, delírio por intoxicação com inalante, distúrbio psicótico induzido por inalante com 214 delírios, distúrbio psicótico induzido por inalante com alucinações, distúrbio de ansiedade induzido por inalante, e distúrbio relacionado com inalante não especificado de outro modo (NOS).
Distúrbios relacionados com opióides incluem, de forma não limitada, a dependência de opióide, abuso de opióide, abstinência de opióide, intoxicação por opióide, delírio por intoxicação com opióide, distúrbio psicótico induzido por opióide com delírios, distúrbio psicótico induzido por opióide com alucinações, distúrbio de ansiedade induzido por opióide, e distúrbio relacionado com opióide não especificado de outro modo (NOS).
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir o mal de Parkinson e parkinsonismo e os sintomas associados com o mal de Parkinson e parkinsonismo, incluindo mas não limitado a, bradicinesia, rigidez muscular, tremor em repouso, e prejuízo de equilíbrio postural.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir ansiedade generalizada ou ansiedade grave e os sintomas associados com ansiedade incluindo, de forma não limitada, a inquietação; tensão; taquicardia; dispnéia; depressão, incluindo depressão "neurótica" crónica; distúrbio do pânico; agorafobia e outras fobias específicas; distúrbios alimentares; e distúrbios de personalidade.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir epilepsia, incluindo mas não limitado, a epilepsia parcial, epilepsia generalizada, e os sintomas associados com epilepsia, incluindo mas não limitado, a crises parciais simples, crises jacksonianas, crises parciais complexas (psicomotores), crises convulsivas (grande mal ou crises tônico-clônicas), crises de pequeno mal (ausência), e status epilepticus. 215
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir acidentes vasculares cerebrais, incluindo mas não limitado, a acidentes vasculares isquêmicos e acidentes vasculares hemorrágicos.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir uma crise, incluindo mas não limitado, a espasmos infantis, convulsões febris, e crises epilépticas.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir uma condição pruriginosa incluindo, mas não limitada, a prurido causado por pele seca, escabiose, dermatite, herpetiforme, dermatite atópica, pruritus vulvae et ani, miliária, picadas de inseto, pediculose, dermatite de contato, reações a medicamentos, urticária, erupções urticariformes da gravidez, psoriase, liquen plano, liquen simples crónico, dermatite esfoliativa, foliculite, penfigóide bulhosa ou dermatite de fibra de vidro.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou impedir psicose, incluindo mas não limitado, a esquizofrenia, incluindo esquizofrenia paranóide, esquizofrenia hebefrênica ou desorganizada, esquizofrenia catatônica, esquizofrenia não diferenciada, esquizofrenia do subtipo negativo ou deficiente, e esquizofrenia não deficitária; um distúrbio delirante, incluindo distúrbio delirante do subtipo erotomaníaco, distúrbio delirante do subtipo de grandeza, distúrbio delirante do subtipo de ciúme, distúrbio delirante do subtipo persecutório, e distúrbio delirante do subtipo somático; e psicose breve.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir um distúrbio cognitivo incluindo, mas não limitado, a delirio e demência tal como demência de infartos múltiplos, demência pugilistica, demência causada por AIDS, e demência causada pela doença de 216
Alzheimer.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir uma deficiência de memória incluindo, mas não limitada, a amnésia dissociativa e fuga dissociativa.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir função cerebral restrita incluindo, mas não limitada, àquela causada por cirurgia ou um transplante de órgão, suprimento sanguíneo restrito ao cérebro, um ferimento na medula vertebral, um ferimento na cabeça, hipoxia, ataque cardíaco ou hipoglicemia.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir coréia de Huntington.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir ELA.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina pode ser usado para tratar ou prevenir retinopatia incluindo, mas não limitado, a retinopatia arteriosclerótica, retinopatia arteriosclerótica diabética, retinopatia hipertensiva, retinopatia não proliferativa, e retinopatia proliferativa. Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir um espasmo muscular.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir uma enxaqueca incluindo, mas não limitada, a enxaqueca sem aura ("enxaqueca comum"), enxaqueca com aura ("enxaqueca clássica"), enxaqueca sem dor de cabeça, enxaqueca basilar, enxaqueca familiar hemiplégica, infarto de enxaqueca, e enxaqueca com aura prolongada.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir vómito incluindo, mas não limitado, a náusea com vómito, vómito seco (esforço involuntário para vomitar) e regurgitação.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir discinesia incluindo, mas 217 não limitado a discinesia tardia e discinesia biliar.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir depressão, incluindo, mas não limitado, a depressão maior e distúrbio bipolar.
Sem estar limitado por teorias, os Requerentes acreditam que os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina são antagonistas para VR1. A invenção também se refere a métodos para a preparação do medicamento para inibir função VR1 em uma célula, compreendendo o contato com uma célula capaz de expressar VR1 com uma quantidade de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina eficaz para inibir a função VR1 na célula. Este método pode ser usado in vitro, por exemplo, como um ensaio para selecionar células que expressem VR1 e, consequentemente, são úteis como parte de um ensaio para selecionar compostos úteis para tratar ou impedir dor, IU, e úlcera, DII ou SII. 0 método é também útil para inibir a função VR1 em uma célula in vivo, em um animal (por exemplo, um humano), através do contato de uma célula em um animal com uma quantidade eficaz de um Composto de
Nitro(ciano)vinilpiperazina. 0 método é útil para tratar ou prevenir dor em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratar ou prevenir IU em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratar ou prevenir uma úlcera em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratar ou prevenir DII em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de SII em um animal que necessite deste.
Exemplos de células capazes de expressar VR1 incluem, de forma não limitada, células de tecido neuronal, cerebral, rins, urotélio e bexiga. Métodos para analisar células que expressam VR1 são conhecidos na técnica.
Sem limitação por qualquer teoria, os Requerentes acreditam que os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina são 218 antagonistas para mGluR5. A invenção refere-se adicionalmente a métodos para a preparação de medicamentos para inibir a função mGluR5 em uma célula, compreendendo contatar uma célula capaz de expressar mGluR5 com uma quantidade de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina eficaz para inibir a função mGluR5 na célula. Este método pode ser usado in vitro, por exemplo, como um ensaio para selecionar células que expressem mGluR5 e, consequentemente, são úteis como parte de um ensaio para selecionar compostos úteis para tratamento ou prevenção de dor, um distúrbio de dependência, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, uma condição pruriginosa ou psicose. 0 método é também útil para inibir função mGluR5 em uma célula in vivo, em um animal (por exemplo, um humano), através do contato de uma célula em um animal com uma quantidade de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina eficaz para inibir a função mGluR5 na célula. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de dor em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de um distúrbio de dependência em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção do mal de Parkinson em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de parkinsonismo em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de ansiedade em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção uma condição pruriginosa em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de psicose em um animal que necessite deste.
Exemplos de células capazes de expressar mGluR5 são células neuronais e gliais do sistema nervoso central, especificamente o cérebro, especialmente no "nucleus accumbens". Métodos para análise de células que expressam mGluR5 são conhecidos na técnica. 219
Sem estar limitado por teorias, os Requerentes acreditam que os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina são antagonistas para mGluRl. A invenção refere-se adicionalmente a métodos para inibir a função mGluRl em uma célula, compreendendo contatar uma célula capaz de expressar mGluRl com uma quantidade de um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina eficaz para inibir a função mGluRl na célula. Este método pode ser usado in vitro, por exemplo, como um ensaio para selecionar células que expressem mGluRl e, consequentemente, são úteis como parte de um ensaio para selecionar compostos úteis para tratamento ou prevenção de dor, IU, um distúrbio de dependência, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular cerebral, uma crise, uma condição pruriginosa, psicose, um distúrbio cognitivo, um déficit de memória, função cerebral restrita, coréia de Huntington, ELA, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, discinesia ou depressão. 0 método é também útil para inibição da função mGluRl em uma célula in vivo, em um animal (por exemplo, um humano), através do contato de uma célula em um animal com uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina. 0 método é útil para tratar ou prevenir dor em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de IU em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de um distúrbio de dependência em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção do mal de Parkinson em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de parkinsonismo em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de ansiedade em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de epilepsia em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de acidente vascular cerebral em um animal que 220 necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de uma crise em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de uma condição pruriginosa em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de psicose em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção um distúrbio cognitivo em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de um déficit de memória em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de função cerebral restrita em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de coréia de Huntington em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de ELA em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de demência em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de retinopatia em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de espasmo muscular em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de uma enxaqueca em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de vómito em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de discinesia em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de depressão em um animal que necessite deste.
Exemplos de células capazes de expressar mGluRl incluem, de forma não limitada, células neuronais de Purkinje cerebelar, corpos de célula de Purkinje (pontilhado), células da espinha(s) do cerebelo; neurônios e neutrófilos de glomérulos do bulbo olfativo; células da camada superficial do córtex cerebral; células do hipocampo; células do tálamo; células do colículo superior; e células do núcleo trigêmeo vertebral. Métodos para analisar células que expressam mGluRl 221 são conhecidos na técnica.
4.8 ADMINISTRAÇÃO TERAPÊUTICA/PROFILÁTICA E
COMPOSIÇÕES DA INVENÇÃO
Devido à sua atividade, os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina são vantajosamente úteis na medicina veterinária e humana. Conforme descrito acima, os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina são úteis para o tratamento ou prevenção de uma condição em um animal que necessite deste.
Quando administrados a um animal, os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina podem ser administrados como um componente de uma composição que compreenda um veiculo farmaceuticamente aceitável. As presentes composições, que compreendem um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina, podem ser administradas oralmente. Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina da invenção podem também ser administrados por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção em bolus, por absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, retal, e intestinal, etc.) e podem ser administrados juntamente com outro agente terapeuticamente ativo. A administração pode ser sistémica ou local. Vários sistemas de aplicação são conhecidos, por exemplo, encapsulação em lipossomas, microparticulas, microcápsulas, cápsulas, etc., e podem ser usados para administrar o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina. Métodos de administração incluem, de forma não limitada, intradérmico, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutâneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmico, retal, por inalação ou tópico, especificamente às orelhas, nariz, olhos ou pele. 0 modo de administração pode ser deixado a critério do profissional da saúde. Na maioria dos casos, a administração resultará na liberação dos Compostos de 222
Nitro(ciano)vinilpiperazina na corrente sanguínea.
Em configurações específicas, pode ser desejável administrar os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina localmente. Isto pode ser atingido, por exemplo, e não como limitação, por infusão local durante cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em conjunto com um curativo de uma ferida após a cirurgia, por injeção, através de um cateter, através de um supositório ou enema ou por meio de um implante, o referido implante sendo de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tal como membranas "sialásticas" ou fibras.
Em certas configurações, pode ser desejável introduzir os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina no sistema nervoso central ou trato gastrintestinal através de qualquer via adequada, incluindo injeção intraventricular, intratecal, e epidural e enema. Injeção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, anexado a um reservatório, tal como um reservatório Ommaya.
Administração pulmonar pode também ser empregada, por exemplo, pelo uso de um inalador ou nebulizador, e formulação com um agente de aerossol ou através de perfusão em um fluorocarbono ou surfactante pulmonar sintético. Em certas configurações, os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser formulados como um supositório, com aglutinantes tradicionais e excipientes, tais como triglicerídeos.
Em uma outra configuração, os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser apresentados em uma vesícula, em especial um lipossoma (veja Langer, Science 249:1527-1533 (1990) e Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer 317-327 e 353-365 (1989) ) .
Ainda, em uma outra configuração, os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser administrados em um sistema de liberação controlada ou sistema de liberação 223 prolongada (veja, por exemplo, Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, páginas 115-138 (1984)). Outros sistemas de liberação controlada ou prolongada discutidos na análise por Langer, Science 249:1527-1533 (1990) podem ser usados. Em uma outra configuração, uma bomba pode ser usada (Langer, Science 24 9:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et ai., Surgery 8_8:507 (1980); e Saudek et ai., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). Em uma outra configuração, materiais poliméricos podem ser usados (veja Medicai Applications of Controlled Release (Langer e Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen e Bali eds., 1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 2_3:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 2_5:351 (1989); e Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). Ainda, em uma outra configuração, um sistema de liberação controlada ou prolongada pode ser colocado próximo de um alvo dos Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina, por exemplo, a coluna vertebral, cérebro ou trato gastrintestinal, dessa maneira requerendo apenas uma fração da dose sistémica.
Em uma configuração, o veiculo farmaceuticamente aceitável é um excipiente. Este excipiente farmacêutico pode ser um liquido, tal como água ou um óleo, incluindo aqueles de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, tal como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. O excipiente farmacêutico pode ser solução fisiológica, goma arábica, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, silica coloidal, uréia e similares. Além disso, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes podem ser usados. Em uma configuração, o excipiente farmaceuticamente aceitável é estéril quando administrado a um animal. Água é um excipiente 224 especialmente útil quando o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina é administrado intravenosamente. Soluções fisiológicas, soluções aquosas de dextrose e soluções de glicerol podem também ser empregadas como excipientes líquidos, especificamente para soluções injetáveis. Excipientes farmacêuticos adequados também incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, nata desidratada, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e similares. As presentes composições, se desejado, podem também conter quantidades mínimas de agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de tampão de pH.
As presentes composições podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, contas, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de liberação prolongada, supositórios, emulsões, aerossóis, pulverizações, suspensões ou qualquer outra forma adequada para uso. Em uma configuração, a composição está na forma de uma cápsula (veja, por exemplo, a Patente Norte-Americana N-5.698.155). Outros exemplos de excipientes farmacêuticos adequados são descritos no Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a. ed. 1995), incorporada aqui por referência.
Em uma configuração, os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina são formulados de acordo com procedimentos de rotina como uma composição adaptada para administração oral a seres humanos. As composições para administração oral podem estar na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires. Por exemplo, composições administradas oralmente podem conter um ou mais agentes, por exemplo, agentes adoçantes, tais como frutose, aspartame ou sacarina; agentes aromatizantes, tais como 225 hortelã, óleo de gualtéria ou cereja; agentes corantes; e agentes conservantes, para prover uma preparação farmaceuticamente palatável. Além do mais, quando na forma de comprimido ou pílula, as composições podem ser revestidas para atrasar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal, provendo, portanto, uma ação prolongada durante um período de tempo extenso. Membranas seletivamente permeáveis envolvendo um composto de ação osmoticamente ativo são também adequadas para composições administradas oralmente. Nestas plataformas, fluidos do ambiente que envolve a cápsula são absorvidos pelo composto de ação, que incha para deslocar o agente ou composição de agente através de uma abertura. Estas plataformas de apresentação podem prover um perfil de administração da ordem de essencialmente zero em oposição a perfis de pico ("spiked profile") de formulações de liberação imediata. Um material de atraso de tempo como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol pode também ser usado. Composições orais podem incluir excipientes padrões, tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose, e carbonato de magnésio. Em uma configuração, os excipientes são de grau farmacêutico.
Em uma outra configuração, os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser formulados para administração intravenosa. Tipicamente, composições para administração intravenosa compreendem tampão aquoso isotônico estéril. Onde necessário, as composições podem também incluir um agente solubilizante. Composições para administração intravenosa podem, opcionalmente, incluir um anestésico local tal como lignocaína para diminuir a dor no local da injeção. Geralmente, os ingredientes são supridos separadamente ou misturados na forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó liofilizado seco ou concentrado isento de água em um recipiente hermeticamente vedado tal como uma ampola ou sache 226 indicando a quantidade de agente ativo. Onde os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina serão administrados por infusão, eles podem ser administrados, por exemplo, com uma garrafa de infusão contendo água ou solução fisiológica de grau farmacêutico estéril. Onde os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina são administrados por injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou solução fisiológica pode ser provida, de modo que os ingredientes podem ser misturados antes da administração.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser administrados por meio de liberação controlada ou liberação prolongada ou por dispositivos de administração que são conhecidos pelos técnicos no assunto. Exemplos incluem, de forma não limitada, àqueles descritos nas Patentes Norte-Americanas N-s: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; e 5.733.566, cada uma das quais é incorporada aqui por referência. Estas formas de dosagem podem ser usadas para prover liberação controlada ou prolongada de um ou mais ingredientes ativos usando, por exemplo, hidropropilmetil celulose outras matrizes de polimero, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de camadas múltiplas, micropartículas, lipossomas, microesferas ou uma combinação destes para prover o perfil de liberação desejado em proporções variadas. Formulações de liberação controlada ou prolongada adequadas conhecidas dos profissionais da área, incluindo aquelas aqui descritas, podem ser prontamente selecionadas para uso com os ingredientes ativos da invenção. A invenção, dessa maneira, abrange as formas de unidade de dosagem única adequadas para administração oral, tais como, de forma não limitada, a comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, e "caplets" que são adaptadas para liberação controlada ou prolongada.
Composições farmacêuticas de liberação controlada 227 ou prolongada podem ter um objetivo comum de melhoria da terapia com o medicamento em relação àquela atingida por suas contrapartidas não controladas ou não prolongadas. Em uma configuração, um composição de liberação controlada ou prolongada compreende uma quantidade mínima de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina para tratar ou prevenir a condição em uma quantidade mínima de tempo. As vantagens das composições de liberação controlada ou prolongada incluem a atividade estendida do medicamento, frequência de dosagem reduzida, e adesão aumentada do paciente. Além disso, composições de liberação controlada ou prolongada podem afetar favoravelmente o tempo de surgimento da ação ou outras características, tal como níveis sanguíneos do Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina, e podem, dessa maneira, reduzir a ocorrência de efeitos adversos colaterais.
Composições de liberação controlada ou prolongada podem, inicialmente, liberar uma quantidade de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina que produz prontamente o efeito terapêutico ou profilático desejado, e libera gradual e continuamente outras quantidades do Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina para manter seu nível de efeito terapêutico ou profilático durante um período de tempo estendido. Para manter um nível constante do Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina no organismo, o Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina pode ser liberado da forma de dosagem em uma taxa que substituirá a quantidade de Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina sendo metabolizada e excretada do corpo. Liberação controlada ou prolongada de um ingrediente ativo pode ser estimulada por várias condições, incluindo, mas não limitada, a alterações no pH, alterações na temperatura, concentrações ou disponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilidade de água ou outras condições fisiológicas ou compostos. A quantidade do Composto de 228
Nitro(ciano)vinilpiperazina que é eficaz para o tratamento ou prevenção de uma condição pode ser determinada por técnica clinicas padrões. Adicionalmente, ensaios in vitro ou in vivo podem, opcionalmente, ser empregados para ajudar a identificar as faixas ideais de dosagem. A dose precisa a ser empregada dependerá, também, da via de administração, e da gravidade da Condição e pode ser definida de acordo com o julgamento de um profissional e/ou de acordo com as circunstâncias para cada animal. Quantidades de dosagem eficazes adequadas, entretanto, variam de 0,01 mg/kg de peso corporal para aproximadamente 2500 mg/kg de peso corporal, embora sejam tipicamente de aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal ou menos. Em uma configuração, a quantidade de dosagem eficaz varia de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina, em uma outra configuração, de aproximadamente 0,02 mg/kg de peso corporal para aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, e em uma outra configuração, aproximadamente 0,025 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. Em uma configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 24 h até a Condição ser eliminada. Em uma configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 12 h até a Condição ser eliminada. Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 8 h até a Condição ser eliminada. Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 6 h até a Condição ser eliminada. Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 4 h até a Condição ser eliminada. As quantidades eficazes de dosagem aqui descritas referem-se a quantidades totais administradas; isto é, se mais que um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina for administrado, as 229 quantidades eficazes de dosagem correspondem à quantidade total administrada.
Onde uma célula capaz de expressar VR1, mGluR5 ou mGluRl é contatada com um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina in vitro, a quantidade eficaz para inibir a função de receptor VR1, mGluR5 ou mGluRl em uma célula tipicamente variará de aproximadamente 0,01 μq/L a aproximadamente 5 mg/L, em uma configuração, de aproximadamente 0,01 μq/L a aproximadamente 2,5 mg/L, em uma outra configuração, de aproximadamente 0,01 μg/L a aproximadamente 0,5 mg/L, e em uma outra configuração, de aproximadamente 0,01 μq/L a aproximadamente 0,25 mg/L de uma solução ou suspensão de um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma configuração, o volume de solução ou suspensão compreendendo o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina é de aproximadamente 0,01 μL a aproximadamente 1 mL. Em uma outra configuração, o volume de solução ou suspensão de aproximadamente 200 μΕ.
Onde uma célula capaz de expressar VR1, mCluR5 ou mGluRl é contatada com um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina in vivo, a quantidade eficaz para inibir a função de receptor em uma célula tipicamente variará de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 2500 mg/kg de peso corporal, embora tipicamente varie de aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal ou menos. Em uma configuração, a quantidade eficaz de dosagem varia de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina, em uma outra configuração, aproximadamente 0,02 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, e em uma outra configuração, aproximadamente 0,025 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. Em uma 230 configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 24 horas. Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 12 horas. Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 8 horas. Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 6 horas. Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 4 horas.
Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser analisados in vitro ou in vivo quanto a atividade terapêutica ou profilática desejada antes do uso em seres humanos. Sistemas de modelo animal podem ser usados para demonstrar a segurança e eficácia.
Os presentes métodos para a preparação do medicamento para tratamento ou prevenção de uma condição em um animal que necessite deste podem compreender, ainda, a administração, ao animal a que está sendo administrado um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina, de um outro agente terapêutico. O outro agente terapêutico é administrado em uma quantidade eficaz.
Os presentes métodos para a preparação do medicamento para inibir a função VRl em uma célula capaz de expressar VRl podem, ainda, compreender o contato da célula com uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico.
Os presentes métodos para a preparação do medicamento para inibir a função mGluR5 em uma célula capaz de expressar mGluR5 podem, ainda, compreender o contato da célula com uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico.
Os presentes métodos para a preparação do medicamento para inibir a função mGluRl em uma célula capaz de expressar mGluRl podem, ainda, compreender o contato da 231 célula com uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico.
Quantidades eficazes dos outros agentes terapêuticos são conhecidos pelos técnicos no assunto. Entretanto, está dentro da área de ação de um técnico no assunto, determinar a faixa de quantidade eficaz ideal de um outro agente terapêutico. Em uma configuração da invenção, onde um outro agente terapêutico é administrado a um animal, a quantidade eficaz minima do Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina é menor que sua quantidade eficaz minima seria onde o outro agente terapêutico não é administrado. Nesta configuração, sem estar limitado por teoria, é considerado que os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina e o outro agente terapêutico agem sinergicamente para tratar ou prevenir uma Condição. 0 outro agente terapêutico pode ser, de forma não limitada, um agonista opióide, um analgésico não opióide, um agente antiinflamatório não esteróide, um agente antienxaqueca, um inibidor de Cox-II, um antiemético, um bloqueador β-adrenérgico, um anticonvulsivo, um antidepressivo, um bloqueador de canal Ca2+, um agente anticâncer, um agente para tratamento ou prevenção de IU, um agente para tratamento ou prevenção de uma úlcera, um agente para tratamento ou prevenção de DII, um agente para tratamento ou prevenção de SII, um agente para tratamento de um distúrbio de dependência, um agente para tratamento do mal de Parkinson e parkinsonismo, um agente para tratamento de ansiedade, um agente para tratamento de epilepsia, um agente para tratamento de um acidente vascular cerebral, um agente para tratamento de uma crise, um agente para tratamento de uma condição pruriginosa, um agente para tratamento de psicose, um agente para tratamento de coréia de Huntington, um agente para tratamento de ELA, um agente para tratamento de um distúrbio cognitivo, um agente para tratamento de uma 232 enxaqueca, um agente para tratamento de vómito, um agente para tratamento de discinesia, um agente para tratamento de depressão e misturas destes.
Exemplos de agonistas de opióide úteis incluem, de forma não limitada, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazena, codeina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, diidrocodeina, diidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetil, dipipanona, eptazocina, etoeptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno fentanil, heroina, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfine, mirofine, nalbufina, narceina, nicomorfine, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanone, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e misturas destes.
Em certas configurações, o agonista opióide é selecionado a partir de codeina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, diidrocodeina, diidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e misturas destes.
Exemplos de analgésicos não opióides úteis incluem agentes antiinflamatórios não esteróides, tais como aspirina, ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, indoprofeno, pramoprofeno, aminoprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico, fluprofeno, ácido 233 buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam e sais farmaceuticamente aceitáveis destes e misturas destes. Outros analgésicos não opióides adequados incluem as seguintes, sem limitação, classes quimicas de analgésicos, antipiréticos, medicamentos antiinflamatórios não esteróides: derivados de ácido salicilico, incluindo aspirina, salicilato de sódio, trissalicilato de colina magnésio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicilico, sulfassalazina e olsalazina; derivados de para-aminofenol incluindo acetaminofeno e fenacetina; ácidos indol e indeno acéticos, incluindo indometacina, sulindac e etodolac; ácidos heteroarilacéticos, incluindo tolmetina, diclofenac e cetorolac; ácidos antranilicos (fenamatos) , incluindo ácido mefenâmico e ácido meclofenâmico; ácidos enólicos, incluindo oxicams (piroxicam, tenoxicam) e pirazolidinadionas (fenilbutazona, oxifeniltartazona); e alcanonas, incluindo nabumetona. Para uma descrição mais detalhada dos NSAIDs, veja Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff e Raymond W. Ruddon eds., 9a. ed 1996) e Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol. II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19a. ed. 1995), que são incorporados aqui por referência em suas totalidades.
Exemplos de inibidores Cox-II úteis e inibidores de 5-lipoxigenase, assim como combinações destes, são descritos na Patente Norte-Americana N- 6.136.839, que é incorporada aqui por referência em sua totalidade. Exemplos de inibidores Cox-II úteis incluem, de forma não limitada, rofecoxib e 234 celecoxib.
Exemplos de agentes anti-enxaqueca úteis incluem, de forma não limitada, alpiroprida, bromocriptina, diidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, cetanserina, lisurida, lomerizina, metilergonovina, metissergida, metoprolol, naratriptano, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptano, sumatriptano, timolol, trazodona, zolmitriptano e misturas destes. 0 outro agente trapêutico pode também ser um agente antiemético. Exemplos de agentes antieméticos úteis incluem, de forma não limitada, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetil leucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron e misturas destes.
Exemplos de bloqueadores β-adrenérgicos úteis incluem, de forma não limitada, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, cloridrato de butidrina, butofilolol , carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol e 235 xibenolol.
Exemplos anticonvulsivos úteis incluem, de forma não limitada, acetilfeneturida, albutoina, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutirico, atrolactamida, beclamida, buramato, brometo de cálcio, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroina, eterobarb, etadiona, etossuximida, etotoina, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoina, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoina, 3-metil-5-fenilidantoina, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoina, fetenilato sódico, brometo de potássio, pregabalina, primidona, progabida, brometo de sódio, solanum, brometo de estrôncio, suclofenida, sultiame, tetrantoina, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrina e zonisamida.
Exemplos de antidepressivos úteis incluem, de forma não limitada, binedalina, caroxazona, citalopram, (S)-citalopram, dimetazano, fencamina, indalpina, cloridrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, iproclozida, octamoxina, maprotilina, adinazolam, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, metralindol, mianserina, mirtazepina, amitriptilina, amitriptilinoxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, imipramine N-óxido, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, 236 quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benactizina, bupropiona, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozana, piberalina, prolintana, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloreto de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxazina e zimeldina.
Exemplos de bloqueadores de canal Ca2+ úteis incluem, de forma não limitada, bepridil, clentiazem, diltiazem, fendilina, qalopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina, barnidipina, elgodipina, lercanidipina, nilvadipina, cinnarizina, benidipina, felodipina, manidipina, nimodipina, flunarizina, cilnidipina, isradipina, nicardipina, nisoldipina, lidoflazina, efonidipina, lacidipina, nifedipina, nitrendipina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona e perexilina.
Exemplos de agentes anticâncer úteis incluem, de forma não limitada, acivicina, aclarubicina, cloridrato de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginase, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, cloridrato de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sódico, bropirimina, bussulfam, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatina, carmustina, cloridrato de carrubicina, carzelesina, cedefingol, clorambucil, cirolemicina, cisplatina, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamide, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, cloridrato de daunorrubicina, decitabina, dexormaplatina, 237 dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorrubicina, cloridrato de doxorrubicina, droloxifene, citrato de droloxifeno, proprionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, cloridrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatina, enpromato, epipropidina, cloridrato de epirrubicina, erbulozol, cloridrato esorrubicina, estramustina, fosfato sódico de estramustina, etanidazol, etoposida, fosfato de etoposida, etoprina, cloridrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracil, flurocitabina, fosquidona, fostriecins sódica, gencitabina, cloridrato de gencitabina, hidroxiurea, cloridrato de
idarrubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (incluindo interleucina recombinante II ou rIL2), interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-I a, interferon gama-Ib, iproplatina, cloridratro de irinotecan, acetato de lanreotida, letrozol, acetato de leuprolida, cloridrato de liarozol, lometrexol sódico, lomustina, cloridrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, cloridrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalano, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sódico, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogillina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, cloridrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazol, nogalamicina, ormaplatina, peliomicina, perfosfamida, piroxantrona, oxisurano, paclitaxel, pegaspargase, pentamustina, sulfato de peplomicina, pipobromano, pipossulfano, cloridrato de esparsomrcrna plicamicina, plomestana, porfimer sódico, porfiromicina, prednimustina, cloridrato de procarbazina, puromicina, cloridrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, cloridrato de safingol, semustina, simtrazeno, esparfosato sódico, 238 cloridrato de espirogermanio, espiromustina, espiroplatina, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, talisomicina, tecogalan sódico, tegafur, cloridrato de teloxantrona, temoporfina, teniposida, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifena, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, trimetrexato glucuronato, triptorelina, cloridrato de tubulozol, uracil mostarda, uredepa, vapreotida, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorrelbinas, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, zeniplatina, zinostatina, cloridrato de zorrubicina. anti-câncer 20-epi-l,25 abiraterona; adozelesina;
Exemplos de outros medicamentos incluem, de forma não limitada, diidroxivitaminaD3; 5-etiniluracil; aclarrubicina; acilfulvena; adecipenol; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulinico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores de angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina-1 morfogenética "anti-dorsalizing"; antiandrogênio, carcinoma prostático; antiestrogênio; antineoplaston; oligonucleotideos anti-sentido; glicinato de afidicolina; moduladores de apoptose de gene; reguladores de apoptose; ácido apurinico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulinico; inibidor bFGF; bicalutamide; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; 239 breflato; bropirimina; budotitana; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caserna cinase (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; chlorhis; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; citarabina ocfosfato; fator citolitico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorrelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxana; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; diidro-5-azacitidina; 9-diidrotaxol; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorrunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; herregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrônico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; peptideos imuno-estimulantes; inibidor de receptor de fator de crescimento-1 tipo insulina; agonistas de interferon; 240 interferons; interleucinas; iobenguana; iododoxorrubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; isoomoalicondrina B; itasetron; jasplacinolida; caalalide F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; fator de inibição de leucemia; leucócito alfa interferon; leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina linear; peptideo dissacarideo lipofilico; compostos de platina lipofílica; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; 1ovastatina; loxoribina; lurtotecan; lutécio texafirina; lisofilina; peptideos liticos; maitansina; manoestatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de matriz metaloproteinase; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de fita dupla não correspondente ("mismatched double stranded RNA"); mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; fator de crescimento mitotoxina fibroblasto -saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriônica humana; monofosforil lipídeo A+parede de célula de miobactéira sk; mopidamol; inibidor de gene de resistência a múltiplos medicamentos; terapia baseada em múltiplo supressor de tumor 1; agente de mostarda anticâncer; micaperoxida B; extrato de parede de célula micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrônico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitralina; 06-benzilguanina; octreotida; ocicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; indutor oral de citocina; ormaplatina; osaterona; 241 241 análogos de palauamina; panaxitriol; pegaspargase; pentostatina; paclitaxel; paclitaxel; pamidrônico; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; derivados de palmitoilrizoxina; ácido panomifeno; parabactina; pazeliptina; peldesina; pentosan polissulfato sódico; pentrozol; perflubron; perfosfamida; perilil álcool; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de ativador de plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inidibdores de proteasome; modulador imunológico a base de proteína A; inibidor de cinase de proteína C; inibidores de cinase de proteína C, microalgal; inibidores de fosfatase de tirosina de proteína; inibidores de fosforilase de nucleosídeo de purina; purpurins; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilada; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores de transferase de proteína ras farnesil; inibidores ras; inibidor ras-GAP; reteliptina demetilada; rênio Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; roitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; Sdi 1 miméticos; semustina; inibidor derivado de senescence 1; oligonucleotídeos de sentido ; inibidores de transdução de sinal; moduladores de transdução de sinal; proteína de ligação de antígeno de cadeia única; sizofiran; sobuzoxana; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidores de células-tronco; inibidores de divisão de células-tronco; estipiamida; inibidores de 242 estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptídeo superativo vasoativo itestinal; suradista; suramin; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; tamoxifeno metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirílio; inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposida; tetraclorodecaoxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasina; agonista de receptor de timopoietina; timotrinan; hormônio estimulador da tiróide; estanho etil etiopurpurina; tirapazamina; titanoceno bicloreto; topsentina; toremifena; fator de células-tronco "totipotent"; inibidores de tradução; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inibidores de cinase de tirosina; tirfostinas; inibidores UBC; ubenimex; fator inibidor de crescimento derivado de seio urogenital; antagonistas de receptor de urocinase; vapreotida; variolina B; sistema de vetor, terapia de gene de eritrócito; velaresol; veraminas; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e zinostatina "stimalamer".
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir IU incluem, de forma não limitada, propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina e diciclomina.
Exemplos agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir uma úlcera incluem, antiácidos, tais como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de cálcio; sucraflato; compostos de bismuto, tais como subsalicilato de bismuto e subcitrato de bismuto; antagonistas H2, tais como cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina; inibidores de H+, K+ - ATPase, tais como omeprazol, iansoprazol e lansoprazol; carbenoxolona; misprostol; e antibióticos, tais como tetraciclina, metronidazol, timidazol, claritromicina e amoxicilina. 243
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir DII incluem, de forma não limitada, medicamentos anticolinérgicos; difenoxilato; loperamida; tintura de ópio desodorizada; codeina; antibióticos de amplo espectro, tais como metronidazol; sulfassalazina; olsalazina; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; e metotrexato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir SII incluem, de forma não limitada, propantelina; antagonistas de receptor de muscarina, tais como pirenzapina, metoctramina, ipratropium, tiotropium, escopolamina, metescopolamina, homatropina, metilbrometo de homatropina e metantelina; e medicamentos antidiarréicos, tais como difenoxilato e loperamida.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir um distúrbio de dependência incluem, de forma não limitada, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, um agonista de opiato, 3-fenoxipiridina, cloridrato de acetato de levometadilo e antagonistas de serotonina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir o mal de Parkinson e parkinsonismo incluem, de forma não limitada, carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, ropinirol, pramipexol, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina e cloridrato de triexifenidilo.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir ansiedade incluem, de forma não limitada, benzodiazepinas, tais como alprazolam, brotizolam, clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam e triazolam; agentes não- benzodiazepina, tais como buspirona, gepirona, ipsapriona, tiospirona, zolpicona, zolpidem e zaleplon; tranquilizantes, tais como barbitúricos, por exemplo, 244 amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metoexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital e tiopental; e carbamatos de propanediol, tais como meprobamato e tibamato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir epilepsia incluem, de forma não limitada, carbamazepina, etossuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodiaepinas, gabapentina, lamotrigina, γ-vinil GABA, acetazolamida e felbamato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir acidentes vasculares cerebrais incluem, de forma não limitada, anticoagulantes, tais como heparina, agentes que eliminam coágulos, tais como estreptocinase ou ativador de plasminogênio de tecido, agentes que reduzem inchaço, tais como manitol ou corticosteróides e ácido acetilsalicilico.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir uma crise incluem, de forma não limitada, carbamazepina, etossuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodiaepinas, gabapentina, lamotrigina, γ-vinil GABA, acetazolamida e felbamato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir uma condição pruriginosa incluem, de forma não limitada, naltrexona; nalmefeno; danazol; triciclicos, tais como amitriptilina, imipramina e doxepina; antidepressivos, tais como aqueles providos abaixo, mentol; cânfora; fenol; pramoxina; capsaicina; alcatrão; esteróides; e anti-histaminas. cloridrato de clorpromazina, como
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir psicose incluem, de forma não limitada, fenotiazinas, tais 245 besilato de mesoridazina e cloridrato de toridazina; tioxantenos, tais como cloroprotixeno e cloridrato de tiotixeno; clozapina; risperidona; olanzapina; quetiapina; fumarato de quetiapina; haloperidol; decanoato de haloperidol; succinato de loxapina; cloridrato de molindona; pimozida; e ziprasidona.
Exemplos de aqentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir coréia de Huntington incluem, de forma não limitada, haloperidol e pimozida.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir ELA incluem, de forma não limitada, baclofeno, fatores neurotróficos, riluzol, tizanidina, benzodiazepinas, tais como clonazepam e dantroleno.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir distúrbios cognitivos incluem, de forma não limitada, agentes para tratar ou prevenir demência, tais como tacrina; donepezil; ibuprofeno; medicamentos antipsicóticos, tais como tioridazina e haloperidol; e medicamentos antidepressivos, tais como aqueles providos abaixo.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir uma enxaqueca incluem, de forma não limitada, sumatriptano; metissergida; ergotamina; cafeína; e beta-bloqueadores, tais como propranolol, verapamil e divalproex.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir vómito incluem, de forma não limitada, antagonistas de receptor 5-HT3, tais como ondansetron, dolasetron, granisetron e tropisetron; antagonistas de receptor de dopamina, tais como proclorperazina, tietilperazina, clorpromazina, metoclopramida e domperidona; glicocorticóides, tais como dexametasona; e benzodiazepinas, tais como lorazepam e alprazolam.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir discinesia incluem, de forma não limitada, 246 reserpina e tetrabenazina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir depressão incluem, de forma não limitada, antidepressivos triciclicos, tais como amitriptilina, amoxapina, bupropion, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, "maprotilinr", nefazadona, nortriptilina, protriptilina, trazodona, trimipramina e venlaflaxina; inibidores seletivos de reutilização de serotonina, tais como citalopram, (S)-citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e setralina; inibidores de monoamina oxidase, tais como isocarboxazida, pargilina, fenelzina e tranilcipromina; e psicoestimulantes, tais como dextroanfetamina e metilfenidato.
Um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina e o outro agente terapêutico pode agir adicionalmente ou, em uma configuração, sinergicamente. Em uma configuração, um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina é administrado concomitantemente com um outro agente terapêutico, por exemplo, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina e uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico pode ser administrado. Alternativamente, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro (ciano)vinilpierazina e uma composição diferente compreendendo uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico pode ser administrada concomitantemente. Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina é administrada antes ou subsequentemente à administração de uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico. Nesta configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina é administrado enquanto o outro agente terapêutico exerce seu efeito terapêutico ou o outro agente terapêutico é administrado enquanto o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina exerce seu efeito terapêutico 247 para tratamento ou prevenção de uma Condição.
Uma composição da invenção é preparada por um método compreendendo a mistura de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A mistura pode ser executada usando métodos conhecidos para mistura de um composto (ou sal) e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Em uma configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina está presente na composição em uma quantidade eficaz.
4.9 KITS A invenção abrange kits que podem simplificar a administração de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina a um animal.
Um kit tipico da invenção compreende uma forma de dosagem unitária de um Composto de
Nitro(ciano)vinilpiperazina. Em uma configuração, a forma de dosagem unitária é um recipiente, que pode ser estéril, contendo uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 kit compreende, ainda, um rótulo ou instruções impressas sobre o uso do Composto de
Nitro (ciano)vinilpiperazina para tratar uma condição. 0 kit pode também compreender, ainda, uma forma de dosagem unitária de um outro agente terapêutico, por exemplo, um segundo recipiente contendo uma quantidade eficaz do outro agente terapêutico e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma outra configuração, o kit compreende um recipiente contendo uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina, uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem, de forma não limitada, àqueles listados acima.
Os kits da invenção podem compreender, ainda, um 248 dispositivo que seja útil para administrar as formas de dosagem unitária. Exemplos destes dispositivos incluem, de forma não limitada, uma seringa, uma bolsa para infusão, um adesivo, um inalador e uma bolsa de enema.
Os exemplos a seguir são apresentados para auxiliar na compreensão da invenção, e não devem ser considerados como especificamente limitativos da invenção descrita e reivindicada aqui. Estas variações da invenção, incluindo a substituição de todos os equivalentes agora conhecidos ou posteriormente desenvolvidos, que estariam dentro da área dos técnicos no assunto, e alterações na formulação ou alterações no projeto experimental, devem ser considerados como inclusos no escopo da invenção incorporada aqui. 5. Exemplos
Os Exemplos 1-8 se referem à síntese de Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina ilustrativos. 5.1 Exemplo 1: Síntese do Composto E14(a)
Cl' z 4-
DIEA DM1"
Cl
2,3-Dicloropiridina (5) (5 g) e piperazina (6) (8 g, 94,5 mmol) (cada uma comercialmente disponível na Sigma-Aldrich) foram dissolvidos em 7 0 mL de DMF. À solução resultante foi adicionado DIEA (12,21 g, 94,5 mmol) e a reação resultante foi mistura (SIC) agitada a uma temperatura de aproximadamente 150°C durante aproximadamente 15 horas. Água (100 mL) e acetato de etilo (150 mL) foram adicionados à mistura de reação e a fase orgânica e fases aquosas foram separadas. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo (aproximadamente 100 mL/extração) e as camadas de 249 acetato de etilo foram combinadas. As camadas de acetato de etilo combinadas foram, então, lavadas com água (50 mL) , lavadas com salmoura (50 mL) e secas (Na2S04) . O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover um resíduo que foi purificado usando cromatografia em coluna (sílica gel eluída com 20% de metanol em acetato de etilo) para prover o composto de fórmula 4 (5,2 g, 81% de rendimento). 249
4-Jso-propil anilina (1) (0,5 g, 3,6 mmol) e 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno (H) (0,61 g, 3,6 mmol) (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich) foram dissolvidos em etanol e a solução resultante foi aquecida na temperatura de refluxo durante aproximadamente 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover um 250 resíduo que foi purificado usando cromatografia em coluna (sílica gel com eluição gradiente de 10% de acetato de etilo em hexano a 20% de acetato de etilo em hexano) para prover um composto de fórmula 3 como um sólido amarelo (85 mg, 93% de rendimento). O composto de fórmula 3 e um composto de fórmula 4 foram dissolvidos em 50 mL de etanol e a solução resultante foi aquecida na temperatura de refluxo durante aproximadamente 2 horas. O solvente foi, então, removido sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna (sílica gel com eluição gradiente de 20% de acetato de etilo em hexano a 50% de acetato de etilo em hexano) para prover o Composto E14(a) como um sólido amarelo (55 mg, 68% de rendimento). A identidade do Composto E14(a) foi confirmada usando NMR e espectrometria de massa (MS).
Composto E14 (a) : ΧΗ NMR (400 MHz CD3OD) : δ 1,3 (bs, 6H) , 2,72 (m, 1H) , 3,33 (bd, 4H) , 3 ,45 (bd, 4H) , 6,72 (s 1H) , 6, 91 (m, 1H) , 7,15 (d, 2H), 7, . 2 6 (t, 2H) , 7, 65 (t, 1H) 8,22 (t, 1H), 11,09 (s, 1H) ppm. MS (EI) : m/z = 401 (m + D • 5.2 Exemplo 2: Síntese do Composto El (a)
Composto El(a) foi preparado por um procedimento que é análogo àquele usado para preparar o Composto E14(a) exceto que 4-terc-butil anilina (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich) foi usado no lugar de 4-iso-propil anilina. A identidade do Composto El(a) foi confirmada usando ΧΗ NMR e MS.
Composto El(a): ΧΗ NMR (400 MHz CD3OD) : δ 1,3 (s, 9H) , 3, 33-3,75 (bd , 4H), 3, 40-3, 45 (bd, 4H) , 6,72 (s, 1H) , 6, 91 (m , 1H), 7 , 35 (d, 2H), 7,45 (t, 2H) , 7,65 (t, 1H) , 8,22 (t, 1H) , H,09 (s, 1H) ppm. MS (EI): m/z = 41! 5 (m + 1) . 251 5.3 Exemplo 3: Síntese do Composto E141(a)
Composto E141(a) foi preparado por um procedimento que é análogo àquele usado para preparar o Composto El (a) exceto que 4,5-dicloropirimidina foi usado no lugar de 2,3-dicloropiridina. A identidade do Composto E141(a) foi confirmada usando 1H NMR e MS.
Composto E141(a): NMR (400 MHz CD3OD): δ 1,3 (s, 9H) , 3, 32-3, 34 (bd, 4H) , 3,35-3,36 (bd, 4H) , 6,72 (s, 1H) , 7,25 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H) , 7,99 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 11,09 (s, 1H) ppm. MS (EI): m/z = 416 (m + 1). 5.4 Exemplo 4: Síntese do Composto E7(a)
Composto E7(a) foi preparado por um procedimento que é análogo àquele usado para preparar o Composto E14(a) exceto que 4-trifluorometil anilina foi usado no lugar de 4-iso-propil anilina. A identidade do Composto E7(a) foi confirmada usando 1H NMR e MS.
Composto E7(a) : XH NMR (400 MHz CD3OD) : δ 3,25-4,25 (bm, 8H) , 5,68 (s, 1H) , 7,23 (m, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,88 (t, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 10,01 (s, 1H) ppm. MS (EI): m/z = 427 (m + 1). 5.5 Exemplo 5: Síntese do Composto E267(a)
Composto E267(a) foi preparado por um procedimento que é análogo àquele usado para preparar o Composto El (a) exceto que 4,5-dicloro-2-tia-l, 3-diazol foi usado no lugar de 2,3-dicloropiridina. A identidade do Composto E267 (a) foi confirmada usando 1H NMR e MS.
Composto E267(a): ΧΗ NMR (400 MHz CD30D): δ 1,3 (s, 9H) , 3,12-3,14 (bd, 4H) , 3,25-3,26 (bd, 4H) , 6,52 (s, 1H) , 7,15 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 11,20 (s, 1H) ppm. MS (EI): m/z = 422 (m + 1). 252 5.6 Exemplo 6: Síntese do Composto El(c)
Composto El(c) foi preparado por um procedimento que é análogo àquele usado para preparar o Composto El (a) exceto que (R)-2-metilpiperazina (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich) foi usado no lugar de piperazina. A identidade do Composto El(c) foi confirmada usando 1H NMR e MS.
Composto El (a) : XH NMR (400 MHz CD3OD) : δ 1,3 (s, 9H) , 1,52 (t, 3H) , 2,85-2,87 (bm, 2H) , 3,25-3,27 (bm, 3H) , 3,68 (s, 1H) , 3,72 (s, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 6,75 (m, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 7,55 (t, 2H) , 7,79 (t, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 11,35 (s, 1H) ppm. MS (EI): m/z = 429 (m + 1). 5.7 Exemplo 7: Síntese do Composto E43(a)
Composto E43(a) foi preparado por um procedimento que é análogo àquele usado para preparar o Composto El (a) exceto que 2-cloro-3-trifluorometilpiridina foi usado no lugar de 2,3-dicloropiridina. A identidade do Composto E43(a) foi confirmada usando ΧΗ NMR e MS.
Composto E43 (a) : ΧΗ NMR (400 MHz CD3OD) : δ 1,35 (s, 9H) , 3,54 (t, 4H) , 3,60 (t, 4H) , 6,55 (s, 1H) , 7,12 (m, 1H) , 7,21 (t, 2H), 7,49 (t, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 11,05 (s, 1H) ppm. MS (EI): m/z = 449 (m + 1). 5.8 Exemplo 8: Síntese do Composto Dl(a)
253NCS
O
,CN
DIEA
'S
DMF 5
7
DI(a) terc-Butil isocianato, 5, (0,353 g, 2,5 mmol) (comercialmente disponível na Lancaster Chemicals of Windham, NH (www.lancastersynthesis.com)); 4-terc-butil isotiocianato, 6, (comercialmente disponível na Transworld Chemicals, Inc. de Rockville, MD)), e DIEA (0,87 mL, 5 mmol) foram dissolvidos em DMF e a solução resultante foi agitada durante aproximadamente 16 horas a 25°C para prover o composto 7. A reação foi monitorada usando cromatografia líquida de alta pressão até a reação estar completa. Quando a reação estava completa, piperazina 4 (0,593 g, 3 mmol) e DIC (0,568 g, 4,5 mmol) foram adicionados à mistura de reação e esta foi agitada durante aproximadamente 18h a uma temperatura de aproximadamente 25°C. 0 solvente foi, então, removido sob pressão reduzida para prover um resíduo. 0 resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de sílica gel eluída com um gradiente de 5:95 de acetato de etilorhexano a 254 20:80 de acetato de etilo:hexano para prover o Composto Dl(a) como um sólido (110 mg, 9% de rendimento) . A identidade do Composto Dl(a) foi confirmada usando ΧΗ NMR e MS.
Composto Dl (a) : NMR (400 MHz CDC13) : δ 1,3 (s, 9H) , 1, 51 e 1, 58 (s, 9H) , 3, 35-3,40 (m, 4H) , 3,43, 3,48 (m, 4H) , 6, , 85 (dd, 1H), 6,95 (d , 2H), 7,37 (d, 2H) , 7,58 (dd, 1H) , 8, 14 (dd, 1H) , 9,85 (s, 1H) ppm. MS (EI): m/z = = 496 (m + 1) • 5.9 Exemplo 9: Ligação de Compostos de
Nitro(ciano)vinilpiperazina a mGluR5 O ensaio a seguir pode ser usado para demonstrar que Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina se ligam a mGluR5 e, consequentemente, são úteis para tratamento ou prevenção, por exemplo, de dor.
Culturas de Célula: Culturas gliais primárias são preparadas de córtices de embriões de Sprague-Dawley de 18 dias de idade. Os córtices são dissecados e então dissociados por trituração. O homogeneizado de célula resultante é colocado em frascos T175 pré-revestidos de poli-D-lisina (BIOCOAT, comercialmente disponível na Becton Dickinson and Company Inc. de Franklin Lakes, NJ) em Meio Eagle modificado de Dulbelcco ("DMEM", pH 7,4), tamponado com 25 mM HEPES, e suplementado com 15% de soro fetal de vitelo ("FCS", comercialmente disponível na Hyclone Laboratories Inc. de Omaha, NE), e incubado a 37°C e 5% de CO2. Após 24 horas, a suplementação com FCS é reduzida para 10%. No sexto dia, oligodendrócitos e micróglia são removidos através de batidas fortes nas laterais dos frascos. No dia posterior a este etapa de purificação, culturas de astrócitos secundários são estabelecidas por colocação em subplaca em 96 frascos T175 pré-revestidos de poli-D-lisina (BIOCOAT) em uma densidade de 65.000 células/poço em DMEM e 10% FCS. Após 24 horas, os astrócitos são lavados com meio isento de soro e então cultivados em DMEM, sem glutamato, suplementado com 0,5% de 255 FCS, HEPES 20 mM, 10 ng/mL de fator de crescimento epidérmico ("EGF") , piruvato de sódio 1 mM, e IX penicilina/estreptomicina a um pH de 7,5 durante 3 a 5 dias a 37 °C e 5% de CO2. O procedimento permite a expressão do receptor mGluR5 pelos astrócitos, conforme demonstrado por S. Miller et ai., J. Neuroscience F5(9) :6103-6109 (1995).
Protocolo do Ensaio: Após 3-5 dias de incubação com EGF, os astrócitos são lavados com NaCl 127 mM, KC1 5 mM, MgCl2 2 mM, NaH2P04 700 mM, CaCl2 2 mM, NaHC03 5 mM, HEPES 8 mM, Glicose 10 mM a um pH de 7,4 ("Tampão do Ensaio") e carregados com o corante Fluo-4 (comercialmente disponível na Molecular Probes Inc. de Eugene, OR) usando 0,1 mL de Tampão do Ensaio contendo Fluo-4 (3 mM final) . Após 90 minutos de carga de corante, as células são, então, lavadas duas vezes com 0,2 mL de Tampão do Ensaio e novamente suspensas em 0,1 mL de Tampão do Ensaio. As placas contendo os astrócitos são, então, transferidas a uma leitora "Fluorometric Imaging Plate" ("FLIPR", comercialmente disponível na Molecular Devices Corporation de Sunnyvale, CA) para a avaliação de fluxo de mobilização de cálcio na presença de glutamato e na presença ou ausência de antagonista. Após monitoramento da fluorescência durante 15 segundos para estabelecer uma linha basal, soluções de DMSO contendo várias concentrações dos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina diluídas no Tampão do Ensaio (0,05 mL de 4X diluições para curvas de competição) são adicionadas à placa da célula e fluorescência é monitorada durante 2 minutos. 0,05 mL de 4X de solução de glutamato (agonista) é, então, adicionado a cada poço para prover uma concentração final de glutamato em cada poço de 10 mM. A fluorescência da placa é, então, monitorada durante 60 segundos adicionais após a adição de agonista. A concentração final de DMSO no ensaio é de 1,0%. Em cada experimento, a fluorescência é monitorada como uma função do tempo e os dados são analisados usando Microsoft Excel e GraphPad Prism. 256
Curvas de resposta-dose são ajustadas usando uma regressão não linear para determinar o valor IC50. Em cada experimento, cada ponto de dado é determinado duas vezes. 5.10 Exemplos 10: Ensaios in vivo para Prevenção ou Tratamento de Dor
Animais de Teste: Cada experimento usa ratos pesando entre 200-260 g no inicio do experimento. Os ratos são alojados por grupo e têm sempre acesso livre a alimento e água, exceto antes da administração oral de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina, quando o alimento é removido durante 16 horas antes da dose. Um grupo de controle age como uma comparação aos ratos tratados com um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina. O grupo de controle recebe o transportador do Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina. O volume de transportador administrado ao grupo de controle é igual ao volume de transportador do Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina administrado ao grupo de teste.
Dor Aguda: Para avaliar as ações dos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina para o tratamento ou prevenção de dor aguda, o teste de "tail flick" em ratos [teste de retirada da cauda a um estimulo térmico] pode ser usado. Ratos são cuidadosamente seguros com as mãos e a cauda é exposta a um feixe focado de calor radiante em um ponto 5 cm da ponta, usando uma unidade de tremor da cauda (Modelo 7360, comercialmente disponível na Ugo Basile da Itália). As latências de tremor da cauda são definidas como o intervalo entre o surgimento do estímulo térmico e o tremor da cauda. Os animais que não respondem dentro de 20 segundos são removidos da unidade de "tail flick" e designados como uma latência de retirada de 20 segundos. As latências de tremor da cauda são medidas imediatamente antes (pré-tratamento) e 1, 3, e 5 horas após a administração de um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina. Os dados são expressos como latência(s) de tremor da cauda e a porcentagem do efeito 257 máximo possível (% MPE), isto é, 20 segundos, é calculada como segue: [(latência pós-administração) - (latência pré-administração) ] % MPE ---------------------------------x 100 (20 s de latência pré-administração) O teste de "tail flick" do rato é descrito em F.E. D'Amour et ai., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation", J. Pharmacol. Exp. Ther. 7_2:74-79 (1941).
Dor aguda pode também ser avaliada pela medição da resposta do animal ao estímulo mecânico nocivo por determinação do limite de retirada da pata ("PWT"), conforme descrito abaixo.
Dor Inflamatória: Para avaliar as ações dos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina para o tratamento ou prevenção de dor inflamatória, o modelo do adjuvante completo de Freund ("FCA") de dor inflamatória é usado. Inflamação induzida por FCA da pata traseira do rato está associada com o desenvolvimento de hiperalgesia mecânica inflamatória persistente e provê previsão confiável da ação anti-hiperalgésica de medicamentos analgésicos clinicamente úteis (L. Bartho et ai., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation", Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 342:666-670 (1990)). À pata traseira esquerda de cada animal é administrado 50 μύ de injeção intraplantar de FCA a 50%. 24 horas após a injeção, o animal é avaliado quanto à resposta a estímulo mecânico nocivo por determinação do PWT, conforme descrito abaixo. Os ratos recebem, então, uma injeção única de 1, 3, 10 ou 30 mg/kg de um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina; 30 mg/kg de um controle selecionado de Celebrex, indometacina ou naproxeno; ou veículo. As respostas a estímulos mecânicos nocivos são, então, determinadas 1, 3, 5, e 24 horas após a administração. 258 A reversão percentual de hiperalgesia para cada animal é definida como: [(PWT pós-administração) - (PWT pré-administração)] % de Reversão --------------------------x 100 [(PWT da linha basal) - (PWT pré-administração)]
Dor Neuropática: Para avaliar as ações dos
Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina para o tratamento ou prevenção de dor neuropática o modelo de Seltzer ou o modelo de Chung podem ser usados.
No modelo de Seltzer, o modelo de ligação parcial do nervo ciático de dor neuropática é usado para produzir hiperalgesia neuropática em ratos (Z. Seltzer et ai., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury", Pain _43g205-218 (1990)).
Ligação parcial do nervo ciático esguerdo é executada sob anestesia inalatória de enflurano/Ch. Após indução de anestesia, a coxa esquerda do rato é raspada e o nervo ciático exposto no nivel superior da coxa através de uma pequena incisão e é cuidadosamente separada de tecidos conectivos ao redor em um local próximo do trocânter, um pouco distante do ponto no qual o nervo posterior do biceps semitendinoso ramifica do nervo ciático comum. Uma sutura de seda 7-0 é inserida no nervo com uma mini-agulha de corte inverso, 3/8 curva e firmemente ligada de modo que 1/3 a 1/2 dorsal da espessura do nervo é mantido dentro da ligadura. A ferida é fechada com uma única sutura do músculo (náilon 4-0 (Vicryl)) e cola de tecido "vetbond". Após a cirurgia, é aplicado antibiótico em pó à área da ferida. Ratos que receberam simulação de tratamento (tratamento Sham) sofrem procedimento cirúrgico idêntico, exceto que o nervo ciático não é manipulado. Após a cirurgia, os animais são pesados e colocados em uma almofada aquecida até se recuperarem da anestesia. Os animais são, então, retornados para suas gaiolas até o teste comportamental ser iniciado. O animal é 259 avaliado quanto à resposta a estímulos mecânicos nocivos por determinação de PWT, conforme descrito abaixo, antes da cirurgia (linha basal), então imediatamente antes e 1, 3, e 5 horas após a administração do medicamento para a pata traseira do animal. A reversão percentual de hiperalgesia neuropática é definida como: [(PWT pós-administração) - (PWT pré-administração)] % de Reversão = ----------------------------------- -----------------------x 100 [(PWT da linha basal) - (PWT pré-administração)]
No modelo de Chung, o modelo de ligação do nervo vertebral de dor neuropática é usado para produzir hiperalgesia mecânica, hiperalgesia térmica e alodinia tátil em ratos. A cirurgia é realizada sob anestesia por inalação de isoflurano/02 · Após indução de anestesia, uma incisão de 3 cm é feita e os músculos paravertebrais esquerdos são separados do processo espinhoso nos níveis L4-S2. 0 processo transverso L6 é cuidadosamente removido com um par de pequenas ruginas para identificar visualmente os nervos vertebrais L4-L6. 0 nervo vertebral L5 (ou L5 e Lô) esquerdo é isolado e firmemente ligado com fio de seda. Uma hemostasia completa é confirmada e a ferida é suturada usando suturas não absorvíveis, tais como suturas de náilon ou grampos de aço inoxidável. Ratos que receberam simulação de tratamento (tratamento sham) sofrem um procedimento cirúrgico idêntico exceto que o nervo(s) vertebral não é manipulado. Após cirurgia, os animais são pesados, recebem uma injeção subcutânea (s.c.) de solução fisiológica ou lactato de Ringer, a área da ferida é pulverizada com antibiótico em pó e eles são mantidos em uma almofada aquecida até se recuperarem da anestesia. Os animais são, então, devolvidos às suas gaiolas até o teste comportamental ser iniciado. Os animais são avaliados quanto a resposta a estímulos mecânicos nocivos por determinação de PWT, conforme descrito abaixo, 260 antes da cirurgia (linha basal), então imediatamente antes e 1, 3, e 5 horas após receberem um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina para a pata traseira esquerda do animal. O animal pode também ser avaliado quanto à resposta para estimulo térmico nocivo ou quanto a alodinia tátil, conforme descrito abaixo. O modelo de Chung para dor neuropática é descrito em S. H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmentai Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain 5_0 (3) : 355-363 (1992).
Resposta a Estímulos Mecânicos como uma Avaliação de Hiperalgesia Mecânica: O ensaio de pressão na pata pode ser usado para avaliar hiperalgesia mecânica. Para este ensaio, limites de retirada da pata traseira (PWT) a um estímulo mecânico nocivo são determinados usando um medidor de analgesia (Modelo 7200, comercialmente disponível na Ugo Basile da Itália) conforme descrito em C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hind paw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds", Pharmacology Biochemistry and Behavior 31:451-455 (1988) . O peso máximo que pode ser aplicado à pata traseira é ajustado para 250 g e o ponto final é considerado como retirada completa da pata. PWT é determinado uma vez para cada rato em cada ponto no tempo e apenas a pata afetada (ipsilateral) é testada.
Resposta a Estímulos Térmicos como uma Avaliação de Hiperalgesia Térmica: O teste plantar pode ser usado para avaliar hiperalgesia térmica. Para este teste, as latências de retirada de pata traseira a um estímulo térmico nocivo são determinadas usando um aparelho de teste plantar (comercialmente disponível na Ugo Basile da Itália) de acordo com a técnica descrita por K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia", Pain 32^(1):77-88 (1988). O tempo máximo de exposição é ajustado para 32 segundos para evitar 261 dano ao tecido e qualquer retirada direta de pata da fonte de calor é considerada como o ponto final. Três latências são determinadas em cada ponto no tempo e é efetuada a média. Apenas a pata afetada (ipsilaeral) é testada.
Avaliação de Alodinia Tátil: Para avaliar alodinia tátil, ratos são colocados em compartimentos transparentes de plást ico com um piso de malha de fios e deixados para se familiarizar durante um período de pelo menos 15 minutos. Após a familiarização, uma série de monofilamentos de von Frey são apresentados à superfície plantar da pata esquerda (operada) de cada rato. A série de monofilamentos de von Frey consiste de seis monofilamentos de diâmetro crescente, com a fibra de menor diâmetro apresentada em primeiro lugar. Cinco testes são conduzidos com cada filamento, sendo cada teste separado por aproximadamente 2 minutos. Cada apresentação tem a duração de 4-8 segundos ou até um comportamento de retirada nociceptiva ser observado. Retrair, retirar ou lamber a pata são considerados respostas comportamentais nociceptivas. 5.11 Exemplo 11: Ensaios in vivo para Prevenção ou Tratamento de Ansiedade 0 teste de labirinto em cruz elevado ou o teste de enterrar sonda de choque podem ser usados para avaliar a atividade ansiolítica de Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina em ratos ou camundongos. 0 teste de Labirinto em Cruz Elevado : 0 labirinto em cruz elevado consiste de uma plataforma com 4 ramificações, duas abertas e duas fechadas (50 x 10 x 50 cm fechados com um teto aberto) . Ratos (ou camundongos) são colocados no centro da plataforma, no cruzamento das 4 ramificações, de frente para as ramificações fechadas. O tempo gasto nas ramificações abertas em relação às ramificações fechadas e o número de entradas na ramificação aberta durante o período de teste são registrados. Este teste é conduzido antes da administração do medicamento e novamente 262 após a administração do medicamento. Os resultados de teste são expressos como o tempo médio gasto em ramificações abertas e o número médio de entradas nas ramificações abertas. Medicamentos ansioliticos conhecidos aumentam o tempo gasto nas ramificações abertas e o número de entradas na ramificação aberta. 0 teste de labirinto em cruz elevado é descrito em D. Treit, "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review", Neuroscience & Biobehavioral Reviews _9(2) :203-222 (1985) . O Teste de Enterrar a Sonda de Choque: Para o teste de enterrar a sonda de choque, o aparelho de teste consiste de uma caixa de plástico medindo 40 x 30 x 40 cm, uniformemente forrada com aproximadamente 5 cm de forração de cama (com palha absorvente de odor) com um pequeno orifício em uma extremidade através da qual uma sonda de choque (6,5 cm de comprimento e 0,5 cm de diâmetro) é inserida. A sonda de choque de plástico é enrolada de forma helicoidal com dois fios de cobre através dos quais uma corrente elétrica é administrada. A corrente é ajustada para 2 mA. Os ratos são acostumados com o aparelho de teste durante 30 minutos em 4 dias consecutivos sem a sonda de choque na caixa. No dia do teste, os ratos são colocados em um canto da câmara de teste após a administração do medicamento. A sonda não é eletrificada até o rato tocar na sonda com seu focinho ou patas dianteiras, em cujo ponto o rato recebe um breve choque de 2 mA. O período de teste de 15 minutos começa quando o rato recebe seu primeiro choque e a sonda permanece eletrificada durante o restante do período de teste. O choque faz surgir o comportamento de "enterrar" pelo rato. Após o primeiro choque, a duração de tempo que o rato gasta jogando forração de cama na direção ou sobre a sonda com seu focinho ou patas dianteiras (comportamento de "enterrar") é medido, assim como o número de choques induzidos por contato que o rato recebe da sonda. Medicamentos ansioliticos conhecidos 263 reduzem a quantidade de comportamento de "enterrar". Além disso, um indice da reatividade do rato a cada choque é classificado em uma escala de 4 pontos. 0 tempo total gasto imóvel durante o período de tempo de 15 minutos é usado como um índice de atividade geral. 0 teste de "enterrar" a sonda de choque é descrita por D. Treit, 1985, supra. 5.12 Exemplo 12: Ensaios in vivo para Prevenção ou Tratamento de um Distúrbio de Dependência 0 teste de preferência condicionada de lugar ou o teste de auto-administração de medicamento pode ser usado para avaliar a capacidade dos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina para atenuar as propriedades de recompensa de medicamentos de abuso conhecidos. 0 Teste de Preferência Condicionada de Lugar: 0 dispositivo para o teste de preferência condicionada de lugar consiste de dois compartimentos grandes ( 45 x 45 x 30 cm) feitos de madeira com uma parede frontal de plástico. Estes dois compartimentos grandes são distintamente diferentes. As portas na parte posterior de cada compartimento grande conduzem a uma caixa menor ( 36 x 18 x 20 cm) feita de madeira, pintada de cinza, com um teto de malha de fio. Os dois compartimentos grandes diferem em termos de sombra (branco vs. preto), nível de iluminação (a porta de plástico do compartimento branco é coberta com folha de alumínio, exceto por uma janela de 7 x 7 cm), textura (o compartimento branco tem uma placa de piso de 3 cm de espessura ( 40 x 40 cm) com nove orifícios de 5 cm de diâmetro igualmente separados e a caixa preta tem um piso de malha de fios) e dicas olfativas (solução fisiológica no compartimento branco e 1 mL de ácido acético a 10% no compartimento preto) . Durante a fase de familiarização e dias do teste, as portas da caixa pequena permanecem abertas, provendo ao rato acesso livre para ambos os compartimentos grandes. 264 A primeira sessão em que um rato é colocado no aparelho é uma sessão de familiarização e as entradas para o compartimento cinza menor permanecem abertas, provendo ao rato acesso aos dois compartimentos grandes. Durante a familiarização, os ratos geralmente não mostram preferência por nenhum dos compartimentos. Após a familiarização, os ratos passam por 6 sessões de condicionamento. Os ratos são divididos em 4 grupos: pré-tratamento com transportador + transportador (grupo de controle), pré-tratamento com Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina + transportador, pré-tratamento com transportador + morfina, pré-tratamento com Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina + morfina. Durante cada sessão de condicionamento, o rato recebe uma injeção com uma das combinações de medicamento e é confinado em um compartimento por 30 minutos. No dia seguinte, o rato recebe um transportador + tratamento com transportador e é confinado no outro compartimento grande. Cada rato recebe três sessões de condicionamento consistindo de 3 pares de combinação de medicamento-compartimento e 3 de transportador-compartimento. A ordem das injeções e os pares de medicamento/compartimento são contrabalançados dentro dos grupos. No dia do teste, os ratos recebem uma injeção antes do teste (30 minutos a 1 hora) tanto com morfina quanto com transportador e o rato é colocado no aparelho, as portas do compartimento cinza permanecem abertas e o rato é deixado explorar o aparelho inteiro durante 20 minutos. 0 tempo gasto em cada compartimento é registrado. Medicamentos de abuso conhecidos aumentam o tempo gasto no compartimento que fez par com o medicamento durante a sessão de teste. Se o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina bloqueia ou reduz a aquisição de preferência por local condicionada por morfina (prémio), não haverá diferença no tempo gasto em cada lado nos ratos pré-tratados com um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina e o grupo não será diferente do grupo de ratos que recebeu 265 transportador + transportador em ambos os compartimentos. Os dados serão analisados como tempo gasto em cada compartimento (par de combinação de medicamento vs. par de transportador). De forma geral, o experimento é repetido com um mínimo de 3 doses de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina. 0 Teste de Auto-Administração de Medicamento: 0 aparelho para o teste de auto-administração de medicamento é uma câmara de condicionamento operacional padrão comercialmente disponível. Antes dos ensaios com medicamento serem iniciados, os ratos são treinados a pressionar uma alavanca para receber um prémio de alimento. Após obter um comportamento estável de acionamento da alavanca, os ratos são testados quanto à aquisição de acionamento da alavanca para receber medicamento como prémio. Os ratos são implantados cronicamente com cateteres jugulares de manutenção de drenagem para administração i.v. de composto e são deixados em recuperação durante 7 dias antes do treinamento começar. Sessões experimentais são conduzidas diariamente durante 5 dias em sessões de 3 horas. Os ratos são treinados para auto-administrar um medicamento de abuso conhecido, tal como morfina. Os ratos são, então, apresentados a duas alavancas, uma alavanca "ativa" e uma alavanca "inativa". Pressionar a alavanca ativa resulta em infusão de medicamento em um programa de proporção fixada 1 ("FR1") (isto é, um acionamento da alavanca provê uma infusão) seguido por um período de intervalo de 20 segundos (assinalado por iluminação de uma luz acima das alavancas). Pressionar a alavanca inativa resulta em infusão de excipiente. O treinamento continua até o número total de infusões de morfina estabilizar dentro de ± 10% por sessão. Os ratos treinados são, então, usados para avaliar o efeito de pré-tratamento com Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina na auto-administração de medicamento. No dia do teste os ratos são pré-tratados com um 266
Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina ou excipiente e são, então, liberados para auto-administrar o medicamento como usual. Se o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina bloqueia os efeitos de recompensa de morfina, os ratos pré-tratados com o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina mostrarão uma taxa mais lenta de resposta, se comparada com sua taxa anterior de resposta, e comparados com os ratos pré-tratados com excipiente. Os dados são analisados como a alteração no número de infusões de medicamento por sessão de teste (número de infusões durante a sessão de teste - número de infusões durante a sessão de treinamento). 5.13 Exemplo 13: Ensaio Funcional para Caracterização das Propriedades Antagonisticas de mGluRl
Ensaios funcionais para a caracterização das propriedades antagonisticas de mGluRl são conhecidos na técnica. Por exemplo, o procedimento a seguir pode ser usado.
Uma linha de célula mGluRl de rato CHO é gerada usando receptor de mGluRl de rato codificando cDNA (M. Masu e S. Nakanishi, Nature 349:760-765 (1991)). O receptor MGluRl de rato codificando cDNA pode ser obtido, por exemplo, do Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japão). 40.000 células mGluRl de rato CHO/poço são colocadas em uma placa Costar 3409, preta, de fundo claro, de 96 poços, tratada com cultura de tecido (comercialmente disponível na Fisher Scientific de Chicago, IL) e são incubadas em Meio Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM, ph 7,4) suplementado com glutamina, 10% de FBS, 1% Pen/Estrep, e 500 μρ/πύΐ de Geneticina durante aproximadamente 12 horas. As células mGluRl de rato CHO são, então, lavadas e tratadas com meio Optimem (comercialmente disponível na Invitrogen, Carlsbad, CA) e incubadas durante um período de tempo variando de 1 a 4 horas antes de carregar as células com o corante Fluo-4. Após incubação, as placas de célula são lavadas com tampão de carga (NaCl 127 mM, KC1 5 mM, MgCl2 2 267 mM, NaH2P04 700 μΜ, CaCl2 2 mM, NaHC03 5 mM, HEPES 8 mM, glicose 10 mM e pH 7,4) e incubados com 3 μΜ de Fluo-4 em 0,1 mL de carga de tampão durante 90 minutos. As células são, então, lavadas duas vezes com 0,2 mL de tampão de carga e novamente suspensas em 0,1 mL de tampão de carga, e transferidas para um FLIPR para medição de fluxo de mobilização de cálcio na presença de glutamato e na presença ou ausência de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina.
Para medir o fluxo de mobilização de cálcio, a fluorescência é monitorada durante aproximadamente 15 segundos para estabelecer uma linha basal e soluções de DMSO contendo várias concentrações de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina variando de aproximadamente 50 μΜ a aproximadamente 0,8 nM diluido em tampão de carga (0,05 mL de uma diluição de 4X) são adicionadas à placa de célula e a fluorescência é monitorada durante aproximadamente 2 minutos. 0,05 mL de uma solução de Glutamato 4X (agonista) é, então, adicionada a cada poço para prover uma concentração final de glutamato em cada poço de 10 μΜ e a fluorescência é monitorada durante aproximadamente mais 1 minuto. A concentração final de DMSO no ensaio é de 1%. Em cada experimento, a fluorescência é monitorada como uma função do tempo e os dados são analisados usando uma regressão não linear para determinar o valor IC50. Em cada experimento, cada ponto de dado é determinado duas vezes. 5.14 Exemplo 14: Ligação de Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina a VRl Métodos para demonstrar a capacidade de um composto para inibir VRl são conhecidos pelos técnicos no assunto, por exemplo, aqueles métodos apresentados na Patente Norte-Americana N- 6.239.267 de Duckworth et al.; Patente Norte-Americana N- 6.406.908 de Mclntyre et al.; ou Patente Norte-Americana N- 6.335.180 de Julius et al.
Ligação do Composto EI(a) a VRl: Protocolo do 268
Ensaio
Clonagem de VR1 Humano: RNA de medula vertebral humana (comercialmente disponível na Clontech, Paio Alto, CA) foi usado. Transcrição inversa foi conduzida em 1,0 μρ de RNA total usando Transcriptase Inversa Thermoscript (comercialmente disponível na Invitrogen) e primers oligo dT conforme detalhado em sua descrição de produto. Reações de transcrição inversa foram incubadas a 55°C durante 1 hora, desativadas por aquecimento a 85°C durante 5 minutos, e tratadas com RNase H a 37°C durante 20 minutos. A sequência de cDNA VR1 humana foi obtida por comparação da sequência genômica humana, antes da anotação, à sequência de rato publicada. Sequências intron foram removidas e sequência exônicas de flanqueamento foram unidas para gerar o cDNA humano hipotético. Primers flanqueando a região de codificação de VR1 humano foram designados como segue: primer à frente, AAGAT C T T CGC T GGT T GCACAC T GGGC CACA; e primer inverso, GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT. PCR de VR1 foi executada em um décimo da mistura de reação de transcrição inversa usando Polimerase de Gabarito Longo Expand e Tampão Expand 2 em volume final de 50 μΕ de acordo com as instruções do fabricante (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN). Após desnaturação a 94°C durante 2 minutos, amplificação por PCR foi executada durante 25 ciclos a 94°C durante 15 segundos, 58°C durante 30 segundos, e 68°C durante 3 minutos, seguida por uma incubação final a 72 °C durante 7 minutos para completar a amplificação. Um produto PCR de ~2,8 kb foi isolada por gel usando uma agarose a 1,0%, gel Tris-Acetato contendo 1,6 μρ/ιτΛ de violeta cristal e purificado com um Kit de Purificação por Gel S.N.A.P. isento de UV (comercialmente disponível na Invitrogen). O produto PCR VR1 foi clonado no vetor pIND/V5-His-TOPO (comercialmente disponível na Invitrogen) de acordo com as instruções do fabricante. As preparações de DNA, 269 digestões de enzima de restrição, e sequenciamento de DNA preliminar foram executados de acordo com protocolos padrão. Sequenciamento de comprimento total confirmou a identidade do VR1 humano.
Geração de Linhagens de Célula Induzíveis: A menos que observado diferentemente, os reagentes de cultura de célula foram adquiridos da Life Technologies de Rockville, MD. Células HEK293-EcR que expressam o receptor ecdisona (comercialmente disponível na Invitrogen) foram cultivados no Meio de Crescimento (Meio Eagles Modificado de Dulbecco contendo 10% de soro bovino fetal (comercialmente disponível na HYCLONE, Logan, UT) , lx penicilina/estreptomicina, lx glutamina, piruvato de sódio 1 mM e 400 μρ/ιτΛ de Zeocin (comercialmente disponível na Invitrogen)) . Os construtos VRl-pIND foram transfectados na linhagem de célula HEK293-EcR usando reagente de transfecção Fugene (comercialmente disponível de Roche Applied Sciences, Basel, Suiça). Após 48 horas, células foram transferidas para o Meio de Seleção (Meio de Crescimento contendo 300 μg/mL G418 (comercialmente disponível na Invitrogen)). Aproximadamente 3 semanas depois colónias individuais resistentes a Zeocin/G418 foram isoladas e expandidas. Para identificar clones funcionais, múltiplas colónias foram colocadas em placas de 96 poços e a expressão foi induzida por 48 horas usando Meio de Seleção suplementado com ponasterona A 5μΜ ("PonA") (comercialmente disponível na Invitrogen). No dia do ensaio, células foram carregadas com Fluo-4 (um corante sensível a cálcio que está comercialmente disponível na Molecular Probes) e influxo de cálcio mediado por CAP foi medido usando um FLIPR conforme descrito abaixo. Clones funcionais foram reanalisados, expandidos, e criopreservados.
Ensaio baseado em pH: dois dias antes de executar este ensaio, células foram semeadas em placas pretas de fundo claro, revestidas com poli-D-lisina, de 96 poços 270 (comercialmente disponível na Becton-Dickinson) a 75.000 células/poço em meio de crescimento contendo 5 μΜ de PonA para induzir expressão. No dia do ensaio, as placas foram lavadas com 0,2 mL 1 x Solução de sal Equilibrada de Hank (comercialmente disponível na Life Technologies) contendo CaCl2 1,6 mM e HEPES 20 mM, pH de 7,4 ("tampão de lavagem"), e carregadas usando 0,1 mL de tampão de lavagem contendo Fluo-4 (concentração final de 3 μΜ, comercialmente disponível na Molecular Probes). Após 1 hora, as células foram lavadas duas vezes com 0,2 mL de tampão de lavagem e suspensas novamente em 0,05 mL de lx de Solução de Sal Equilibrada de Hank contendo CaCl2 3,5 mM e Citrato 10 mM, pH de 7,4 ("tampão de ensaio") . Placas foram, então, transferidas para um FLIPR para o ensaio. O Composto El(a) foi diluído no tampão do ensaio, e 50 mL da solução resultante foram adicionados às placas de célula e a solução foi monitorada por dois minutos. A concentração final do Composto El (a) variou de aproximadamente 50 pM a aproximadamente 3 μΜ. Tampão agonista (tampão de lavagem titulado com HC1 IN para prover uma solução tendo um pH de 5,5 quando misturado a 1:1 com tampão do ensaio) (0,1 mL) foi, então, adicionado a cada poço, e as placas foram incubadas durante mais 1 minuto. Os dados foram coletados durante todo o tempo do ensaio e analisados usando Excel e Graph Pad Prism. 0 Composto El(a), quando analisado de acordo com este protocolo, tinha um IC50 de 290,7 ± 67,4 (n=4) .
Ensaio baseado em Capsaicina: Dois dias antes de executar este ensaio, as células foram semeadas em placas pretas de fundo claro, revestida com poli-D-lisina, com 96 poços (50.000 células/poço) em meio de crescimento contendo 5 μΜ de PonA para induzir expressão. No dia do ensaio, as placas foram lavadas com 0,2 mL de lx Solução de Sal Equilibrada de Hank contendo CaCl2 1 mM e HEPES 20 mM, pH de 7,4, e células foram carregadas usando 0,1 mL de tampão de 271 lavagem contendo Fluo-4 (3 μΜ final). Após uma hora, as células foram lavadas duas vezes com 0,2 mL de tampão de lavagem e suspensas novamente em 0,1 mL de tampão de lavagem. As placas foram transferidas para um FLIPR para análise. 50 μΕ do Composto El(a) diluido com tampão do ensaio foram adicionados às placas de célula e incubados por 2 minutos. A concentração final do Composto El (a) variou de aproximadamente 50 pM a aproximadamente 3 μΜ. VR1 humano foi ativado pela adição de 50 μL de capsaicina (400 nM) , e as placas foram incubadas durante mais 3 minutos. Os dados foram coletados durante o periodo inteiro do ensaio e analisados usando Excel e GraphPad Prism. O Composto El(a) quando analisado de acordo com este protocolo tinha um IC5o de 92,2 ±28 (n = 3) .
Os resultados do ensaio baseado em pH e do ensaio baseado em capsaicina demonstram que o Composto El(a), um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina ilustrativo se liga e modula a atividade de VR1 humano e, consequentemente, é útil para tratar ou prevenir dor, IU, úlcera, DII ou SII em um animal. A presente invenção não tem seu escopo limitado pelas configurações especificas apresentadas nos exemplos que objetivam ilustrar alguns aspectos desta. Quaisquer configurações que sejam funcionalmente equivalentes estão dentro do escopo da presente invenção. Na verdade, várias modificações da invenção além daquelas mostradas e aqui descritas, se tornarão evidentes aos técnicos no assunto e obj etivam estar incluídas no escopo das reivindicações em anexo. Uma série de referências foi citada, as apresentações na integra das quais são aqui incorporadas por referência.
Lisboa,25 de Março de 2009

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula (I):
    ta (I) em ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que: Ari é,
    C (halo) 3, Ri é -H, -halo, -CH3 -CH(halo)2 ou -CH2(halo); cada R2 é independentemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN ou -N02; (b) -alquilo (Ci-Cio) , -alquenilo (C2-Cio) , alquinilo (C2-Cio) cicloalquilo (C3-C10) bicicloalquilo 2 (C8—C14) /· -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalquenilo (C5-C8), -bicicloalquenilo (C8-Ci4) , -tricicloalquenilo (C8-Ci4) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros), cada um dos quais é não-substituido ou substituído por um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (5 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R6; cada R3 é independentemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN ou -N02; (b) -alquilo (Ci-Cio) , -alquenilo (C2-Ci0) , alquinilo (C2-Ci0) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalquenilo (C5-Ci0), -bicicloalquenilo (C8-Ci4) , -tricicloalquenilo (C8-Ci4) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros), cada um dos quais é não-substituído ou substituído por um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (5 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R6; R4 é -H, -CN, -alquilo C(0)0(C4-C4) ou -alquilo C(0)NH( (C4-C4) ) ; cada R5 é independentemente -CN, -OH, -alquilo (Ci—C6) t -alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -halo, -N3, - N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada R6 é independentemente -alquilo (C4-C6) , alquenilo (C2-Ce) , -alquinilo (C2-Ce) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalquenilo (C5—C8) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -no2, -N(R7)2, -ch=nr7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada R7 é independentemente -H, -alquilo (C4—C6) , - alquenilo (C2-Ce) , -alquinilo (C2-Ce) , -cicloalquilo (C3-C8) , - 3 cicloalquenilo (C5-Cs) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo); cada Rs é independentemente -alquilo (Ci-Cõ) , alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalquenilo (C5-Cs) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2r -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, - 0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada . halo é i ndependentemente -F, - 1—1 0 -Br m é um número inteiro variando de 0 a 2; n é um número inteiro variando de 0 a 3; P é um número inteiro variando de 0 a 2; q é um número inteiro variando de 0 a 6; r é um número inteiro variando de 0 a 5; e s é um número inteiro variando de 0 a 4.
  2. 2. Composto da fórmula (II): Ar,
    (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde: Ari é
    4 Ar2 é
    Ri é -H' -halo, -CH3, -CN, -no2, -OCH3, -nh2, -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo); cada R2 é independentemente: (a) -halo, -oh, -NH2, -CN ou -N02; (b) -alquilo (C1-C10) , -alquenilo (C2-Cio) , alquinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-Cio) , -bicicloalquilo (Cg-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-C14) , -cicloalquenilo (C5-C8) , -bicicloalquenilo (C8-Ci4) , -tricicloalquenilo (C8-Ci4) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros) , cada um dos quais é não-substituído ou substituído por um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (5 a 10 membros) , cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R8; cada R3 é independentemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN ou -N02; (b) -alquilo (C1-C10) , -alquenilo (C2-Cio) , alquinilo (C2-Ci0) , -cicloalquilo (C3-Cio) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalquenilo (C5-C10) , -bicicloalquenilo (C8-Ci4) , -tricicloalquenilo (C8-Ci4) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros), cada um dos quais é não-substituído ou substituído 5 por um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (5 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos Re; R4 é -H, -CN, -alquilo C(0)0(Ci-C4) ou -alquilo C(0)NH( (Ci—C4) ) ; cada R5 é independentemente -CN, -OH, -alquilo (Ci-Cô), -alquenilo (C'Z-Ce) , -alquinilo (C2-C6) , -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada Re é independentemente -alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C5) , -alquinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , - cicloalquenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, - 0C(0)R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada R7 é independentemente -H, -alquilo (Ci-C6) , -alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , - cicloalquenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo); cada R8 é independentemente -alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C8), - cicloalquenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (3 a 7 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C (O) OR7, - 0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada halo é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I; m é um número inteiro variando de 0 a 2; n é um número inteiro variando de 0 a 3; p é um número inteiro variando de 0 a 2; q é um número inteiro variando de 0 a 6; r é um número inteiro variando de 0 a 5; e s é um número inteiro variando de 0 a 4. 6
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: R-4 e H; Ari é
    p ou n é 0; m é 0 ; Ri é -halo, -CF3 ou -CH3; e Ar 2 é
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: R-4 e H; Ar 4 é
    p ou n é 0; m é 1 ; Ri é -halo, -CF3 ou -CH3; R3 é metila; e Ar 2 é
    7
  5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3-4, em que réOouréle Ar2 é substituído em sua posição para.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, em que Rs é um grupo -CF3 ou Rg é um grupo -alquilo (Ci-Cô), preferencialmente um grupo terc-butilo ou um grupo iso-propilo.
  7. 7. Composição, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por compreender uma quantidade efetiva do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do composto e um veículo farmaceuticamente aceitável
  8. 8. Utilização do composto ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com as reivindicações 1 e 2 para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento da dor, incontinência urinária, úlcera, sindrome do intestino irritável ou doença intestinal inflamatória.
  9. 9. Utilização do composto ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável do composto de acordo com as reivindicações 1 a 2, para a preparação de um medicamento destinado a inibir a função VR1 numa célula.
  10. 10. Kit caracterizado por compreender um recipiente contendo uma quantidade eficaz de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2.
  11. 11. Processo para preparação de uma composição, caracterizado por compreender a etapa de misturar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2 e um veículo farmaceuticamente aceitável. Lisboa,25 de Março de 2009
PT04814866T 2003-12-30 2004-12-17 Piperazinas úteis no tratamento da dor PT1727801E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53303703P 2003-12-30 2003-12-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1727801E true PT1727801E (pt) 2009-04-03

Family

ID=34748845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT04814866T PT1727801E (pt) 2003-12-30 2004-12-17 Piperazinas úteis no tratamento da dor

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7754723B2 (pt)
EP (1) EP1727801B1 (pt)
JP (1) JP4705043B2 (pt)
KR (1) KR100867188B1 (pt)
CN (1) CN1902178A (pt)
AP (1) AP2006003678A0 (pt)
AR (1) AR048393A1 (pt)
AT (1) ATE423099T1 (pt)
AU (1) AU2004312398B8 (pt)
BR (1) BRPI0417902A (pt)
CA (1) CA2551862A1 (pt)
CY (1) CY1109037T1 (pt)
DE (1) DE602004019576D1 (pt)
DK (1) DK1727801T3 (pt)
EA (1) EA200601249A1 (pt)
ES (1) ES2322907T3 (pt)
HK (1) HK1102580A1 (pt)
HR (1) HRP20090234T1 (pt)
IL (1) IL176582A0 (pt)
IS (1) IS8511A (pt)
NO (1) NO20063443L (pt)
NZ (1) NZ548169A (pt)
PL (1) PL1727801T3 (pt)
PT (1) PT1727801E (pt)
RS (1) RS50958B (pt)
SI (1) SI1727801T1 (pt)
TW (1) TW200536835A (pt)
WO (1) WO2005066130A1 (pt)
ZA (1) ZA200604979B (pt)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60234812D1 (de) 2001-01-29 2010-02-04 Shionogi & Co Arzneipräparat, das als wirkstoff 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridon enthält
US7157462B2 (en) * 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7582635B2 (en) * 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
NZ545506A (en) * 2003-07-24 2009-11-27 Euro Celtique Sa Therapeutic agents useful for treating pain
KR100871128B1 (ko) * 2007-04-17 2008-12-03 한국생명공학연구원 4-헥사데카노일-1,1-디메틸-피페라진-1-윰 아이오다이드를포함하는 항암제
EP2178562B1 (en) * 2007-07-18 2017-08-23 Novartis AG Synergistic combinations of vr-1 antagonists and cox-2 inhibitors
US10300031B2 (en) * 2007-08-06 2019-05-28 Trinity Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy
TWI510241B (zh) 2010-02-18 2015-12-01 Vtv Therapeutice Llc 苯基－雜芳基衍生物及其使用方法
WO2011162409A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having trpv1 antagonistic activity and uses thereof
US9156830B2 (en) 2011-05-17 2015-10-13 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds
CA2837178C (en) 2011-06-22 2016-09-20 Purdue Pharma L.P. Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
US8580850B2 (en) 2011-08-11 2013-11-12 Xenoport, Inc. Anhydrous and hemihydrate crystalline forms of an (R)-baclofen prodrug, methods of synthesis and methods of use
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
GB201709459D0 (en) * 2017-06-14 2017-07-26 Intrabio Ltd Treatment for migraine
AU2022267044A1 (en) 2021-04-26 2023-11-30 Pathios Therapeutics Limited Compounds

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5316759A (en) * 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
US5198459A (en) * 1987-07-11 1993-03-30 Sandoz Ltd. Use of 5HT-3 antagonists in preventing or reducing dependency on dependency-inducing agents
US5073543A (en) * 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) * 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) * 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5075341A (en) * 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5733566A (en) * 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5698155A (en) * 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
US6204284B1 (en) * 1991-12-20 2001-03-20 American Cyanamid Company Use of 1-(substitutedphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes for the treatment of chemical dependencies
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5232934A (en) * 1992-07-17 1993-08-03 Warner-Lambert Co. Method for the treatment of psychomotor stimulant addiction
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5321012A (en) * 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5556837A (en) * 1994-08-01 1996-09-17 Regeneron Pharmaceuticals Inc. Methods for treating addictive disorders
US5762925A (en) * 1994-11-03 1998-06-09 Sagen; Jacqueline Preventing opiate tolerance by cellular implantation
EP0833622B8 (en) * 1995-06-12 2005-10-12 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
KR20010012326A (ko) * 1997-05-07 2001-02-15 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 치환 3,3-디아미노-2-프로펜니트릴, 그것의 제조방법 및사용
US5955548A (en) * 1997-05-07 1999-09-21 Novo Nordisk A/S Substituted 3, 3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use
DE69819345T2 (de) * 1997-08-20 2004-07-15 The Regents Of The University Of California, Oakland Für den capsaicin rezeptor kodierende nukleinsäuresequenzen und dem capsaicin rezeptor ähnliche polypeptide und ihre verwendung
EP0943683A1 (en) * 1998-03-10 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Human vanilloid receptor homologue Vanilrep1
GB9907097D0 (en) * 1999-03-26 1999-05-19 Novartis Ag Organic compounds
JP2003192673A (ja) * 2001-12-27 2003-07-09 Bayer Ag ピペラジンカルボキシアミド誘導体
WO2003066595A2 (en) * 2002-02-01 2003-08-14 Euro-Celtique S.A. 2 - piperazine - pyridines useful for treating pain
US7842808B2 (en) * 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
US7279493B2 (en) * 2002-06-28 2007-10-09 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0417902A (pt) 2007-04-10
NZ548169A (en) 2009-04-30
DE602004019576D1 (de) 2009-04-02
KR100867188B1 (ko) 2008-11-06
AP2006003678A0 (en) 2006-08-31
IS8511A (is) 2006-06-15
ZA200604979B (en) 2007-04-25
US7754723B2 (en) 2010-07-13
IL176582A0 (en) 2006-10-31
HRP20090234T1 (en) 2009-05-31
SI1727801T1 (sl) 2009-06-30
CN1902178A (zh) 2007-01-24
US20070032500A1 (en) 2007-02-08
AU2004312398A1 (en) 2005-07-21
EP1727801B1 (en) 2009-02-18
ATE423099T1 (de) 2009-03-15
RS50958B (sr) 2010-10-31
JP4705043B2 (ja) 2011-06-22
KR20060120232A (ko) 2006-11-24
EP1727801A1 (en) 2006-12-06
AU2004312398B8 (en) 2008-10-09
WO2005066130A1 (en) 2005-07-21
JP2007518718A (ja) 2007-07-12
EA200601249A1 (ru) 2007-02-27
TW200536835A (en) 2005-11-16
DK1727801T3 (da) 2009-05-11
CA2551862A1 (en) 2005-07-21
ES2322907T3 (es) 2009-07-01
AU2004312398B2 (en) 2008-05-29
AR048393A1 (es) 2006-04-26
PL1727801T3 (pl) 2009-08-31
NO20063443L (no) 2006-09-27
HK1102580A1 (en) 2007-11-30
CY1109037T1 (el) 2014-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004259358B2 (en) Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for treating or preventing pain
US7855210B2 (en) Therapeutic agents useful for treating pain
AU2004276251B2 (en) Phenyl - carboxamide compounds useful for treating pain
US7754723B2 (en) Therapeutic agents useful for treating pain
AU2004276252B2 (en) Therapeutic agents useful for treating pain
IL204885A (en) Piperidine-heteroaryl compounds, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments for treating or preventing diseases in animals
EP1631285A1 (en) Therapeutic agents useful for treating pain
AU2008202023A1 (en) Phenyl - carboxamide compounds useful for treating pain
MXPA06007565A (en) Piperazines useful for treating pain