PT1727801E - Piperazines useful for treating pain - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃODESCRIPTION

PIPERAZINAS ÚTEIS NO TRATAMENTO DA DOR 1. CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a Compostos de Nitro (ciano) vinilpiperazina, composições compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Nitro (ciano) vinilpiperazina e métodos para o tratamento ou prevenção de uma condição, por exemplo dor, compreendendo a administração a um animal que necessite de uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro (ciano) vinilpiperazina.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds, compositions comprising an effective amount of an Nitro (cyano) vinylpiperazine compound and methods for the treatment or prevention of a condition , for example pain, comprising administering to an animal in need of an effective amount of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound.

2. HISTÓRICO DA INVENÇÃO A dor é o sintoma mais comum que leva os pacientes a procurar atendimento médico e tratamento. A dor pode ser aguda ou crónica. Enquanto a dor aguda é geralmente autolimitada, a dor crónica persiste por 3 meses ou mais e pode levar a alterações significativas da personalidade do paciente, estilo de vida, habilidade funcional e qualidade geral de vida (K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996)).2. HISTORY OF THE INVENTION Pain is the most common symptom that leads patients to seek medical attention and treatment. The pain may be acute or chronic. While acute pain is usually self-limiting, chronic pain persists for 3 months or longer and can lead to significant changes in patient's personality, lifestyle, functional ability, and overall quality of life (KM Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (JC Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996)).

Além disso, a dor crónica pode ser classificada como nociceptiva ou neuropática. A dor nociceptiva inclui dor no tecido induzida por lesão e dor inflamatória, por exemplo, a dor associada à artrite. A dor neuropática é causada por danos ao sistema nervoso periférico ou central e é mantida pelo processamento somatossensorial aberrante. Existem evidências contundentes relacionadas à atividade tanto de mGluRs do Grupo I (mGluRl e mGluRó) (M.E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58 (2001)) como de receptores vanilóides (VR1) (V. DiIn addition, chronic pain can be classified as nociceptive or neuropathic. Nociceptive pain includes tissue pain induced by injury and inflammatory pain, for example, pain associated with arthritis. Neuropathic pain is caused by damage to the peripheral or central nervous system and is maintained by aberrant somatosensory processing. There is strong evidence related to the activity of both Group I mGluRs (mGluRl and mGluRó) (M.E. Fundytus, CNS Drugs 15: 29-58 (2001)) and of vanilloid receptors (VR1)

Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12:372-379 (2002)) para o processamento da dor. A inibição de mGluRl ou 2 mGluR5 reduz a dor, conforme mostrado por tratamento in vivo com anticorpos seletivos para mGluRl ou mGluR5, onde a dor neuropática em ratos foi atenuada (M.E. Fundytus et al., NeuroReport _9:731-735 (1998)). Foi também demonstrado que a quebra do oliqonucleotideo antisense do mGluRl alivia tanto a dor neuropática como a dor inflamatória (M.E. Fundytus et al., British Journal of Pharmacology 132:354-367 (2001); M.E. Fundytus et al., Pharmacology, Biochemsitry & Behavior 7_3:401-410 (2002)). Antaqonistas de pequenas moléculas para a dor atenuada por mGluR5 em modelos animais in vivo são revelados, por exemplo, em K. Walker et al., Neuropharmacology 4_0:l-9 (2000) e A. Dogrul et al., Neuroscience Letters 292:115-118(2000)). A dor nociceptiva tem sido tradicionalmente tratada pela administração de analgésicos não-opióides, por exemplo, ácido acetilsalicilico, trissalicilato de colina e magnésio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal e naproxeno; ou analgésicos opióides, incluindo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanil, oxicodona e oximorfona. Id. Além dos tratamentos acima mencionados, a dor neuropática, que pode ser de dificil tratamento, também tem sido tratada com antiepilépticos (por exemplo, gabapentina, carbamazepina, ácido valpróico, topiramato, fenitoina), antagonistas do NMDA (por exemplo, quetamina, dextrometorfano), lidocaina tópica (para neuralgia pós-herpética), e antidepressivos triciclicos (por exemplo, fluoxetina, sertralina e amitriptilina). A incontinência urinária (IU) é a micção não controlada, geralmente causada por uma instabilidade do músculo detrusor vesical. A IU afeta pessoas de todas as idades e niveis de saúde fisica, tanto nos centros de atendimento médico como na comunidade em geral. A contração fisiológica da bexiga resulta, em grande parte, da estimulação induzida pela acetilcolina de sitios de receptor 3 muscarínico pós-gangliônico no músculo vesical liso. Os tratamentos para IU incluem a administração de drogas com propriedades de relaxamento da bexiga que ajudam a controlar a superatividade do músculo detrusor vesical. Por exemplo, os anticolinérgicos como o brometo de propantelina e o glicopirrolato, e associações de relaxantes do músculo liso, por exemplo, uma associação de oxibutinina racêmica e diciclomina ou um anticolinérgico, têm sido utilizados para tratar a IU (Vide, por exemplo, A. J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:557-577 (1995); Levin et al., J. Urol. 128:396-398 (1982) ; Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195- 1204 (1983)) No entanto, essas drogas não são eficazes em todos os pacientes que apresentam contrações vesicais não inibidas. A administração de drogas anticolinérgicas representa a base deste tipo de tratamento.Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12: 372-379 (2002)) for pain processing. Inhibition of mGluR1 or 2 mGluR5 reduces pain as shown by in vivo treatment with antibodies selective for mGluR1 or mGluR5, where neuropathic pain in mice has been attenuated (ME Fundytus et al., NeuroReport 9: 731-735 (1998)). . It has also been shown that the breakdown of mGluR1 antisense oli-nucleotide alleviates both neuropathic pain and inflammatory pain (ME Fundytus et al., British Journal of Pharmacology 132: 354-367 (2001); ME Fundytus et al., Pharmacology, Biochemsitry & Behavior 7_3: 401-410 (2002)). Small molecule antaqonists for mGluR5 attenuated pain in in vivo animal models are disclosed, for example, in K. Walker et al., Neuropharmacology 40: 1-9 (2000) and A. Dogrul et al., Neuroscience Letters 292: 115-118 (2000)). Nociceptive pain has traditionally been treated by the administration of non-opioid analgesics, for example, acetylsalicylic acid, choline and magnesium trisalicylate, acetaminophen, ibuprofen, fenoprofen, diflusinal and naproxen; or opioid analgesics, including morphine, hydromorphone, methadone, levorphanol, fentanyl, oxycodone, and oxymorphone. Id. In addition to the above-mentioned treatments, neuropathic pain, which may be difficult to treat, has also been treated with antiepileptics (for example, gabapentin, carbamazepine, valproic acid, topiramate, phenytoin), NMDA antagonists (e.g. ketamine, dextromethorphan), lidocaine topical (for post-herpetic neuralgia), and tricyclic antidepressants (eg fluoxetine, sertraline and amitriptyline). Urinary incontinence (UI) is uncontrolled urination, usually caused by instability of the bladder detrusor muscle. UI affects people of all ages and physical health levels, both in health care centers and in the community at large. Physiological contraction of the bladder largely results from the acetylcholine-induced stimulation of post-ganglionic muscarinic receptor sites in the smooth bladder muscle. Treatments for UI include the administration of drugs with bladder relaxation properties that help control the overactivity of the bladder detrusor muscle. For example, anticholinergics such as propantheline bromide and glycopyrrolate, and combinations of smooth muscle relaxants, for example, a combination of racemic oxybutynin and dicyclomine or an anticholinergic, have been used to treat UI (See, for example, AJ Wein et al., Urol 22: 557-577 (1995), Levin et al., J. Urol 128: 396-398 (1982), Cooke et al., S. Afr. 63: 3 (1983); RK Mirakhur et al., Anesthesia 38: 1195-1204 (1983)) However, these drugs are not effective in all patients exhibiting uninhibited bladder contractions. Administration of anticholinergic drugs represents the basis of this type of treatment.

Nenhum dos atuais tratamentos medicamentosos comerciais para IU, no entanto, atingiu pleno sucesso em todas as classes de pacientes com IU e nenhum tratamento foi administrado sem causar eventos adversos significativos. Por exemplo, insónia, boca seca, constipação, visão embaçada, dores de cabeça, taquicardia e arritmia cardíaca, que estão relacionados à atividade anticolinérgica das tradicionais drogas para IU, podem ocorrer frequentemente e afetar adversamente a adesão dos pacientes. Ainda, apesar da predominância de efeitos anticolinérgicos indesejados em vários pacientes, as drogas anticolinérgicas são atualmente prescritas para pacientes com IU. The Merck Manual of Medicai Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997).None of the current commercial drug treatments for UTI, however, achieved full success in all classes of UI patients and no treatment was administered without causing significant adverse events. For example, insomnia, dry mouth, constipation, blurred vision, headache, tachycardia and cardiac arrhythmia, which are related to the anticholinergic activity of traditional UI drugs, may occur frequently and adversely affect patient compliance. Furthermore, despite the predominance of unwanted anticholinergic effects in several patients, anticholinergic drugs are currently prescribed for patients with UI. The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997).

Aproximadamente 1 a cada 10 pessoas desenvolve uma úlcera. As úlceras se desenvolvem como resultado de um desequilíbrio entre os fatores de secreção de ácido, também conhecidos como "fatores agressivos", por exemplo, ácido estomacal, pepsina e infecção por Helicobacter pylori, e 4 fatores de proteção da mucosa local, por exemplo, secreção de bicarbonato, muco e prostaglandinas. 0 tratamento de úlceras envolve geralmente a redução ou a inibição dos fatores agressivos. Por exemplo, antiácidos como o hidróxido de aluminio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de cálcio, podem ser usados para neutralizar os ácidos estomacais. No entanto, os antiácidos podem causar alcalose, provocando náusea, dor de cabeça e fraqueza. Os antiácidos também podem interferir na absorção de outras drogas na circulação sanguínea e causar diarréia.Approximately 1 in 10 people develop an ulcer. Ulcers develop as a result of an imbalance between acid secretion factors, also known as " aggressive factors ", for example, stomach acid, pepsin and Helicobacter pylori infection, and 4 local mucosal protection factors, for example , secretion of bicarbonate, mucus and prostaglandins. Treatment of ulcers generally involves the reduction or inhibition of the aggressive factors. For example, antacids such as aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, sodium bicarbonate and calcium bicarbonate can be used to neutralize stomach acids. However, antacids can cause alkalosis, causing nausea, headache and weakness. Antacids may also interfere with the absorption of other drugs into the bloodstream and cause diarrhea.

Os antagonistas de H2, por exemplo, cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina, também são utilizados no tratamento de úlceras. Os antagonistas de H2 promovem a cicatrização da úlcera reduzindo a secreção de ácido gástrico e de enzima digestiva provocada pela histamina e outras agonistas de H2 no estômago e duodeno. Os antagonistas de H2, no entanto, podem causar aumento das mamas e impotência nos homens, alterações mentais (especialmente nos idosos), dor de cabeça, tontura, náusea, mialgia, diarréia, erupção cutânea e febre.H2 antagonists, for example, cimetidine, ranitidine, famotidine and nizatidine, are also used in the treatment of ulcers. H2 antagonists promote ulcer healing by reducing the secretion of gastric acid and digestive enzyme caused by histamine and other H2 agonists in the stomach and duodenum. H2 antagonists, however, can cause breast enlargement and impotence in men, mental changes (especially in the elderly), headache, dizziness, nausea, myalgia, diarrhea, rash and fever.

Os inibidores de H+, K+ - ATPase, por exemplo, omeprazol e lansoprazol, também são utilizados no tratamento de úlceras. Os inibidores de H+, K+ - ATPase inibem a produção de enzimas utilizadas pelo estômago para secretar ácido. Os efeitos colaterais associados aos inibidores de H+, K+ - ATPase incluem náusea, diarréia, cólica abdominal, dor de cabeça, tontura, sonolência, erupções cutâneas e elevações temporárias das atividades plasmáticas das aminotransferases. 0 sucralfato é também utilizado no tratamento de úlceras. 0 sucralfato adere às células epiteliais e acredita-se que ele forma um revestimento protetor na base da úlcera para promover a cicatrização. 0 sucralfato, no entanto, pode causar constipação, boca seca, e interfere na absorção de 5 outras drogas.Inhibitors of H +, K + - ATPase, for example, omeprazole and lansoprazole, are also used in the treatment of ulcers. Inhibitors of H +, K + - ATPase inhibit the production of enzymes used by the stomach to secrete acid. Side effects associated with H +, K + - ATPase inhibitors include nausea, diarrhea, abdominal cramps, headache, dizziness, drowsiness, skin rashes, and temporary elevations of plasma aminotransferase activities. Sucralfate is also used in the treatment of ulcers. Sucralfate adheres to epithelial cells and is believed to form a protective coating at the base of the ulcer to promote healing. Sucralfate, however, can cause constipation, dry mouth, and interferes with the absorption of 5 other drugs.

Antibióticos são utilizados quando o Helicobacter pylori é a principal causa da úlcera. De modo geral, a terapia com antibiótico consiste na administração de compostos de bismuto, por exemplo, subsalicilato de bismuto e citrato de bismuto coloidal. Acredita-se que os compostos de bismuto aumentam a secreção de muco e HCC>3“, inibem a atividade de pepsina e atuam como antibactericida contra o H. pylori. No entanto, a ingestão de compostos de bismuto pode aumentar as concentrações plasmáticas de Bi+3 e interferir na absorção de outras drogas.Antibiotics are used when Helicobacter pylori is the main cause of ulcer. In general, antibiotic therapy consists of the administration of bismuth compounds, for example, bismuth subsalicylate and colloidal bismuth citrate. Bismuth compounds are believed to increase mucus secretion and HCC> 3 ", inhibit pepsin activity and act as an antibacterial against H. pylori. However, ingestion of bismuth compounds may increase plasma concentrations of Bi + 3 and interfere with the absorption of other drugs.

Os análogos de prostaglandina, por exemplo, misoprostal, inibem a secreção de ácido e estimula a secreção de muco e bicarbonato e também são utilizados no tratamento de úlceras, especialmente úlceras em pacientes que necessitam de drogas antiinflamatórias não-esteróides. As doses orais eficazes de análogos de prostaglandina, no entanto, podem causar diarréia e cólica abdominal. Além disso, alguns análogos de prostaglandina são abortivos. A carbenoxolona, um corticóide mineral, também pode ser utilizado no tratamento de úlceras. A carbenoxolona parece alterar a composição e a quantidade de muco, intensificando assim a barreira mucosa. No entanto, a carbenoxolona pode causar retenção de Na+ e de liquidos, hipertensão, hipocalemia e comprometimento da tolerância à glicose.Prostaglandin analogs, for example, misoprostal, inhibit acid secretion and stimulate secretion of mucus and bicarbonate, and are also used in the treatment of ulcers, especially ulcers in patients in need of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Effective oral doses of prostaglandin analogues, however, can cause diarrhea and abdominal colic. In addition, some prostaglandin analogues are abortifacients. Carbenoxolone, a mineral steroid, may also be used in the treatment of ulcers. Carbenoxolone appears to alter the composition and amount of mucus, thus enhancing the mucosal barrier. However, carbenoxolone may cause Na + and liquid retention, hypertension, hypokalemia, and impaired glucose tolerance.

Os antagonistas colinérgicos muscarinicos, por exemplo, pirenzepina e telenzepina também podem ser utilizados para reduzir a secreção de ácido e tratar úlceras. Os efeitos colaterais dos antagonistas colinérgicos muscarinicos incluem boca seca, visão embaçada e constipação. The Merck Manual of Medicai Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) e Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915 (J. Hardman and L. Limbird eds., 9th 6 ed. 1996). A doença intestinal inflamatória (DII) é um distúrbio crónico no qual ocorre inflamação do intestino, geralmente causando cólicas abdominais recorrentes e diarréia. Os dois tipos de DII são a doença de Crohn e a colite ulcerativa. A doença de Crohn, que pode incluir enterite regional, ileite granulomatosa e ileocolite, é uma inflamação crónica da parede intestinal. A doença de Crohn ocorre igualmente em ambos os sexos e é mais comum em judeus oriundos do Leste Europeu. A maioria dos casos da doença de Crohn começa antes dos 30 anos de idade e a maior parte começa entre 14 e 24 anos. A doença normalmente afeta toda a espessura da parede intestinal. De modo geral, a doença afeta a porção mais baixa do intestino delgado (ileo) e o intestino grosso, porém pode ocorrer em qualquer parte do trato digestivo.Muscarinic cholinergic antagonists, for example, pirenzepine and telenzepine may also be used to reduce acid secretion and treat ulcers. Side effects of muscarinic cholinergic antagonists include dry mouth, blurred vision, and constipation. The Merck Manual of Medical Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) and Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915 (J. Hardman and L. Limbird eds., 9th ed., 1996). Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic disorder in which inflammation of the bowel occurs, usually causing recurrent abdominal cramps and diarrhea. The two types of IBD are Crohn's disease and ulcerative colitis. Crohn's disease, which may include regional enteritis, granulomatous ileitis, and ileocolitis, is a chronic inflammation of the intestinal wall. Crohn's disease occurs equally in both sexes and is more common in Jews from Eastern Europe. Most cases of Crohn's disease begin before the age of 30 and most begin between 14 and 24 years. The disease usually affects the entire thickness of the intestinal wall. In general, the disease affects the lower portion of the small intestine (ileum) and the large intestine, but can occur anywhere in the digestive tract.

Os primeiros sintomas da doença de Crohn são diarréia crónica, dor abdominal decorrente de cólicas, febre, perda do apetite e perda de peso. As complicações associadas à doença de Crohn incluem o desenvolvimento de obstruções intestinais, canais conectores anormais (fistulas) e abscessos. O risco de câncer do intestino grosso é maior em pessoas com doença de Crohn. Geralmente, a doença de Crohn está associada a outros distúrbios, por exemplo, colelitiase, absorção inadequada de nutrientes, amiloidose, artrite, episclerite, estomatite aftosa, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, espondilite anquilosante, sacroileite, uveite e colangite esclerosante primária. Não se conhece a cura para a doença de Crohn. Cólicas e diarréia, efeitos colaterais associados com a doença de Crohn, podem ser aliviadas por drogas anticolinérgicas, difenoxilato, loperamida, tintura de ópio desodorizada ou codeina. Geralmente, a droga é administrada 7 por via oral antes das refeições.The first symptoms of Crohn's disease are chronic diarrhea, abdominal pain resulting from cramps, fever, loss of appetite and weight loss. Complications associated with Crohn's disease include the development of intestinal obstructions, abnormal connective channels (fistulas), and abscesses. The risk of cancer of the large intestine is greater in people with Crohn's disease. Crohn's disease is commonly associated with other disorders, eg cholelithiasis, inadequate nutrient absorption, amyloidosis, arthritis, episcleritis, aphthous stomatitis, erythema nodosum, pyoderma gangrenosum, ankylosing spondylitis, sacroileitis, uveitis and primary sclerosing cholangitis. There is no known cure for Crohn's disease. Cramps and diarrhea, side effects associated with Crohn's disease, can be alleviated by anticholinergic drugs, diphenoxylate, loperamide, tincture of deodorized opium or codeine. Generally, the drug is administered orally prior to meals.

Os antibióticos de amplo espectro são geralmente administrados no tratamento dos sintomas da doença de Crohn. 0 antibiótico metronidazol é geralmente administrado quando aBroad spectrum antibiotics are generally given in the treatment of Crohn's disease symptoms. The antibiotic metronidazole is generally administered when the

doença afeta o intestino grosso ou causa abscessos e fistulas em torno do ânus. No entanto , o uso prolongado de metronidazol pode danificar os nervos, resultando em sensações de formigamento nos braços e pernas. A sulfasalazina e as drogas quimicamente relacionadas podem suprimir a inflamação leve, especialmente no intestino grosso. Essas drogas, no entanto, são menos eficazes em surtos graves e repentinos. Os corticosteróides, por exemplo, prednisona, reduzem a febre e a diarréia e aliviam a dor abdominal e a sensibilidade. A terapia crónica com corticosteróides, no entanto, resulta invariavelmente em efeitos colaterais sérios, por exemplo, elevação da glicemia, aumento do risco de infecção, osteoporose, retenção de liquido e fragilidade da pele. Drogas como azatioprina e mercaptourina podem comprometer o sistema imune e são geralmente eficazes para tratamento da doença de Crohn em pacientes não responsivos a outras drogas. Essas drogas, no entanto, geralmente precisam de 3 a 6 meses para produzir os benefícios e podem causar efeitos colaterais sérios como alergia, pancreatite e baixa contagem de leucócitos.disease affects the large intestine or causes abscesses and fistulas around the anus. However, prolonged use of metronidazole can damage the nerves, resulting in tingling sensations in the arms and legs. Sulfasalazine and chemically related drugs can suppress mild inflammation, especially in the large intestine. These drugs, however, are less effective in severe and sudden outbreaks. Corticosteroids, for example, prednisone, reduce fever and diarrhea and relieve abdominal pain and tenderness. Chronic corticosteroid therapy, however, invariably results in serious side effects, for example, elevated blood glucose, increased risk of infection, osteoporosis, fluid retention and skin fragility. Drugs such as azathioprine and mercaptourine may compromise the immune system and are generally effective in treating Crohn's disease in patients not responsive to other drugs. These drugs, however, usually need 3 to 6 months to produce the benefits and can cause serious side effects like allergy, pancreatitis and low white blood cell count.

Quando a doença de Crohn causa obstrução intestinal ou quando abscessos ou fistulas não cicatrizam, a cirurgia pode ser necessária para retirar as partes afetadas do intestino. No entanto, a cirurgia não cura a doença e a inflamação tende a ocorrer novamente no local em que o intestino é religado. Em quase metade dos casos, uma segunda cirurgia é necessária. The Merck Manual of Medicai Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997). A colite ulcerativa é uma doença crónica na qual ocorre inflamação e ulceração do intestino grosso, levando a 8 episódios de diarréia sanguinolenta, cólicas abdominais e febre. A colite ulcerativa geralmente começa entre 15 e 30 anos de idade; entretanto, um pequeno grupo de pessoas apresenta a primeira crise entre 50 e 70 anos de idade. Ao contrário da doença de Crohn, a colite ulcerativa nunca afeta o intestino delgado e não afeta toda a espessura do intestino. A doença geralmente começa no reto e no cólon sigmóide e finalmente se espalha parcialmente ou completamente pelo intestino grosso. A causa da colite ulcerativa é desconhecida. O tratamento da colite ulcerativa é direcionado ao controle da inflamação, redução dos sintomas e substituição dos líquidos e nutrientes perdidos. A síndrome do intestino irritável (SII) é um distúrbio de motilidade de todo o trato gastrointestinal, causando dor abdominal, constipação e/ou diarréia. A SII afeta três vezes mais as mulheres que os homens.When Crohn's disease causes intestinal obstruction or when abscesses or fistulas do not heal, surgery may be necessary to remove the affected parts of the intestine. However, surgery does not cure the disease and inflammation tends to occur again at the site where the bowel is reattached. In almost half of the cases, a second surgery is needed. The Merck Manual of Medical Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997). Ulcerative colitis is a chronic disease in which inflammation and ulceration of the large intestine occur, leading to 8 episodes of bloody diarrhea, abdominal cramps and fever. Ulcerative colitis usually begins between 15 and 30 years of age; however, a small group of people present the first crisis between 50 and 70 years of age. Unlike Crohn's disease, ulcerative colitis never affects the small intestine and does not affect the entire thickness of the intestine. The disease usually begins in the rectum and sigmoid colon and eventually spreads partially or completely through the large intestine. The cause of ulcerative colitis is unknown. The treatment of ulcerative colitis is directed to the control of inflammation, reduction of symptoms and replacement of lost fluids and nutrients. Irritable bowel syndrome (IBS) is a disorder of the entire gastrointestinal tract, causing abdominal pain, constipation and / or diarrhea. IBS affects three times more women than men.

Existem dois tipos principais de SII. O primeiro tipo, cólon espástico, é comumente desencadeado pela alimentação e geralmente causa constipação periódica e diarréia dolorida. É frequentemente observada a presença de muco nas fezes. A dor pode ocorrer em períodos de contínua dor não intensa ou cólicas, geralmente no baixo abdómen. A pessoa com SII do tipo de cólon espástico também pode apresentar edema, gases, náusea, dor de cabeça, fadiga, depressão, ansiedade e dificuldade de concentração. O segundo tipo de SII geralmente causa diarréia indolor ou constipação. A diarréia pode começar repentinamente e com extrema urgência. De modo geral, a diarréia ocorre logo após uma refeição e algumas vezes pode ocorrer imediatamente ao acordar. O tratamento da SII tipicamente envolve a modificação da dieta do paciente. Geralmente recomenda-se que o paciente com SII evite a ingestão de feijões, repolho, sorbitol e frutose. Uma dieta de baixos teores de gordura e 9 altos teores de fibras também pode ajudar alguns pacientes com SII. A atividade fisica regular também pode ajudar a manter o funcionamento adequado do trato gastrointestinal. Drogas como a propantelina, que reduzem a velocidade da função do trato gastrointestinal, geralmente não são eficazes no tratamento da SII. As drogas antidiarréicas, por exemplo, difenoxilato e loperamida, ajudam no tratamento da diarréia. The Merck Manual of Medicai Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997) .There are two main types of IBS. The first type, spastic colon, is commonly triggered by eating and usually causes periodic constipation and painful diarrhea. The presence of mucus in the stool is often observed. Pain can occur in periods of continuous non-severe pain or cramps, usually in the lower abdomen. The person with spastic colon type IBS may also present with edema, gas, nausea, headache, fatigue, depression, anxiety and difficulty concentrating. The second type of IBS usually causes painless diarrhea or constipation. Diarrhea may start suddenly and with extreme urgency. In general, diarrhea occurs soon after a meal and can sometimes occur immediately upon awakening. Treatment of IBS typically involves modification of the patient's diet. It is generally recommended that the IBS patient avoid ingesting beans, cabbage, sorbitol, and fructose. A low-fat, high-fiber diet can also help some IBS patients. Regular physical activity can also help maintain proper functioning of the gastrointestinal tract. Drugs such as propantheline, which reduce the speed of gastrointestinal tract function, are generally not effective in the treatment of IBS. Antidiarrheal drugs, for example, diphenoxylate and loperamide, help in the treatment of diarrhea. The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997).

Determinados agentes farmacêuticos têm sido administrados para o tratamento da dependência. A patente norte-americana N- 5.556.838 para Mayer et al. revela o uso de agentes atóxicos bloqueadores de NMDA co-administrados com uma substância que causa dependência para evitar o desenvolvimento da tolerância ou sintomas da abstinência. A patente norte-americana N£ 5.574.052 para Rose et al. revela a co-administração de uma substância que causa dependência com um antagonista para bloquear parcialmente os efeitos farmacológicos da substância. A patente norte-americana N-5.075.341 para Mendelson et ai. revela o uso de um agonista/antagonista misto de opiato para tratar a dependência de cocaína e opiato. A patente norte-americana N-5.232.934 para Downs revela a administração de 3-fenoxipiridina para tratamento da dependência. As patentes norte-americanas N— 5.039.680 e 5.198.459 para Imperato et al. revelam o uso de um antagonista de serotonina para tratar a dependência química. A patente norte-americana N- 5.556.837 para Nestler et ai. revela a infusão dos fatores de crescimento BDNF ou NT-4 para inibir ou reverter alterações neurológicas adaptativas que correspondem a alterações comportamentais em um dependente. A patente norte-americana. N- 5.762.925 para Sagan revela a implantação de células medulares adrenais encapsuladas no sistema nervoso central de um animal para inibir o desenvolvimento da intolerância 10 a opiódes. A patente norte-americana N- 6.204.284 para Beer et al.revela o (±)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano racêmico para uso na prevenção ou alívio da síndrome da abstinência resultante da dependência de drogas e para o tratamento de dependências químicas.Certain pharmaceutical agents have been administered for the treatment of addiction. U.S. Patent 5,556,838 to Mayer et al. discloses the use of non-toxic NMDA blocking agents co-administered with a substance that causes dependence to prevent the development of tolerance or withdrawal symptoms. U.S. Patent No. 5,574,052 to Rose et al. discloses co-administration of a substance that causes dependence with an antagonist to partially block the pharmacological effects of the substance. U.S. Patent No. 5,075,341 to Mendelson et al. discloses the use of a mixed opiate agonist / antagonist to treat cocaine and opiate dependence. U.S. Patent No. 5,232,934 to Downs discloses the administration of 3-phenoxypyridine for addiction treatment. U.S. Patent Nos. 5,039,680 and 5,198,459 to Imperato et al. reveal the use of a serotonin antagonist to treat chemical dependence. U.S. Patent 5,556,837 to Nestler et al. reveals the infusion of BDNF or NT-4 growth factors to inhibit or reverse adaptive neurological changes that correspond to behavioral changes in a dependent. The U.S. patent. No. 5,762,925 to Sagan discloses the implantation of adrenal medullary cells encapsulated in the central nervous system of an animal to inhibit the development of opiate intolerance. U.S. Patent No. 6,204,284 to Beer et al. Discloses racemic (±) -1- (3,4-dichlorophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane for use in preventing or alleviating abstinence from drug addiction and the treatment of chemical dependencies.

Sem tratamento, o mal de Parkinson evolui para um estado acinético rígido nos quais os pacientes são incapazes de se movimentarem sozinhos. A morte frequentemente resulta de complicações da imobilidade, incluindo a pneumonia por aspiração ou embolismo pulmonar. As drogas comumente utilizadas no tratamento do mal de Parkinson incluem carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, selegilina, amantadina e cloridrato de triexifenidil. Entretanto, existe, ainda, a necessidade de drogas úteis no tratamento do mal de Parkinson e que tenham um melhor perfil terapêutico. A ansiedade é um medo, apreensão ou pânico de um perigo iminente geralmente acompanhado de inquietação, tensão, taquicardia e dispnéia. Atualmente, os benzodiazepínicos são os agentes ansiolíticos mais comumente utilizados para tratamento da ansiedade generalizada. No entanto, os benzodiazepínicos trazem consigo o risco de comprometimento da cognição e das funções motoras, particularmente em idosos, o que pode resultar em confusão, delírio e quedas com fraturas. Os sedativos também são comumente prescritos para o tratamento da ansiedade. As azapironas, por exemplo, a buspirona, também são utilizadas para tratar a ansiedade moderada. As azapironas, no entanto, são menos úteis no tratamento da ansiedade grave acompanhada de crises de pânico. A epilepsia é um distúrbio caracterizado pela tendência de sofrer convulsões recorrentes. Exemplos de drogas para o tratamento de convulsões e epilepsia incluem a carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valpróico, 11 trimetadiona, benzodiazepínicos, gabapentina, lamotrigina, γ-vinil GABA, acetazolamida e felbamato. Os anticonvulsivantes, entretanto, podem ter efeitos colaterais como sonolência; hiperatividade; alucinações; incapacidade de concentração; toxicidade do sistema nervoso central e periférico, por exemplo, nistagmo, ataxia, diplopia e vertigem; hiperplasia gengival; distúrbios gastrointestinais, por exemplo, náusea, vómito, dor epigástrica e anorexia; efeitos endócrinos como inibição do hormônio antidiurético, hiperglicemia, glicosúria, osteomalacia; e hipersensibilidade, por exemplo, erupção cutânea escarlatiniforme, erupção cutânea morbiliforme, sindrome de Stevens-Johnson, lúpus eritematoso sistémico e necrose hepática; e reações hematológicas, por exemplo, aplasia eritrocitária, agranulocitose, trombocitopenia, anemia aplásica e anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medicai Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997).Without treatment, Parkinson's disease progresses to a rigid akinetic state in which patients are unable to move alone. Death often results from immobility complications, including aspiration pneumonia or pulmonary embolism. Drugs commonly used to treat Parkinson's disease include carbidopa / levodopa, pergolide, bromocriptine, selegiline, amantadine and trihexyphenidyl hydrochloride. However, there is still a need for drugs useful in the treatment of Parkinson's disease and that have a better therapeutic profile. Anxiety is a fear, apprehension or panic of an imminent danger usually accompanied by restlessness, tension, tachycardia, and dyspnea. Currently, benzodiazepines are the anxiolytic agents most commonly used for the treatment of generalized anxiety. However, benzodiazepines carry with them the risk of impaired cognition and motor functions, particularly in the elderly, which can result in confusion, delirium and falls with fractures. Sedatives are also commonly prescribed for the treatment of anxiety. Azapirones, for example, buspirone, are also used to treat moderate anxiety. Azapirones, however, are less useful in the treatment of severe anxiety accompanied by panic attacks. Epilepsy is a disorder characterized by the tendency to suffer recurrent seizures. Examples of drugs for the treatment of seizures and epilepsy include carbamazepine, ethosuximide, gabapentin, lamotrigine, phenobarbital, phenytoin, primidone, valproic acid, trimethadione, benzodiazepines, gabapentin, lamotrigine, γ-vinyl GABA, acetazolamide and felbamate. Anticonvulsants, however, can have side effects such as drowsiness; hyperactivity; hallucinations; inability to concentrate; central and peripheral nervous system toxicity, for example, nystagmus, ataxia, diplopia and vertigo; gingival hyperplasia; gastrointestinal disorders, for example, nausea, vomiting, epigastric pain and anorexia; endocrine effects such as antidiuretic hormone inhibition, hyperglycemia, glycosuria, osteomalacia; and hypersensitivity, for example, scarlatiniform rash, morbilliform rash, Stevens-Johnson syndrome, systemic lupus erythematosus and hepatic necrosis; and haematological reactions, for example, erythrocyte aplasia, agranulocytosis, thrombocytopenia, aplastic anemia, and megaloblastic anemia. The Merck Manual of Medical Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997).

Os sintomas de acidentes vasculares cerebrais variam dependendo de qual parte do cérebro é afetada. Os sintomas incluem perda ou sensações anormais em um braço ou perna ou em um lado do corpo, fraqueza ou paralisia de um braço ou perna ou de um lado do corpo, perda parcial da visão ou audição, visão duplicada, tontura, pronúncia indistinta, dificuldade em pensar na palavra adequada ou em fala-la, incapacidade de reconhecer partes do corpo, movimentos incomuns, perda do controle urinário, perda do equilíbrio, quedas e desmaios. Os sintomas podem ser permanentes e podem estar associados ao coma ou estupor. Exemplos de drogas para o tratamento de acidentes vasculares cerebrais incluem anticoagulantes, por exemplo, heparina, drogas que dissolvem coágulos, por exemplo, estreptoquinase ou ativador de plasminogênio tecidual, e drogas que reduzem o edema, por exemplo, manitol ou corticosteróides. The Merck Manual of Medicai Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997). 12 0 prurido é uma sensação desagradável que leva a pessoa a se coçar. Convencionalmente, o prurido é tratado por fototerapia com ultravioleta B ou PUVA ou com agentes terapêuticos, por exemplo, naltrexona, nalmefeno, danazol, triciclicos e antidepressivos.The symptoms of strokes vary depending on which part of the brain is affected. Symptoms include loss or abnormal sensation in an arm or leg or on one side of the body, weakness or paralysis of an arm or leg or one side of the body, partial loss of vision or hearing, double vision, dizziness, indistinct speech, difficulty in thinking of the right word or in speech, inability to recognize parts of the body, unusual movements, loss of urinary control, loss of balance, falls and fainting. Symptoms may be permanent and may be associated with coma or stupor. Examples of drugs for the treatment of cerebral vascular accidents include anticoagulants, for example, heparin, clot-dissolving drugs, for example, streptokinase or tissue plasminogen activator, and drugs that reduce edema, for example, mannitol or corticosteroids. The Merck Manual of Medical Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997). 12 Itching is an unpleasant sensation that causes a person to itch. Conventionally, the pruritus is treated by ultraviolet B or PUVA phototherapy or with therapeutic agents, for example, naltrexone, nalmefeno, danazol, tricyclics and antidepressants.

Os antagonistas seletivos do receptor metabotrópico de glutamato 5 ("mGluR5") têm demonstrado exercer atividade analgésica em modelos animais in vivo (K. Walker et ai., Neuropharmacology 40:1-9 (2000) e A. Dogrul et al., Neuroscience Letters, 292 (2) : 115-118 (2000)).Selective glutamate metabotropic receptor antagonists 5 (" mGluR5 ") have been shown to exert analgesic activity in animal models in vivo (K. Walker et al., Neuropharmacology 40: 1-9 (2000) and A. Dogrul et al. Neuroscience Letters, 292 (2): 115-118 (2000)).

Os antagonistas seletivos do receptor mGluR5 também têm demonstrado exercer atividade ansiolitica e antidepressiva em modelos animais in vivo (E. Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132(7):1423-1430 (2001) e P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7) : 331-37 (2001)).Selective mGluR5 receptor antagonists have also been shown to exert anxiolytic and antidepressant activity in animal models in vivo (E. Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132 (7): 1423-1430 (2001) and PJM Will et al. , Trends in Pharmacological Sciences 22 (7): 331-37 (2001)).

Os antagonistas seletivos do receptor mGluR5 também têm demonstrado exercer atividade contra o mal de Parkinson in vivo (K. J. Ossowska et al., Neuropharmacology 41(4):413-20 (2001) e P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22_ (7) : 331-37 (2001)).Selective mGluR5 receptor antagonists have also been shown to exert activity against Parkinson's disease in vivo (KJ Ossowska et al., Neuropharmacology 41 (4): 413-20 (2001) and PJM Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22 ( 7: 331-37 (2001)).

Os antagonistas seletivos do receptor mGluR5 também têm demonstrado exercer atividade contra a dependência in vivo (C. Chiamulera et al., Nature Neuroscience 4_(9): 873-74 (2001)). WO 98/50344 está direccionado a cianoaminas substituídas, seus compostos e processos para a sua preparação, podendo estes compostos ser utilizados para o tratamento do sistema nervoso central e controle da dor. WO 03/066595 está direccionado a compostos piperazino, que podem ser utilizados na prevenção e tratamento, em certas condições na dor inter alia. 13 JP 2003192673 diz respeito a compostos piperazino que podem ser utilizados na terapia de condições tendo uma actividade antagonista VR1. WO 2004/002983 diz respeito a compostos cianoimino piperazino que podem ser utilizados no tratamento e prevenção de várias situações, exemplo, dor.Selective mGluR5 receptor antagonists have also been shown to exert activity against in vivo dependence (C. Chiamulera et al., Nature Neuroscience 4 (9): 873-74 (2001)). WO 98/50344 is directed to substituted cyanoamines, their compounds and processes for their preparation, which compounds may be used for the treatment of central nervous system and pain control. WO 03/066595 is directed to piperazine compounds, which may be used in the prevention and treatment, under certain conditions in pain inter alia. JP 2003192673 relates to piperazine compounds which may be used in the therapy of conditions having a VR1 antagonistic activity. WO 2004/002983 relates to cyanoimino piperazine compounds which may be used in the treatment and prevention of various conditions, for example pain.

No entanto, permanece na técnica uma clara necessidade de novas drogas uteis no tratamento ou prevenção da dor, IU, úlcera, DII, SII, distúrbio de dependência, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular cerebral, convulsão, condição pruriginosa, psicose, distúrbio cognitivo, déficit de memória, restrição da função cerebral, coréia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica ("ELA"), demência, retinopatia, espamo muscular, enxaqueca, vómito, discinésia ou depressão. A citação de qualquer referência na Seção 2 deste pedido não deve ser interpretada como admissão de que tal referência é técnica anterior ao presente pedido. 3 . Sumário da invenção A presente invenção compreende compostos da fórmula (I) :However, there remains in the art a clear need for new drugs useful in the treatment or prevention of pain, UI, ulcer, IBD, IBD, dependency disorder, Parkinson's disease, parkinsonism, anxiety, epilepsy, stroke, convulsion, pruritic condition , psychosis, cognitive impairment, memory deficit, restriction of brain function, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis ("ELA"), dementia, retinopathy, muscle spasm, migraine, vomiting, dyskinesia or depression. Citation of any reference in Section 2 of this application shall not be construed as an admission that such reference is prior art to this application. 3. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention comprises compounds of formula (I):

(I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, onde: 14(I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:

Ari é 14Ari is 14

Ar 2 éAir 2 is

Ri é -H, -halo, -CH3, -CN, -N02, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2 (halo) ; cada R2 é independentemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN ou -N02; (b) -alquilo (C1-C10) , -alquenilo (C2-Cio) , alquinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-Cio) , -bicicloalquilo (C8-C14) , -tricicloalquilo (03-0ι4) , -cicloalquenilo (05-03) , - bicicloalquenilo (03-0ι4) , -tricicloalquenilo (C3-Ci4) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C24) ou -heteroarilo (5 a 10 membros) , cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R6; cada R3 é independentemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN ou -N02; (b) -alquilo (C1-C10) , -alquenilo (C2-Cio) , 15 alquinilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-C14) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalquenilo (C5-C10) , ~ bicicloalquenilo (C8-C14) , -tricicloalquenilo (C8-C14) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais qrupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (5 a 10 membros) , cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais qrupos R3; R4 é -H, -CN, -alquilo C(0)0(Ci-C4) ou -alquilo C (O) NH ( (C1-C4) ) ; cada R5 é independentemente -CN, -OH, -alquilo (C7-Ce) , -alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -ch=nr7, -nr7oh, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, - 0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada R6 é independentemente -alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , - cicloalquenilo (Cs-Cs) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -n3, -no2, -N(R7)2, -ch=nr7, -nr7oh, -or7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S (O) 2R7 ; cada R7 é independentemente -H, -alquilo (Οι-Οε) , - alquenilo (C2-Ce) , -alquinilo (02-0ε) , -cicloalquilo (C3-C8) , ~ cicloalquenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2 (halo); cada R8 é independentemente -alquilo (Ci-Ce) , alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , - cicloalquenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -no2, -N(R7)2, -ch=nr7, -nr7oh, -or7, -COR7, -C(0)0R7, - 0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; 16 cada l halo é i: ndependentemente -F, — 1 i—1 o — Br ou -I; m é um número inteiro variando de 0 a 2; n é um número inteiro variando de 0 a 3; P é um número inteiro variando de 0 a 2; q é um número inteiro variando de 0 a 6; r é um número inteiro variando de 0 a 5; e s é um número inteiro variando de 0 a 4 . A invenção compreende , ainda, compostos da fórmula (II)R1 is -H, -halo, -CH3, -CN, -NO2, -OH, -OCH3, -NH2, -C (halo) 3, -CH (halo) 2 or -CH2 (halo); each R2 is independently: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN or -NO2; (b) - (C1-C10) alkyl, - (C2-C10) alkenyl, (C2-C10) alkynyl, - (C3-C10) -cycloalkyl, - (C8-C14) -bicycloalkyl, - (5-3C) cycloalkenyl, (3-3C) tricycloalkenyl, 3-7C (3-7C) -cycloalkenyl, or (7- to 10-membered) -bicycloheterocycle, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R 5 groups; or (c) -phenyl, -naphthyl, - (C 24) aryl or - (5- to 10-membered) heteroaryl, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R 6 groups; each R 3 is independently: (a) -halo, -OH, -NH 2, -CN or -NO 2; (b) - (C1-C10) alkyl, - (C2-C10) alkenyl, (C2-C10) alkynyl, - (C3-C10) -cycloalkyl, - (C8-C14) -bicycloalkyl, - (C 5 -C 10) cycloalkenyl, (C 8 -C 14) bicycloalkenyl, - (C 8 -C 14) -cycloalkenyl, (3- to 7-membered) heterocycle or - (7 to 10-membered) -bicycloheterocycle, each of which is unsubstituted or substituted by one or more groups R 5; or (c) -phenyl, -naphthyl, - (1-4C) aryl or - (5 to 10-membered) heteroaryl, each of which is unsubstituted or substituted by one or more groups R3; R4 is -H, -CN, -C (O) 0 alkyl (C1 -C4), or -C (O) NH ((C1 -C4) alkyl); each R 5 is independently -CN, -OH, -C 7 -C 8 alkyl, -C 2 -C 6 alkenyl, -C 2 -C 6 alkynyl, -halo, -N 3, -NO 2, -N (R 7) 2, (O) R7, -S (O) R7, -S (O) R7, -S (O) R7, -S (O) 2R7; each R6 is independently - (C1 -C6) alkyl, (C2 -C6) alkenyl, - (C2 -C6) alkynyl, - (C3 -C8) cycloalkyl, - (C3 -C8) cycloalkenyl, --phenyl, - (halo) 2, -CH 2 (halo), -CN, -OH, -halo, -n 3, -no 2, -N (R 7) 2, -ch = (O) R7, -OR7, -O C (O) OR7, -SR7, -S (O) R7 or -S (O) 2 R7; each R 7 is independently -H, -alkyl (Οι-Οε), - (C 2 -C 8) alkenyl, - (C 2 -C 8) alkynyl, - (C 3 -C 8) cycloalkyl, - (C 5 -C 8) cycloalkenyl, - (3 to 5 membered) heterocycle, -C (halo) 3, -CH (halo) 2 or -CH 2 (halo); each R8 is independently - (C1 -C6) alkyl, (C2 -C6) alkenyl, - (C2 -C6) alkynyl, - (C3 -C8) cycloalkyl, - (C5 -C8) cycloalkenyl, --phenyl, - to 5 members), -C (halo) 3, -CH (halo) 2, -CH 2 (halo), -CN, -OH, -halo, -N 3, -no 2, -N (R 7) 2, -ch = (O) OR7, -OR7, -OR7, -OR7, -SR7, -S (O) R7 or -S (O) 2 R7; Each Halo is independently -F, -I-1 or -B or -I; m is an integer ranging from 0 to 2; n is an integer ranging from 0 to 3; P is an integer ranging from 0 to 2; q is an integer ranging from 0 to 6; r is an integer ranging from 0 to 5; and s is an integer ranging from 0 to 4. The invention further comprises compounds of formula (II)

Os!The!

Ar Ic>Ara (II) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, onde:Ar Ic > Ara (II) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:

Ari éAri is

αΛ^η r/Vn rtVαΛ ^ η r / Vn rtV

Ar, éAir is

iíW» 11

r r% íi 17r% 17

Ri é -H, -halo, -CH3, -CN, -N02, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2 (halo) ; cada R2 é independentemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN ou -N02; (b) -alquilo (C1-C10) , -alquenilo (C2-Cio) , alquinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-Cio) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -tricicloalquilo (Cg-Ci4) , -cicloalquenilo (C5-C8) , -bicicloalquenilo (C8-Ci4) , -tricicloalquenilo (Cg-Ci4) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (5 a 10 membros) , cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R3; cada R3 é independentemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN ou -N02; (b) -alquilo (C1-C10) , -alquenilo (C2-Cio) , alquinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-Ci0) , -bicicloalquilo (C8-Ci4), -tricicloalquilo (Cg-Ci4) , -cicloalquenilo (C5-C10) , -bicicloalquenilo (Cs-Ci4) , -tricicloalquenilo (Cs-Ci4) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C44) ou -heteroarilo (5 a 10 membros) , cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R3; R4 é -H, -CN, -alquilo C(0)0(Ci-C4) ou -alquilo C (O) NH ( (C1-C4) ) ; cada R5 é independentemente -CN, -OH, -alquilo (C7-C6) , -alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -ch=nr7, -nr7oh, -or7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)Rv, - oc(o)or7, -sr7, -s(o)r7 ou -s(0)2R7; cada R6 é independentemente -alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-Ce) , -alquinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-Cg) , - 18 cicloalquenilo (Cs-Cs) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH (halo)2, -CH2(halo) , -CN, -OH, -halo, -n3, -no2, -N(R7)2, -ch=nr7, -nr7oh, -or7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada R7 é independentemente -H, -alquilo (Ci-Cô) , -alquenilo (C2-Ce) , -alquinilo (C2-Ce) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalquenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo); cada R8 é independentemente -alquilo (Ci-Cõ) , alquenilo (C2~Ce) , -alquinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalquenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, - 0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S (O) 2R7; cada halo é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I; m é um número inteiro variando de 0 a 2; n é um número inteiro variando de 0 a 3; p é um número inteiro variando de 0 a 2; q é um número inteiro variando de 0 a 6; r é um número inteiro variando de 0 a 5; e s é um número inteiro variando de 0 a 4.R1 is -H, -halo, -CH3, -CN, -NO2, -OH, -OCH3, -NH2, -C (halo) 3, -CH (halo) 2 or -CH2 (halo); each R2 is independently: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN or -NO2; (b) - (C1-C10) alkyl, - (C2-C10) alkenyl, (C2-C10) alkynyl, - (C3-C10) -cycloalkyl, - (C8-C14) -bicycloalkyl, - (C 5 -C 8) -cycloalkenyl, (C 8 -C 14) -bicycloalkenyl, - (C 6 -C 14) -cycloalkenyl, (3- to 7-membered) heterocycle or - (7 to 10-membered) -bicycloheterocycle, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R 5 groups; or (c) -phenyl, -naphthyl, - (C 1-4) aryl or - (5- to 10-membered) heteroaryl, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R 3 groups; each R 3 is independently: (a) -halo, -OH, -NH 2, -CN or -NO 2; (b) - (C1-C10) alkyl, - (C2-C10) alkenyl, (C2-C10) alkynyl, - (C3-C10) -cycloalkyl, - (C8-C14) -bicycloalkyl, - (C 5 -C 10) cycloalkenyl, - (C 1 -C 14) -bicycloalkenyl, - (C 3 -C 7) -cycloalkenyl, (3- to 7-membered) heterocycle or - (7 to 10-membered) -bicycloheterocycle, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R 5 groups; or (c) -phenyl, -naphthyl, (C 44) aryl or - (5- to 10-membered) heteroaryl, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R 3 groups; R4 is -H, -CN, -C (O) 0 alkyl (C1 -C4), or -C (O) NH ((C1 -C4) alkyl); each R 5 is independently -CN, -OH, -C 7 -C 6 alkyl, -C 2 -C 6 alkenyl, -C 2 -C 6 alkynyl, -halo, -N 3, -NO 2, -N (R 7) 2, (O) R7, -C (O) OR7, -S (O) OR7, -S (O) OR7, -S (O) 2R7; each R6 is independently - (C1 -C6) alkyl, (C2 -C6) alkenyl, - (C2 -C6) alkynyl, - (C3 -C6) cycloalkyl, - (C3 -C8) cycloalkenyl, --phenyl, - 3 to 5 members), -C (halo) 3, -CH (halo) 2, -CH 2 (halo), -CN, -OH, -halo, -n 3, -no 2, -N (R 7) 2, -ch (O) R7, -O C (O) R7, -OC (O) OR7, -SR7, -S (O) R7 or -S (O) 2 R7; each R7 is independently -H, - (C1 -C6) alkyl, - (C2 -C8) alkenyl, - (C2 -C8) alkynyl, - (C3 -C8) cycloalkyl, - (C5 -C8) cycloalkenyl, - (3 to 5 membered) heterocycle, -C (halo) 3, -CH (halo) 2 or -CH 2 (halo); each R8 is independently - (C1 -C6) alkyl, (C2 -C8) alkenyl, - (C2 -C6) alkynyl, - (C3 -C8) cycloalkyl, - (C5 -C8) cycloalkenyl, --phenyl, - (halo) 2, -CH 2 (halo), -CN, -OH, -halo, -N 3, -NO 2, -N (R 7) 2, -CH = NR 7, -NR 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C (O) O R 7, -O C (O) R 7, -O C (O) OR 7, -SR 7, -S (O) R 7 or -S (O) 2 R 7; each halo is independently -F, -Cl, -Br or -I; m is an integer ranging from 0 to 2; n is an integer ranging from 0 to 3; p is an integer ranging from 0 to 2; q is an integer ranging from 0 to 6; r is an integer ranging from 0 to 5; and s is an integer ranging from 0 to 4.

Um composto da fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ("Composto deA compound of formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (" Compound of

Nitro (ciano)vinilpiperazina") é útil no tratamento ou prevenção da dor, IU, úlcera, DII, SII, distúrbio de dependência, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular cerebral, convulsão, condição pruriginosa, psicose, distúrbio cognitivo, déficit de memória, restrição da função cerebral, coréia de Huntington, "ELA" (esclerose lateral amiotrófica), demência, retinopatia, espamo muscular, enxaqueca, vómito, discinésia ou depressão (sendo cada uma considerada uma "Condição") em um animal. A invenção também refere-se a composições compreendendo uma quantidade eficaz de um Composto de 19Nitro (cyan) vinylpiperazine) is useful in the treatment or prevention of pain, UI, ulcer, IBD, IBD, dependence disorder, Parkinson's disease, parkinsonism, anxiety, epilepsy, stroke, seizure, pruritic condition, psychosis, disorder cognitive impairment, memory deficit, restriction of brain function, Huntington's chorea, " ELA " (amyotrophic lateral sclerosis), dementia, retinopathy, muscle spasm, migraine, vomiting, dyskinesia or depression (each being considered a " Condition ") in an animal. The invention also relates to compositions comprising an effective amount of a Compound of 19

Nitro (ciano)vinilpiperazina e um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições são úteis no tratamento ou prevenção de uma Condição em um animal. A invenção refere-se, ainda, a métodos para preparação do medicamento para o tratamento de uma Condição, compreendendo a administração a um animal que necessite de uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina. A invenção refere-se, ainda, a métodos para preparação do medicamento para preparação do medicamento para a prevenção de uma Condição, compreendendo a administração a um animal que necessite de uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina. A invenção refere-se, ainda, a métodos para preparação do medicamento para a inibição da função do Receptor Vanilóide 1 ("VR1") em uma célula, compreendendo o contato de uma célula capaz de expressar VR1 com uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina. A invenção refere-se, ainda, a métodos para preparação do medicamento para a inibição da função de mGluR5 em uma célula, compreendendo o contato de uma célula capaz de expressar mGluR5 com uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina. A invenção refere-se, ainda, a métodos para preparação do medicamento para a inibição da função do receptor metabotrópico de glutamato 1 ("mGluRl") em uma célula, compreendendo o contato de uma célula capaz de expressar mGluRl com uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina. A invenção refere-se, ainda, a métodos para a preparação de uma composição, compreendendo a etapa de misturar um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. 20 A invenção refere-se, ainda, a um kit compreendendo um recipiente contendo uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina. A presente invenção pode ser mais completamente compreendida por referência à seguinte descrição detalhada e exemplos ilustrativos que têm o objetivo de exemplificar as configurações não limitantes da invenção.Nitro (cyano) vinylpiperazine and a pharmaceutically acceptable carrier. The compositions are useful in treating or preventing a Condition in an animal. The invention further relates to methods for preparing the medicament for the treatment of a Condition comprising administering to an animal in need of an effective amount of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound. The invention further relates to methods for preparing the medicament for the preparation of the medicament for the prevention of a Condition comprising administering to an animal in need of an effective amount of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound. The invention further relates to methods for preparing the medicament for inhibiting the function of Vanyloid Receptor 1 (" VR1 ") in a cell, comprising contacting a cell capable of expressing VR1 with an effective amount of a Compound of Nitro (cyano) vinylpiperazine. The invention further relates to methods for preparing the medicament for inhibiting the function of mGluR5 in a cell comprising contacting a cell capable of expressing mGluR5 with an effective amount of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound. The invention further relates to methods for preparing the medicament for inhibiting the function of the metabotropic glutamate receptor 1 (" mGluR1 ") in a cell, comprising contacting a cell capable of expressing mGluR1 with an effective amount of a compound of Nitro (cyano) vinylpiperazine. The invention further relates to methods for the preparation of a composition, comprising the step of mixing a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. The invention further relates to a kit comprising a container containing an effective amount of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound. The present invention may be more fully understood by reference to the following detailed description and illustrative examples which are intended to exemplify the non-limiting embodiments of the invention.

4. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 4.1. COMPOSTOS DE NITRO(CIANO)VINILPIPERAZINA DE FÓRMULA (I)DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION 4.1. NITRO COMPOUNDS (CYAN) VINYLPIPERAZINE OF FORMULA (I)

Conforme declarado acima, a presente invenção abrange Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (I) onde Ari, Ar2, R3, R4, e m são definidos acima para os compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (I).As stated above, the present invention encompasses Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds of formula (I) wherein Ar1, Ar2, R3, R4, and m are defined above for the Nitro (cyano) vinylpiperazine compounds of formula (I).

Em uma configuração, Ari é um grupo piridilo.In one embodiment, Ar1 is a pyridyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo. Em uma outra configuração, Ar 2 é um grupo 21 benzoimidazolilo.In another embodiment, Ar1 is a pyrimidyl group. In another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group. In another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group. In another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group. In another embodiment, Ar 2 is a benzoimidazolyl group.

Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo benzotiazolilo.In another embodiment, Ar 2 is a benzothiazolyl group.

Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo benzoxazolilo.In another embodiment, Ar 2 is a benzoxazolyl group.

Em uma outra configuração, Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is

Em uma outra configuração, Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is

Em uma outra configuração, Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is

Em uma outra configuração, Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is

Em uma outra configuração, Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is

i| (Rs)ri | (Rs) r

Em uma outra configuração, Ar2 é 22 -(Re)r Em uma outra configuração, Ar 2 é X O -OVr Em uma outra configuração, m é 0 . Em uma outra configuração, m é 1. Em uma outra configuração, m é 2 . Em uma outra configuração, n é 0 . Em uma outra configuração, n é 1. Em uma outra configuração, n é 2 . Em uma outra configuração, n é 3. Em uma outra configuração, P é 0 . Em uma outra configuração Em uma outra configuração, P é 2 . Em uma outra configuração, r é 0 . Em uma outra configuração, r é 1. Em uma outra configuração, r é 2 . Em uma outra configuração, r é 3. Em uma outra configuração, r é 4 . Em uma outra configuração, r é 5. Em uma outra configuração, q é 0 . Em uma outra configuração, q é 1. Em uma outra configuração, q é 2 . Em uma outra configuração, q é 3. Em uma outra configuração, q é 4 . Em uma outra configuração, q é 5. Em uma outra configuração, q é 6 Em uma outra configuração, s é 0 . 23In another configuration, Ar 2 is 22 - (Re) r In another configuration, Ar 2 is X O -Vo In another configuration, m is 0. In another configuration, m is 1. In another configuration, m is 2. In another configuration, n is 0. In another configuration, n is 1. In another configuration, n is 2. In another configuration, n is 3. In another configuration, P is 0. In another setting In another setting, P is 2. In another configuration, r is 0. In another configuration, r is 1. In another configuration, r is 2. In another configuration, r is 3. In another configuration, r is 4. In another configuration, r is 5. In another configuration, q is 0. In another configuration, q is 1. In another configuration, q is 2. In another configuration, q is 3. In another configuration, q is 4. In another configuration, q is 5. In another configuration, q is 6 In another configuration, s is 0. 23

Em uma outra configuração, s é 1. Em uma outra configuração, s é 2. Em uma outra configuração, s é 3. Em uma outra configuração, s é 4. Em uma outra configuração, Ri é -H. Em uma outra configuração, Ri é -halo. Em uma outra configuração, Ri é -Cl. Em uma outra configuração, Ri é -Br. Em uma outra configuração, Ri é -I. Em uma outra configuração, Ri é -F. Em uma outra configuração, Ri é -ch3. Em uma outra configuração, s é 1 0 S Em uma outra configuração, Ri é -no2. Em uma outra configuração, Ri é -OH. Em uma outra configuração, Ri é -OCH3. Em uma outra configuração, Ri é -nh2. Em uma outra configuração, Ri é -C(halo)3. Em uma outra configuração, Ri é -CH(halo)2. Em uma outra configuração, Ri é -CH2 (halo) . Em uma outra configuração, Ri é 1 O co Em uma outra configuração, n ou . p é 1 e R2 é -CN ou 1 3 0 ISO Em uma outra configuração r n ou p é 1 e alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-Cio) , -alquinilo (C2-Ci0) , cicloalquilo (C3-C10) , bicicloalquilo (Cg-Ci4) , tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalquenilo (C5-C8) , bicicloalquenilo (C8-Ci4) , -tricicloalquenilo (Cg-Ci4) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R5.In another configuration, s is 1. In another configuration, s is 2. In another configuration, s is 3. In another configuration, s is 4. In another configuration, R 1 is -H. In another embodiment, R1 is -halo. In another embodiment, R 1 is -Cl. In another embodiment, R 1 is -Br. In another embodiment, Ri is -I. In another embodiment, R 1 is -F. In another configuration, Ri is -ch3. In another embodiment, s is 10 S In another embodiment, R 1 is -no 2. In another embodiment, R 1 is -OH. In another embodiment, R1 is -OCH3. In another embodiment, Ri is -nh2. In another embodiment, R 1 is -C (halo) 3. In another embodiment, R 1 is -CH (halo) 2. In another embodiment, R 1 is -CH 2 (halo). In another embodiment, Ri is 1 O co In another configuration, n or. p is 1 and R 2 is -CN or ISO In another configuration, n or p is 1 and (C 1 -C 10) alkyl, (C 2 -C 10) alkenyl, (C 2 -C 10) alkynyl, (C 3 -C 10) cycloalkyl ), (C8 -C14) bicycloalkyl, (C8 -C14) tricycloalkyl, (C5 -C8) cycloalkenyl, (C8 -C14) bicycloalkenyl, - (Cg -C14) -cycloalkenyl, (3-7 membered) heterocycle, or -bicycloheterocyclo 7 to 10 members), each of which is unsubstituted or substituted by one or more R 5 groups.

Em uma outra configuração, noupéleR2é-fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (5 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos Rê· 24In another embodiment, N-or R 2 is -phenyl, -naphthyl, - (C 1-4) aryl or - (5- to 10-membered) heteroaryl, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R a · 24 groups

Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -halo, -OH, -NH2, -CN ou -N02;In another embodiment, m is 1 and R 3 is -halo, -OH, -NH 2, -CN or -NO 2;

Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -alquilo (C1-C10) , -alquenilo (C2-Cio) , -alquinilo (C2-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-C14) , tricicloalquilo (C8-C14) , -cicloalquenilo (C5-C10) , bicicloalquenilo (C8-Ci4) , -tricicloalquenilo (C8-C14) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R5.In another embodiment, m is 1 and R 3 is - (C 1 -C 10) alkyl, - (C 2 -C 10) alkenyl, - (C 2 -C 10) alkynyl, (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (C 8 -C 14) bicycloalkyl, (C 8 -C 14) tricycloalkyl, (C 5 -C 10) cycloalkenyl, (C 8 -C 14) bicycloalkenyl, (C 8 -C 14) tricycloalkenyl, (3- to 7-membered) heterocycle or (7 to 10-membered) -bicycloheterocycle, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R 5 groups.

Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (5 a 10 membros) , cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos Rê.In another embodiment, m is 1 and R 3 is -phenyl, -naphthyl, - (C 1-4) aryl or - (5- to 10-membered) heteroaryl, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R 11 groups.

Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -alquilo (C1-C10) .In another embodiment, m is 1 and R 3 is - (C 1 -C 10) alkyl.

Em uma outra configuração, m é 1, R3 é -alquilo (C1-C10) e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R).In another embodiment, m is 1, R 3 is - (C 1 -C 10) alkyl and the carbon atom to which the group R 3 is attached is in the (R) configuration.

Em uma outra configuração, m é 1, R3 é -alquilo (C1-C10) e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S).In another embodiment, m is 1, R 3 is - (C 1 -C 10) alkyl and the carbon atom to which the group R 3 is attached is in the (S) configuration.

Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -CH3 • Em uma outra configuração, m é 1, R3 é - CH3 e 0 átomo de carbono ao qual 0 grupo R3 está anexado está na configuração (R) · Em uma outra configuração, m é 1, R3 é - CH3 e 0 átomo de carbono ao qual 0 grupo R3 está anexado está na configuração (S).In another embodiment, m is 1 and R 3 is -CH 3 • In another embodiment, m is 1, R 3 is -CH 3 and the carbon atom to which the group R 3 is attached is in the (R) configuration. In another configuration , m is 1, R 3 is -CH 3 and the carbon atom to which the group R 3 is attached is in the (S) configuration.

Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -halo. Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -Cl.In another embodiment, m is 1 and R 3 is -halo. In another embodiment, m is 1 and R 3 is -Cl.

Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -Br.In another embodiment, m is 1 and R 3 is -Br.

Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -I.In another embodiment, m is 1 and R 3 is -I.

Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -F. 25In another embodiment, m is 1 and R 3 is -F. 25

Em uma outra configuração, R4 é -H.In another embodiment, R4 is -H.

Em uma outra configuração, R4 é -CN.In another embodiment, R 4 is -CN.

Em uma outra configuração, R4 é -alquilo C(0)0(Ci- C4) .In another embodiment, R 4 is - (C 1 -C 4) alkyl (C 1 -C 4).

Em uma outra configuração, R4 é -alquilo C (0) NH ( (C1-C4) ) ·In another embodiment, R 4 is - (C 1 -C 4) alkylNH ((C 1 -C 4))

Em uma outra configuração, Ar 2 é um grupo benzotiazolilo e s é 1. Em uma outra configuração, Ar 2 é um grupo benzoimidazolilo e s é 1. Em uma outra configuração, Ar 2 é um grupo benzoxazolilo e s é 1.In another embodiment, Ar 2 is a benzothiazolyl group and s is 1. In another embodiment, Ar 2 is a benzoimidazolyl group and s is 1. In another embodiment, Ar 2 is a benzoxazolyl group and s is 1.

Em uma outra configuração, Ar2 é M ^ ||J-(rs>5 e s é 1.In another embodiment, Ar 2 is M 5, J 5 (r 5) and s is 1.

Em uma outra configuração, Ar2 é kfUWl Λ e s é 1.In another configuration, Ar2 is kfUWl Λ and s is 1.

Em uma outra configuração, Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is

e r é 1.and r is 1.

Em uma outra configuração, Ar2 é 26In another embodiment, Ar 2 is 26

"j-(Re)q e q é 1." j- (Re) q and q is 1.

Em uma outra configuração, Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is

e r é 1.and r is 1.

Em uma outra configuração, Ar2 é TTÍRe)r e r é 1.In another embodiment, Ar 2 is TT (Re) r and r is 1.

Em uma outra configuração, Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is

e r é 1. m é m é m é m éand r is 1. m is m is m is m is

Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, 0 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo. Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, 0 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo. Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, 0 e Ar 2 é um grupo benzoimidazolilo. Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, 0 e Ar 2 éIn another embodiment, Ar 2 is a pyridyl group, and Ar 2 is a benzothiazolyl group. In another embodiment, Ar 2 is a pyridyl group, and Ar 2 is a benzoxazolyl group. In another embodiment, Ar 2 is a pyridyl group, and Ar 2 is a benzoimidazolyl group. In another embodiment, Ar 2 is a pyridyl group, and Ar 2 is

2727

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é 27In another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 0 and Ar2 is 27

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 0 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 0 and Ar2 is

líUXATLlily

Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is a pyridyl group, m is 0 and Ar 2 is

Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is a pyridyl group, m is 0 and Ar 2 is

Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é 28In another embodiment, Ar 2 is a pyridyl group, m is 0 and Ar 2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, r is 1, m is 0, Ar2 is

e R8 é -alquilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração a -alquilo (Ci-Cô) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cg) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci — Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci — Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cê) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is - (C1 -C6) alkyl. In another embodiment the - (C1 -C6) alkyl is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C1 -C6) alkyl is a tert-butyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso-propyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, r is 1, m is 0, Ar2 is

e Rs é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -CF3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, r is 1, m is 0, Ar2 is

e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é 29 substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another embodiment, -halo is -Cl and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -Br. In another embodiment, -halo is -Br and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -I. In another embodiment, -halo is -I and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -F. In another embodiment, -halo is -F and is substituted at the -par position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo.In another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 0 and Ar2 is a benzothiazolyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo.In another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 0 and Ar2 is a benzoxazolyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo.In another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 0 and Ar2 is a benzoimidazolyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 0 and Ar2 is

um grupoa group

Em uma outra configuração, Ari pirazinilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Aryl pyrazinyl, m is 0 and Ar 2 is

-r(Re)r-r (Re) r

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 0 and Ar2 is

-MRal» 30-MRal »30

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 0 and Ar2 is

(Re)s configuração, Ari é um grupo(Re) s configuration, Ari is a group

Em uma outra pirazinilo, m é 0 e Ar2 éIn another pyrazinyl, m is 0 and Ar 2 is

-H Rfl)r(R f) R

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 0 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is a pyrazinyl group, m is 0 and Ar 2 is

Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is a pyrazinyl group, r is 1, m is 0, Ar 2 is

e Rs é -alquilo (Ci~Ce) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Οχ-Οδ) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— 31 Cè) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci — C&) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cõ) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is - (C1 -C6) alkyl. In another embodiment, the - (C1 -C6) alkyl is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the -alkyl (χ-δ) is a tert-butyl group. In another embodiment, the (C 31 -C 18) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the para-phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, r is 1, m is 0, Ar2 is

e Rs é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -CF3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ar3 é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Ar 3 is a pyrazinyl group, r is 1, m is 0, Ar 2 is

e Rs é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another embodiment, -halo is -Cl and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -Br. In another embodiment, -halo is -Br and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -I. In another embodiment, -halo is -I and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -F. In another embodiment, -halo is -F and is substituted at the -par position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo.In another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, m is 0 and Ar2 is a benzothiazolyl group.

Em uma outra configuração, Ar3 é um grupo pirimidinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo. 32 32 Em pirimidinilo, Em pirimidinilo, uma outra configuração, Ari é um grupo m é 0 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. uma outra configuração, Ari é um grupo m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar 3 is a pyrimidinyl group, m is 0 and Ar 2 is a benzoxazolyl group. In pyrimidinyl, In pyrimidinyl, another configuration, Ar1 is a group m is 0 and Ar2 is a benzoimidazolyl group. In another embodiment, Ar1 is a group m is 0 and Ar2 is

Em pirimidinilo, uma outra configuração, Ari é um grupo m é 0 e Ar2 éIn pyrimidinyl, another configuration, Ar1 is a group m is 0 and Ar2 is

Em pirimidinilo,In pyrimidinyl,

Em pirimidinilo,In pyrimidinyl,

Em pirimidinilo, uma outra configuração, Ari é um grupo m é 0 e Ar2 é N ^ U^r(R&)s uma outra configuração, Ari é um grupo m é 0 e Ar2 é (Ra)s uma outra configuração, m é 0 e Ar2 éIn pyrimidinyl, another configuration, Ar1 is a group m is 0 and Ar2 is another configuration, Ar1 is a group m is 0 and Ar2 is (Ra) is another configuration, m is 0 and Ar 2 is

Ari é um grupoAri is a group

Em pirimidinilo, -HRe* uma outra configuração, Ar! é um grupo m é 0 e Ar2 é 33 Em pirimidinilo,In Pyrimidinyl, -H is a further configuration, Ar! is a group m is 0 and Ar 2 is In pyrimidinyl,

uma outra configuração, m é 0 e Ar2 éa further configuration, m is 0 and Ar 2 is

Ari é um grupoAri is a group

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, r é 1, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, r is 1, m is 0 and Ar2 is

e R8 é -alquilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Cx-Ce) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Cx-Ce) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Οχ-Οδ) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is - (C1 -C6) alkyl. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the -alkyl (χ-δ) is an iso-propyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Arx é um grupo pirimidinilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Arx is a pyrimidinyl group, r is 1, m is 0, Ar 2 is

e Rs é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é 34 substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -CF3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, r is 1, m is 0, Ar2 is

e Rs é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another embodiment, -halo is -Cl and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -Br. In another embodiment, -halo is -Br and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -I. In another embodiment, -halo is -I and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -F. In another embodiment, -halo is -F and is substituted at the -par position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo.In another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group, m is 0 and Ar2 is a benzothiazolyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo.In another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group, m is 0 and Ar2 is a benzoxazolyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo.In another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group, m is 0 and Ar2 is a benzoimidazolyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group, m is 0 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 é 35In another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group, m is 0 and Ar2 is 35

Em piridazinilo, uma outra configuração, Ari é um grupo m é 0 e Ar2 éIn pyridazinyl, in another configuration, Ar1 is a group m is 0 and Ar2 is

Em piridazinilo, uma outra configuração, Ar! é um grupo m é 0 e Ar2 éIn pyridazinyl, another embodiment, Ar! is a group m is 0 and Ar 2 is

Em piridazinilo, uma outra configuração, Ari é um grupo m é 0 e Ar2 éIn pyridazinyl, in another configuration, Ar1 is a group m is 0 and Ar2 is

Em piridazinilo, uma outra configuração, Ar2 é um grupo m é 0 e Ar2 éIn pyridazinyl, in another configuration, Ar 2 is a group m is 0 and Ar 2 is

Em piridazinilo,In pyridazinyl,

uma outra configuração, m é 0 e Ar2 éa further configuration, m is 0 and Ar 2 is

Ari é um grupo 36Ari is a group 36

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, r é 1, m é 0 e Ar2 é 36In another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group, r is 1, m is 0 and Ar2 is 36

e Rs é -alquilo (Ci-Ce) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci~Ce) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci — Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cõ) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is - (C1 -C6) alkyl. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is substituted at the - para-position of the phenyl group. In another embodiment, the (C1 -C6) alkyl is a tert-butyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso-propyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group, r is 1, m is 0, Ar2 is

(Re)r e Rs é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.(Re) r and Rs is -CF3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group, r is 1, m is 0, Ar2 is

e Rs é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, - 37 halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, Ari é um tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo. Em uma outra configuração, Ar2 é um tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo. Em uma outra configuração, Ar2 é um m é 0 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. uma outra configuração, Ar2 é um tiadiazolilo, Em tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 éand R8 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another embodiment, -halo is -Cl and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -Br. In another embodiment, halo is -Br and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -I. In another embodiment, -halo is -I and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -F. In another embodiment, -halo is -F and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl, m is 0 and Ar2 is a benzothiazolyl group. In another embodiment, Ar 2 is a thiadiazolyl, m is 0 and Ar 2 is a benzoxazolyl group. In another embodiment, Ar 2 is m is 0 and Ar 2 is a benzoimidazolyl group. In another embodiment, Ar 2 is a thiadiazolyl. In thiadiazolyl, m is 0 and Ar 2 is

grupo grupo grupo grupogroup

Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, m is 0 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, m is 0 and Ar2 is

;HRAHRA

Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 é 38In another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, m is 0 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, m is 0 and Ar2 is

-HRa)r-HRa) r

Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, m is 0 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Arx é um grupo tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 é ó·™In another embodiment, Arx is a thiadiazolyl group, m is 0 and Ar 2 is

Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is a thiadiazolyl group, r is 1, m is 0 and Ar 2 is

e R8 é -alquilo (Ci-Ce) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci — 39and R8 is - (C1 -C6) alkyl. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is substituted at the - para-position of the phenyl group. In another embodiment, the (C1 -C6) alkyl is a tert-butyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C1-3) alkyl

Ce) é um grupo rso-propilo. Em uma outra configuração, a alquilo (Ci-Cõ) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.Ce) is a rso-propyl group. In another embodiment, (C1 -C6) alkyl is an iso-propyl group and is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, r is 1, m is 0, Ar2 is

e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -CF3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ar3 é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Ar 3 is a thiadiazolyl group, r is 1, m is 0, Ar 2 is

e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another embodiment, -halo is -Cl and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -Br. In another embodiment, -halo is -Br and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -I. In another embodiment, -halo is -I and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -F. In another embodiment, -halo is -F and is substituted at the -par position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ar3 é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo.In another embodiment, Ar 3 is a pyridyl group, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is a benzothiazolyl group.

Em uma outra configuração, Ar3 é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo.In another embodiment, Ar 3 is a pyridyl group, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is a benzoxazolyl group.

Em uma outra configuração, Arx é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. 40In another embodiment, Arx is a pyridyl group, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is a benzoimidazolyl group. 40

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é I -j“(Ra)qIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is I- (Ra) q

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ar! é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another setting, Ar! is a pyridyl group, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é 41In another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

rr

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, rél, mél, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, r, m, R3 is -CH3 and Ar2 is

(Re)r(Re) r

J e Rs é -alquilo (Ci-Cõ) · Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Οχ-Οε) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.In another embodiment, the - (C1 -C6) alkyl is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the (C1 -C6) alkyl is a tert-butyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group. In another embodiment, the -alkyl (χ-ε) is an iso-propyl group and is substituted at the β-para position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, rél, mél, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, r, m, R3 is -CH3 and Ar2 is

e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -CF3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, 42 rél, mél, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, R4 is methyl, R3 is -CH3 and Ar2 is

e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição - para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração , -halo é : -F e é substituído na posição - para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, i—1 u < é um grupo pirazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 1, r3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é UtfUUk C ^J-Wq Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é 43 Em pirazinilo, mand R8 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another embodiment, -halo is -Cl and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -Br. In another embodiment, -halo is -Br and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -I. In another embodiment, -halo is -I and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -F. In another embodiment, -halo is: -F and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, i-1 and < is a pyrazinyl group, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is a benzothiazolyl group. In another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is a benzoxazolyl group. In another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 1, r3 is -CH3 and Ar2 is a benzoimidazolyl group. In another embodiment, Ar is a pyrazinyl group, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is -CH 3 and Ar 2 is -CH 3 and Ar 2 is In pyrazinyl, m

Em pirazinilo, mIn pyrazinyl, m

Em pirazinilo, mIn pyrazinyl, m

Em pirazinilo, mIn pyrazinyl, m

Em pirazinilo, mIn pyrazinyl, m

-(í% uma outra configuração, Ari é um é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é- (in another embodiment, Ar is 1 is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

uma outra configuração, Ari é um é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

(R8)s uma outra configuração, Ar2 é um é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é(R8) is another configuration, Ar2 is an is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

uma outra configuração, é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éa further configuration, is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Ari é um grupo grupo grupo grupoAri is a group group group

r uma outra configuração, Ar2 é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é ΛήπΛQ-(Re)' é um grupo 44In another embodiment, Ar 2 is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is Λ γπΛQ- (Re) 'is a group 44

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, r is 1, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

e R8 é -alquilo (Ci-C6) · Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cõ) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci — C6) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (C1-C6) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and â € ƒâ € ƒâ € ƒR8 is - (C1 -C6) alkyl. In another configuration, (C1 -C6) alkyl is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the (C1 -C6) alkyl is a tert-butyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C1 -C6) alkyl is an iso-propyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, r is 1, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -CF3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, r is 1, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma 45 outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo. 45and R8 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another embodiment, -halo is -Cl and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Br. In another embodiment, -halo is -Br and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -I. In another embodiment, -halo is -I and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -F. In another embodiment, -halo is -F and is substituted at the -par position of the phenyl group. 45

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é —CH3 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo • Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benz oxazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupoIn another embodiment, Ar 1 is a pyrimidinyl group, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is a benzothiazolyl group. benz oxazolyl. In another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is a benzoimidazolyl group. In another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is a

Em uma outra configuração, Ari é pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é li 7r(R8>,In another embodiment, Ar1 is pyrimidinyl, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is VIIr (R8 >

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

EmIn

U^rj—(Ra)s uma outra configuração,(Ra) is another configuration,

Ari é um grupo 46 46 pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar 2 éAr1 is a pyrimidinyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

Em pirimidinilo,In pyrimidinyl,

Em pirimidinilo,In pyrimidinyl,

Em pirimidinilo,In pyrimidinyl,

Em pirimidinilo,In pyrimidinyl,

uma outra configuração, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éa further configuration, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Ari é um grupoAri is a group

uma outra configuração, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éa further configuration, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Ari é um grupoAri is a group

uma outra configuração, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éa further configuration, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Ari é um grupoAri is a group

uma outra configuração, Ari rél, mél, R3 é -CH3 e Ar2 é é um grupoa further configuration, Ar 1, m, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is a

e R8 é -alquilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cõ) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para 47 do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cç) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a-alquilo (Ci-Cô) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is - (C1 -C6) alkyl. In another embodiment, the - (C1 -C6) alkyl is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C1 -C6) alkyl is an iso-propyl group. In another embodiment, (C1 -C6) alkyl is an iso -propyl group and is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Arx é um grupo pirimidinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Arx is a pyrimidinyl group, r is 1, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

e Rs é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -CF3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é (Fórmula) e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.In another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, r is 1, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is (Formula) and R8 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another embodiment, -halo is -Cl and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -Br. In another embodiment, -halo is -Br and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -I. In another embodiment, -halo is -I and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -F. In another embodiment, -halo is -F and is substituted at the -par position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 1, R3 e —CH3 e Ar 2 é um grupo benzotiazolilo • Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benz oxazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 1, R3 e —CH3 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. 48 Em piridazinilo, uma outra configuração, Ari é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupoIn another embodiment, Ar 1 is a pyridazinyl group, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is a benzothiazolyl group. In another embodiment, Ar 1 is a pyridazinyl group, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is benz oxazolyl group. In another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group, m is 1, R3 and -CH3 and Ar2 is a benzoimidazolyl group. In another pyridazinyl configuration, Ar 1 is m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Em piridazinilo, uma outra configuração, Ari é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupoIn pyridazinyl, another configuration, Ar 1 is m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Em piridazinilo, uma outra configuração, Ar! é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupoIn pyridazinyl, another embodiment, Ar! is m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Em piridazinilo, uma outra configuração, Ar! é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupoIn pyridazinyl, another embodiment, Ar! is m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Em piridazinilo, uma outra configuração, Ari é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupoIn pyridazinyl, another configuration, Ar 1 is m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Em piridazinilo, uma outra configuração, Arx é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupo 49In pyridazinyl, another configuration, Arx is a m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is group 49

Re)rRe) r

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é j (Ra)r ÒIn another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is j (Ra) r Ò

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group, r is 1, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

e R8 é -alquilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração a -alquilo (Ci-Cô) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cõ) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci~ Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci — Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is - (C1 -C6) alkyl. In another embodiment the - (C1 -C6) alkyl is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso-propyl group. In another embodiment, the - (C1 -C6) alkyl is an iso-propyl group and is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ar! é um grupo piridazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another setting, Ar! is a pyridazinyl group, r is 1, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

“1 (Re)r e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.And R8 is -CF3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Arx é um grupo 50 50 piridazinilo, rél, mél, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Arx is a pyridazinyl group, r, m, R 3 is -CH 3, and Ar 2 is

e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para doand R8 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another embodiment, -halo is -Cl and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -Br. In another embodiment, -halo is -Br and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -I. In another configuration, -halo is -I and is replaced in the -pare position

grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição - para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 1, R3 é —CH3 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo 1 e Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 1, R3 é —CH3 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éphenyl group. In another configuration, -halo is -F. In another embodiment, -halo is -F and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is a benzothiazolyl group. In another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is benzoxazolyl group. In another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is a benzoimidazolyl group. In another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é 51 Em tiadiazolilo,In another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is In thiadiazolyl,

Em tiadiazolilo,In thiadiazolyl,

Em tiadiazolilo,In thiadiazolyl,

Em tiadiazolilo,In thiadiazolyl,

Em tiadiazolilo,In thiadiazolyl,

uma outra configuração, Ari é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é(Ra)s uma outra configuração, Ari é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupoanother configuration, Ar is m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is (Ra) is another configuration, Ar 1 is m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

grupogroup

NN

(Re), uma outra configuração, Ari é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é(Re), another configuration, Ar1 is m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

uma outra configuração, Ari é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar 1 is m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

uma outra configuração, Ari é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é nwn T-(Ra), grupo grupo grupo 52a further configuration, Ar 1 is m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is n - T (Ra), group group 52

Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, r is 1, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

e R8 é -alquilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci~ Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cõ) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (C1-C6) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is - (C1 -C6) alkyl. In another embodiment, the - (C1 -C6) alkyl is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, r is 1, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -CF3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, r is 1, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, - 53 halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo. 4.2 COMPOSTOS DE NITRO(CIANO)VINILPIPERAZINA DE FÓRMULA (II) A presente invenção abrange adicionalmente Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (II)and R8 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another embodiment, -halo is -Cl and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -Br. In another embodiment, halo is -Br and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -I. In another embodiment, -halo is -I and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -F. In another embodiment, -halo is -F and is substituted at the -par position of the phenyl group. The present invention further encompasses Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds of formula (II)

OD onde Ari, Ar2, R3, R4, e m são definidos acima para os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (II).Wherein Ar, Ar 2, R 3, R 4, and m are defined above for the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds of formula (II).

Em uma configuração, Ari é um grupo piridilo.In one embodiment, Ar1 is a pyridyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo.In another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo.In another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo.In another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group.

Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo tiadiazolilo.In another embodiment, Ar 2 is a thiadiazolyl group.

Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo benzoimidazolilo.In another embodiment, Ar 2 is a benzoimidazolyl group.

Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo 54 benzotiazolilo. grupoIn another embodiment, Ar 2 is a benzothiazolyl group. group

Em uma outra configuração, Ar2 é um benzoxazolilo.In another embodiment, Ar 2 is a benzoxazolyl.

Em uma outra configuração, Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is

(RS)s(RS) s

Em uma outra configuração, Ar2 é >AfUUlIn another embodiment, Ar 2 is > AfUUl

Em uma outra configuração, Ar2 é iftFUVt X(R8)qIn another configuration, Ar2 is iftFUVt X (R8) q

Em uma outra configuração, Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is

(Re)r(Re) r

Em uma outra configuração, Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is

Em umaIn a

outra configuração,another setting,

Ar 2 éAir 2 is

Em uma outra configuração, Ar2 é 55In another embodiment, Ar 2 is 55

Em uma outra configuração, m é 0 Em uma outra configuração, m é 1. Em uma outra configuração, m é 2 . Em uma outra configuração, n é 0 . Em uma outra configuração, n é 1. Em uma outra configuração, n é 2 . Em uma outra configuração, n é 3. Em uma outra configuração, P é 0 . Em uma outra configuração, P é 1. Em uma outra configuração, P é 2 . Em uma outra configuração, r é 0 Em uma outra configuração, r é 1. Em uma outra configuração, r é 2 . Em uma outra configuração, r é 3. Em uma outra configuração, r é 4 . Em uma outra configuração, r é 5. Em uma outra configuração, q é 0 . Em uma outra configuração, q é 1. Em uma outra configuração r Em uma outra configuração, q é 3. Em uma outra configuração, q é 4 . Em uma outra configuração, q é 5. Em uma outra configuração, q é 6. Em uma outra configuração, s é 0 . Em uma outra configuração, s é 1. Em uma outra configuração, s é 2 . Em uma outra configuração, s é 3. Em uma outra configuração, s é 4 . Em uma outra configuração, Ri é Em uma outra configuração, Ri é 56In another configuration, m is 0 In another configuration, m is 1. In another configuration, m is 2. In another configuration, n is 0. In another configuration, n is 1. In another configuration, n is 2. In another configuration, n is 3. In another configuration, P is 0. In another configuration, P is 1. In another configuration, P is 2. In another configuration, r is 0 In another configuration, r is 1. In another configuration, r is 2. In another configuration, r is 3. In another configuration, r is 4. In another configuration, r is 5. In another configuration, q is 0. In another configuration, q is 1. In another configuration r In another configuration, q is 3. In another configuration, q is 4. In another configuration, q is 5. In another configuration, q is 6. In another configuration, s is 0. In another configuration, s is 1. In another configuration, s is 2. In another configuration, s is 3. In another configuration, s is 4. In another embodiment, Ri is In another embodiment, Ri is 56

Em uma outra configuração, Ri é -Cl. Em uma outra configuração, Ri é -Br. Em uma outra configuração, Ri é -I. Em uma outra configuração, Ri é -F. Em uma outra configuração, Ri é -CH3. Em uma outra configuração, Ri é -CN. Em uma outra configuração, Ri é -N02. Em uma outra configuração, Ri é -OH. Em uma outra configuração, Ri é -OCH3. Em uma outra configuração, Ri é -NH2. Em uma outra configuração, Ri é -C(halo)3. Em uma outra configuração, Ri é -CH(halo)2 . Em uma outra configuração, Ri é -CH2 (halo) . Em uma outra configuração, Ri é -CF3. Em uma outra configuração, n ou p é 1 e R2 é -CN ou Em uma -NO2. outra configuração / n ou p é 1 e alquilo (C1-C10) , -alquenilo (C2-Ci0) , -alquinilo (C2-Ci0) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalquenilo (C5-C8) , bicicloalquenilo (C8-Ci4) , -tricicloalquenilo (C8-Ci4) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros) , cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais qrupos R5.In another embodiment, R 1 is -Cl. In another embodiment, R 1 is -Br. In another embodiment, Ri is -I. In another embodiment, R 1 is -F. In another embodiment, R 1 is -CH 3. In another embodiment, R 1 is -CN. In another embodiment, R 1 is -NO 2. In another embodiment, R 1 is -OH. In another embodiment, R1 is -OCH3. In another embodiment, R 1 is -NH 2. In another embodiment, R 1 is -C (halo) 3. In another embodiment, R 1 is -CH (halo) 2. In another embodiment, R 1 is -CH 2 (halo). In another embodiment, R 1 is -CF 3. In another embodiment, n or p is 1 and R2 is -CN or In a -NO2. another configuration of n or p is 1 and (C 1 -C 10) alkyl, (C 2 -C 10) alkenyl, (C 2 -C 10) alkynyl, (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 8 -C 14) bicycloalkyl, C8-C14) cycloalkenyl, (C8 -C14) cycloalkenyl, (C8 -C14) bicycloalkenyl, - (C8 -C14) tricycloalkenyl, (3-7 membered) heterocycle or - (7 to 10 membered) -bicycloheterocycle, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R 5 groups.

Em uma outra configuração, noupéleR2é-fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (5 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos Rô.In another configuration, N-or R 2 is -phenyl, -naphthyl, - (C 1-4) aryl or - (5- to 10-membered) heteroaryl, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R 6 groups.

Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -halo, -OH, -NH2, -CN ou -no2In another embodiment, m is 1 and R 3 is -halo, -OH, -NH 2, -CN or -no 2

Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -alquilo (C1-C10) , -alquenilo (C2-Cio) , -alquinilo (C2-Cio) , cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalquenilo (C5-C10) , 57 bicicloalquenilo (C8-C14) , -tricicloalquenilo (C8-C14) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros) , cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais qrupos R5.In another embodiment, m is 1 and R 3 is - (C 1 -C 10) alkyl, - (C 2 -C 10) alkenyl, - (C 2 -C 10) alkynyl, (C 3 -C 10) cycloalkyl, - (C 8 -C 14) bicycloalkyl, (C 8 -C 14) tricycloalkyl, (C 5 -C 10) cycloalkenyl, (C 8 -C 14) bicycloalkenyl, (C 8 -C 14) tricycloalkenyl, (3- to 7-membered) heterocycle or (7 to 10-membered) -bicycloheterocycle, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R 5 groups.

Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (5 a 10 membros) , cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos Rg.In another embodiment, m is 1 and R 3 is -phenyl, -naphthyl, - (C 1-4) aryl or - (5- to 10-membered) heteroaryl, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R 6 groups.

Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -alquilo (C1-C10) .In another embodiment, m is 1 and R 3 is - (C 1 -C 10) alkyl.

Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -alquilo (C1-C10) , e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R).In another embodiment, m is 1 and R 3 is - (C 1 -C 10) alkyl, and the carbon atom to which the R 3 group is attached is in the (R) configuration.

Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -alquilo (C1-C10) , e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S).In another embodiment, m is 1 and R 3 is - (C 1 -C 10) alkyl, and the carbon atom to which the R 3 group is attached is in the (S) configuration.

Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -CH3.In another embodiment, m is 1 and R 3 is -CH 3.

Em uma outra configuração, m é 1, R3 é -CH3, e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R).In another embodiment, m is 1, R 3 is -CH 3, and the carbon atom to which the R 3 group is attached is in the (R) configuration.

Em uma outra configuração, m é 1, R3 é -CH3, e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S).In another embodiment, m is 1, R 3 is -CH 3, and the carbon atom to which the R 3 group is attached is in the (S) configuration.

Em uma outra configuração, m é 1 e R3 é -halo.In another embodiment, m is 1 and R 3 is -halo.

Em uma outra configuração, m é 1, R3 é -Cl.In another embodiment, m is 1, R 3 is -Cl.

Em uma outra configuração, m é 1, R3 é -Br.In another embodiment, m is 1, R 3 is -Br.

Em uma outra configuração, m é 1, R3 é -I.In another embodiment, m is 1, R 3 is -I.

Em uma outra configuração, m é 1, R3 é -F.In another embodiment, m is 1, R 3 is -F.

Em uma outra configuração, R4 é -H.In another embodiment, R4 is -H.

Em uma outra configuração, R4 é -CN.In another embodiment, R 4 is -CN.

Em uma outra configuração, R4 é -alquilo C(0)0(Ci- C4)In another embodiment, R 4 is - (C 1 -C 4) alkyl (C 1 -C 4)

Em uma outra configuração, R4 é -alquilo C (0)NH( (Ci-C4) ) . 58 58 Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo benzotiazolilo e s é 1. Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo benzoimidazolilo e s é 1. Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo benzoxazolilo e s é 1.In another embodiment, R4 is -C (O) -alkyl NH ((C1 -C4)). In another embodiment, Ar 2 is a benzothiazolyl group and s is 1. In another embodiment, Ar 2 is a benzoimidazolyl group and s is 1. In another embodiment, Ar 2 is a benzoxazolyl group and s is 1.

Em uma outra configuração, Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is

(Rs)s e s é 1.(R s) s and s is 1.

Em uma outra configuração, Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is

e s é 1.and s is 1.

Em uma outra configuração, Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is

-r(Re)r e r é 1.-R (R e) r and r is 1.

Em uma outra configuração, Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is

Em uma outra configuração, Ar2 é 59 (Ra)r e r é 1.In another embodiment, Ar 2 is 59 (Ra) r and r is 1.

Em uma outra configuração, Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is

e r é 1.and r is 1.

Em uma outra configuração, Ar2 éIn another embodiment, Ar 2 is

r e r é 1.r and r is 1.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo.In another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 0 and Ar2 is a benzothiazolyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo.In another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 0 and Ar2 is a benzoxazolyl group.

Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo.In another embodiment, Ar 2 is a pyridyl group, m is 0 and Ar 2 is a benzoimidazolyl group.

Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é ΛΛΛΛIn another embodiment, Ar 2 is a pyridyl group, m is 0 and Ar 2 is ΛΛΛΛ

Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 é 60In another embodiment, Ar 2 is a pyridyl group, m is 0 and Ar 2 is 60

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 0 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 0 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 0 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 0 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 0 and Ar2 is

6161

Em uma outra configuração, Arx é um grupo piridilo, r é 1, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Arx is a pyridyl group, r is 1, m is 0 and Ar 2 is

e R8 é -alquilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cê) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci~ Cs) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is - (C1 -C6) alkyl. In another embodiment, the - (C1 -C6) alkyl is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, r is 1, m is 0, Ar2 is

e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -CF3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, r is 1, m is 0, Ar2 is

e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, - 62 halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another embodiment, -halo is -Cl and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -Br. In another embodiment, halo is -Br and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -I. In another embodiment, -halo is -I and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -F. In another embodiment, -halo is -F and is substituted at the -par position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Arx é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo. Em uma outra configuração, Arx é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo. Em uma outra configuração, Arx é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. Em uma outra configuração, Arx é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Arx is a pyrazinyl group, m is 0 and Ar 2 is a benzothiazolyl group. In another embodiment, Arx is a pyrazinyl group, m is 0 and Ar 2 is a benzoxazolyl group. In another embodiment, Arx is a pyrazinyl group, m is 0 and Ar 2 is a benzoimidazolyl group. In another embodiment, Arx is a pyrazinyl group, m is 0 and Ar 2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 0 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 0 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 é 63In another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 0 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 0 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 0 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 0 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, r is 1, m is 0 and Ar2 is

e R8 é -alguilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para 64 do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is - (C1 -C6) alkyl. In another embodiment, the - (C1 -C6) alkyl is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the (C1 -C6) alkyl is a tert-butyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, r is 1, m is 0, Ar2 is

e Rs é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -CF3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, r is 1, m is 0, Ar2 is

e Rs é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another embodiment, -halo is -Cl and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -Br. In another embodiment, -halo is -Br and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -I. In another embodiment, -halo is -I and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -F. In another embodiment, -halo is -F and is substituted at the -par position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo.In another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, m is 0 and Ar2 is a benzothiazolyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo.In another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, m is 0 and Ar2 is a benzoxazolyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo 65 pirimidinilo, Em pirimidinilo,In another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, In pyrimidinyl,

Em pirimidinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. uma outra configuração, Ari é um m é 0 e Ar2 é lAnnn|^S-(R8)q uma outra configuração, Ari é um m é 0 e Ar2 é grupo grupoIn pyrimidinyl, m is 0 and Ar 2 is a benzoimidazolyl group. another configuration, Ar is m is 0 and Ar 2 is lAnnn | S- (R 8) in another configuration, Ar is m is 0 and Ar 2 is group

Em pirimidinilo, uma outra configuração, Ar! é um m é 0 e Ar2 é grupoIn pyrimidinyl, another configuration, Ar! is m is 0 and Ar 2 is

Em pirimidinilo, uma outra configuração, Ari é um m é 0 e Ar2 é grupoIn pyrimidinyl, another configuration, Ar 1 is m is 0 and Ar 2 is

Em pirimidinilo, uma outra configuração, Ari é um m é 0 e Ar2 é grupoIn pyrimidinyl, another configuration, Ar 1 is m is 0 and Ar 2 is

rr

Em pirimidinilo, uma outra configuração, Ari é um m é 0 e Ar2 é grupo 66 Em pirimidinilo,In pyrimidinyl, another configuration, Ar 1 is m is 0 and Ar 2 is group In pyrimidinyl,

Em pirimidinilo, ιΛΛΠΛIn pyrimidinyl, ιΛΛΠΛ

r uma outra configuração, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, m is 0 and Ar 2 is

Ari é um grupoAri is a group

uma outra configuração, r é 1, m é 0 e Ar2 éa further configuration, r is 1, m is 0 and Ar 2 is

Ari é um grupoAri is a group

X-(Rs)r e R8 é -alquilo (Ci—C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Οχ-Οε) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci~Ce) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci — Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.X- (R8) r and R8 is - (C1 -C6) alkyl. In another embodiment, the -alkyl (χ-ε) is substituted at the β-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso-propyl group. In another embodiment, the - (C1 -C6) alkyl is an iso-propyl group and is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, r is 1, m is 0, Ar2 is

<FtS)r e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo. é um grupo< FtS) r and R8 is -CF3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group. is a group

Em uma outra configuração, Ari 67 pirimidinilo, r é 1, m é 0, Ar2 é 67In another embodiment, Ari is pyrimidinyl, r is 1, m is 0, Ar 2 is 67

(Re)r e Rs é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.(Re) r and R6 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another embodiment, -halo is -Cl and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -Br. In another embodiment, -halo is -Br and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -I. In another embodiment, -halo is -I and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -F. In another embodiment, -halo is -F and is substituted at the -par position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Arx é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo.In another embodiment, Arx is a pyridazinyl group, m is 0 and Ar 2 is a benzothiazolyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo.In another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group, m is 0 and Ar2 is a benzoxazolyl group.

Em uma outra configuração, Arx é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo.In another embodiment, Arx is a pyridazinyl group, m is 0 and Ar 2 is a benzoimidazolyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group, m is 0 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group, m is 0 and Ar2 is

(Ra), 68 Em piridazinilo, uma outra configuração, m é 0 e Ar2 é(Ra), In pyridazinyl, another configuration, m is 0 and Ar 2 is

Ari é um grupoAri is a group

(Re)s(Re) s

Em piridazinilo, uma outra configuração, m é 0 e Ar2 éIn pyridazinyl, another configuration, m is 0 and Ar 2 is

Ar! é um grupoAir! is a group

(Re)s(Re) s

Em piridazinilo, uma outra configuração, Ar2 é um m é 0 e Ar2 é grupoIn pyridazinyl, another configuration, Ar 2 is m is 0 and Ar 2 is

Em piridazinilo,In pyridazinyl,

Em piridazinilo,In pyridazinyl,

Em piridazinilo, uma outra configuração, Ari é um m é 0 e Ar2 é (Rs)r É uma outra configuração, Ar2 é um m é 0 e Ar2 é (Re)r uma outra configuração, Ar2 é um r é 1, m é 0 e Ar2 éIn another pyridazinyl configuration, Ar is m is 0 and Ar 2 is (R 2) r is another configuration, Ar 2 is an m is 0 and Ar 2 is (Re) is another configuration, Ar 2 is a r is 1, m is 0 and Ar 2 is

grupo grupo grupo 69 69group group 69 69

y e Rg -alquilo (Ci-C6) · Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci~Ce) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Οδ) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.In another embodiment, the (C1 -C6) alkyl is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1-6) alkyl is an iso-propyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group, r is 1, m is 0, Ar2 is

e Rg é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.and Rg is -CF3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group, r is 1, m is 0, Ar2 is

e Rg é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra 70 configuração, -halo e -I e grupo fenilo. Em uma outra outra configuração, -halo é para do grupo Em tiadiazolilo, Em tiadiazolilo, Em tiadiazolilo, Em tiadiazolilo, fenilo. uma outra m é 0 e Ar2 é uma outra m é 0 e Ar2 é uma outra m é 0 e Ar2 é uma outra m é 0 e Ar2 é é substituído na posição -para do configuração, -halo é -F. Em uma -F e é substituído na posição - configuração, Ar2 é um grupo um grupo benzotiazolilo. configuração, Ar2 é um grupo um grupo benzoxazolilo. configuração, Ar2 é um grupo um grupo benzoimidazolilo. configuração, Ar2 é um grupoand R8 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another embodiment, -halo is -Cl and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -Br. In another embodiment, halo is -Br and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -I. In another embodiment, -halo and -I and phenyl group. In another embodiment, -halo is for the group: In thiadiazolyl, In thiadiazolyl, In thiadiazolyl, In thiadiazolyl, phenyl. another m is 0 and Ar 2 is another m is 0 and Ar 2 is another m is 0 and Ar 2 is another m is 0 and Ar 2 is is substituted at the -terminal position for the configuration, -halo is -F. In a -F and is substituted in the -position-configuration, Ar 2 is a benzthiazolyl group. Ar2 is a benzoxazolyl group. Ar2 is a benzoimidazolyl group. configuration, Ar2 is a group

Em tiadiazolilo, uma outra m é 0 e Ar2 é configuração, Ar2 é um grupoIn thiadiazolyl, another m is 0 and Ar 2 is configuration, Ar 2 is a group

Em tiadiazolilo, uma outra m é 0 e Ar2 é configuração, Ar2 é um grupoIn thiadiazolyl, another m is 0 and Ar 2 is configuration, Ar 2 is a group

Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 é lAflAftIn another embodiment, Ar 2 is a thiadiazolyl group, m is 0 and Ar 2 is 1AflAft

71 Em tiadiazolilo, uma outra configuração, m é 0 e Ax2 éIn thiadiazolyl, another configuration, m is 0 and Ax 2 is

Ari é um grupoAri is a group

ifUyVL (Re)rifUyVL (Re) r

AiThere

OO

Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, m is 0 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, m is 0 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 0 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, r is 1, m is 0 and Ar2 is

II (Re)r e R8 é -alquilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cõ) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci~ Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo. é um grupoII (Re), and R8 is - (C1 -C6) alkyl. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is substituted at the - para-position of the phenyl group. In another embodiment, the (C1 -C6) alkyl is a tert-butyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group. is a group

Em uma outra configuração, Ari 72 tiadiazolilo, r é 1, m é 0, Ar2 é 72In another embodiment, Ar112 thiadiazolyl, r is 1, m is 0, Ar2 is 72

&lt;FWr e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.<FWr and R8 is -CF3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 0, Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, r is 1, m is 0, Ar2 is

e Rs é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo e -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another configuration, -halo and -Cl and is substituted at the -parah position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -Br. In another embodiment, -halo is -Br and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -I. In another embodiment, -halo is -I and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -F. In another embodiment, -halo is -F and is substituted at the -par position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo.In another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is a benzothiazolyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo.In another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is a benzoxazolyl group.

Em uma outra configuração, Ar3 é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo.In another embodiment, Ar 3 is a pyridyl group, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is a benzoimidazolyl group.

Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é 73In another embodiment, Ar 2 is a pyridyl group, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é r &lt;RS)In another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is r <RS)

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é sIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is s

Em uma outra configuração, Arx é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Arx is a pyridyl group, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

ss

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

JUWL &quot;jj (^s)r 74JUWL &quot; jj (^ s) r 74

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, rél, mél, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, r, m, R3 is -CH3 and Ar2 is

e R8 é -alquilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cõ) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Cg) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci~ Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is - (C1 -C6) alkyl. In another embodiment, the - (C1 -C6) alkyl is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, rél, mél, Rsé -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, r, m, R6 is -CH3 and Ar2 is

e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -CF3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridilo, rél, mél, R3 é -CH3, Ar2 é 75In another embodiment, Ar1 is a pyridyl group, r, m, R3 is -CH3, Ar2 is

e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another embodiment, -halo is -Cl and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -Br. In another embodiment, -halo is -Br and is substituted at the -par position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição - para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzoimidazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another configuration, -halo is -I. In another embodiment, -halo is -I and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -F. In another embodiment, -halo is -F and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is a benzothiazolyl group. In another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is a benzoxazolyl group. In another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is a benzoimidazolyl group. In another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

76 Em pirazinilo, m uma outra configuração, Ari é um é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupoIn pyrazinyl, in another configuration, Ar1 is an is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

ifUUULif uuuu

Em pirazinilo, m uma outra configuração, Ari é um é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupoIn pyrazinyl, in another configuration, Ar 1 is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Em pirazinilo, m uma outra configuração, Ar2 é um é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupoIn pyrazinyl, in another configuration, Ar 2 is an is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Em pirazinilo, m uma outra configuração, Ar2 é um é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupoIn pyrazinyl, in another configuration, Ar 2 is an is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Em pirazinilo, m uma outra configuração, Ar2 é um é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupoIn pyrazinyl, in another configuration, Ar 2 is an is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Em pirazinilo, r uma outra configuração, Ar2 é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é é um grupo 77In pyrazinyl, in another configuration, Ar 2 is 1, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is is a group 77

e R8 é -alquilo (Ci-C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Cq-C6) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Cq-Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is - (C1 -C6) alkyl. In another embodiment, the - (C1 -C6) alkyl is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C1 -C6) alkyl is a tert-butyl group. In another embodiment, the (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso-propyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, r is 1, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -CF3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3, Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrazinyl group, r is 1, m is 1, R3 is -CH3, Ar2 is

Em uma outra e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. 78 configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo.In another and R8 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another embodiment, -halo is -Cl and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -Br. In another embodiment, -halo is -Br and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -I. Configuration, -halo is -I and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -F. In another embodiment, -halo is -F and is substituted at the -par position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benz oxazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 e —CH3 e Ar 2 é um grupo benzoimidazol ilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é trvwi r^-(Ra)qIn another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is a benzothiazolyl group. In another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is a benz oxazolyl group. In another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, m is 1, R3 and -CH3 and Ar2 is a benzoimidazolyl group. In another embodiment, Ar 1 is a pyrimidinyl group, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is tr 1 R 2 - (Ra) q

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é 79 inruviIn another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is 79 inruvi

ss

Em pirimidinilo, uma outra configuração, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn pyrimidinyl, another configuration, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Ari é um grupoAri is a group

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é ιΛινν\ &lt;Ra)tIn another embodiment, Ar 1 is a pyrimidinyl group, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is ιΛινν Λ Ra) t

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, r is 1, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

-HFtór e R8 é -alquilo (CR-Ce) . Em uma outra configuração, a -alquilo (CR-Ce) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (CR-Ce) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (CR- 80 C6) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.And R8 is -alkyl (CR-Ce). In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is substituted at the - para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the (C--C CR-Cal) alkyl is an iso-propyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, r is 1, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is -CF3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo pirimidinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3, Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyrimidinyl group, r is 1, m is 1, R3 is -CH3, Ar2 is

e Rs é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição - para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, Ar2 é um grupo piridazinilo, m é 1, R3 e —CH3 e Ar 2 é um grupo benzotiazolilo • Em uma outra configuração, &lt;—1 rfi é um grupo piridazinilo, m é 1, R3 é - -CH3 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo 81 piridazinilo, benzoimidazol Em piridazinilo, m ilo. uma m é , R3 é -CH3 outra configuração, R3 é -CH3 e Ar2 é é 1 e Ar 2 é um grupoand R8 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another embodiment, -halo is -Cl and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -Br. In another embodiment, -halo is -Br and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -I. In another embodiment, -halo is -I and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -F. In another embodiment, -halo is -F and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, Ar 2 is a pyridazinyl group, m is 1, R 3 and -CH 3 and Ar 2 is a benzothiazolyl group. In another embodiment, &lt; -1 R 1 is a pyridazinyl group, m is 1, R 3 is - CH3 and Ar2 is a benzoxazolyl group. In another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl, benzoimidazole In pyridazinyl, methyl. R3 is -CH3, and Ar2 is is 1 and Ar2 is a group

Ari é um grupo 1Ari is a group 1

Em piridazinilo, uma outra configuração, Ari é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupoIn pyridazinyl, another configuration, Ar 1 is m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Em piridazinilo, uma outra configuração, Ar2 é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupoIn pyridazinyl, another configuration, Ar 2 is m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Em piridazinilo, uma outra configuração, Ar2 é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupoIn pyridazinyl, another configuration, Ar 2 is m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Em piridazinilo, uma outra configuração, Ar2 é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupoIn pyridazinyl, another configuration, Ar 2 is m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Em piridazinilo, uma outra configuração, Ar2 é um m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é grupo 82 82 η-W Γ ÒIn pyridazinyl, in another embodiment, Ar 2 is a m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is a group 82 82 η-W Γ Ò

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group, r is 1, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

e R8 é -alquilo (Ci-C6) · Em uma outra configuração a -alquilo (Ci-C6) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci— Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-C6) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.and R8 is - (C1 -C6) alkyl. In another configuration the - (C1 -C6) alkyl is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the (C1 -C6) alkyl is a tert-butyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group. In another embodiment, the - (C1 -C6) alkyl is an iso-propyl group and is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo piridazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a pyridazinyl group, r is 1, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

I TpRe)r e R8 é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo. é um grupoAnd R8 is -CF3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group. is a group

Em uma outra configuração, Ar3 83 piridazinilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3, Ar2 é 83In another embodiment, Ar3 is pyridazinyl, r is 1, m is 1, R3 is -CH3, Ar2 is

e R8 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, -halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para doand R8 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another embodiment, -halo is -Cl and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -Br. In another embodiment, -halo is -Br and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -I. In another configuration, -halo is -I and is replaced in the -pare position

-KHs), grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é - -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição - para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é um grupo benzotiazolilo 1 e Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 1, R3 é —CH3 e Ar2 é um grupo benzoxazolilo. Em uma outra configuração, Arj é um grupo tiadiazolilo, m é 1, R3 e —CH3 e Ar 2 é um grupo benzoimidazolilo. Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é-KHs), phenyl group. In another configuration, -halo is -F. In another embodiment, -halo is -F and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is a benzothiazolyl group. In another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is benzoxazolyl group. In another embodiment, Arj is a thiadiazolyl group, m is 1, R 3 and -CH 3 and Ar 2 is a benzoimidazolyl group. In another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

Ari é um grupoAri is a group

Em uma outra configuração, tiadiazolilo, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é 84In another embodiment, thiadiazolyl, m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Em tiadiazolilo, uma outra configuração, Ari é um grupo m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn thiadiazolyl, another configuration, Ar 1 is m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Em tiadiazolilo, uma outra configuração, Ari é um grupo m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn thiadiazolyl, another configuration, Ar 1 is m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Em tiadiazolilo, uma outra configuração, Arx é um grupo m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é ΛΛΛΛ,In thiadiazolyl, another configuration, Arx is a group m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is ΛΛΛΛ,

Em tiadiazolilo, uma outra configuração, Ari é um grupo m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn thiadiazolyl, another configuration, Ar 1 is m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

Em tiadiazolilo, uma outra configuração, Ari é um grupo m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn thiadiazolyl, another configuration, Ar 1 is m is 1, R 3 is -CH 3 and Ar 2 is

8585

Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 é 85In another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, r is 1, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is 85

1 e Rs é -alquilo (C1-C6) . Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci-Cô) é um grupo terc-butilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Cq-Ce) é um grupo terc-butilo e é substituída na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Cq-Ce) é um grupo iso-propilo. Em uma outra configuração, a -alquilo (Ci~Ce) é um grupo iso-propilo e é substituído na posição -para do grupo fenilo.1 and Rs is - (C1-C6) alkyl. In another embodiment, the - (C1 -C6) alkyl is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, the (C1 -C6) alkyl is a tert-butyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is a tert-butyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso-propyl group. In another embodiment, the - (C 1 -C 6) alkyl is an iso -propyl group and is substituted at the - para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3 e Ar2 éIn another embodiment, Ar1 is a thiadiazolyl group, r is 1, m is 1, R3 is -CH3 and Ar2 is

(Ra)r e Re é -CF3. Em uma outra configuração, o -CF3 é substituído na posição -para do grupo fenilo.(Ra) r and R e is -CF 3. In another embodiment, the -CF 3 is substituted at the para-position of the phenyl group.

Em uma outra configuração, Ari é um grupo tiadiazolilo, r é 1, m é 1, R3 é -CH3, Ar2 é k/χΠΛΛ·In another embodiment, Ari is a thiadiazolyl group, r is 1, m is 1, R 3 is -CH 3, Ar 2 is k / χ 3

e R3 é -halo. Em uma outra configuração, -halo é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Cl. Em uma outra configuração, -halo é -Cl e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -Br. Em uma outra configuração, - 86 halo é -Br e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -I. Em uma outra configuração, -halo é -I e é substituído na posição -para do grupo fenilo. Em uma outra configuração, -halo é -F. Em uma outra configuração, -halo é -F e é substituído na posição -para do grupo fenilo. 4.3 COMPOSTOS DE NITRO(CIANO)VINILPIPERAZINA DE FÓRMULAS (I) E (II)and R 3 is -halo. In another embodiment, -halo is substituted at the para-position of the phenyl group. In another embodiment, -halo is -Cl. In another embodiment, -halo is -Cl and is substituted at the -par position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -Br. In another embodiment, halo is -Br and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -I. In another embodiment, -halo is -I and is substituted at the para-position of the phenyl group. In another configuration, -halo is -F. In another embodiment, -halo is -F and is substituted at the -par position of the phenyl group. 4.3 NITRO (CYAN) COMPOUNDS VINYLPIPERAZINE OF FORMULAS (I) AND (II)

Certos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ter centros assimétricos e, portanto, existir em diferentes formas enantioméricas e diastereômicas. Esta invenção se refere ao uso de todos os isômeros e estereoisômeros óticos dos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina, e misturas destes, e a todas composições farmacêuticas e métodos para a preparação de medicamentos para tratamento que possam empregar ou conter os mesmos.Certain Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds may have asymmetric centers and therefore exist in different enantiomeric and diastereomic forms. This invention relates to the use of all optical isomers and stereoisomers of Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds, and mixtures thereof, and to all pharmaceutical compositions and methods for the preparation of medicaments for treatment which may employ or contain the same.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina têm uma ligação dupla à qual está ligado um grupo R4 e um grupo AR2-NH-, cada um dos quais pode ser cis ou trans em relação ao outro. Consequentemente, a presente invenção abrange Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina nos quais o grupo R4 e o grupo Ar2-NH- são cis entre si, Compostos de Nitro (ciano) vinilpiperazina nos quais o grupo R4 e o grupo Ar2-NH- são trans entre si, e todas as misturas destes. As Fórmulas (I) e (II) objetivam abranger: (i) Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina nos quais o grupo R4 e o grupo Ar2-NH- são trans entre si, (ii) Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina nos quais o grupo R4 e o grupo Ar2-NH- são cis entre si, e (iii) todas as misturas destes.The Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds have a double bond to which is attached an R 4 group and an AR 2 -NH- group, each of which may be cis or trans relative to the other. Accordingly, the present invention encompasses Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds in which the group R4 and the group Ar2-NH- are cis to each other. Compounds of Nitro (cyano) vinylpiperazine in which the group R4 and the group Ar2-NH- are trans between each other, and all mixtures thereof. Formulas (I) and (II) are intended to encompass: (i) Nitro (cyano) vinylpiperazine compounds in which the R4 group and the Ar2-NH- group are trans to each other, (ii) Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds in which group R4 and the group Ar2-NH- are cis to each other, and (iii) all mixtures thereof.

Nos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina cada R3 pode ser anexado a qualquer carbono do anel de piperazina. Em uma configuração, os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina têm apenas um grupo R3, isto é, 87 m = 1, e aquele grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo. Em uma outra configuração, o Composto deIn the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds each R 3 may be attached to any carbon of the piperazine ring. In one embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds have only one R 3 group, i.e., 87 m = 1, and that R 3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl , pyridazinyl or thiadiazolyl. In another embodiment, the Compound of

Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, e aquele grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) .Nitro (cyano) vinylpiperazine has only one R3 group, and that R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the -C (NHAr2) = C (CN) (R4) or -C (NHAr2) = C (NO2) (R4).

Em uma outra configuração, dois grupos R3 são anexados a um único átomo de carbono do anel de piperazina. Em uma outra configuração, um grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo e um outro grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) .In another embodiment, two R 3 groups are attached to a single carbon atom of the piperazine ring. In another embodiment, one R 3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group and another R 3 group is attached to a carbon atom adjacent to the attached nitrogen atom to the group -C (NHAr2) = C (CN) (R4) or group -C (NHAr2) = C (NO2) (R4).

Em uma outra configuração, o Composto deIn another embodiment, the Compound of

Nitro(ciano)vinilpiperazina possui dois grupos R3, isto é, m=2, cada um sendo anexado a um átomo de carbono diferente adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo. Em uma outra configuração, o Composto deNitro (cyano) vinylpiperazine has two R 3 groups, i.e. m = 2, each being attached to a different carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group. In another embodiment, the Compound of

Nitro(ciano)vinilpiperazina possui dois grupos R3, cada um sendo anexado a um átomo de carbono diferente adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C(CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) .Nitro (cyano) vinylpiperazine has two R3 groups, each being attached to a different carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the group -C (NHAr2) = C (CN) (R4) or group -C (NHAr2) = C (NO 2) (R 4).

Em uma configuração, onde o Composto deIn one embodiment, wherein the Compound of

Nitro(ciano)vinilpiperazina possui um ou dois grupos R3, um átomo de carbono ao qual um grupo R3 está anexado possui a configuração (R). Em uma outra configuração, onde o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina possui um ou dois grupos R3, um átomo de carbono ao qual o grupo R3 está anexado possui a configuração (S) . Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina possui um ou dois grupos R3, e 88 pelo menos um dos átomos de carbono ao qual um grupo R3 está anexado possui a configuração (R). Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, e pelo menos um dos átomos de carbono ao qual um grupo R3 está anexado possui a configuração (S).Nitro (cyano) vinylpiperazine has one or two R 3 groups, a carbon atom to which an R 3 group is attached has the (R) configuration. In another embodiment, wherein the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, a carbon atom to which the R 3 group is attached has the (S) configuration. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, and at least one of the carbon atoms to which an R 3 group is attached has the (R) configuration. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, and at least one of the carbon atoms to which an R 3 group is attached has the (S) configuration.

Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina possui um ou dois grupos R3, um grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, e o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) . Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -alquilo (C1-C4) não substituída ou substituída por um ou mais grupos halo. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado ao átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R), e R3 é -CH3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado ao átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -CF3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro (ciano) vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado ao átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o 89 grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é - CH2CH3.In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, a R 3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group, and the carbon to which the R 3 group is attached is in the (R) configuration. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, a R 3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group, the carbon to which the group R 3 is attached is in the (R) configuration, and R 3 is - (C 1 -C 4) alkyl unsubstituted or substituted by one or more halo groups. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, a R 3 group is attached to the carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group, the which group R 3 is attached is in the (R) configuration, and R 3 is -CH 3. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, a R 3 group is attached to the carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group, the which group R 3 is attached is in the (R) configuration, and R 3 is -CF 3. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, a R 3 group is attached to the carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group, the which group R 3 is attached is in the (R) configuration, and R 3 is --CH 2 CH 3.

Em uma outra configuração, o Composto de Nitro (ciano) vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , e o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) . Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo - C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R), e R3 é -alquilo (C1-C4) não substituída ou substituída por um ou mais grupos halo. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C(CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -CH3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo - C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R), e R3 é -CF3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro (ciano) vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -CH2CH3.In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, a R 3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the group -C (NHAr 2) = C (CN) (R 4 ) or -C (NHAr2) = C (NO2) (R4), and the carbon to which the group R3 is attached is in the (R) configuration. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, an R 3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the group -C (NHAr 2) = C (CN) (R 4 ) or the group -C (NHAr2) = C (NO2) (R4), the carbon to which the group R3 is attached is in the (R) configuration, and R3 is - (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by one or more halo groups. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, a R 3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the group -C (NHAr 2) = C (CN) (R 4 ) or -C (NHAr2) = C (NO2) (R4) group, the carbon to which the R3 group is attached is in the (R) configuration, and R3 is -CH3. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, an R 3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the group -C (NHAr 2) = C (CN) (R 4 ) or -C (NHAr2) = C (NO2) (R4) group, the carbon to which the R3 group is attached is in the (R) configuration, and R3 is -CF3. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, a R 3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the group -C (NHAr 2) = C (CN) (R 4 ) or -C (NHAr2) = C (NO2) (R4) group, the carbon to which the R3 group is attached is in the (R) configuration, and R3 is -CH2 CH3.

Em uma outra configuração, o Composto de Nitro (ciano) vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo 90 de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, e o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) . Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) , e R3 é -alquilo (C1-C4) não substituída ou substituída por um ou mais grupos halo. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S), e R3 é -CH3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado ao átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) , e R3 é -CF3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) , e R3 é -CH2-CH3.In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, a R 3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group, and the carbon to which the R 3 group is attached is in the (S) configuration. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, a R 3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group, the carbon to which the group R 3 is attached is in the (S) configuration, and R 3 is - (C 1 -C 4) alkyl unsubstituted or substituted by one or more halo groups. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, a R 3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group, the carbon to which the group R 3 is attached is in the (S) configuration, and R 3 is -CH 3. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, a R 3 group is attached to the carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group, the which group R 3 is attached is in the (S) configuration, and R 3 is -CF 3. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, a R 3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group, the carbon to which the group R 3 is attached is in the (S) configuration, and R 3 is -CH 2 -CH 3.

Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , e o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) . Em uma outra 91 configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo - C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (NO2) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) , e R3 é -alquilo (C1-C4) não substituída ou substituída por um ou mais grupos halo. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C(CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) , e R3 é -CH3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo - C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S), e R3 é -CF3. Em uma outra configuração, o Composto deIn another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, a R 3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the group -C (NHAr 2) = C (CN) (R 4 ) or -C (NHAr2) = C (NO2) (R4), and the carbon to which the group R3 is attached is in the (S) configuration. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, a R 3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the C-group (NHAr 2) = C (CN) R4), or the group -C (NHAr2) = C (NO2) (R4), the carbon to which the group R3 is attached is in the (S) configuration, and R3 is - (C1-C4) alkyl unsubstituted or substituted by or more halo groups. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, a R 3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the group -C (NHAr 2) = C (CN) (R 4 ) or -C (NHAr2) = C (NO2) (R4) group, the carbon to which the R3 group is attached is in the (S) configuration, and R3 is -CH3. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has one or two R 3 groups, an R 3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the group -C (NHAr 2) = C (CN) (R 4 ) or -C (NHAr2) = C (NO2) (R4) group, the carbon to which the R3 group is attached is in the (S) configuration, and R3 is -CF3. In another embodiment, the Compound of

Nitro (ciano) vinilpiperazina tem um ou dois grupos R3, um grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S), e R3 é -CH2CH3.Nitro (cyano) vinylpiperazine has one or two R3 groups, a R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the -C (NHAr2) = C (CN) (R4) or -C (NHAr2) = C (NO 2) (R 4), the carbon to which the group R 3 is attached is in the (S) configuration, and R 3 is -CH 2 CH 3.

Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, e o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) . Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está 92 na configuração (R) , e R3 é -alquilo (C1-C4) não substituída ou substituída por um ou mais grupos halo. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R), e R3 é -CH3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -CF3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -CH2CH3.In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has only one R3 group, the R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group, and the carbon to which the group R 3 is attached is in the (R) configuration. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has only one R3 group, the R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group, the carbon to the which group R 3 is attached is in the (R) configuration, and R 3 is - (C 1 -C 4) alkyl unsubstituted or substituted by one or more halo groups. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has only one R3 group, the R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group, the carbon to the which group R 3 is attached is in the (R) configuration, and R 3 is -CH 3. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has only one R3 group, the R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group, the carbon to the which group R 3 is attached is in the (R) configuration, and R 3 is -CF 3. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has only one R3 group, the R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group, the carbon to the which group R 3 is attached is in the (R) configuration, and R 3 is -CH 2 CH 3.

Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C(CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , e o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R). Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C(CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (NO2) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R), e R3 é -alquilo (C4-C4) não substituída ou substituída por um ou mais grupos halo. Em uma outra configuração, o Composto deIn another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has only one R3 group, the R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the group -C (NHAr2) = C (CN) (R4) or group -C (NHAr2) = C (NO2) (R4), and the carbon to which the group R3 is attached is in the (R) configuration. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has only R3 group, the R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the group -C (NHAr2) = C (CN) (R4) or (R4), the carbon to which the group R3 is attached is in the (R) -configuration, and R3 is - (C4-C4) alkyl unsubstituted or substituted by one or more groups halo. In another embodiment, the Compound of

Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo 93 R.3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C(CN) (R4) ou grupo - C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R), e R3 é -CH3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -CF3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C(CN) (R4) ou grupo - C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -CH2CH3.Nitro (cyano) vinylpiperazine has only one R3 group, the R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the -C (NHAr2) = C (CN) (R4) or -C ( NHAr 2) = C (NO 2) (R 4), the carbon to which the R 3 group is attached is in the (R) configuration, and R 3 is -CH 3. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has only one R3 group, the R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the group -C (NHAr2) = C (CN) (R4) or the group -C (NHAr2) = C (NO2) (R4), the carbon to which the group R3 is attached is in the (R) configuration, and R3 is -CF3. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has only one R3 group, the R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the group -C (NHAr2) = C (CN) (R4) or group-C (NHAr2) = C (NO2) (R4), the carbon to which the group R3 is attached is in the (R) configuration, and R3 is -CH2CH3.

Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, e o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) . Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) , e R3 é -alquilo (C4-C4) não substituída ou substituída por um ou mais grupos halo. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, um grupo R3 é anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S), e R3 é -CH3. Em uma outra configuração, 94 o Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado ao átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S) , e R3 é -CF3. Em uma outra configuração, o Composto deIn another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has only one R3 group, the R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group, and the carbon to which the group R3 is attached is in the (S) configuration. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has only one R3 group, the R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group, the carbon to the which group R 3 is attached is in the (S) configuration, and R 3 is - (C 4 -C 4) alkyl unsubstituted or substituted by one or more halo groups. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has only one R3 group, a R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group, the carbon to the which group R 3 is attached is in the (S) configuration, and R 3 is -CH 3. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has only one R3 group, the R3 group is attached to the carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group; which group R 3 is attached is in the (S) configuration, and R 3 is -CF 3. In another embodiment, the Compound of

Nitro (ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -CH2-CH3.Nitro (cyano) vinylpiperazine has only one R3 group, the R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thiadiazolyl group, the carbon to which the R3 group is attached is in the (R) configuration, and R 3 is -CH 2 -CH 3.

Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(ΝΗΑΓ2) =C(CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (NO2) (R4) , e o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S). Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (N02) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S), e R3 é -alquilo (Ci~C4) não substituída ou substituída por um ou mais grupos halo. Em uma outra configuração, o Composto deIn another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has only one R3 group, the R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the group -C (ΝΗΑΓ2) = C (CN) (R4) or the group -C (NHAr2) = C (NO2) (R4), and the carbon to which the group R3 is attached is in the (S) configuration. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has only R3 group, the R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the group -C (NHAr2) = C (CN) (R4) or (R 4), the carbon to which the group R 3 is attached is in the (S) configuration, and R 3 is - (C 1 -C 4) alkyl unsubstituted or substituted by one or more groups halo. In another embodiment, the Compound of

Nitro (ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2)=C(CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (NO2) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S), e R3 é -CH3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo - C (NHAr2) =C (CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (NO2) (R4) , o carbono ao 95 qual o grupo R3 está anexado está na configuração (S), e R3 é -CF3. Em uma outra configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tem apenas um grupo R3, o grupo R3 está anexado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogénio anexado ao grupo -C(NHAr2) =C(CN) (R4) ou grupo -C (NHAr2) =C (NO2) (R4) , o carbono ao qual o grupo R3 está anexado está na configuração (R) , e R3 é -CH2CH3.Nitro (cyano) vinylpiperazine has only one R3 group, the R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the -C (NHAr2) = C (CN) (R4) group or -C (NHAr2) = C (NO 2) (R 4), the carbon to which the R 3 group is attached is in the (S) configuration, and R 3 is -CH 3. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has only one R3 group, the R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the group -C (NHAr2) = C (CN) (R4) or the group -C (NHAr2) = C (NO2) (R4), the carbon to which the group R3 is attached is in the (S) configuration, and R3 is -CF3. In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound has only one R3 group, the R3 group is attached to a carbon atom adjacent to the nitrogen atom attached to the group -C (NHAr2) = C (CN) (R4) or group -C (NHAr2) = C (NO2) (R4), the carbon to which the group R3 is attached is in the (R) configuration, and R3 is -CH2 CH3.

As ligações representadas por uma linha no Composto de Nitro(ciano) 1vinilpiperazina de Fórmula (I) e Fórmula (II) significam que 0 grupo R4 e 0 grupo Ar2- NH- podem ser cis entre si, trans entre si ou uma mistura de isômeros cis- e trans-.The bonds represented by a line in the Compound of Nitro (cyano) -vinylpiperazine of Formula (I) and Formula (II) mean that the group R4 and the group Ar2-NH- may be cis to each other, trans to each other or a mixture of isomers cis- and trans-.

4.4 COMPOSTOS DE NITRO(CIANO)VINILPIPERAZINA4.4 NITRO COMPOUNDS (CYAN) VINYLPIPERAZINE

ILUSTRATIVOSILLUSTRATIVE

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina ilustrativos estão listados nas Tabelas 1-7.Illustrative Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds are listed in Tables 1-7.

Para a estrutura química ilustrada, por exemplo, no cabeçalho de cada uma das Tabelas 1-7, a é independentemente 0 ou 1. Quando a = 0, o grupo na posição &quot;a&quot; é -H. Quando a = 1, o grupo na posição &quot;a&quot; (Rsa) é diferente de -H, isto é, é Rs.For the chemical structure illustrated, for example, in the header of each of Tables 1-7, a is independently 0 or 1. When a = 0, the group at &quot; a &quot; is -H. When a = 1, the group in the &quot; a &quot; (Rsa) is other than -H, that is, is Rs.

Tabela 1Table 1

(III) 96 e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, onde:(III) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:

Composto A.ri R-8a A.1 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butilo A.2 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropiridilo) -iso-butilo A3 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -sec-butilo A.4 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -ciclohexilo A5 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butoxi A6 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propoxi A7 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -cf3 A8 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -ocf3 A9 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -Cl AIO (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropiridilo) -Br All (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -I A12 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -n-butilo A13 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo A14 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropiridilo) -iso-propilo A15 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butilo A16 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-butilo A17 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -sec-butilo A18 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -ciclohexilo A19 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butoxi A20 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propoxi A21 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -cf3 A.22 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -ocf3 97 Α23 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropiridilo) -Cl Α24 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -Br Α.25 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -I Α26 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropiridilo) -n-butilo Α.27 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-propilo Α.28 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propilo Α29 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butilo Α30 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo Α31 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -sec-butilo Α32 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -ciclohexilo Α.33 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butoxi Α34 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propoxi Α35 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -cf3 Α36 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -ocf3 Α37 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -Cl Α38 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -Br Α39 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -I Α40 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo Α41 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo Α42 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propilo Α43 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -terc-butilo Α44 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-butilo Α45 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -sec-butilo Α46 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -ciclohexilo Α47 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -terc-butoxi 98 Ά.48 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propoxi Α.49 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -cf3 Α.50 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -ocf3 Α.51 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -Cl Α.52 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -Br Α.53 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -I Α54 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-butilo Α55 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo Α56 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propilo Α57 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butilo Α58 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-butilo Α59 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -sec-butilo Α.60 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ciclohexilo Α.61 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butoxi A. 6 2 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propoxi A63 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -cf3 A64 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ocf3 A65 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Cl Αββ (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Br A67 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -I A68 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-butilo A69 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-propilo A70 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propilo A71 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butilo Kl 2 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-butilo 99 Α73 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -sec-butilo Α.74 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -ciclohexilo Α.75 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -terc-butoxi Α.76 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -iso-propoxi Α.77 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -cf3 Α.78 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -ocf3 Α.79 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -Cl Α80 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -Br Α.81 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -I Α.82 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -n-butilo Α.83 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -n-propilo Α.84 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-propilo Α.85 (a, b, c &amp; d) -2- (3-nitropiridilo) -terc-butilo Α86 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo Α87 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -sec-butilo Α88 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -ciclohexilo Α89 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butoxi Α.90 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propoxi A. 91 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -cf3 A92 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -ocf3 A.93 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -Cl A.94 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -Br A.95 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -I A.96 (a, b, c &amp; d) -2- (3-nitropiridilo) -n-butilo A97 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo 100 Α98 (a, b, c &amp; d) -2- (3-nitropiridilo) -iso-propilo Α99 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butilo Α100 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-butilo AI 01 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cianopiridilo) -sec-butilo A102 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -ciclohexilo A103 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butoxi AIO 4 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propoxi A105 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -cf3 AIO 6 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -ocf3 AIO 7 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -Cl AIO 8 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -Br AIO 9 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cianopiridilo) -I A110 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -n-butilo Alll (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -n-propilo A112 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propilo A113 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butilo AI 14 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo A115 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -sec-butilo AI 16 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -ciclohexilo A117 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butoxi AI 18 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propoxi A119 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -cf3 A120 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -ocf3 A121 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -Cl A122 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -Br 101 Ά.123 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -I Α124 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo Α125 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo AI 2 6 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propilo A127 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -terc-butilo A128 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-butilo A129 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -sec-butilo A130 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -ciclohexilo A131 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -terc-butoxi A132 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-propoxi A133 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -cf3 A134 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -ocf3 A135 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -Cl A136 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -Br A137 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -I A138 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -n-butilo A139 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -n-propilo AI 40 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-propilo A141 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butilo AI 4 2 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo A143 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -sec-butilo AI 4 4 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclohexilo A145 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butoxi AI 4 6 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -is o-propoxi A147 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -cf3 102 Ά.148 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ocf3 AI 4 9 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Cl A150 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Br A151 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -I A152 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-butilo A.153 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-propilo A.154 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propilo A.155 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butilo A156 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo A157 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo A158 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclohexilo A159 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butoxi A160 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propoxi A161 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 AI 62 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ocf3 AI 63 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl A164 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Br AI 65 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -I A166 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo A167 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-propilo A168 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propilo A169 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butilo A170 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-butilo A171 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -sec-butilo AI 7 2 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ciclohexilo 103 Α173 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butoxi Α174 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propoxi Α.175 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -cf3 Α176 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ocf3 Α.177 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Cl Α.178 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Br Α179 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -I Α180 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-butilo AI 81 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-propilo Α182 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propilo Α183 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butilo AI 8 4 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-butilo Α185 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -sec-butilo AI 8 6 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -ciclohexilo Α187 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butoxi Α188 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propoxi Α189 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -cf3 Α190 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -ocf3 Α.191 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -Cl AI 92 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -Br AI 93 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -I A194 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-butilo AI 95 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-propilo A196 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propilo A197 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butilo 104 Α.198 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-butilo Α.199 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo Α200 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -ciclohexilo Α.201 (a, b, c &amp; d) -2- (3-metilpirazinilo) -terc-butoxi Ά.202 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propoxi Α.203 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -cf3 Α204 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -ocf3 Α205 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -Cl Α206 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -Br Α207 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -I Α.208 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-butilo Α209 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-propilo Α.210 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propilo Α211 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butilo Α.212 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-butilo Α.213 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -sec-butilo Α214 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropirazinilo) -ciclohexilo Α215 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butoxi Α.216 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propoxi Α217 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -cf3 Α.218 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ocf3 Α.219 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Cl Α.220 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Br Α221 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -I Α.222 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-butilo 105 Ά.223 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-propilo Α224 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propilo Α.225 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butilo Α226 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo Ά.227 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -sec-butilo Α.228 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclohexilo Ά.229 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butoxi Α230 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propoxi Ά231 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -cf3 Α232 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ocf3 Α233 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl Α.234 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Br Α.235 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -I Α.236 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo Α.237 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo Α.238 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propilo Α239 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butilo Α240 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-butilo Α241 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo Α242 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclohexilo Α.243 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butoxi Α244 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propoxi Α245 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -cf3 Α.246 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ocf3 Α.247 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl 106 Ά248 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Br Α249 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -I Α.250 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-butilo Α.251 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo Α.252 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propilo Α.253 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butilo Α254 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-butilo Α255 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -sec-butilo Α256 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ciclohexilo Α257 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butoxi Α258 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propoxi Α259 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -cf3 Α.260 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ocf3 Α.261 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Cl Α.262 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Br Α.263 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -I Α.264 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-butilo Α.265 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-propilo Α.266 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propilo Α267 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butilo Α.268 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo Α.269 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo Α270 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ciclohexilo Α271 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butoxi Α.272 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -is o-propoxi 107 Α.273 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) CO h 0 1 Α.274 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ocf3 Α.275 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Cl Α.276 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Br Α.277 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -I Α.278 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-butilo Α.279 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-propilo Α280 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propilo Α.281 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butilo Α.282 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo Α.283 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -sec-butilo Α.284 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclohexilo Α.285 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butoxi Α.286 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propoxi Α.287 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -cf3 Α.288 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ocf3 Α289 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Cl Α.290 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br Α.291 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -I Α.292 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo Α.293 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo Α.294 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propilo Α.295 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butilo Α.296 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-butilo Α.297 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -sec-butilo 108 A298 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ciclohexilo A.299 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butoxi A.300 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propoxi A.301 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -cf3 A.302 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -OCF3 A.303 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Cl A.304 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Br Ά305 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -I A.306 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-butilo Ά307 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-propilo A.308 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propilo &quot;a&quot; significa que R3 é-H. \\ b&quot; significa que R3 é -CH3 e que 0 Composto de Nitro (ciano )vinilpiperazina é racêmico. \\ c&quot; significa que R3 é -CH3 e que 0 átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R). \\ d&quot; significa que R3 é -CH3 e que 0 átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).Compound A.ri R-8a A.1 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -tert -butyl A.2 (a, b, c & d) -2- (3- chloropyridyl) -iso-butyl A3 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -sec-butyl A.4 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl ) -cyclohexyl A5 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -tert-butoxy A6 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -iso-propoxy A7 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) -ocf A9 (a, b, c, d) d) -2- (3-chloropyridyl) -Br All (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) chloropyridyl) -I A12 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -n-butyl A13 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -n-propyl A14 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyridyl) -tert-butyl A16 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) b, c and d) -2- (3-fluoropyridyl) -sec-butyl A18 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropyridyl) ; d) -2- (3-fluoropyridyl) -cyclohexyl A19 ( a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropyridyl) -iso-propoxy A21 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyridyl) -tert-butoxy A20 (a, b, c & - (3-fluoropyridyl) -Î ±, β3 (Î ±, Î ±, d) -2- (3-fluoropyridyl) ) -Cl -24 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyridyl) -Br.25 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyridyl) d) -2- (3-fluoropyridyl) -n-propyl Α.28 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyridyl) (a, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) -tert-butyl Α 30 (a, b, c (a, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) -sec-butyl Α 32 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -cyclohexyl Α.33 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -tert-butoxy Α34 (a, b, c & d) -2- ( 3-methylpyridyl) -iso-propoxy Α 35 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) -Î ±, Î'(a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) Α37 (a, b, c & d) -2 - (3-methylpyridyl) -Cl Α 38 (a, b, c &amp; d) -2- (3-methylpyridyl) -I Α 40 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) methylpyridyl) -n-butyl Α 41 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -n-propyl Α42 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -iso (a, b, c & d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) -iso (a, b, c & d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) -cyclohexyl-2- (3-CF 3 -pyridyl) -sec- (A, b, c & d) -2- (3-CF3-pyridyl) -tert-butoxy 98.48 (a, b, c & d) iso-propoxy Α.49 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-pyridyl) -C3- (a, b, c & d) -2- (3-CF3-pyridyl ) -ocf 3 Α.51 (a, b, c & d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) -Cl Α.52 (a, b, c & d) -2- (3-CF 3 -pyridyl ) -Br Α.53 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-pyridyl) -I Α54 (a, b, c & d) -2- (3- n-butyl Α 55 (a, b, c and d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) -n-propyl Α 56 (a, b, c & d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) - iso-propi (a, b, c &amp; d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -tert-butyl δ58 (a, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -iso-butyl Î'59 (a, b, c, d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -sec-butyl Α.60 (a, b, c & d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -cyclohexyl Α.61 (a, b, c d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -iso-propoxy A63 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CHF2-pyridyl) b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -ocf A65 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CHF2-pyridyl) (a, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -Br A67 (a, b, c &d; A69 (a, b, c & d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -n-butyl A69 (a, b, c & d) (A, b, c & d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -iso-propyl A70 (a, b, c & d) (A, b, c and d) -2- (3-hydroxypyridyl) -iso-butyl 99.77 (a, b, c and d) -2- (3 -hydroxypyridyl) -sec-butyl Α.74 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -cyclohexyl Α.75 (a, b, c mp; d) -2- (3-hydroxypyridyl) -tert-butoxy Α.76 (a, b, c; d) -2- (3-hydroxypyridyl) -iso-propoxy Α.77 (a, b, c and d) -2- (3-hydroxypyridyl) (A, b, c and d) -2- (3-hydroxypyridyl) -Cl -80 (a, b, c and d) -2- (3- hydroxypyridyl) -Br Α.81 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -I Α.82 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -butyl Α.83 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -n-propyl Α.84 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -iso -propyl Α.85 (a, b, c & d) -2- (3-nitropyridyl) -tert -butyl Α86 (a, b, c & d) -2- (3-nitropyridyl) -iso-butyl (A, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) -cyclohexyl Α 88 (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) -sec- (a, b, c & d) -2- (3-nitropyridyl) -iso-propoxy A. 91 (a, b, d) -2- (3-nitropyridyl) -ocf A.93 (a, b, c &d; 2- (3-nitropyridyl) -Cl A.94 (a, b, c & d ) -2- (3-nitropyridyl) -Br A.95 (a, b, c, d) -2- (3-nitropyridyl) -n-butyl A97 (a, b, c and d) -2 - (3-nitropyridyl) -n-propyl 100 Α 98 (a, b, c & d) -2- (3-nitropyridyl) -iso-propyl Α99 (a, b, c & d) -2- (3 -cyanopyridyl) -tert-butyl Α 100 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -iso -butyl AI 01 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -tert -butoxy A102 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -cyclohexyl A103 (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -Î ± 3-AIO 6 (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -iso-propoxy A105 (a, b, (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -ClAIO 8 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cyanopyridyl) (A, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -BrAIO 9 (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -iso-propyl Allyl (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) A113 (a, b, c & d) -2- (3 -bromopyridyl) -tert-butyl AI 14 (a, b, c &amp; d) -2- (3-bromopyridyl) -sec-butyl A115 (a, b, c & d) -2- (3-bromopyridyl) (A, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -tert-butoxy-A 18 (a, b, c and d) -2- (3- bromopyridyl) -iso-propoxy A119 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -C3 A120 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -Br 101-123 (a, b, c & d) (a, b, c & d) -2- (3-bromopyridyl) -n-butyl Α 125 (a, b, c & d) -2 (A, b, c & d) -2- (3-bromopyridyl) -iso-propyl A127 (a, b, c and d) -2- ( 3-iodopyridyl) -tert-butyl A128 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -iso -butyl A129 (a, b, c & (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -tert -butoxy A132 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -cyclohexyl a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -iso-propoxy A133 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopyridyl) -ocf A135 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) iodopyridyl) -Cl A136 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -Br A137 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) b, c &amp; d) -2- (3-iodopyridyl) -n-butyl A139 (a, b, c & d) d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -tert-butyl A141 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) -iso-propyl A141 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -sec-butyl A143 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) (A, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -tert-butoxy-1-6- (a, b, c and d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -cyclohexyl- 5-chloropyrimidinyl) -is-propoxy A147 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -cf3 102 Ά.148 (a, b, c & d) -4- (5- chloropyrimidinyl) -ocf 3 A 49 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -ClA150 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) a b c &amp; d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -n-butyl A.153 (a, b, c &d; -4) - (5-chloropyrimidinyl) -n-propyl A.154 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -iso-propyl A.155 (a, b, c & d) -4 - (5-methylpyrimidinyl) -iso-butyl A156 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) methylpirimidinyl) -sec-butyl A158 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -cyclohexyl A159 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -tert-butoxy A160 (a, b, c and d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -iso-propoxy A161 (a, b, c & d) , d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -Cl A164 (a, b, c and d) - (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) 4- (5-methylpyrimidinyl) -I-A166 (a, b, c and d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -n-butyl A167 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -n-propyl A168 (a, b, c & d) -4 - (5-methylpyrimidinyl) -iso-propyl A169 (a, b, c &amp; d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -iso-butyl A171 (a, b, c and d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) (A, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -cyclohexyl 103 Α173 (a, b, c and d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -iso-propoxy Α 175 (a, b, c and d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) ) -cf3-176 (a, b, c, and d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -ocf3-177 (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -Cl Α 178 (a, b, c and d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -Br -179 (a, b, c &d; d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -n-propyl Δ182 (a, b, c &d; 4- (5-fluoropyrimidinyl) -iso-propyl Δ183 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -tert-butyl AI 84 (a, b, c and d) (3-chloropyrazinyl) -iso-butyl Δ185 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -sec-butyl AI8 (a, b, c &amp; d) -2- (3-chloropyrazinyl) -tert-butoxy Α188 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -cyclohexyl Α187 (a, b, c & d) 3-chloropyrazinyl) -iso-propoxy Α 189 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -β, Î'190 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) (A, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -Br-AI-93 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) b, c &amp; d) -2- (3-chloropyrazinyl) -I A194 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -n-butyl AI 95 (a, b, c, d) -2- (3-chloropyrazinyl) -iso-propyl A196 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) (A, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) -iso-butyl Α.199 (a, b, c and d) - (A, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) -cyclohexyl Α.201 (a, b, c and d) -2- (3 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) -iso-propoxy Α.203 (a, b, c, d) -2- (3-methylpyrazinyl) -β3,204 (a, b, c; d) -2- (3-methylpyrazinyl) -Cl220 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) methylpyrazinyl) -Br -207 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) -I Α.208 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) -n-butyl (A, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) -iso-propyl Α211 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) -n- a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -tert -butyl Α212 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -iso- a, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -sec-butyl Α214 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -cyclohexyl Α215 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -iso-propoxy Α217 (a, b, c and d) ) -2- (3-fluoropyrazinyl) -ocf 3,219 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) (3-fluoropyrazinyl) -Br222 (a, b, c and d) -2- (3-f fluoropyrazinyl) -I Α 222 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -n-butyl 105.223 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -n-propyl Α 224 (a, b, c & d ) -2- (3-fluoropyrazinyl) -iso-propyl Α225 (a, b, c and d) -3- (4-chloropyridazinyl) -tert -butyl Α226 (a, b, c & d) - 3- (4-chloropyridazinyl) -iso-butyl Ά 227 (a, b, c & d) 3- (4-chloropyridazinyl) -cyclohexyl ₂.229 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -tert-butoxy Α230 (a, b, c & d) (4-chloropyridazinyl) -iso-propoxy Ά 231 (a, b, c and d) -3- (4-chloropyridazinyl) -β3,232 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -Br.237 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) , d) -3- (4-chloropyridazinyl) -I-236 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -n-butyl Α 237 (a, b, c d) -3- (4-chloropyridazinyl) -n-propyl Α 238 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -iso-p β239 (a, b, c &amp; d) -3- (4-methylpyridazinyl) -tert-butyl Α240 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -iso-butyl Α241 (a, b, c & d) -3 - (4-methylpyridazinyl) -sec-butyl Α 242 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -cyclohexyl Α 243 (a, b, c & d) -3- (4- methylpyridazinyl) -tert-butoxy Α 244 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -iso-propoxy Α245 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) (A, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -Cl 106 Ά 248 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) , b, c and d) -3- (4-methylpyridazinyl) -Br 249 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -1,250 (a, b, c, d) -3- (4-methylpyridazinyl) -n-butyl Α 251 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -n-propyl Α 252 (a, b, c, d) -3- (4-methylpyridazinyl) -iso-propyl Α 253 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -tert-butyl Α 254 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -iso-butyl Α 255 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) butyl Α 256 (a, b, c &amp; d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -tert -butoxy Α 258 (a, b, c and d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -tert-butoxy 4-fluoropyridazinyl) -iso-propoxy Α 259 (a, b, c and d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -β, Α -26- (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -Cl Α 262 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -Br. 263 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -I Α 264 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -n-butyl Α 265 ( a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -n-propyl Α 266 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -tert -butyl Α 268 (a, b, c & d) b, c &amp; d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -sec-butyl Α270 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -cyclohexyl Α271 (a, b, c & d ) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -tert-butoxy δ 2.72 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -is o-propoxy 107-273 (a, b, c &amp; d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -ocf-3,27 (a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -Br-277 (a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) 4-chlorothiadiazolyl) -n-butyl Α 279 (a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) chlorothiadiazolyl) -n-propyl] -280 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -isopropyl Α 281 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -iso-butyl Α.282 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -cyclohexyl Α.285 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -tert (4-methylthiadiazolyl) -iso-propoxy-2,287 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -β- Î ± -290 (a, b, c, and d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -OCF3,829 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -Br.291 (a, b, c, d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -n-butyl Α 299 (a, b, c and d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -iso-propyl Α 299 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -iso-butyl Α 296 (a, b, c & d) (A, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -cyclohexyl A.299 (a, b, c &d; -5- (4-fluorothiadiazolyl) (4-fluorothiadiazolyl) -iso-propoxy A.301 (a, b, c and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) (4-fluorothiadiazolyl) -OCF 3 A.303 (a, b, c, and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) ) -Cl A.304 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -Br -305 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -I A.306 (a, b, c and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -n-propyl Ά307 (a, b, c &amp; d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) a, b, c &amp; d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -iso-propyl &quot; &quot; means that R 3 is -H. \\ b &quot; means that R 3 is -CH 3 and that the Compound of Nitro (cyano) vinylpiperazine is racemic. \\ c &quot; means that R 3 is -CH 3 and the carbon atom to which R 3 is attached is in the (R) configuration. \\ d &quot; means that R 3 is -CH 3 and the carbon atom to which R 3 is attached is in the (S) configuration.

Tabela 2Table 2

e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, onde: 109and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:

Composto Ari R-8a Bl (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butilo B2 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropiridilo) -iso-butilo B3 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -sec-butilo B4 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -ciclohexilo B5 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butoxi B6 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propoxi B7 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -cf3 B8 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropiridilo) -ocf3 B9 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -Cl B10 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropiridilo) -Br Bll (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -I B12 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -n-butilo B13 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo B14 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propilo B15 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butilo B16 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-butilo B17 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -sec-butilo B18 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropiridilo) -ciclohexilo B19 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butoxi B20 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propoxi B21 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -cf3 B22 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -ocf3 B23 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -Cl B24 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -Br 110 Β25 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropiridilo) -I Β26 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-butilo Β27 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-propilo Β28 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropiridilo) -iso-propilo Β29 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butilo Β30 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo Β31 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -sec-butilo Β32 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -ciclohexilo Β33 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butoxi Β34 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propoxi Β35 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -cf3 Β36 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -ocf3 Β37 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -Cl Β38 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -Br Β39 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -I Β40 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo Β41 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo Β42 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propilo Β43 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -terc-butilo Β44 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-butilo Β45 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -sec-butilo Β46 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -ciclohexilo Β47 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -terc-butoxi Β48 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -is o-propoxi Β49 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -cf3 111 Β50 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -ocf3 Β51 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -Cl Β52 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -Br Β53 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -I Β54 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-butilo Β55 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo Β56 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propilo Β57 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butilo Β58 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-butilo Β59 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -sec-butilo Β60 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ciclohexilo Β61 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butoxi Β62 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propoxi Β63 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -cf3 Β64 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ocf3 Β65 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Cl Β66 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Br Β67 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -I Β68 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-butilo Β69 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-propilo Β70 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propilo Β71 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butilo Β72 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-butilo Β73 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -sec-butilo Β74 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -ciclohexilo 112 Β75 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -terc-butoxi Β76 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -iso-propoxi Β77 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -cf3 Β78 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -ocf3 Β79 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -Cl Β80 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -Br Β81 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -I Β82 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -n-butilo Β83 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -n-propilo Β84 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-propilo Β85 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butilo Β86 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo Β87 (a, b, c &amp; d) -2- (3-nitropiridilo) -sec-butilo Β88 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -ciclohexilo Β89 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butoxi Β90 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propoxi Β91 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -cf3 Β92 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -ocf3 Β93 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -Cl Β94 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -Br Β95 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -I Β96 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -n-butilo Β97 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo Β98 (a, b, c &amp; d) -2- (3-nitropiridilo) -iso-propilo Β99 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butilo 113 Β100 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-butilo ΒΙΟΙ (a, b, c &amp; d) -2- (3-cianopiridilo) -sec-butilo B102 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -ciclohexilo B103 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butoxi B104 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propoxi B105 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -cf3 B106 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -ocf3 B107 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cianopiridilo) -Cl B108 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -Br B109 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cianopiridilo) -I B110 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -n-butilo Blll (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -n-propilo B112 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propilo B113 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butilo B114 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo B115 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -sec-butilo B116 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -ciclohexilo B117 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butoxi B118 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propoxi B119 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -cf3 B120 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -ocf3 B121 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -Cl B122 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -Br B123 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -I B124 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo 114 Β125 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo Β126 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propilo Β127 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -terc-butilo Β128 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-butilo Β129 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -sec-butilo Β130 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -ciclohexilo Β131 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -terc-butoxi Β132 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-propoxi Β133 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -cf3 Β134 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -ocf3 Β135 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -Cl Β136 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -Br Β137 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -I Β138 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -n-butilo Β139 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -n-propilo Β140 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-propilo Β141 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butilo Β142 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo Β143 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -sec-butilo Β144 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclohexilo Β145 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butoxi Β146 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propoxi Β147 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) cf3 Β148 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ocf3 Β149 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Cl 115 Β150 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Br Β151 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -I Β152 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-butilo Β153 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-propilo Β154 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propilo Β155 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butilo Β156 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo Β157 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo Β158 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclohexilo Β159 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butoxi Β160 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propoxi Β161 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 Β162 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ocf3 Β163 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl Β164 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Br Β165 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -I Β166 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo Β167 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-propilo Β168 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propilo Β169 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butilo Β170 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-butilo Β171 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -sec-butilo Β172 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ciclohexilo Β173 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butoxi Β174 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -is o-propoxi 116 Β175 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) co h 0 1 Β176 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ocf3 Β177 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Cl Β178 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Br Β179 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -I Β180 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-butilo Β181 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-propilo Β182 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propilo Β183 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butilo Β184 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-butilo Β185 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -sec-butilo Β186 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -ciclohexilo Β187 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butoxi Β188 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propoxi Β189 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -cf3 Β190 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -ocf3 Β191 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -Cl Β192 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -Br Β193 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -I Β194 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-butilo Β195 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-propilo Β196 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propilo Β197 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butilo Β198 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-butilo Β199 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo 117 Β200 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -ciclohexilo Β201 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butoxi Β202 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propoxi Β203 (a, b, c &amp; d) -2- (3-metilpirazinilo) -cf3 Β204 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -ocf3 Β205 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -Cl Β206 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -Br Β207 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -I Β208 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-butilo Β209 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-propilo Β210 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propilo Β211 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butilo Β212 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-butilo Β213 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -sec-butilo Β214 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ciclohexilo Β215 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butoxi Β216 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropirazinilo) -iso-propoxi Β217 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -cf3 Β218 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ocf3 Β219 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Cl Β220 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Br Β221 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -I Β222 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-butilo Β223 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-propilo Β224 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propilo 118Compound Ari R-8a Bl (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -tert-butyl B2 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) butyl B3 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -cyclohexyl B5 (a, b) (a, b, c, and d) -2- (3-chloropyridyl) -iso-propoxy B7 (a, b, c, e) d) -2- (3-chloropyridyl) -ocf3 B9 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) chloropyridyl) -Cl B10 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) -Br Bll (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) b, c &amp; d) -2- (3-chloropyridyl) -n-butyl B13 (a, b, c & d) (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyridyl) -tert-butyl B16 (a, b, c &d; B17 (a, b, c, d) -2- (3-fluoropyridyl) -substituted -butyl B17 (a, b, c & d) -fluoropyridyl) -cyclohexyl B19 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropyridyl) -iso-propoxy B21 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyridyl) -tert-butoxy B20 (a, b, c & - (3-fluoropyridyl) -ocf3 B22 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyridyl) -Cl B24 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyridyl) -I Β26 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyridyl) (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyridyl) -n-propyl Β 28 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyridyl) -iso-propyl Β29 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -tert -butyl Β30 (a, b, c & d) -2- ( 3-methylpyridyl) -iso-butyl Β 32 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) -cyclohexyl Β 33 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -tert-butoxy Β34 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -iso-propoxy Β35 a, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) -cf3 Β36 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -ocf3 Β37 (a, b, c & d ) -2- (3-methyl- tylpyridyl) -Cl Β 38 (a, b, c &amp; d) -2- (3-methylpyridyl) -I Β 40 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) methylpyridyl) -n-butyl Β 41 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -n-propyl Β42 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -iso (a, b, c & d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) -iso (a, b, c & d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) -cyclohexyl-2- (3-CF 3 -pyridyl) -sec- (A, b, c and d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) -isoxazol-4-yl) propoxy Β 49 (a, b, c and d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) -cf 3 111 Β 50 (a, b, c & d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) (a, b, c and d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) -Br-53 (a, b, c and d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) (a, b, c & d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) -n-butyl Β 55 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-pyridyl) -n-propyl Β56 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-pyridyl) -iso-propyl Β57 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -tert-butyl δ58 (a, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -iso-butyl Î'59 (a, b, c, d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -sec-butyl Β 60 (a, b, c & d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -cyclohexyl Β61 (a, b, c & d) (A, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -iso-propoxy (a, b, c and d) (A, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -ocf3,56 (a, b, c and d) -2- ( 3-CHF 2 -pyridyl) -Cl (a, b, c and d) -2- (3-CHF 2 -pyridyl) -Br -67 (a, b, c & d) pyridyl) -I -68 (a, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -n-butyl Β69 (a, b, c & d) -2- (3- (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -tert-butyldimethylsilyl- (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -sec-butyl Β74 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -iso- a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -cyclohexyl 112 Β 75 (a, b, c and d p) d) -2- (3-hydroxypyridyl) -tert-butoxy Β 76 (a, b, c, d) -2- (3-hydroxypyridyl) -iso-propoxy Β 77 (a, b, c and d) -2- (3-hydroxypyridyl) 3-hydroxypyridyl) -ocf 3 79 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -Cl 80 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -Br 81 a, b, c and d) -2- (3-hydroxypyridyl) -n-butyl Β83 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hydroxypyridyl) (a, b, c and d) -2- (3-hydroxypyridyl) -iso-propyl Β85 (a, b, c and d) (A, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) -iso-butyl Β 87 (a, b, c &d; (a, b, c, d) -2- (3-nitropyridyl) -cyclohexyl Β88 (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) -tert- butoxy Β 90 (a, b, c & d) -2- (3-nitropyridyl) -iso-propoxy Β 91 (a, b, c & d) -2- (3-nitropyridyl) , d) -2- (3-nitropyridyl) -Cl -94 (a, b, c and d) -2 (3-nitropyridyl) - (3 -propionyl) -Br-95 (a, b, c, &lt; / RTI &gt; d) -2- (3-nitropyridyl) -n-butyl Β 97 (a, b, c and d) -2- ( 3-nitropyridyl) -n-propyl Β 99 (a, b, c & d) -2- (3-nitropyridyl) -iso-propyl Β 99 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -sec-butyldiphenylsulfonate (a, b, c &amp; d) -2- (3-cyanopyridyl) -tert -butoxy B104 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -cyclohexyl B103 (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -iso-propoxy B105 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -Cl B108 (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -Br B109 (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -I B110 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cyanopyridyl) b, c &amp; d) -2- (3-cyanopyridyl) -n-propyl B112 (a, b, c & d) d) -2- (3- bromopyridyl) -tert-butyl B114 (a, b, c &amp; d) -2- (3-bromopyridyl) -sec-butyl B116 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) - (3-bromopyridyl) -cyclohexyl B117 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -tert-butoxy B118 (a, b, c & (a, b, c & d) -2- (3-bromopyridyl) -ocf3 B121 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -Br B123 (a, b, c &d; (A, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -n-butyl 114-125 (a, b, c & bromopyridyl) -n-propyl Β126 (a, b, c & d) -2- (3-bromopyridyl) -iso-propyl Β127 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -tert (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -sec-butyl Β 130 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -iso- a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) -cyclohexyl Β131 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -tert-butoxy Β132 (a, b, c &amp; (d) -2- (3-iodopyridyl) -iso-propoxy ³133 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopyridyl) -ocf-3,35 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) iodopyridyl) -Cl136 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) -Br137 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -n-butyl Β 139 (a, b, c & d) (a, b, c, d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -tert-butyl Β 142 (a, b, c and d) 4- (5-chloropyrimidinyl) -iso-butyl Β143 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -sec -butyl Β144 (a, b, c & d) chloropyrimidinyl) -cyclohexyl Β145 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -tert-butoxy Β 146 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) propoxy Β147 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) cf3 Β148 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -ocf 3 Β 149 (a, b, c &amp; d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -Cl 115 Β 150 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -Br151 (a , b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -I 152 (a, b, c, d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -n-butyl Β153 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) - (5-chloropyrimidinyl) -iso-propyl Β155 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -tert -butyl Β156 (a, b, c & methylpyrimidinyl) -iso-butyl Β157 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -sec -butyl Β158 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -cyclohexyl (A, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -iso-propoxy Β 161 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -tert-butoxy Β 160 b, c and d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -ocf 3 -163 (a, b, c and d) -4- (5-methylpyrimidinyl) 4- (5-methylpyrimidinyl) -Br166 (a, b, c and d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -Cl -166 (a, b, c & d) (A, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -n-propyl Β 168 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -n- , b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -iso-propyl Β169 (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -tert-butyl Β 170 (a, b, c, d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -sec-butyl γ171 (a, b, c and d) -4 (5-fluoropyrimidinyl) - (5-fluoropyrimidinyl) -tert-butoxy Β174 (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -cyclohexyl Β173 (a, b, c & (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -oc o-propoxy 116 Β 175 (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) (A, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -Br -179 (a, b, c &amp; (d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -n-butyl Β181 (a, b, c and d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) (5-fluoropyrimidinyl) -iso-propyl Β183 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrimidinyl) -n-propyl Β182 (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) ) -tert-butyl Β184 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -iso-butyl Β185 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -sec- butyl η 186 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -cyclohexyl Β187 (a, b, c &amp; d) -2- (3-chloropyrazinyl) -iso-propoxy Β188 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -iso-propoxy - (3-chloropyrazinyl) -Î ±, β191 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -Cl Β192 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -Br 193 (a, b, c & d) (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -n-propyl Β196 (a, b, c &d; 2- (3-chloropyrazinyl) -iso-propyl Β197 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) -tert -butyl Β198 (a, b, c & d) (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) -iso-butyl Β199 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) -iso-propoxy Β203 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) -tert-butoxy a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) -C3-204 (a, b, c & d) -2- ( 3-methylpyrazinyl) -ocf 3 Β 205 (a, b, c &amp; d) -2- (3-methylpyrazinyl) -Br -207 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) methylpyrazinyl) -I -208 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) -n-butyl Β209 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) -n-propyl (A, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -tert-butyl Β212 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) -iso- b, c &amp; d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -iso-butyl Β213 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -sec- (d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -tert-butoxy Β216 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) (3-fluoropyrazinyl) -iso-propoxy] -217 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -cis-β218 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) - (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -Br222 (a, b, c) d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -I Β 222 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazol- zinyl) -n-butyl ³ 223 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -n-propyl Β 224 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -iso-propyl 118

Β225 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butilo Β226 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo Β227 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -sec-butilo Β228 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclohexilo Β229 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butoxi Β230 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propoxi Β231 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -cf3 Β232 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ocf3 Β233 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl Β234 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Br Β235 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -I Β236 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo Β237 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo Β238 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propilo Β239 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butilo Β240 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-butilo Β241 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo Β242 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclohexilo Β243 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butoxi Β244 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propoxi Β245 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -cf3 Β246 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ocf3 Β247 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl Β248 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Br Β249 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -I 119 Β250 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-butilo Β251 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo Β252 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propilo Β253 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butilo Β254 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-butilo Β255 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -sec-butilo Β256 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ciclohexilo Β257 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butoxi Β258 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propoxi Β259 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -cf3 Β260 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ocf3 Β261 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Cl Β262 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Br Β263 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -I Β264 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-butilo Β265 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-propilo Β266 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propilo Β267 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butilo Β268 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo Β269 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo Β270 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ciclohexilo Β271 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butoxi Β272 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -is o-propoxi Β273 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -cf3 Β274 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ocf3 120 Β275 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Cl Β276 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Br Β277 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -I Β278 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-butilo Β279 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-propilo Β280 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propilo Β281 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butilo Β282 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo Β283 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -sec-butilo Β284 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclohexilo Β285 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butoxi Β286 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propoxi Β287 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -cf3 Β288 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ocf3 Β289 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Cl Β290 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br Β291 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -I Β292 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo Β293 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo Β294 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propilo Β295 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butilo Β296 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-butilo Β297 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -sec-butilo Β298 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ciclohexilo Β299 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butoxi 121 B300 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propoxi B301 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -CF3 B302 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -OCF3 B303 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Cl B304 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Br B305 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -I B306 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-butilo B307 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-propilo B308 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propilo &quot;a&quot; significa que R3 é-H. &quot;b&quot; significa que R3 é -CH3 e que o Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina é racêmico. &quot;c&quot; significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R) . &quot;d&quot; significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S) . Tabela 3(A, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -iso-butyl Β 227 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -tert- b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -sec-butyl Β 228 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -cyclohexyl Β229 (a, b, c & d ) -3- (4-chloropyridazinyl) -iso-propoxy Β 231 (a, b, c and d) -3- (4-chloropyridazinyl) -tert-butoxy Β230 (a, b, c & d) (4-chloropyridazinyl) -Î ±, β3,3 (4-chloropyridazinyl) -Î ±, β234 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) (a, b, c and d) -3- (4-chloropyridazinyl) -Br235 (a, b, c and d) -3- (4-chloropyridazinyl) -I236 (a, b, c, e). d) -3- (4-chloropyridazinyl) -n-propyl Β 237 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) - (4-chloropyridazinyl) -iso-propyl Β239 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -tert -butyl Β240 (a, b, c & d) methylpyridazinyl) -iso-butyl Β 241 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazi nyl) -sec-butyl Β 242 (a, b, c &amp; d) -3- (4-methylpyridazinyl) -tert -butoxy Β 244 (a, b, c and d) -3- (4-methylpyridazinyl) 4-methylpyridazinyl) -iso-propoxy] -245 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -Î ±, 246 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) (A, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -Br244 (a, b, c &amp; d) d) -3- (4-methylpyridazinyl) -n-butyl Β 251 (a, b, c and d) -3- (4-methylpyridazinyl) - (4-methylpyridazinyl) -iso-propyl Β 252 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) fluoropyridazinyl) -tert-butyl Β 254 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -iso-butyl Β 255 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -sec (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -tert-butoxy Β 258 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -cyclohexyl Β 257 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -iso-propox i Β 259 (a, b, c &amp; d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -ocf-3,21 (a, b, c and d) -3- (4-fluoropyridazinyl) fluoropyridazinyl) -Cl 262 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -Br -263 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -n-butyl Β 265 (a, b, c & d) (a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -tert-butyl Β 268 (a, b, c &d; 5- (4-chlorothiadiazolyl) -iso-butyl Β 269 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -sec -butyl Β270 (a, b, c &d; chlorothiadiazolyl) -cyclohexyl Β 271 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -tert-butoxy Β 272 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) (a, b, c, and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -ocf3,120 β275 (a, b) , c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -Cl276 (a, b, c, d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -Br277 (a, b, c, d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -n-butyl Β 279 (a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) 4-chlorothiadiazolyl) -isopropyl Β 281 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -n-propyl Β280 (a, b, c & d) (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -sec-butyl Β 282 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) (A, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -tert-butoxy Β 286 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -cyclohexyl Β285 (a, b, d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -cis-288 (a, b, c and d) - (4-methylthiadiazolyl) -iso-propoxy Β 287 (a, b, c & d) 5- (4-methylthiadiazolyl) -oct-2- (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) (A, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -n-butyl Β293 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) , c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -n-propyl Β 294 (a, b, c &amp; d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -iso-propyl] -295 (a, b, c &amp; d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -iso-butyl Β 296 (a, b, c and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) - (4-fluorothiadiazolyl) -cyclohexyl Β299 (a, b, c and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -6- (4-fluorothiadiazolyl) -tert-butoxy B301 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -CF3 B302 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) (a, b, c and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -Cl B304 (a, b, c and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -OCF3 B303 (a, b, c &amp; d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -I B306 (a, b, c and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) (4-fluorothiadiazolyl) -n-butyl B307 (a, b, c &amp; d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -propyl &quot; &quot; means that R 3 is -H. &quot; b &quot; means that R 3 is -CH 3 and that the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound is racemic. &quot; c &quot; means that R 3 is -CH 3 and that the carbon atom to which R 3 is attached is in the (R) configuration. &quot; d &quot; means that R 3 is -CH 3 and the carbon atom to which R 3 is attached is in the (S) configuration. Table 3

(V) e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, onde:(V) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:

Composto Ari R.8a Cl (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropiridilo) -terc-butilo 122 C2 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropiridilo) -iso-butilo C3 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -sec-butilo C4 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropiridilo) -ciclohexilo C5 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butoxi C6 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propoxi C7 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropiridilo) -cf3 C8 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -ocf3 C9 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -Cl CIO (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -Br Cll (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -I C12 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -n-butilo C13 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo C14 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propilo C15 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butilo C16 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropiridilo) -iso-butilo C17 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -sec-butilo C18 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -ciclohexilo C19 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropiridilo) -terc-butoxi C20 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropiridilo) -iso-propoxi C21 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -cf3 C22 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -ocf3 C23 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -Cl C24 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -Br C25 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -I C26 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-butilo 123 C27 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropiridilo) -n-propilo C28 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propilo C29 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butilo C30 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo C31 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -sec-butilo C32 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -ciclohexilo C33 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butoxi C34 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propoxi C35 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -cf3 C36 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -ocf3 C37 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -Cl C38 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -Br C39 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -I C40 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo C41 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo C42 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propilo C43 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -terc-butilo C44 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-butilo C45 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -sec-butilo C46 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -ciclohexilo C47 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -terc-butoxi C48 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propoxi C49 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -cf3 C50 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -ocf3 C51 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -Cl 124 C52 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -Br C53 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -I C54 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-butilo C55 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo C56 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propilo C57 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butilo C58 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-butilo C59 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -sec-butilo C60 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ciclohexilo C61 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butoxi C62 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propoxi C63 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -cf3 C64 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ocf3 C65 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Cl C66 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Br C67 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -I C68 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-butilo C69 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-propilo C70 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propilo C71 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butilo C72 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-butilo C73 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -sec-butilo C74 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -ciclohexilo C75 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butoxi C76 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -is o-propoxi 125 C77 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) co h 0 1 C78 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -ocf3 C79 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Cl C80 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Br C81 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -I C82 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -n-butilo C83 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -n-propilo C84 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-propilo C85 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butilo C86 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo C87 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -sec-butilo C88 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -ciclohexilo C89 (a, b, c &amp; d) -2- (3-nitropiridilo) -terc-butoxi C90 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propoxi C91 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -cf3 C92 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -ocf3 C93 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -Cl C94 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -Br C95 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -I C96 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -n-butilo C97 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo C98 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propilo C99 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butilo C100 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cianopiridilo) -iso-butilo C101 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -sec-butilo 126 C102 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -ciclohexilo C103 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cianopiridilo) -terc-butoxi C104 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propoxi C105 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -cf3 C106 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -ocf3 C107 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -Cl C108 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -Br C109 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cianopiridilo) -I C110 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -n-butilo cm (a, b, c &amp; d) -2- (3-cianopiridilo) -n-propilo C112 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propilo C113 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butilo C114 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo C115 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -sec-butilo C116 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -ciclohexilo C117 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butoxi C118 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propoxi C119 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -cf3 C120 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -ocf3 C121 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -Cl C122 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -Br C123 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -I C124 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo C125 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo C126 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propilo 127Compound Ari R.8a Cl (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -tert -butyl C2 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -iso (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) -cyclohexyl C5 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) -tert-butoxy C6 (a, b, c &amp; d) -2- (3-chloropyridyl) -iso-propoxy C7 (a, b, c &amp; (d) -2- (3-chloropyridyl) -ocf C9 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) chloropyridyl) -Cl C10 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) -BrCl (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) -n-propyl C14 (a, b, c) (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyridyl) -tert-butyl C16 (a, b, c and d) C18 (a, b, c, d) -2- (3-fluoropyridyl) -sec-butyl C18 (a, b, c & d) 3-fluoropyridyl) cyclohexyl C 19 ( a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropyridyl) -iso-propoxy C21 (a, b, c and d) -2 - (3-fluoropyridyl) -ocf 3 C 22 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyridyl) -Cl C24 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyridyl) -I-C26 (a, b, c, d) -2- (3-fluoropyridyl) (d) -2- (3-fluoropyridyl) -n-butyl C28 (a, b, c & d) (A, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) -tert-butyl C30 (a, b, c and d) -2- ( 3-methylpyridyl) -iso-butyl C 32 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -iso-propoxy C35 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) -tert -butoxy a, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) -cf3 C36 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) ) -2- (3-methylpyridyl) (A, b, c &amp; d) -2- (3-methylpyridyl) -I C40 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) methylpyridyl) -n-butyl C41 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -n-propyl C42 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -iso (a, b, c & d) -2- (3-CF3-pyridyl) -iso-C4- (a, b, c & d) -2- (3-CF3-pyridyl) (a, b, c, and d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) -cyclohexyl C 45 (a, b, c & d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) C47 (a, b, c and d) -2- (3-CF3-pyridyl) -tert-butoxy C48 (a, b, c & d) (A, b, c and d) -2- (3-CF3-pyridyl) -OCF3 (a, b, c and d) -2- (3-CF3-pyridyl) b, c and d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) -Br C53 (a, b and c) (a, b, c, d) -2- (3-CF3-pyridyl) -n-butyl C55 (a, b, c, e) d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) -iso-propyl C 56 (a, b, c &d); d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -tert-butyl C58 (a, b, c &d; d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -cyclohexyl C60 (a, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) (A, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -iso-propoxy C63 (a, b, c and d) (A, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -OCF3 (a, b, c and d) -2- ( 3-CHF2-pyridyl) -Cl C66 (a, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -Br C67 (a, b, c & d) pyridyl) -I-C68 (a, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -n-butyl C69 (a, b, c & (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -tert-butyl (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -sec -butyl C74 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -cyclohexyl C75 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypi C1-6 alkoxycarbonyl) -tert-butoxy C76 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hydroxypyridyl) -iso-propoxy (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -2- (3-hydroxypyridyl) -Cl (a, b, c and d) -2- (3-hydroxypyridyl) -Br C81 (a, b, c and d) -2- (3-hydroxypyridyl) -I-C82 (a, b, c & b, c &amp; d) -2- (3-hydroxypyridyl) -n-propyl C84 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hydroxypyridyl) (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) -iso-butyl C87 (a, b, c, d) C 88 (a, b, c & d) -2- (3-nitropyridyl) -cyclohexyl C 88 (a, b, c & d) -2- (3-nitropyridyl ) -tert-butoxy C90 (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) -iso-propoxy C91 (a, b, c, and d) -2- (3-nitropyridyl) (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) -Cl-C94 (a, b, c, d) d) -2- (3-nitropyr idyl) -Br C95 (a, b, c &amp; d) -2- (3-nitropyridyl) -n-butyl C97 (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) 3-nitropyridyl) -n-propyl C99 (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) C101 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -sec-butyl C101 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) C103 (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -tert-butoxy C104 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -cyclohexyl C103 (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -cf3 C106 (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -Cl-C108 (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) (A, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -n-butyl cm-1 (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -iso-propyl C113 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cyanopyridyl) d) -2- (3-bromopyrimidin- diyl) -tert-butyl C114 (a, b, c &amp; d) -2- (3-bromopyridyl) -sec-butyl C116 (a, b, c and d) -2 (A, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -tert -butoxy C117 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) (a, b, c, and d) -2- (3-bromopyridyl) -ocf 3 C 12 1 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -Br C123 (a, b, c & d) - 2- (3-bromopyridyl) -I-C124 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) ) -n-propyl C126 (a, b, c & d) -2- (3-bromopyridyl) -iso-propyl 127

C127 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -terc-butilo C128 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-butilo C129 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -sec-butilo C130 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -ciclohexilo C131 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -terc-butoxi C132 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-propoxi C133 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -cf3 C134 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -ocf3 C135 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -Cl C136 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -Br C137 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -I C138 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -n-butilo C139 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -n-propilo C140 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-propilo C141 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butilo C142 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo C143 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -sec-butilo C144 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclohexilo C145 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butoxi C146 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propoxi C147 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -cf3 C148 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ocf3 C149 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Cl C150 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Br C151 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -I 128 C152 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-butilo C153 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-propilo C154 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propilo C155 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butilo C156 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo C157 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo C158 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclohexilo C159 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butoxi C160 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propoxi C161 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 C162 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ocf3 C163 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl C164 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Br C165 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -I C166 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo C167 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-propilo C168 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propilo C169 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butilo C170 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-butilo C171 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -sec-butilo C172 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ciclohexilo C173 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butoxi C174 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -is o-propoxi C175 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -cf3 C176 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ocf3 129 C177 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Cl C178 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Br C179 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -I C180 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-butilo C181 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-propilo C182 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propilo C183 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butilo C184 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-butilo C185 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -sec-butilo C186 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -ciclohexilo C187 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butoxi C188 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propoxi C189 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -cf3 C190 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -ocf3 C191 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -Cl C192 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -Br C193 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -I C194 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-butilo C195 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-propilo C196 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propilo C197 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butilo C198 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-butilo C199 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo C200 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -ciclohexilo C201 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butoxi 130 C202 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propoxi C203 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -cf3 C204 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -ocf3 C205 (a, b, c &amp; d) -2- (3-metilpirazinilo) -Cl C206 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -Br C207 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -I C208 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-butilo C209 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-propilo C210 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propilo C211 (a, b, c &amp; d) -2-(3 — fluoropirazinilo) -terc-butilo C212 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-butilo C213 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -sec-butilo C214 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ciclohexilo C215 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butoxi C216 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propoxi C217 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -cf3 C218 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropirazinilo) -ocf3 C219 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Cl C220 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Br C221 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -I C222 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-butilo C223 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-propilo C224 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propilo C225 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butilo C226 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo 131 C227 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -sec-butilo C228 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclohexilo C229 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butoxi C230 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propoxi C231 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -cf3 C232 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ocf3 C233 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl C234 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Br C235 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -I C236 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo C237 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo C238 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propilo C239 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butilo C240 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-butilo C241 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo C242 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclohexilo C243 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butoxi C244 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propoxi C245 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -cf3 C246 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ocf3 C247 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl C248 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Br C249 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -I C250 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-butilo C251 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo 132 C252 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propilo C253 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butilo C254 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-butilo C255 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -sec-butilo C256 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ciclohexilo C257 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butoxi C258 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propoxi C259 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -cf3 C260 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ocf3 C261 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Cl C262 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Br C263 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -I C264 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-butilo C265 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-propilo C266 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propilo C267 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butilo C268 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo C269 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo C270 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ciclohexilo C271 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butoxi C272 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propoxi C273 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -cf3 C274 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ocf3 C275 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Cl C276 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Br 133 C277 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -I C278 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-butilo C279 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-propilo C280 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propilo C281 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butilo C282 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo C283 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -sec-butilo C284 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclohexilo C285 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butoxi C286 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propoxi C287 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -cf3 C288 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ocf3 C289 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Cl C290 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br C291 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -I C292 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo C293 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo C294 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propilo C295 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butilo C296 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-butilo C297 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -sec-butilo C298 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ciclohexilo C299 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butoxi C300 (a, b, c &amp; d) -5-(4-fmorotiadiazolilo) -is o-propoxi C301 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -cf3 134 C302 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ocf3 C303 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Cl C304 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Br C305 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -I C306 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-butilo C307 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-propilo C308 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propilo \\ a&quot; significa que R3 é- -H. \\ b&quot; significa que R3 é -CH3 e que o Composto de Nitro (ciano )vinilpiperazina é racêmico. \\ c&quot; significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R). w d&quot; significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).C127 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) -iso -butyl C129 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) -sec-butyl C130 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -cyclohexyl C131 (a, b, c & d ) - (3-iodopyridyl) -iso-propoxy C133 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) (3-iodopyridyl) -Î ±, β-d3 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) -Br C137 (a, b, c &d; d) -2- (3-iodopyridyl) -n-propyl C 40 (a, b, c &d; -2) - (3-iodopyridyl) -iso-propyl C141 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -tert -butyl C142 (a, b, c & chloropyrimidinyl) -iso-butyl C143 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -sec-butyl C144 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -cyclohexyl C145 ( a, b, c &amp; d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -iso-propoxy C147 (a, b, c and d) -4- (5-chloropyrimidinyl) - (5-chloropyrimidinyl) -ocf C148 (a, b, c and d) -4- (5-chloropyrimidinyl) C1-5 (a, b, c, d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -Br C151 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -I 128 C152 (a, b, c d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -n-propyl C154 (a, b, c and d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -4- (5-chloropyrimidinyl) -iso-propyl C155 (a, b, c and d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -tert -butyl C156 (a, b, c and d) 5-methylpyrimidinyl) -iso-butyl C157 (a, b, c and d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -sec- (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -iso-propoxy C169 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -tert-butoxy a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -C3 -C162 (a, b, c & d ) -4- (5-methylpyrimidinyl) -OCF3 (a, b, c, d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -Br C165 (a, b, c and d) -4- (5-methylpyrimidinyl) methylpyrimidinyl) -I-C166 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -n-butyl C167 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) C168 (a, b, c and d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -tert -butyl C70 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) b, c &d; -4- (5-fluoropyrimidinyl) -sub-butyl C172 (a, b, c & d) (d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -tert-butoxy C174 (a, b, c and d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) (5-fluoropyrimidinyl) -cis-1-o-propoxy (a, b, c and d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -Br C179 (a, b) , c) and d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -1 H-C80 (a, b, c, and d) -4- (5-fluoropyrimidin- dinyl) -n-butyl C181 (a, b, c &amp; d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -iso-propyl C183 (a, b, c and d) -2 (A, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -iso -butyl C184 (a, b, c & d) chloropyrazinyl) -sec-butyl C186 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -cyclohexyl C187 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -tert-butoxy C188 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -CF3 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -iso-propoxy (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -Cl-C192 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) (3-chloropyrazinyl) -Br C193 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -I C194 (a, b, c, and d) -2- (3-chloropyrazinyl) (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -iso-propyl C195 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -n- d) -2- (3-methylpyrazinyl) -tert -butyl C198 (a, b, c & d) pyrazinyl) -iso-butyl C 199 (a, b, c &amp; d) -2- (3-methylpyrazinyl) -cyclohexyl C20 (a, b, c, and d) -2- ( 3-methylpyrazinyl) -iso-propoxy (a, b, c, and d) -2- (3-methylpyrazinyl) -tert-butoxy 130 C202 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) ) (a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) -Cl2 C20 (a, b) , d) -2- (3-methylpyrazinyl) -Br C207 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) (A, b, c, and d) -2- (3-methylpyrazinyl) -n-propyl C210 (a, b, c and d) methylpyrazinyl) -iso-propyl C211 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -tert-butyl C212 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -iso (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -cyclohexyl (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -sec- b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -tert-butoxy C216 (a, b, c & d) -2- (3-fluoro- ropyrazinyl) -iso-propoxy (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -ocf C219 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) fluoropyrazinyl) -Cl C220 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -Br C221 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -n-butyl C223 (a, b, c & d) (a, b, c and d) -3- (4-chloropyridazinyl) -tert-butyl C226 (a, b, c and d) (A, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -sec-butyl C228 (a, b, c, d) -3- ( 4-chloropyridazinyl) -cyclohexyl C229 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -tert -butoxy C230 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -iso (a, b, c and d) -3- (4-chloropyridazinyl) -OCF3 (a, b, c and d) -3- (4-chloropyridazinyl) c) and d) -3- (4-chloropyridazinyl) -Cl234 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyr dazinyl) -Br C235 (a, b, c &amp; d) -3- (4-chloropyridazinyl) -n-butyl C 237 (a, b, c and d) -3- (4-chloropyridazinyl) 4-chloropyridazinyl) -n-propyl C238 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -iso-propyl C239 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -sec -butyl C241 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) C242 (a, b, c and d) -3- (4-methylpyridazinyl) -tert-butoxy C244 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -cyclohexyl (a, b, c and d) -3- (4-methylpyridazinyl) -cis-C246 (a, b, c &d; D) -3- (4-methylpyridazinyl) -Cl-C248 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) C249 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -n-butyl C259 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) (c, d) -3- (4-methylpyridazinyl) -n-propyl C252 (a, b, c & d) methylpyridazinyl) -iso-propyl C253 (a, b, c &amp; d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -iso-butyl C 254 (a, b, c and d) -3- (4-fluoropyridazinyl) (A, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -cyclohexyl C257 (a, b, c & d) -tert-butoxy C258 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -iso-propoxy C259 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) a, b, c and d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -ocf 3 C 261 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) ) -3- (4-fluoropyridazinyl) -B-C264 (a, b, c and d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -Br C263 (a, b, c & d) ) -n-butyl C265 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -n-propyl C266 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) propyl C267 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -tert -butyl C268 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -iso- , b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -sec -butyl C270 (a, b, c &amp;; d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -tert -butoxy C272 (a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) 4-chlorothiadiazolyl) -iso-propoxy (a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -β-C274 (a, b, c, and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) C275 (a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -Br 133 C277 (a, b, c) d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -n-butyl C279 (a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -I C278 (a, b, c & - (4-chlorothiadiazolyl) -iso-propyl C 281 (a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) methylthiadiazolyl) -tert -butyl C282 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -iso -butyl C283 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -sec (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -tert-butoxy C284 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -cyclohexyl C285 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -iso-propoxy C287 (a, b, c &amp; d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -ocf C289 (a, b, c and d) -5- (4-methylthiadiazolyl) methylthiadiazolyl) -Cl C290 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -Br C291 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -n-butyl C293 (a, b, c & d) (d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -iso-propyl C295 (a, b, c and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -tert -butyl C296 (a, b, c &d; C297 (a, b, c, and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -sec-butyl C298 (a, b, c) (a, b, c and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -tert-butoxy C300 (a, b, c, and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -ocf3 C303 (a, b) and C301 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) , c) and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -Cl C304 (a, b, c and d) -5- (4-fluoroethyl) adiazolyl) -Br C305 (a, b, c &amp; d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -n-butyl C307 (a, b, c and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) 4-fluorothiadiazolyl) -n-propyl C308 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -iso-propyl; means that R 3 is -H. \\ b &quot; means that R 3 is -CH 3 and that the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound is racemic. \\ c &quot; means that R 3 is -CH 3 and that the carbon atom to which R 3 is attached is in the (R) configuration. w d &quot; means that R 3 is -CH 3 and the carbon atom to which R 3 is attached is in the (S) configuration.

Tabela 4Table 4

(VI) e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, onde:(VI) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:

Composto Ari R-8a Dl (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butilo 135 D2 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-butilo D3 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropiridilo) -sec-butilo D4 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -ciclohexilo D5 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butoxi D6 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propoxi D7 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -cf3 D8 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -ocf3 D9 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -Cl D10 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -Br Dll (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -I D12 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -n-butilo D13 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo D14 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propilo D15 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butilo D16 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-butilo D17 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -sec-butilo D18 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropiridilo) -ciclohexilo D19 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butoxi D20 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propoxi D21 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -cf3 D22 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -ocf3 D23 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -Cl D24 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -Br D25 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -I D26 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-butilo 136 D27 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-propilo D28 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propilo D29 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butilo D30 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo D31 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -sec-butilo D32 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -ciclohexilo D33 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butoxi D34 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propoxi D35 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -cf3 D36 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -ocf3 D37 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -Cl D38 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -Br D39 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -I D40 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo D41 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo D42 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propilo D43 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -terc-butilo D44 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -iso-butilo D45 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -sec-butilo D46 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -ciclohexilo D47 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -terc-butoxi D48 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propoxi D49 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -cf3 D50 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -ocf3 D51 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -Cl 137 D52 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -Br D53 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -I D54 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-butilo D55 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo D56 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propilo D57 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butilo D58 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-butilo D59 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -sec-butilo D60 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ciclohexilo D61 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butoxi D62 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propoxi D63 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -cf3 D64 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ocf3 D65 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Cl D66 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Br D67 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -I D68 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-butilo D69 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-propilo D70 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propilo D71 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butilo D72 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-butilo D73 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -sec-butilo D74 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -ciclohexilo D75 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butoxi D76 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -is o-propoxi 138 D77 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) co h 0 1 D78 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -ocf3 D79 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Cl D80 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Br D81 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -I D82 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -n-butilo D83 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -n-propilo D84 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -iso-propilo D85 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butilo D86 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo D87 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -sec-butilo D88 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -ciclohexilo D89 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butoxi D90 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propoxi D91 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -cf3 D92 (a, b, c &amp; d) -2- (3-nitropiridilo) -ocf3 D93 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -Cl D94 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -Br D95 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -I D96 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -n-butilo D97 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo D98 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propilo D99 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butilo D100 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-butilo D101 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -sec-butilo 139 D102 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -ciclohexilo D103 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cianopiridilo) -terc-butoxi D104 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propoxi D105 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -cf3 D106 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -ocf3 D107 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -Cl D108 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -Br D109 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -I DUO (a, b, c £ d) -2-(3-cianopiridilo) -n-butilo Dill (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -n-propilo D112 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propilo D113 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butilo D114 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo D115 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -sec-butilo D116 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -ciclohexilo D117 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butoxi D118 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propoxi D119 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -cf3 D120 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -ocf3 D121 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -Cl D122 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -Br D123 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -I D124 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo D125 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo D126 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propilo 140Compound Ari R-8a Dl (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -tert -butyl D2 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -iso (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -cyclohexyl D5 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -sec- b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) -iso-propoxy D7 (a, b, c &amp; d) -2- (3-chloropyridyl) -tert- (d) -2- (3-chloropyridyl) -ocf3 D9 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) chloropyridyl) -Cl D10 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) -Br Dll (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -n-propyl D14 (a, b, c) (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyridyl) -tert-butyl D16 (a, b, c & d) D- (a, b, c, d) -2- (3-fluoropyridyl) -sub-butyl D17 (a, b, c & d) 3-fluoropyridyl) cyclohexyl D 19 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropyridyl) -iso-propoxy D 21 (a, b, c and d) -2 - (3-fluoropyridyl) -ocf 3 D 22 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyridyl) -Cl D24 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyridyl) -I D26 (a, b, c &amp; (d, 2a, 2a, 3a), 3-fluoropyridyl) -n-butyl ester D 28 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyridyl) -iso-propyl D29 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -tert -butyl D30 (a, b, c &d; 3-methylpyridyl) -iso-butyl D31 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -sec -butyl D 32 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -iso-propoxy-D 35 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -tert-butoxy a, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) -Î ± D-3 (a, b, c & d) ) -2- (3-methylpyridyl) -C l D38 (a, b, c &amp; d) -2- (3-methylpyridyl) -I D40 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) methylpyridyl) -n-butyl D41 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -n-propyl D42 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -iso -propyl D43 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-pyridyl) -tert-butyl D44 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-pyridyl) -iso (a, b, c & d) -2- (3-CF3-pyridyl) -cyclohexyl D46 (a, b, c & d) D47 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-pyridyl) -tert-butoxy D48 (a, b, c & d) D49 (a, b, c and d) -2- (3-CF3-pyridyl) -ocf3 D51 (a, b, c and d) -2- (3-CF3-pyridyl) b, c & d) -2- (3-CF3-pyridyl) -Br D53 (a, b, c) (a, b, c & d) -2- (3-CF3-pyridyl) -n-butyl D55 (a, b, c, e) d) -2- (3-CF3-pyridyl) -n-propyl D56 (a, b, c and d) -2- (3-CF3-pyridyl) -iso-propyl D57 (a, b, c, d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -tert-butyl D58 (a, b, c &d; d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -cyclohexyl D61 (a, b, c and d) (A, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -iso-propoxy D63 (a, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -ocf3 D65 (a, b, c and d) -2- ( 3-CHF2-pyridyl) -Dr D66 (a, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) pyridyl) -I D68 (a, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -n-butyl D69 (a, b, c & d) -2- (3- (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -tert-butyl ester D70 (a, b, c & d) -2- (3-CHF2-pyridyl) D72 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -sec-butyl D74 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -cyclohexyl D75 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypi (R, R) -tert-butoxy D76 (a, b, c &amp; d) 2- (3-hydroxypyridyl) -is-propoxy D77 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -2- (3-hydroxypyridyl) -Cl D80 (a, b, c and d) -2- (3-hydroxypyridyl) -Br D81 (a, b, c and d) -2- (3-hydroxypyridyl) -I D82 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hydroxypyridyl) b, c &amp; d) -2- (3-hydroxypyridyl) -n-propyl D84 (a, b, c & d) (d, 2H, d) -2- (3-nitropyridyl) -iso-butyl D86 (a, b, c & d) D88 (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) -cyclohexyl D88 (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl ) -tert-butoxy D90 (a, b, c & d) -2- (3-nitropyridyl) -iso-propoxy D91 (a, b, c & d) -2- (3-nitropyridyl) (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) -D-D94 (a, b, c, d) d) -2- (3-nitr pyridyl) -Br D95 (a, b, c &amp; d) -2- (3-nitropyridyl) -n-butyl D97 (a, b, c and d) -2- ( 3-nitropyridyl) -n-propyl D 99 (a, b, c & d) -2- (3-nitropyridyl) -iso-propyl D 99 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) D101 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -sec -butyl D101 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) D103 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -tert-butoxy D104 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -cyclohexyl D103 (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -10β- (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -Cl D108 (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -Br D109 (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -I DUO (a, b, c, d) -2- (3-cyanopyridyl) (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -iso-propyl D113 (a, b, c, d) d) -2- (3-bromopyridyl) -tert-butyl D114 (a, b, c &amp; d) -2- (3-bromopyridyl) -sub-butyl D116 (a, b, c and d) -2 - (3-bromopyridyl) -cyclohexyl D117 (a, b, c & d) -2- (3-bromopyridyl) -tert-butoxy D118 (a, b, c & (a, b, c, and d) -2- (3-bromopyridyl) -ocf3 D121 (a, b and c) b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -Br D123 (a, b, c &d; 2- (3-bromopyridyl) -I-D124 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) ) -n-propyl D126 (a, b, c & d) -2- (3-bromopyridyl) -iso-propyl 140

D127 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -terc-butilo D128 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-butilo D129 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -sec-butilo D130 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -ciclohexilo D131 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -terc-butoxi D132 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-propoxi D133 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -cf3 D134 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -ocf3 D135 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -Cl D136 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -Br D137 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -I D138 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -n-butilo D139 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -n-propilo D140 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-propilo D141 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butilo D142 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo D143 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -sec-butilo D144 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclohexilo D145 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butoxi D146 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propoxi D147 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -cf3 D148 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ocf3 D149 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Cl D150 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Br D151 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -I 141 D152 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-butilo D153 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-propilo D154 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propilo D155 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butilo D156 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo D157 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo D158 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclohexilo D159 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butoxi D160 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propoxi D161 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 D162 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ocf3 D163 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl D164 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Br D165 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -I D166 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo D167 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-propilo D168 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propilo D169 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butilo D170 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-butilo D171 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -sec-butilo D172 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ciclohexilo D173 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butoxi D174 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -is o-propoxi D175 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -cf3 D176 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ocf3 142 D177 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Cl D178 (a, b, c &amp; d) 1 LO 1 1 -Br fluoropirimidinilo) D179 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -I D180 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-butilo D181 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-propilo D182 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propilo D183 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropirazinilo) -terc-butilo D184 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-butilo D185 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -sec-butilo D186 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -ciclohexilo D187 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butoxi D188 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propoxi D189 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -cf3 D190 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropirazinilo) -ocf3 D191 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -Cl D192 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -Br D193 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -I D194 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-butilo D195 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-propilo D196 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propilo D197 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butilo D198 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-butilo D199 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo D200 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -ciclohexilo 143 D201 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butoxi D202 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propoxi D203 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -cf3 D204 (a, b, c &amp; d) -2- (3-metilpirazinilo) -ocf3 D205 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -Cl D206 (a, b, c &amp; d) -2- (3-metilpirazinilo) -Br D207 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -I D208 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-butilo D209 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-propilo D210 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propilo D211 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butilo D212 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-butilo D213 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -sec-butilo D214 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ciclohexilo D215 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butoxi D216 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propoxi D217 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -cf3 D218 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ocf3 D219 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Cl D220 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Br D221 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -I D222 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-butilo D223 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-propilo D224 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propilo D225 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butilo 144 D226 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo D227 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -sec-butilo D228 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclohexilo D229 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butoxi D230 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propoxi D231 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -cf3 D232 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ocf3 D233 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl D234 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Br D235 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -I D236 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo D237 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo D238 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propilo D239 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butilo D240 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-butilo D241 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo D242 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclohexilo D243 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butoxi D244 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propoxi D245 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -cf3 D246 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ocf3 D247 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl D248 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Br D249 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -I D250 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-butilo 145 D251 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo D252 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propilo D253 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butilo D254 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-butilo D255 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -sec-butilo D256 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ciclohexilo D257 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butoxi D258 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propoxi D259 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -cf3 D260 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ocf3 D261 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Cl D262 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Br D263 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -I D264 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-butilo D265 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-propilo D266 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propilo D267 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butilo D268 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo D269 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo D270 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ciclohexilo D271 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butoxi D272 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propoxi D273 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -cf3 D274 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ocf3 D275 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Cl 146 D276 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Br D277 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -I D278 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-butilo D279 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-propilo D280 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propilo D281 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butilo D282 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo D283 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -sec-butilo D284 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclohexilo D285 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butoxi D286 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propoxi D287 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -cf3 D288 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ocf3 D289 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Cl D290 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br D291 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -I D292 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo D293 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo D294 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propilo D295 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butilo D296 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-butilo D297 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -sec-butilo D298 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ciclohexilo D299 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butoxi D300 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -is o-propoxi 147 D301 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) co h 0 1 D302 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ocf3 D303 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Cl D304 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Br D305 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -I D306 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-butilo D307 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-propilo D308 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propilo \\ a&quot; significa que R3 é- -H. \\ b&quot; significa que R3 é -CH3 e que o Composto de Nitro (ciano )vinilpiperazina é racêmico. \\ c&quot; significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R). w d&quot; significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).D127 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -iso-butyl D129 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -tert- b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) -cyclohexyl D 130 (a, b, c & d) ) -Diphenyl) -2- (3-iodopyridyl) -iso-propoxy D133 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) (3-iodopyridyl) -13β (a, b, c, and d) -2- (3-iodopyridyl) -D-D136 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) -I D138 (a, b, c, d) d) -2- (3-iodopyridyl) -n-propyl D-140 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) (A, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -tert-butyl D142 (a, b, c & chloropyrimidinyl) -iso-butyl D143 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -sec-butyl D144 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -cyclo hexyl D145 (a, b, c &amp; d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -iso-propoxy D147 (a, b, c and d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -iso-propoxy D146 (a, b, c & - (5-chloropyrimidinyl) -ocf 3 D 148 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -Cl D150 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -Br D151 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -I 141 D152 (a, b, c (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -n-propyl D154 (a, b, c & d) (A, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -iso-propyl D156 (a, b, c & d) 5-methylpyrimidinyl) -iso-butyl D157 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -sec -butyl D158 (a, b, c & (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -iso-propoxy D169 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -tert-butoxy a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -C3 D162 (a, b, c & d ) -4- (5-methylpyrimidinyl) -ocf3 D163 (a, b, c, d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -Br D165 (a, b, c and d) -4- (5-methylpyrimidinyl) methylpyrimidinyl) -I D166 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -n-butyl D167 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) D168 (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -tert-butyl D 170 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -sub-butyl D171 (a, b, c & d) (a, b, c and d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -tert -butoxy D174 (a, b, c and d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) (5-fluoropyrimidinyl) -cis-D-propanoic acid D175 (a, b, c and d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -cis D176 (a, b, c & (a, b, c & d) 1 LO-11-fluoropyrimidinyl) D179 (a, b, c d] -4- (5-fluoropyrimidinyl) -I D 180 (a, b, c & d) -4- (5 D-glucopyrimidinyl) -n-butyl D181 (a, b, c &amp; d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -iso-propyl D183 (a, b, c and d) -2 - (3-chloropyrazinyl) -iso-butyl D -184 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) chloropyrazinyl) -sec-butyl D186 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -cyclohexyl D187 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -tert-butoxy D188 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -Î ± D-190 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -iso-propoxy d) -2- (3-chloropyrazinyl) -D-D192 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) (3-chloropyrazinyl) -Br D193 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -I D194 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) (3-chloropyrazinyl) -iso-propyl D 196 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -n-propyl D196 (a, b, c & d) , b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) -tert -butyl D 198 (a, b, c & d) -2- (3- (a, b, c, &lt; RTI ID = 0.0 &gt; d) -2- (3-methylpyrazinyl) -cyclohexyl D 200 (a, b, c &d; -2- (3-methylpyrazinyl) (3-methylpyrazinyl) -iso-propoxy D203 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) -tert-butoxy D202 (a, b, c & d) ) -20 (a, b, c, and d) -2- (3-methylpyrazinyl) -D-D206 (a, b , d) -2- (3-methylpyrazinyl) -Br D207 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) - (3-methylpyrazinyl) -n-butyl D -209 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) methylpyrazinyl) -iso-propyl D211 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -tert-butyl D212 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -iso D214 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -cyclohexyl D214 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -sec- b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -tert-butoxy D216 (a, b, c & d) -2- (3-fluoro pyrazinyl) -iso-propoxy D217 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -OCF3 D219 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) fluoropyrazinyl) -D-D220 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -Br D221 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -n-butyl D223 (a, b, c & d) D225 (a, b, c and d) -3- (4-chloropyridazinyl) -tert-butyl D226 (a, b, c and d) D227 (a, b, c, d) -3- (4-chloropyridazinyl) -sub-butyl D227 (a, b, c & d) 4-chloropyridazinyl) -cyclohexyl D229 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -tert -butoxy D230 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -iso (a, b, c and d) -3- (4-chloropyridazinyl) -3-3- (4-chloropyridazinyl) -Î ± D232 (a, b, c & d) d) -3- (4-chloropyridazinyl) -Cl D234 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyr idazinyl) -Br D235 (a, b, c &amp; d) -3- (4-chloropyridazinyl) -n-butyl D 237 (a, b, c and d) -3- (4-chloropyridazinyl) 4-chloropyridazinyl) -iso-propyl D 239 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -3- (4-chloropyridazinyl) D240 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -sec-butyl D242 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -tert-butoxy D244 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -cyclohexyl D243 d) -3- (4-methylpyridazinyl) -cis-D246 (a, b, c and d) - (d) -3- (4-methylpyridazinyl) -iso-propoxy D245 (a, b, c & d) D) -3- (4-methylpyridazinyl) -D-D248 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -D-3- (4-methylpyridazinyl) D249 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -n-butyl D249 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -n-propyl D 252 (a, b, c & d) methylpyridazinyl) -iso-propyl D 253 (a, b, c &amp; d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -iso-butyl D 254 (a, b, c and d) -3- (4-fluoropyridazinyl) - (4-fluoropyridazinyl) -cyclohexyl D 257 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) (a, b, c, d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -β-D260 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -iso-propoxy a, b, c and d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -ocf 3 D 261 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) ) -3- (4-fluoropyridazinyl) -I D264 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -Br D263 (a, b, c & d) ) -n-butyl D266 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -iso- propyl D267 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -tert -butyl D268 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) , b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -sec-butyl D270 (a, b, c &amp;; d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -tert -butoxy D272 (a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -tert -butoxy D271 (a, b, c & 4-chlorothiadiazolyl) -iso-propoxy D273 (a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -Î ± D274 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) D275 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -Br D277 (a, b, c) d, and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -n-butyl D 279 (a, b, c &d; -5) (A, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -iso-propyl D 281 (a, b, c & d) methylthiadiazolyl) -tert-butyl D282 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -iso-butyl D283 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -sec (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -tert -butoxy D 286 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -cyclohexyl D 285 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -iso-propoxy D287 (a, b, c &amp; d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -ocf 3 D 289 (a, b, c and d) -5- (4-methylthiadiazolyl) methylthiadiazolyl) -Cl D290 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -Br D291 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -n-propyl D293 (a, b, c & d) (d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -iso-propyl D 296 (a, b, c & d) - D297 (a, b, c, d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -sub-butyl D 298 (a, b, c & d) (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -tert-butoxy D300 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -iso (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -ocf 3 D 303 (a) , b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -Cl D304 (a, b, c & d) -5- (4-lu rotiadiazolyl) -Br D305 (a, b, c &amp; d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -n-butyl D 307 (a, b, c &d; -5- (4-fluorothiadiazolyl) 4-fluorothiadiazolyl) -n-propyl D308 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -iso-propyl; means that R 3 is -H. \\ b &quot; means that R 3 is -CH 3 and that the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound is racemic. \\ c &quot; means that R 3 is -CH 3 and that the carbon atom to which R 3 is attached is in the (R) configuration. w d &quot; means that R 3 is -CH 3 and the carbon atom to which R 3 is attached is in the (S) configuration.

Tabela 5Table 5

(VII) e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, onde:(VII) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:

Composto Ari R-8a El (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butilo E2 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropiridilo) -iso-butilo 148 Ε3 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -sec-butilo Ε4 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropiridilo) -ciclohexilo Ε5 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butoxi Ε6 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propoxi Ε7 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -cf3 Ε8 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -ocf3 Ε9 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -Cl Ε10 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -Br Eli (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -I E12 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -n-butilo E13 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo E14 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propilo E15 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butilo E16 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-butilo E17 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -sec-butilo E18 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -ciclohexilo E19 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropiridilo) -terc-butoxi E20 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propoxi E21 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -cf3 E22 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -ocf3 E23 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -Cl E24 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -Br E25 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -I E26 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-butilo E27 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-propilo 149 Ε28 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propilo Ε29 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butilo Ε30 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo Ε31 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -sec-butilo Ε32 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -ciclohexilo Ε33 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butoxi Ε34 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propoxi Ε35 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -cf3 Ε36 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -ocf3 Ε37 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -Cl Ε38 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -Br Ε39 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -I Ε40 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo Ε41 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo Ε42 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propilo Ε43 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -terc-butilo Ε44 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-butilo Ε45 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -sec-butilo Ε46 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -ciclohexilo Ε47 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -terc-butoxi Ε48 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propoxi Ε49 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -cf3 Ε50 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -ocf3 Ε51 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -Cl Ε52 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -Br 150 Ε53 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -I Ε54 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-butilo Ε55 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo Ε56 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propilo Ε57 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butilo Ε58 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-butilo Ε59 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -sec-butilo Ε60 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ciclohexilo Ε61 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butoxi Ε62 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propoxi Ε63 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -cf3 Ε64 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ocf3 Ε65 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Cl Ε66 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Br Ε67 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -I Ε68 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-butilo Ε69 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-propilo Ε70 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propilo Ε71 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butilo Ε72 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-butilo Ε73 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -sec-butilo Ε74 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -ciclohexilo Ε75 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butoxi Ε76 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -is o-propoxi Ε77 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -cf3 151 Ε78 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -ocf3 Ε79 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Cl Ε80 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Br Ε81 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -I Ε82 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -n-butilo Ε83 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -n-propilo Ε84 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -iso-propilo Ε85 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butilo Ε86 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo Ε87 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -sec-butilo Ε88 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -ciclohexilo Ε89 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butoxi Ε90 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propoxi Ε91 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -cf3 Ε92 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -ocf3 Ε93 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -Cl Ε94 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -Br Ε95 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -I Ε96 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -n-butilo Ε97 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo Ε98 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propilo Ε99 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butilo Ε100 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-butilo E101 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -sec-butilo E102 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -ciclohexilo 152 Ε103 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butoxi Ε104 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cianopiridilo) -iso-propoxi Ε105 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -cf3 Ε106 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -ocf3 Ε107 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -Cl Ε108 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -Br Ε109 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -I EllO (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -n-butilo Elll (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -n-propilo E112 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propilo E113 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butilo E114 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo E115 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -sec-butilo E116 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -ciclohexilo E117 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butoxi E118 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propoxi E119 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -cf3 E120 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -ocf3 E121 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -Cl E122 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -Br E123 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -I E124 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo E125 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo E126 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propilo E127 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -terc-butilo 153 Ε128 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-butilo Ε129 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -sec-butilo Ε130 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -ciclohexilo Ε131 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -terc-butoxi Ε132 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-propoxi Ε133 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -cf3 Ε134 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -ocf3 Ε135 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -Cl Ε136 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -Br Ε137 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -I Ε138 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -n-butilo Ε139 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -n-propilo Ε140 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-propilo Ε141 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butilo Ε142 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo Ε143 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -sec-butilo Ε144 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclohexilo Ε145 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butoxi Ε146 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propoxi Ε147 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -cf3 Ε148 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ocf3 Ε149 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Cl Ε150 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Br Ε151 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -I Ε152 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-butilo 154 Ε153 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-propilo Ε154 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propilo Ε155 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butilo Ε156 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo Ε157 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo Ε158 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclohexilo Ε159 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butoxi Ε160 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propoxi Ε161 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 Ε162 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ocf3 Ε163 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl Ε164 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Br Ε165 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -I Ε166 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo Ε167 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-propilo Ε168 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propilo Ε169 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butilo Ε170 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-butilo Ε171 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -sec-butilo Ε172 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ciclohexilo Ε173 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butoxi Ε174 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propoxi Ε175 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -cf3 Ε176 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ocf3 Ε177 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Cl 155 Ε178 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Br Ε179 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -I Ε180 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-butilo Ε181 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-propilo Ε182 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propilo Ε183 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butilo Ε184 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-butilo Ε185 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -sec-butilo Ε186 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -ciclohexilo Ε187 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butoxi Ε188 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propoxi Ε189 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -cf3 Ε190 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropirazinilo) -ocf3 Ε191 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -Cl Ε192 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -Br Ε193 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -I Ε194 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-butilo Ε195 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-propilo Ε196 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propilo Ε197 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butilo Ε198 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-butilo Ε199 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo Ε200 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -ciclohexilo Ε201 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butoxi Ε202 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -is o-propoxi 156 Ε203 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) co h 0 1 Ε204 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -ocf3 Ε205 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -Cl Ε206 (a, b, c &amp; d) -2- (3-metilpirazinilo) -Br Ε207 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -I Ε208 (a, b, c &amp; d) -2- (3-metilpirazinilo) -n-butilo Ε209 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-propilo Ε210 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propilo Ε211 (a, b, c &amp; d) -2- (3 — fluoropirazinilo) -terc-butilo Ε212 (a, b, c &amp; d) -2- (3 — fluoropirazinilo) -iso-butilo Ε213 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -sec-butilo Ε214 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ciclohexilo Ε215 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butoxi Ε216 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propoxi Ε217 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -cf3 Ε218 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ocf3 Ε219 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Cl Ε220 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Br Ε221 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -I Ε222 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-butilo Ε223 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-propilo Ε224 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propilo Ε225 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butilo Ε226 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo Ε227 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -sec-butilo 157 Ε228 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclohexilo Ε229 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butoxi Ε230 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propoxi Ε231 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -cf3 Ε232 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ocf3 Ε233 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl Ε234 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Br Ε235 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -I Ε236 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo Ε237 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo Ε238 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propilo Ε239 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butilo Ε240 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-butilo Ε241 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo Ε242 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclohexilo Ε243 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butoxi Ε244 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propoxi Ε245 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -cf3 Ε246 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ocf3 Ε247 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl Ε248 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Br Ε249 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -I Ε250 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-butilo Ε251 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo Ε252 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propilo 158Compound Ari R-8a (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -tert-butyl E2 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -cyclohexyl Î ± 5 (a, b, c & d) b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) -tert-butoxy-E6 (a, b, c & d) (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) -ocf-3 (E) -2- (3-chloropyridyl) chloropyridyl) -Cl (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) -Br Eli (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) -n-propyl E14 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyridyl) -tert-butyl E16 (a, b, c & d) (A, b, c and d) -2- (3-fluoropyridyl) -sub-butyl E18 (a, b, c & d) -2- ( 3-fluoropyridyl) -cyclohexyl E19 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropyridyl) -iso-propoxy E21 (a, b, c and d) -2 - (3-fluoropyridyl) -ocf E23 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyridyl) -Cl E24 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyridyl) -I E26 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropyridyl) (d) -2- (3-fluoropyridyl) -n-butyl E27 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyridyl) (A, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -tert-butyl Ε29 (a, b, c &d; 3-methylpyridyl) -iso-butyl Ε31 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -sec- (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -iso-propoxy-E-35 (Î ± -cyclohexyl) a, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) -Î ± 3 Î'36 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) ) -2- (3-methylp iridyl) -Cl-E38 (a, b, c &amp; d) -2- (3-methylpyridyl) -I (a, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) methylpyridyl) -n-butyl Ε41 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -n-propyl Ε42 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -iso (a, b, c, and d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) -iso [(a, b, c & d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) (a, b, c & d) -2- (3-CF3-pyridyl) -cyclohexyl (A, b, c & d) -2- (3-CF3-pyridyl) -iso-propoxy (A, b, c and d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) -oc (3-CF 3 -pyridyl) -OCF 3 (a, b, c & b, c and d) -2- (3-CF3-pyridyl) -Br 150 Î "53 (a, b, c (a, b, c & d) -2- (3-CF3-pyridyl) -n-butyl Ε55 (a, b, c, d) d) -2- (3-CF3-pyridyl) -n-propyl Ε56 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-pyridyl) -iso-propyl Ε5 7 (a, b, c & d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -tert-butyl Ε58 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -iso-butyl η59 (a, b, c &d; d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -tert-butoxy (a, b, c and d) (A, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -Î ±, Î'-6- (a, b, c and d) -2 - (3-CHF2-pyridyl) -OCF3 (a, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) (3-CHF2-pyridyl) -Br-A67 (a, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) (a, b, c & d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -n-propyl Ε69 (a, b, c & d) (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -iso-butyl (A, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -cyclohexyl Ε75 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -sec- c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -tert-butoxy γ76 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hydroxypyridyl) -is-propoxy Î'77 (a, b, c, d) -2- (3-hydroxypyridyl) -ocf-3β, 3Î ±, 7β, 17β, 21β, 23β (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -I-E82 (a) (a, b, c and d) -2- (3-hydroxypyridyl) -n-propyl Ε (((a, b, c and d) -2- (3-hydroxypyridyl) d) -2- (3-nitropyridyl) -tert-butyl Ε86 (a, b, c & d) and d) 2- (3-hydroxypyridyl) (A, b, c & d) -2- (3-nitropyridyl) -sec-butyl Ε87 (a, b, c & d) 3-nitropyridyl) -cyclohexyl Î ± -90 (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) -tert-butoxy Î ± 90 (a, b, c & d) -2- (3-nitropyridyl) -iso (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) -ocf 3 Î ± 93 (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) d) -2- (3-nitropyridyl) -Br-E95 (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) (3-nitr (a, b, c &amp; d) -2- (3-nitropyridyl) -n-butyl Î ± -97 (a, b, c & d) -2- (3-nitropyridyl) - (3-nitropyridyl) -iso-propyl Ε 99 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -tert- cyanopyridyl) -iso-butyl E101 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -sec-butyl E102 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -cyclohexyl (A, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -iso-propoxy-EO-10 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -tert-butoxy (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -OCF3 Ε107 (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -Br-AND109 (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) (A, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -n-propyl E112 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -iso-propyl E113 (a, b, c & c & a mp; d) -2- (3-bromopyridyl) -iso-butyl E115 (a, b, c; d) -2- (3-bromopyridyl) cyclohexyl E117 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) 3-bromopyridyl) -tert-butoxy E118 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -iso-propoxy E119 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -Cl-E122 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) d) -2- (3-bromopyridyl) -I E124 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -Br E123 (a, b, c & (A, b, c & d) -2- (3-bromopyridyl) -n-butyl E125 (a, b, c & d) -2- (3-bromopyridyl) ) -iso-propyl E127 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -tert-butyl 153 Ε128 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -iso (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -cyclohexyl Î ± 131 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -sec- b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) -tert-butoxy γ132 (a, b, c &d); d) -2- (3-iodopyridyl) -β3-E134 (a, b, c, d) -2- (3-iodopyridyl) -Cl-E136 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) iodopyridyl) -Br-E137 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) -I 13138 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -n-butyl Ε139 ( a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) -n-propyl Ε140 (a, b, c & d) d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -iso-butyl Ε143 (a, b, c and d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -tert- ) (A, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -cyclohexyl Ε145 (a, b, c and d) -4- (5-chloropyrimidinyl) (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -iso-propoxy Ε147 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) - (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -Cl-E150 (a, b, c d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -Br-E151 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -I Ε152 (a, b, c &amp; d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -n-butyl Ε154 (a, b, c and d) - (A, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -iso-propyl Ε156 (a, b, c & d) (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -iso-butyl Ε157 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -sec- cyclohexyl Ε159 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -tert -butoxy Ε160 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -iso-propoxy (a, b, c and d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -OCF3 Ε163 (a, b, c and d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -Br-E165 (a, b, c and d) -4- (5-methylpyrimidinyl) (A, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -n-propyl Ε168 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -n- a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -iso-propyl and 169 (a, b, c &amp; d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -iso-butyl Ε170 (a, b, c and d) -4 (5-fluoropyrimidinyl) - (5-fluoropyrimidinyl) -cyclohexyl Ε173 (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -Î ±, Î'17.7 (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -iso-propoxy a, b, c and d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -OCF3 Ε177 (a, b, c and d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -Cl 155 Ε178 (a, b, c, d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -I Ε180 (a, b, c and d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -n-propyl Ε182 (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -iso -propyl Ε183 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -iso-butyl Ε185 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -tert- a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -sec-butyl Ε 186 (a, b, c &amp; d) -2- (3-chloropyrazinyl) -tert -butoxy Ε188 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -cyclohexyl Ε187 (a, b, c & d) 3-chloropyrazinyl) -iso-propoxy Î ± -189 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -β, 19β (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) (A, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -Br-E193 (a, b, c & d) d) -2- (3-chloropyrazinyl) -n-butyl η195 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) (A, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -iso-propyl Ε196 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) ) -tert-butyl Ε198 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) -sec- (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) -tert-butoxy Î ± 20 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) -cyclohexyl , c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) -is-propoxy 156 E203 (a, b, c, d) -2- (3-methylpyrazinyl) -OH (a, b, c &amp; d) -2- (3-methylpyrazinyl) -Cl-20 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) methylpyrazinyl) -Br-E207 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) -I Ε208 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) -n- a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) -iso-propyl Ε211 (a, b, c & d) d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -tert-butyl Ε212 (a, b, c & d) ) -2- (3-fluoropyrazinyl) -cyclohexyl Ε215 (a, b, c and d) -2- (3 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -iso-propoxy Ε217 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -tert-butoxy (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -Cl220 (a, b, c) d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -Br-E221 (a, b, c & d) -2- ( 3-fluoropyrazinyl) -I-E222 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -n-propyl Ε 224 (a, b, c & d) -2 - (3-fluoropyrazinyl) -iso-propyl Ε225 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -tert -butyl Ε226 (a, b, c & d) chloropyridazinyl) -iso-butyl Ε227 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -sec -butyl Ε228 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) - (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -iso-propoxy-E232 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -tert-butoxy (a, b, c and d) -3- (4-chloropyridazinyl) -OCF3 Ε233 (a, b, c and d) -3- (4-chloropyridazinyl) -Br-E235 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -Cl (a, b, c & d) (A, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -n-propyl Ε238 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -n- a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -iso-propyl E 239 (a, b, c &amp; d) -3- (4-methylpyridazinyl) -iso-butyl Ε240 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) - (4-methylpyridazinyl) -cyclohexyl Ε243 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -Î ± 3 Î'246 (a). a, b, c and d) -3- (4-methylpyridazinyl) -ocf 3 Ε 247 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) ) -3- (4-methylpyridazinyl) -B-η249 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -I Ε250 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) ) -n-butyl Ε 251 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -n-propyl Ε252 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) propyl 158

Ε253 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butilo Ε254 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-butilo Ε255 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -sec-butilo Ε256 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ciclohexilo Ε257 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butoxi Ε258 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propoxi Ε259 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -cf3 Ε260 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ocf3 Ε261 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Cl Ε262 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Br Ε263 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -I Ε264 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-butilo Ε265 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-propilo Ε266 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propilo Ε267 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butilo Ε268 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo Ε269 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo Ε270 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ciclohexilo Ε271 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butoxi Ε272 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propoxi Ε273 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -cf3 Ε274 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ocf3 Ε275 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Cl Ε276 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Br Ε277 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -I 159 Ε278 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-butilo Ε279 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-propilo Ε280 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propilo Ε281 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butilo Ε282 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo Ε283 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -sec-butilo Ε284 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclohexilo Ε285 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butoxi Ε286 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propoxi Ε287 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -cf3 Ε288 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ocf3 Ε289 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Cl Ε290 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br Ε291 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -I Ε292 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo Ε293 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo Ε294 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propilo Ε295 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butilo Ε296 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-butilo Ε297 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -sec-butilo Ε298 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ciclohexilo Ε299 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butoxi Ε300 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -is o-propoxi Ε301 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -cf3 Ε302 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ocf3 160 E303 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Cl E304 (a, b, c &amp; d) -5- (4-luorotiadiazolilo) -Br E305 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -I E306 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-butilo E307 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-propilo E308 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propilo &quot;a&quot; significa que R3 é-H. &quot;b&quot; significa que R3 é -CH3 e que o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina é racêmico. &quot;c&quot; significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R). &quot;d&quot; significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).(A, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -iso-butyl Ε 255 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -tert- b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -sec-butyl Ε 256 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -cyclohexyl Ε 257 (a, b, c & d ) -3- (4-fluoropyridazinyl) -iso-propoxy-E-259 (a, b, c and d) -3- (4-fluoropyridazinyl) (4-fluoropyridazinyl) -Î ±, Î ±, Î ±, β-D-3- (4-fluoropyridazinyl) -ClÎ'262 (a, b, c and d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -Br-E263 (a, b, c &d; d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -n-propyl Ε266 (a, b, c and d) -3- (4-fluoropyridazinyl) - (4-fluoropyridazinyl) -iso-propyl Ε267 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -tert-butyl Ε268 (a, b, c & chlorothiadiazolyl) -iso-butyl Ε 269 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazo lilo) -sec-butyl Ε270 (a, b, c &amp; d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -tert-butoxy δ 272 (a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -tert-butoxy 4-chlorothiadiazolyl) -iso-propoxy) -Î ± -27Î ± (a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -β3,27Î ± (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) (A, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -Br-E277 (a, b, c & d) (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -n-butyl δ 279 (a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) - (4-chlorothiadiazolyl) -iso-propyl Ε281 (a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) methylthiadiazolyl) -tert-butyl Ε282 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -iso-butyl Ε283 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -sec (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -tert -butoxy Ε286 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -cyclohexyl Î " b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -iso-propox i Ε287 (a, b, c &amp; d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -ocf A 288 (a, b, c, d) -5- (4-methylthiadiazolyl) methylthiadiazolyl) -Cl-EE290 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -Br-299 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) b, c and d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -n-propyl Ε294 (a, b, c & d) (a, b, c and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -tert-butyl Ε296 (a, b, c and d) 5- (4-fluorothiadiazolyl) -iso-butyl Ε297 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -sec -butyl Î'298 (a, b, c & d) (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -tert-butoxy Ε 300 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) (a, b, c and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -ocf3 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) , c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -Cl E304 (a, b, c & d ) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -Br E305 (a, b, c &amp; d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -n-butyl E307 (a, b, c and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) 4-fluorothiadiazolyl) -n-propyl E308 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -iso-propyl &quot; means that R 3 is -H. &quot; b &quot; means that R 3 is -CH 3 and that the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound is racemic. &quot; c &quot; means that R 3 is -CH 3 and that the carbon atom to which R 3 is attached is in the (R) configuration. &quot; d &quot; means that R 3 is -CH 3 and the carbon atom to which R 3 is attached is in the (S) configuration.

Tabela 6Table 6

(VIII) e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, onde:(VIII) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:

Composto Ari R.8a ΕΊ (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -terc-butilo F2 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-butilo F3 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -sec-butilo 161 F4 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -ciclohexilo F5 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropiridilo) -terc-butoxi F6 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propoxi F7 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -cf3 F8 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -ocf3 F9 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -Cl FIO (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -Br Fll (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -I F12 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -n-butilo F13 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo F14 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propilo F15 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butilo F16 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-butilo F17 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -sec-butilo F18 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -ciclohexilo F19 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butoxi F20 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropiridilo) -iso-propoxi F21 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -cf3 F22 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -ocf3 F23 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -Cl F24 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -Br F25 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -I F26 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-butilo F27 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-propilo F28 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propilo 162Compound Ari R.8a (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -tert -butyl F2 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) (3-chloropyridyl) -cyclohexyl F5 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -sec- b, c &amp; d) -2- (3-chloropyridyl) -tert-butoxy F6 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -iso-propoxy F7 (a, b, c &amp; (d) -2- (3-chloropyridyl) -ocf 3 F 9 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) chloropyridyl) -Cl FIO (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -BrFll (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) -n-propyl F14 (a, b, c) (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyridyl) -tert-butyl F16 (a, b, c & d) (A, b, c and d) -2- (3-fluoropyridyl) -sub-butyl F18 (a, b, c &d; 3-fluoropyridyl) -cyclohexyl F19 (a , b, c &amp; d) -2- (3-fluoropyridyl) -iso-propoxy F21 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyridyl) -tert-butoxy F20 (a, b, c & - (3-fluoropyridyl) -ocf3 F22 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyridyl) -Cl F24 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyridyl) -I F26 (a, b, c &amp; (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyridyl) -n-propyl F28 (a, b, c &amp; d) 2- (3-fluoropyridyl) -iso-propyl ester 162

F29 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butilo F30 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo F31 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -sec-butilo F32 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -ciclohexilo F33 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butoxi F34 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propoxi F35 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -cf3 F36 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -ocf3 F37 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -Cl F38 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -Br F39 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -I F40 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo F41 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo F42 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propilo F43 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -terc-butilo F44 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-butilo F45 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -sec-butilo F46 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -ciclohexilo F47 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -terc-butoxi F48 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propoxi F49 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -cf3 F50 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -ocf3 F51 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -Cl F52 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -Br F53 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -I 163 F54 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-butilo F55 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo F56 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propilo F57 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butilo F58 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-butilo F59 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -sec-butilo F60 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ciclohexilo F61 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butoxi F62 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propoxi F63 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -cf3 F64 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ocf3 F65 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Cl F66 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Br F67 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -I F68 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-butilo F69 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-propilo F70 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propilo F71 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butilo F72 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-butilo F73 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -sec-butilo F74 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -ciclohexilo F75 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butoxi F76 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -is o-propoxi F77 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -cf3 F78 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -ocf3 164 F79 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Cl F80 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Br F81 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -I F82 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -n-butilo F83 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -n-propilo F84 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -iso-propilo F85 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butilo F86 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo F87 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -sec-butilo F88 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -ciclohexilo F89 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butoxi F90 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propoxi F91 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -cf3 F92 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -ocf3 F93 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -Cl F94 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -Br F95 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -I F96 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -n-butilo F97 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo F98 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propilo F99 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butilo F100 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-butilo FlOl (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -sec-butilo F102 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -ciclohexilo F103 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butoxi 165 F104 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propoxi F105 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cianopiridilo) -cf3 F106 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -ocf3 F107 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -Cl F108 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -Br F109 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -I F110 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -n-butilo Flll (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -n-propilo F112 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propilo F113 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butilo F114 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo F115 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -sec-butilo F116 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -ciclohexilo F117 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butoxi F118 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propoxi F119 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -cf3 F120 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -ocf3 F121 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -Cl F122 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -Br F123 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -I F124 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo F125 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo F126 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propilo F127 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -terc-butilo F128 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-butilo 166 F129 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -sec-butilo F130 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -ciclohexilo F131 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -terc-butoxi F132 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-propoxi F133 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -cf3 F134 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -ocf3 F135 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -Cl F136 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -Br F137 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -I F138 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -n-butilo F139 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -n-propilo F140 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-propilo F141 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butilo F142 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo F143 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -sec-butilo F144 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclohexilo F145 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butoxi F146 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propoxi F147 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -cf3 F148 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ocf3 F149 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Cl F150 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Br F151 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -I F152 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-butilo F153 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-propilo 167 F154 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propilo F155 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butilo F156 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo F157 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo F158 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclohexilo F159 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butoxi F160 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propoxi F161 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 F162 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ocf3 F163 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl F164 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Br F165 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -I F166 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo F167 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-propilo F168 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propilo F169 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butilo F170 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-butilo F171 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -sec-butilo F172 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ciclohexilo F173 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butoxi F174 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propoxi F175 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -cf3 F176 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ocf3 F177 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Cl F178 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Br 168 F179 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -I F180 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-butilo F181 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-propilo F182 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propilo F183 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butilo F184 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-butilo F185 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -sec-butilo F186 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -ciclohexilo F187 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butoxi F188 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propoxi F189 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -cf3 F190 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -ocf3 F191 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropirazinilo) -Cl F192 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -Br F193 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -I F194 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-butilo F195 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-propilo F196 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propilo F197 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butilo F198 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-butilo F199 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo F200 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -ciclohexilo F201 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butoxi F202 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -is o-propoxi F203 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -cf3 169 F204 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -ocf3 F205 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -Cl F206 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -Br F207 (a, b, c &amp; d) -2- (3-metilpirazinilo) -I F208 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-butilo F209 (a, b, c &amp; d) -2- (3-metilpirazinilo) -n-propilo F210 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propilo F211 (a, b, c &amp; d) -2- (3 — fluoropirazinilo) -terc-butilo F212 (a, b, c &amp; d) -2- (3 — fluoropirazinilo) -iso-butilo F213 (a, b, c &amp; d) -2- (3 — fluoropirazinilo) -sec-butilo F214 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ciclohexilo F215 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butoxi F216 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propoxi F217 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -cf3 F218 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ocf3 F219 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Cl F220 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Br F221 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -I F222 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-butilo F223 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-propilo F224 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propilo F225 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butilo F226 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo F227 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -sec-butilo F228 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclohexilo 170 F229 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butoxi F230 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propoxi F231 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -cf3 F232 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ocf3 F233 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl F234 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Br F235 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -I F236 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo F237 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo F238 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propilo F239 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butilo F240 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-butilo F241 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo F242 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclohexilo F243 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butoxi F244 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propoxi F245 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -cf3 F246 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ocf3 F247 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl F248 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Br F249 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -I F250 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-butilo F251 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo F252 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propilo F253 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butilo 171 F254 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-butilo F255 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -sec-butilo F256 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ciclohexilo F257 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butoxi F258 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propoxi F259 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -cf3 F260 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ocf3 F261 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Cl F262 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Br F263 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -I F264 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-butilo F265 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-propilo F266 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propilo F267 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butilo F268 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo F269 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo F270 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ciclohexilo F271 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butoxi F272 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propoxi F273 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -cf3 F274 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ocf3 F275 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Cl F276 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Br F277 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -I F278 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-butilo 172 F279 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-propilo F280 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propilo F281 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butilo F282 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo F283 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -sec-butilo F284 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclohexilo F285 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butoxi F286 (a, b, c S d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propoxi F287 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -cf3 F288 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ocf3 F289 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Cl F290 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br F291 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -I F292 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo F293 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo F294 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propilo F295 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butilo F296 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-butilo F297 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -sec-butilo F298 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ciclohexilo F299 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butoxi F300 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propoxi F301 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -cf3 F302 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ocf3 F303 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Cl 173 F304 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Br F305 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -I F306 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-butilo F307 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-propilo F308 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propilo &quot;a&quot; significa que R3 é-H. &quot;b&quot; significa que R3 é -CH3 e que o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina é racêmico. &quot;c&quot; significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R). &quot;d&quot; significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).F29 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) -iso-butyl F31 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) -cyclohexyl F33 (a, b, c, d) ) -2- (3-methylpyridyl) -iso-propoxy F35 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) -iso-propoxy F34 (a, b, c & (3-methylpyridyl) -3,3-dimethyl-3- (3-methylpyridyl) -3,3-dimethyl-3- (3-methylpyridyl) (a, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) -I F40 (a, b, c, d) d) -2- (3-methylpyridyl) -n-propyl F41 (a, b, c & d) -2 - (3-methylpyridyl) -iso-propyl F43 (a, b, c and d) -2- (3-CF3 -pyridyl) -tert -butyl F44 (a, b, c & d) 3-CF 3 -pyridyl) -iso-butyl F 45 (a, b, c & d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) -sec -butyl F46 (a, b, c &d; 3-CF3-pyridyl) -cyclohexyl F47 (a, b, c & d) -2- (3- F3-pyridyl) -tert-butoxy F48 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-pyridyl) -iso-propoxy F49 (a, b, c & d) (A, b, c and d) -2- (3-CF3-pyridyl) -Cl F52 (a, b, c and d) -2- ( 3-CF3-pyridyl) -Br F53 (a, b, c and d) -2- (3-CF3 -pyridyl) -I 163 F54 (a, b, c & d) -2- (3- -pyridyl) -n-butyl F56 (a, b, c and d) -2- (3-CF3 -pyridyl) -pyridyl) -iso-propyl ester F57 (a, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -tert- -pyridyl) -iso-butyl ester F59 (a, b, c & d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -sec -butyl F60 (a, b, c & d) -2- (3- -pyridyl) -cyclohexyl F62 (a, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -tert-butoxy F61 (a, b, c & ) -iso-propoxy F63 (a, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -Î ± -F64 (a, b, c &d; (a, b, c & d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -Br F67 (a) , b, c & d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -I F68 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -n-butyl F69 (a, b, c &d; d) -2- (3-hydroxypyridyl) -tert-butyl F72 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -iso-butyl acetate F73 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -sec -butyl F74 (a, b, c & d) 3-hydroxypyridyl) -cyclohexyl F75 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -tert-butoxy F76 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -is o-propoxy F77 (a, b, c and d) -2- (3-hydroxypyridyl) -cF3 (a, b, c, and d) -2- (3-hydroxypyridyl) b, c and d) -2- (3-hydroxypyridyl) -Br F81 (a, b, c & d) - 2- (3-hydroxypyridyl) -I-F82 (a, b, c and d) -2- (3-hydroxypyridyl) ) -n-propyl F84 (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) -tert-butyl butyl F86 (a, b, c &amp; d) -2- (3-nitropyridyl) -sec-butyl F88 (a, b, c &d; -2) - (3-nitropyridyl) -cyclohexyl F89 (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) -tert-butoxy F90 (a, b, c & (a, b, c, and d) -2- (3-nitropyridyl) -ocf 3 F 93 (a, b) b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) -Br F95 (a, b, c & d) - (A, b, c, and d) -2- (3-nitropyridyl) -n-butyl F97 (a, b, c &amp; d) -2- (3-nitropyridyl) ) -n-propyl ester F98 (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) -iso-propyl F99 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -sec -butyl F102 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -tert-butoxy (a, b, c, d) -2- (3-cyanopyridyl) -cyclohexyl F103 d) -2- (3-cyano- pyridyl) -iso-propoxy group F105 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cyanopyridyl) -ocf3 F107 (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) cyanopyridyl) -Cl F108 (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -Br F109 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) -n-propyl F112 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cyanopyridyl) (a, b, c &amp; d) -2- (3-bromopyridyl) -tert -butyl F114 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cyanopyridyl) F116 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -sec-butyl F116 (a, b, c & d) -bromopyridyl) -cyclohexyl F117 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -tert-butoxy F118 (a, b, c & d) -2- (3-bromopyridyl) propoxy F119 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -CF3 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -ocf3 F121 (a, b, c (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -Br F123 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) 3-bromopyridyl) -I F124 (a, b , c & d) -2- (3-bromopyridyl) -n-propyl F126 (a, b, c & d) -2 - (3-bromopyridyl) -iso-propyl F127 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) -tert -butyl F128 (a, b, c & iodopyridyl) -iso-butyl ester F309 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) -sec-butyl F130 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) - cyclohexyl F131 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -tert-butoxy F132 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -iso-propoxy F133 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) -ocf3 F135 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) -Br F137 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) (A, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) -n-propyl F140 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) a-b, c &d; d) -2- (3-iodopyridyl) -iso-propyl F141 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -tert- c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -iso-butyl ester F143 (a, b, c &amp; d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -cyclohexyl F454 (a, b, c and d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -cyclohexyl F144 (a, b, c & 5-chloropyrimidinyl) -tert-butoxy F146 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -iso-propoxy F147 (a, b, c & (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -Cl F150 (a, b, c and d) d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -I F152 (a, b, c and d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -Br F151 (a, b, c & (5-chloropyrimidinyl) -n-butyl F153 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -n-propyl F154 (a, b, c & chloropyrimidinyl) -iso-propyl ester F155 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -tert -butyl F156 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -iso (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -cyclohexyl F158 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -tert-butoxy F160 (a, b, c &amp; d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -cis-F162 (a, b, c and d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -iso-propoxy 5-methylpyrimidinyl) -ocf3 F163 (a, b, c and d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -Cl F164 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) a, b, c and d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -n-butyl F167 (a, b, c &amp; d) -4- (5-methylpyrimidinyl) (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -iso-propyl F169 (a, b, c &d; (A, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -iso -butyl F171 (a, b, c & d) -4- (5 (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -cyclohexyl F173 (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -tert- Butoxy F174 (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -iso-propoxy-F175 (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) , d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -ocf3 F177 (a, b, c and d) -4- (5-lu oropyrimidinyl) -Cl F178 (a, b, c &amp; d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -I F180 (a, b, c and d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -Br 168 F179 (a, b, c & (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -n-butyl F181 (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) isopropyl F184 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -iso-butyl F183 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -tert- (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -cyclohexyl F187 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -sec- (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -iso-propoxy F189 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -ocf 3 F 191 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) (A, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -I F194 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) dibromo-2-methyl-3-chloropyrazinyl) -pyrrolidin-2-one (d) 2- (3-chloropyrazinyl) n-propyl F196 (a, b, c &amp; d) -2- (3-methylpyrazinyl) -tert-butyl ester F198 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) (A, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) sec-butyl F199 (a, b, c & methylpyrazinyl) -cyclohexyl F201 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) -tert-butoxy F202 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) propoxy F203 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) -ocf3 F204 (a, b and c) (a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) -Br F207 (a, b, c &d; -2- (3-methylpyrazinyl) (3-methylpyrazinyl) -n-butyl F209 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) -I F208 (a, b, c & d) n-propyl F210 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -tert-butyl F211 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -iso -butyl F213 (a, b, c & d) fluoropyrazinyl) -sec-butyl F214 (a, b, c, &amp; d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -tert-butoxy F216 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -cyclohexyl F215 (a, b, c & 3-fluoropyrazinyl) -iso-propoxy F217 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -β3 F218 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) F219 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -Br F221 (a, b, c &amp; (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -n-butyl F223 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) (3-fluoropyrazinyl) -iso-propyl ester F225 (a, b, c and d) -3- (4-chloropyridazinyl) ) -tert-butyl F226 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) sec -butyl F226 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -tert -butoxy F230 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -cyclohexyl F229 b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -iso-propoxy F231 (a, b, c &amp; d) -3- (4-chloropyridazinyl) -ocf3 F233 (a, b, c and d) -3- (4-chloropyridazinyl) chloropyridazinyl) -Cl F234 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -Br F235 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) b, c &amp; d) -3- (4-chloropyridazinyl) -n-butyl F237 (a, b, c & d) (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -tert-butyl F240 (a, b, c & d) F241 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -sec -butyl F242 (a, b, c & d) (4-methylpyridazinyl) -cyclohexyl F243 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -tert-butoxy F244 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) propoxy F245 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -cF3 F246 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -ocf3 F247 (a, b, c d) -3- (4-methylpyridazinyl) -Cl F248 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyrid zinyl) -Br F249 (a, b, c &amp; d) -3- (4-methylpyridazinyl) -n-butyl F251 (a, b, c and d) -3- (4-methylpyridazinyl) 4-methylpyridazinyl) -iso-propyl ester F253 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -3- (4-methylpyridazinyl) (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) sec -butyl F254 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -tert-butoxy F256 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -cyclohexyl F257 (a, b, c and d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -β-F260 (a, b, c and d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -Cl F262 (a, b, c and d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -Br F263 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -n-butyl F265 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -n-propyl F266 (a, b, c & d) fluoropyridazinyl) -iso-propyl ester F267 (a, b, c &amp; d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -iso-butyl ester F268 (a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) - (4-chlorothiadiazolyl) -cyclohexyl F270 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -cyclohexyl F271 (a, b, c & (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -β-F274 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -iso-propoxy a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -ocf3 F275 (a, b, c & d) ) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -I F278 (a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -Br F277 (a, b, c & d) ) -n-butyl F280 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -iso F282 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -iso-butyl F283 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -tert- a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -sec -butyl F284 (a, b, c, amp; d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -tert -butoxy F286 (a, b, c, d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -cyclohexyl F285 (a, b, c & (4-methylthiadiazolyl) -iso-propoxy F287 (a, b, c and d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -CF3 F288 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) (a, b, c and d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -Br F291 (a, b, c, and d) -5- (4-methylthiadiazolyl) d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -n-butyl F293 (a, b, c and d) -5- (4-methylthiadiazolyl) 4-methylthiadiazolyl) -iso-propyl F294 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -sec -butyl F296 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) F298 (a, b, c and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -tert-butoxy F300 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -cyclohexyl F299 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -iso-propoxy F301 (a, b, c &amp; d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -β-F302 (a, b, c, d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -Cl 173 F304 (a, b, c and d) -5- (4-Fluorothiadiazolyl) (4-fluorothiadiazolyl) -Br F305 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -I F306 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -n-butyl F307 (a, b, c and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -n-propyl F308 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -iso-propyl &quot; means that R 3 is -H. &quot; b &quot; means that R 3 is -CH 3 and that the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound is racemic. &quot; c &quot; means that R 3 is -CH 3 and that the carbon atom to which R 3 is attached is in the (R) configuration. &quot; d &quot; means that R 3 is -CH 3 and the carbon atom to which R 3 is attached is in the (S) configuration.

Tabela 7Table 7

(IX) e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, onde:(IX) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:

Composto Ari R.8a G1 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropiridilo) -terc-butilo G2 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-butilo G3 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropiridilo) -sec-butilo 174 G4 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -ciclohexilo G5 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropiridilo) -terc-butoxi G6 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propoxi G7 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -cf3 G8 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -ocf3 G9 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -Cl G10 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -Br Gll (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -I G12 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -n-butilo G13 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo G14 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropiridilo) -iso-propilo G15 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butilo G16 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-butilo G17 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -sec-butilo G18 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -ciclohexilo G19 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -terc-butoxi G20 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropiridilo) -iso-propoxi G21 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -cf3 G22 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -ocf3 G23 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -Cl G24 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -Br G25 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -I G26 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-butilo G27 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -n-propilo G28 (a, b, c &amp; d) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-propilo 175Compound Ari R.8a G1 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -tert -butyl G2 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) butyl G3 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -cyclohexyl G5 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -iso-propoxy G7 (a, b, c &amp; d) -2- (3-chloropyridyl) (d) -2- (3-chloropyridyl) -ocf3 G9 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) chloropyridyl) -Cl G10 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) -Br Gll (a, b, c & d) -2- (3-chloropyridyl) (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) -n-propyl G14 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyridyl) (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyridyl) -tert-butyl G16 (a, b, c & d) G18 (a, b, c, d) -2- (3-fluoropyridyl) -iso-butyl G17 (a, b, c & d) 3-fluoropyridyl) -cyclohexyl G19 (a , b, c &amp; d) -2- (3-fluoropyridyl) -iso-propoxy G21 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyridyl) -tert -butoxy G20 (a, b, c & - (3-fluoropyridyl) -ocf3 G22 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyridyl) -Cl G24 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyridyl) -I G26 (a, b, c &amp; (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyridyl) -n-propyl G28 (a, b, c &amp; d) 2- (3-fluoropyridyl) iso -propyl 175

G29 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butilo G30 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo G31 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -sec-butilo G32 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -ciclohexilo G33 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -terc-butoxi G34 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propoxi G35 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -cf3 G36 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -ocf3 G37 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -Cl G38 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -Br G39 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -I G40 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo G41 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo G42 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpiridilo) -iso-propilo G43 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -terc-butilo G44 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-butilo G45 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -sec-butilo G46 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -ciclohexilo G47 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -terc-butoxi G48 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propoxi G49 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -cf3 G50 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -ocf3 G51 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -Cl G52 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -Br G53 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-piridilo) -I 176 G54 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-butilo G55 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo G56 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-propilo G57 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butilo G58 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-butilo G59 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -sec-butilo G60 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ciclohexilo G61 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -terc-butoxi G62 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propoxi G63 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -cf3 G64 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -ocf3 G65 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Cl G66 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -Br G67 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -I G68 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-butilo G69 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -n-propilo G70 (a, b, c &amp; d) -2-(3-CHF2-piridilo) -iso-propilo G71 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butilo G72 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-butilo G73 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -sec-butilo G74 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -ciclohexilo G75 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -terc-butoxi G76 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -is o-propoxi G77 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -cf3 G78 (a, b, c &amp; d) -2-(3-hidroxipiridilo) -ocf3 177 G79 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Cl G80 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -Br G81 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -I G82 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -n-butilo G83 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -n-propilo G84 (a, b, c &amp; d) -2- (3-hidroxipiridilo) -iso-propilo G85 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butilo G86 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo G87 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -sec-butilo G88 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -ciclohexilo G89 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -terc-butoxi G90 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propoxi G91 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -cf3 G92 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -ocf3 G93 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -Cl G94 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -Br G95 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -I G96 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -n-butilo G97 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo G98 (a, b, c &amp; d) -2-(3-nitropiridilo) -iso-propilo G99 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butilo G100 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-butilo G101 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -sec-butilo G102 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -ciclohexilo G103 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -terc-butoxi 178 G104 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propoxi G105 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cianopiridilo) -cf3 G106 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -ocf3 G107 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -Cl G108 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -Br G109 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -I G110 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -n-butilo Gill (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -n-propilo G112 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cianopiridilo) -iso-propilo G113 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butilo G114 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo G115 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -sec-butilo G116 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -ciclohexilo G117 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -terc-butoxi G118 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propoxi G119 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -cf3 G120 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -ocf3 G121 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -Cl G122 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -Br G123 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -I G124 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo G125 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo G126 (a, b, c &amp; d) -2-(3-bromopiridilo) -iso-propilo G127 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -terc-butilo G128 (a, b, c &amp; d) -2-(3-iodopiridilo) -iso-butilo 179 G129 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -sec-butilo G130 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -ciclohexilo G131 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -terc-butoxi G132 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-propoxi G133 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -cf3 G134 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -ocf3 G135 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -Cl G136 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -Br G137 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -I G138 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -n-butilo G139 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -n-propilo G140 (a, b, c &amp; d) -2- (3-iodopiridilo) -iso-propilo G141 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butilo G142 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo G143 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -sec-butilo G144 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclohexilo G145 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -terc-butoxi G146 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propoxi G147 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -cf3 G148 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -ocf3 G149 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Cl G150 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -Br G151 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -I G152 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-butilo G153 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-propilo 180 G154 (a, b, c &amp; d) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-propilo G155 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butilo G156 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo G157 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo G158 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclohexilo G159 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -terc-butoxi G160 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propoxi G161 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 G162 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -ocf3 G163 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl G164 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -Br G165 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -I G166 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo G167 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-propilo G168 (a, b, c &amp; d) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-propilo G169 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butilo G170 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-butilo G171 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -sec-butilo G172 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ciclohexilo G173 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -terc-butoxi G174 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propoxi G175 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -cf3 G176 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -ocf3 G177 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Cl G178 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -Br 181 G179 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -I G180 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-butilo G181 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -n-propilo G182 (a, b, c &amp; d) -4-(5-luoropirimidinilo) -iso-propilo G183 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butilo G184 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-butilo G185 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -sec-butilo G186 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -ciclohexilo G187 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -terc-butoxi G188 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propoxi G189 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -cf3 G190 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -ocf3 G191 (a, b, c &amp; d) -2-(3-cloropirazinilo) -Cl G192 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -Br G193 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -I G194 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-butilo G195 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -n-propilo G196 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cloropirazinilo) -iso-propilo G197 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butilo G198 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-butilo G199 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo G200 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -ciclohexilo G201 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -terc-butoxi G202 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -is o-propoxi G203 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -cf3 182 G204 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -ocf3 G205 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -Cl G206 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -Br G207 (a, b, c &amp; d) -2- (3-metilpirazinilo) -I G208 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -n-butilo G209 (a, b, c &amp; d) -2- (3-metilpirazinilo) -n-propilo G210 (a, b, c &amp; d) -2-(3-metilpirazinilo) -iso-propilo G211 (a, b, c &amp; d) -2- (3 — fluoropirazinilo) -terc-butilo G212 (a, b, c &amp; d) -2- (3 — fluoropirazinilo) -iso-butilo G213 (a, b, c &amp; d) -2- (3 — fluoropirazinilo) -sec-butilo G214 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ciclohexilo G215 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -terc-butoxi G216 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propoxi G217 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -cf3 G218 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -ocf3 G219 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Cl G220 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -Br G221 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -I G222 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-butilo G223 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -n-propilo G224 (a, b, c &amp; d) -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-propilo G225 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butilo G226 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo G227 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -sec-butilo G228 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclohexilo 183 G229 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -terc-butoxi G230 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propoxi G231 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -cf3 G232 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -ocf3 G233 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl G234 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -Br G235 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -I G236 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo G237 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo G238 (a, b, c &amp; d) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-propilo G239 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butilo G240 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-butilo G241 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo G242 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclohexilo G243 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -terc-butoxi G244 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propoxi G245 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -cf3 G246 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -ocf3 G247 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl G248 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -Br G249 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -I G250 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-butilo G251 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo G252 (a, b, c &amp; d) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-propilo G253 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butilo 184 G254 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-butilo G255 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -sec-butilo G256 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ciclohexilo G257 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -terc-butoxi G258 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propoxi G259 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -cf3 G260 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -ocf3 G261 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Cl G262 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -Br G263 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -I G264 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-butilo G265 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -n-propilo G266 (a, b, c &amp; d) -3-(4-luoropiridazinilo) -iso-propilo G267 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butilo G268 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo G269 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo G270 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ciclohexilo G271 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -terc-butoxi G272 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propoxi G273 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -cf3 G274 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ocf3 G275 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Cl G276 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Br G277 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -I G278 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-butilo 185 G279 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-propilo G280 (a, b, c &amp; d) -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-propilo G281 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butilo G282 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo G283 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -sec-butilo G284 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclohexilo G285 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -terc-butoxi G286 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propoxi G287 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -cf3 G288 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ocf3 G289 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Cl G290 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br G291 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -I G292 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo G293 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo G294 (a, b, c &amp; d) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-propilo G295 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butilo G296 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-butilo G297 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -sec-butilo G298 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ciclohexilo G299 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -terc-butoxi G300 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propoxi G301 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -cf3 G302 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -ocf3 G303 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Cl 186 6304 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -Br 6305 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -I 6306 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-butilo 6307 (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -n-propilo 630S (a, b, c &amp; d) -5-(4-luorotiadiazolilo) -iso-propilo &quot;a&quot; significa que R3 é-H. &quot;b&quot; significa que R3 é -CH3 e que o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina é racêmico. &quot;c&quot; significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R)· &quot;d&quot; significa que R3 é -CH3 e que o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S) .G29 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -iso-butyl G31 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) b, c &amp; d) -2- (3-methylpyridyl) -sec-butyl G32 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyridyl) -cyclohexyl G33 (a, b, c & d ) -2- (3-methylpyridyl) -iso-propoxy G34 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) (3-methylpyridyl) -3,3-a3b (a, b, c and d) -2- (3-methylpyridyl) (a, b, c, and d) -2- (3-methylpyridyl) -I G40 (a, b, c, d) d) -2- (3-methylpyridyl) -n-butyl G41 (a, b, c & d) -2 - (3-methylpyridyl) -iso-propyl G43 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-pyridyl) -tert-butyl G44 (a, b, c &d; 3-CF 3 -pyridyl) -iso-butyl G 46 (a, b, c & d) -2- (3-CF 3 -pyridyl) -sec -butyl G46 (a, b, c &d; 3-CF3-pyridyl) -cyclohexyl G47 (a, b, c & d) -2- (3- F3-pyridyl) -tert-butoxy G48 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CF3-pyridyl) -iso-propoxy G49 (a, b, c & d) -2- (3-CF3-pyridyl) -Cl G52 (a, b, c and d) -2- (3-CF3-pyridyl) 3-CF3-pyridyl) -Br G53 (a, b, c and d) -2- (3-CF3 -pyridyl) -I 176 G54 (a, b, c & d) -2- (3- -pyridyl) -n-butyl G56 (a, b, c and d) -2- (3-CF3-pyridyl) -n-propyl G56 (a, b, c & -pyridyl) -iso-propyl G58 (a, b, c and d) -2- (3-CHF2) -pyridyl) -iso-butyl G59 (a, b, c & d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -sec -butyl G60 (a, b, c & d) -2- (3- -pyridyl) -cyclohexyl G61 (a, b, c & d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -tert-butoxy G62 (a, b, c & d) -2- (3- ) -iso-propoxy G63 (a, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -C3 G64 (a, b, c and d) -2- (3- (a, b, c & d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -Br G67 (a) , b, c & d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -I G68 (a, b, c &amp; d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -n-butyl G69 (a, b, c and d) -2- (3-CHF2-pyridyl) -n-propyl G70 (a, b, c, d) -2- (3-CH 2 -pyridyl) -iso-propyl G 71 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -2- (3-hydroxypyridyl) -iso-butyl G73 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -sec -butyl G74 (a, b, c &d; 3-hydroxypyridyl) -cyclohexyl G76 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -tert-butoxy G76 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -is o-propoxy G77 (a, b, c and d) -2- (3-hydroxypyridyl) -cf3 G78 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) b, c and d) -2- (3-hydroxypyridyl) -Br G81 (a, b, c &amp; d) - (A, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) -n-butyl G83 (a, b, c & d) -2- (3-hydroxypyridyl) ) -n-propyl G84 (a, b, c and d) -2- (3-hydroxypyridyl) -iso-propyl G84 (a, b, c & butyl G86 (a, b, c &amp; d) -2- (3-nitropyridyl) -sec -butyl G87 (a, b, c & d) -2 - (3-nitropyridyl) -tert-butoxy G90 (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) (a, b, c, and d) -2- (3-nitropyridyl) -ocf3 G93 (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) -Br G95 (a, b, c &amp; d) - 2- (3-nitropyridyl) -n-butyl G97 (a, b, c and d) -2- (3-nitropyridyl) ) -n-propyl G99 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -tert-butyl butyl G101 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -sec -butyl G102 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -tert-butoxy (a, b, c &amp; d) -2- (3-cyanopyridyl) -cyclohexyl G103 d) -2- (3-cyano- pyridyl) -iso-propoxy G105 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cyanopyridyl) -ocf3 G107 (a, b, c and d) -2- (3-cyanopyridyl) cyanopyridyl) -Cl G108 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) -Br G109 (a, b, c & d) -2- (3-cyanopyridyl) b, c &amp; d) -2- (3-cyanopyridyl) -n-butyl Gill (a, b, c &amp; d) -2- (3-cyanopyridyl) (a, b, c &amp; d) -2- (3-bromopyridyl) -tert-butyl G114 (a, b, c &amp; d) -2- (3-cyanopyridyl) (A, b, c & d) -2- (3-bromopyridyl) -sub-butyl G116 (a, b, c & d) -bromopyridyl) -cyclohexyl G117 (a, b, c & d) -2- (3-bromopyridyl) -tert-butoxy G118 (a, b, c & d) -2- (3-bromopyridyl) propoxy G119 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -C3 G120 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -ocf3 G121 (a, b, c (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) -Br G123 (a, b, c and d) -2- (3-bromopyridyl) 3-bromopyridyl) -1 G124 (a, b , c & d) -2- (3-bromopyridyl) -n-butyl G126 (a, b, c and d) -2 - (3-bromopyridyl) -iso-propyl G127 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) -tert -butyl G128 (a, b, c & iodopyridyl) -iso-butyl G130 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -6- (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) cyclohexyl G131 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -tert-butoxy G132 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -iso-propoxy G133 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) -ocf3 G135 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) -Br G137 (a, b, c and d) -2- (3-iodopyridyl) G139 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -n-propyl G140 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) -n- (a, b, c, d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -tert -butyl G142 (a, b, c & d) -2- (3-iodopyridyl) c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -iso-butyl G143 (a, b, c &amp; d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -cyclohexyl G145 (a, b, c and d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -cyclohexyl G144 (a, b, c & 5-chloropyrimidinyl) -tert-butoxy G146 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -iso-propoxy G147 (a, b, c & (a, b, c and d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -Cl G150 (a, b, c and d) -4- (5-chloropyrimidinyl) d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -I G152 (a, b, c &d; -4- (5-chloropyrimidinyl) -Br G151 (a, b, c & (5-chloropyrimidinyl) -n-butyl G153 (a, b, c & d) -4- (5-chloropyrimidinyl) -n-propyl G154 (a, b, c & chloropyrimidinyl) -isopropyl G155 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -tert -butyl G156 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -iso (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -cyclohexyl G158 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -tert-butoxy G160 (a, b, c &amp; d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -cis-G162 (a, b, c and d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -iso-propoxy 5-methylpyrimidinyl) -ocf 3 G163 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -Cl G164 (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) a, b, c and d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -n-butyl G167 (a, b, c &amp; d) -4- (5-methylpyrimidinyl) (a, b, c & d) -4- (5-methylpyrimidinyl) -iso-propyl G169 (a, b, c &d; (A, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -iso-butyl G171 (a, b, c & d) -4- (5 (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -cyclohexyl G173 (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -tert- butoxy G174 (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -iso-propoxy G175 (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) , d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -ocf3 G177 (a, b, c and d) -4- (5-lu oropyrimidinyl) -Cl G178 (a, b, c &amp; d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -I G180 (a, b, c and d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) -n-butyl G181 (a, b, c & d) -4- (5-fluoropyrimidinyl) iso-propyl G183 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -iso-butyl G184 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -cyclohexyl G187 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -sec- (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -iso-propoxy G189 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) -ocf 3 G190 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) (A, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -1 G194 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -Br G193 d) -2- (3-chloropyrazinyl) -n-butyl G195 (a, b, c & d) -2- (3-chloropyrazinyl) - n-propyl G196 (a, b, c &amp; d) -2- (3-methylpyrazinyl) -tert-butyl G198 (a, b, c and d) -2- (3-chloropyrazinyl) -iso-propyl G197 (a, b, c & - (3-methylpyrazinyl) -iso-butyl G199 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) -sec -butyl G200 (a, b, c & methylpyrazinyl) -cyclohexyl G201 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) -tert-butoxy G202 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) propoxy G203 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) -ocf3 G205 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) (a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) -Br G207 (a, b, c &d; -2- (3-methylpyrazinyl) (3-methylpyrazinyl) -n-butyl G209 (a, b, c and d) -2- (3-methylpyrazinyl) -I G208 (a, b, c & d) -2- n-propyl G211 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -tert-butyl G212 (a, b, c & d) -2- (3-methylpyrazinyl) (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -iso -butyl G213 (a, b, c & d) fluoropyrazinyl) -sec-butyl G214 (a, b, c, &amp; d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -tert-butoxy G216 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -cyclohexyl G215 (a, b, c & 3-fluoropyrazinyl) -iso-propoxy G217 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -cis-G218 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) G219 (a, b, c & d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -Br G221 (a, b, c &amp; (d) -2- (3-fluoropyrazinyl) -n-butyl G223 (a, b, c and d) -2- (3-fluoropyrazinyl) (3-fluoropyrazinyl) -iso-propyl G225 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) ) -tert-butyl G226 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -sec-butylester G226 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) butyl G228 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -cyclohexyl G229 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -tert -butoxy G230 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -iso-propoxy G231 (a, b, c &amp; d) -3- (4-chloropyridazinyl) -ocf3 G233 (a, b, c and d) -3- (4-chloropyridazinyl) chloropyridazinyl) -Cl G234 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) -Br G235 (a, b, c & d) -3- (4-chloropyridazinyl) b, c &amp; d) -3- (4-chloropyridazinyl) -n-butyl G237 (a, b, c & d) (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -tert-butyl G240 (a, b, c &d; 3- (4-methylpyridazinyl) -iso-butyl G241 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -sec -butyl G242 (a, b, c & d) (4-methylpyridazinyl) -cyclohexyl G243 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -tert-butoxy G244 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) propoxy G245 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -c3 G246 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyridazinyl) -ocf3 G247 (a, b, c d) -3- (4-methylpyridazinyl) -Cl G248 (a, b, c & d) -3- (4-methylpyrid zinyl) -Br G249 (a, b, c &amp; d) -3- (4-methylpyridazinyl) -n-butyl G251 (a, b, c and d) -3- (4-methylpyridazinyl) 4-methylpyridazinyl) -iso-propyl G253 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -3- (4-methylpyridazinyl) (4-fluoropyridazinyl) sec-butyl G255 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -sec- (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -tert-butoxy G256 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -cyclohexyl G257 , d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -β-G260 (a, b, c and d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -Cl G262 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -6- (4-fluoropyridazinyl) G264 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -n-butyl G265 (a, b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) b, c & d) -3- (4-fluoropyridazinyl) -n-propyl G266 (a, b, c & d) (a, b, c, &lt; / RTI &gt; d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -iso-butyl G268 (a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) - (4-chlorothiadiazolyl) -cyclohexyl G270 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -cyclohexyl G271 (a, b, c & (a, b, c, and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -β-G274 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -iso-propoxy a, b, c and d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -ocf3 G275 (a, b, c &amp; d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) ) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -I G278 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -Br G277 (a, b, c & d) ) -n-butyl G280 (a, b, c & d) -5- (4-chlorothiadiazolyl) -iso -propyl G281 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -iso-butyl G283 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -sec -butyl G284 (a, b, c, amp; d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -tert -butoxy G286 (a, b, c and d) -5- (4-methylthiadiazolyl) 4-methylthiadiazolyl) -iso-propoxy G287 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -cis G288 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) G289 (a, b, c & d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -Br G291 (a, b, c &amp; (a, b, c and d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -n-butyl G293 (a, b, c &d; -5- (4-methylthiadiazolyl) (4-methylthiadiazolyl) -iso-propyl G295 (a, b, c and d) -5- (4-methylthiadiazolyl) -n-propyl G294 (a, b, c & d) ) -tert-butyl G296 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -sec- butyl G298 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -cyclohexyl G299 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -tert-butoxy G300 , c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -iso-propoxy G301 (a, b, c, and mp; d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -ocf3 G303 (a, b, c and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) (4-fluorothiadiazolyl) -Cl 6304 (a, b, c & d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -I 6306 (a) d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -n-propyl 6307 (a, b, c and d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -n-butyl 6307 (a, b, c & &amp; d) -5- (4-fluorothiadiazolyl) -iso-propyl &quot; &quot; means that R 3 is -H. &quot; b &quot; means that R 3 is -CH 3 and that the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound is racemic. &quot; c &quot; means that R 3 is -CH 3 and that the carbon atom to which R 3 is attached is in the (R) - configuration &quot; d &quot; means that R 3 is -CH 3 and the carbon atom to which R 3 is attached is in the (S) configuration.

4.5 DEFINIÇÕES4.5 DEFINITIONS

Conforme usado aqui, os termos usados acima têm o seguinte significado: &quot;-Alquilo (C1-C10) &quot; significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não ciclica tendo de 1 a 10 átomos de carbono. -Alquilos (C1-C10) de cadeia linear representativas incluem -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo, e -n-decilo. -Alquilos (C1-C10) ramificadas representativas incluem -iso-propilo, -sec-butilo, -iso-butilo, -terc-butilo, -iso-pentilo, -neo-pentilo, 1- metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1- dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2- etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2- dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-metilexilo, 2-metilexilo, 3- metilexilo, 4-metilexilo, 5-metilexilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,2-dimetilexilo, 1,3-dimetilexilo, 3,3- 187 dimetilexilo, 1,2-dimetileptilo, 1,3-dimetileptilo, e 3,3-dimetileptilo. &quot;-Alquilo (Οχ-Οβ) &quot; significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não ciclico tendo de 1 a 6 átomos de carbono. -Alquilos (Οχ-Οε) de cadeia linear representativas incluem -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, e -n-hexilo. -Alquilos (Οχ-Cg) ramificadas representativas incluem -iso-propilo, -sec-butilo, -iso-butilo, -terc-butil, -iso-pentilo, -neo-pentilo, 1- metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2- etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, e 3,3-dimetilbutilo. &quot;-Alquenilo (C2-C10)&quot; significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não ciclico tendo de 2 a 10 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. -Alquenilos (C2_Cxo) de cadeia linear e ramificada representativas incluem -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -iso-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo, -3-decenilo e similores. &quot;-Alquenilo (C2-C6)&quot; significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não ciclico tendo de 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. -Alquenilos (C2-Cg) de cadeia linear e ramificada representativas incluem -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -iso-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, e similores. 188 &quot;-Alquinilo (C2-C10) &quot; significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não cíclico tendo de 2 a 10 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. -Alquinilos (C2-C10) de cadeia linear e ramificada representativas incluem -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, 3-metil-l-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1-heptinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1-octinilo, -2-octinilo, -7-octinilo, -1-noninilo, -2-noninilo, -8-noninilo, -1-decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo e similores. &quot;-Alquinilo (C2-C6) &quot; significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não cíclico tendo de 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. -Alquinilos (C2-C6) de cadeia linear e ramificada representativas incluem -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, 3-metil-l-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo e similores. &quot;-Cicloalquilo (C3-C10)&quot; significa um hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 10 átomos de carbono.As used herein, the terms used above have the following meaning: &quot; -Alkyl (C 1 -C 10) &quot; means a straight or branched non-cyclic hydrocarbon having from 1 to 10 carbon atoms. Representative straight chain (C1 -C10) alkyls include -methyl, -ethyl, -n-propyl, -n-butyl, -n-pentyl, -n-hexyl, -n-heptyl, -n-octyl, -n -nonyl, and -n-decyl. Representative branched (C 1 -C 10) alkyls include -iso-propyl, -sec-butyl, -iso-butyl, -tert-butyl, -iso-pentyl, -neo-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3- methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 3-ethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-methylsilyl, 2-methylsilyl, 3-methylsilyl, 4-methylsilyl, 5-methylsilyl, 2-dimethylpentyl, 1,3-dimethylpentyl, 1,2-dimethylhexyl, 1,3-dimethylhexyl, 3,3-dimethylhexyl, 1,2-dimethylethyl, 1,3-dimethylethyl, and 3,3-dimethylethyl. &quot; -Alkyl (χχ-Οβ) &quot; means a straight or branched non-cyclic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms. Representative straight chain alkyl (χχ-ε) include -methyl, -ethyl, -n-propyl, -n-butyl, -n-pentyl, and -n-hexyl. Representative branched (C--C)) alkyls include -iso-propyl, -sec-butyl, -iso-butyl, -tert-butyl, -iso-pentyl, -neo-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3- methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 3-ethylbutyl, 2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, and 3,3-dimethylbutyl. &quot; -C2-C10 alkenyl &quot; means a non-cyclic straight or branched chain hydrocarbon having from 2 to 10 carbon atoms and including at least one carbon-carbon double bond. Representative straight and branched chain (C2 -C6) alkenyls include -vinyl, -allyl, -butyl, -2-butenyl, -iso-butenyl, -1-pentenyl, -2-pentenyl, -3-methyl-1- butenyl, -2-methyl-2-butenyl, -2,3-dimethyl-2-butenyl, -1-hexenyl, -2-hexenyl, -3-hexenyl, -1-heptenyl, -2-heptenyl, heptenyl, -1-octenyl, -2-octenyl, -3-octenyl, -1-nonenyl, -2-nonenyl, -3-nonenyl, -1-decenyl, -2-decenyl, -3-decenyl and the like. &quot; -C2-C6 alkenyl &quot; means a straight-chain or branched non-cyclic hydrocarbon having from 2 to 6 carbon atoms and including at least one carbon-carbon double bond. Representative straight and branched chain (C2-C8) alkenyls include -vinyl, -allyl, -1-butenyl, -2-butenyl, -iso-butenyl, -1-pentenyl, -2-pentenyl, -3-methyl- 1-butenyl, -2-methyl-2-butenyl, -2,3-dimethyl-2-butenyl, -1-hexenyl, -2-hexenyl, -3-hexenyl, and the like. 188 &quot; -C2-C10 alkynyl &quot; means a straight or branched non-cyclic hydrocarbon having from 2 to 10 carbon atoms and including at least one carbon-carbon triple bond. Representative straight and branched chain (C 2 -C 10) alkynyls include -acetylenyl, -propynyl, -1-butynyl, -2-butynyl, -1-pentynyl, -2-pentynyl, 3-methyl-1-butynyl, -4 -pentynyl, -1-hexynyl, -2-hexynyl, -5-hexynyl, -1-heptynyl, -2-heptynyl, -6-heptynyl, -1-octynyl, -2-octynyl, -7-octynyl, -1- nonynyl, -2-nonynyl, -8-nonynyl, -1-decinyl, -2-decinyl, -9-decinyl and the like. &quot; -C (C 2 -C 6) alkynyl &quot; means a straight-chain or branched non-cyclic hydrocarbon having from 2 to 6 carbon atoms and including at least one carbon-carbon triple bond. Representative straight and branched chain (C 2 -C 6) alkynyls include -acetylenyl, -propynyl, -1-butynyl, -2-butynyl, -1-pentynyl, -2-pentynyl, 3-methyl-1-butynyl, -4 -pentynyl, -1-hexynyl, -2-hexynyl, -5-hexynyl and the like. &quot; -Cyloalkyl (C3-C10) &quot; means a cyclic saturated hydrocarbon having 3 to 10 carbon atoms.

Cicloalquilos (C3-C10) representativas incluem -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, -ciclooctilo, ciclononilo, e -ciclodecilo. &quot;-Cicloalquilo (C3-C8) &quot; significa um hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono.Representative (C 3 -C 10) cycloalkyls include -cyclopropyl, -cyclobutyl, -cyclopentyl, -cyclohexyl, -cycloheptyl, -cyclooctyl, cyclononyl, and -cyclodecyl. &quot; -Cyloalkyl (C3-C8) &quot; means a cyclic saturated hydrocarbon having from 3 to 8 carbon atoms.

Cicloalquilos (C3-C8) representativas incluem -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo e -ciclooctilo. &quot;-Bicicloalquilo (C8-C14)&quot; significa um sistema de anel de hidrocarboneto bicíclico tendo de 8 a 14 átomos de carbono e pelo menos um anel alquilo cíclica saturada. Bicicloalquilos (C8-C14) representativas incluem -indanilo, -1,2,3, 4-tetrahidronaftilo, -5, 6, 7,8-tetrahidronaftilo, 189 peridronaftilo e similores. &quot;-Tricicloalquilo (C8-Ci4)&quot; significa um sistema de anel de hidrocarboneto triciclico tendo de 8 a 14 átomos de carbono e pelo menos um anal alquilo cíclica saturada. Tricicloalquilos (C8-Ci4) representativas incluem -pirenilo, -1,2,3,4-tetrahidroantracenilo, -peridroantracenilo, aceantreneilo, -1,2,3,4-tetrahidrofenantrenilo. -5,6,7,8-tetrahidrofenantrenilo, -peridrofenantrenilo e similores. &quot;-Cicloalquenilo (C5-C10)&quot; significa um hidrocarboneto cíclico não aromático tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono no sistema cíclico e de 5 a 10 átomos de carbono. -Cicloalquenilos (C5-Ci0) representativas incluem -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo, -ciclononenilo, ciclononadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo e similores. &quot;-Cicloalquenilo (C5-C8)&quot; significa um hidrocarboneto cíclico não aromático tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono no sistema cíclico e de 5 a 8 átomos de carbono. -Cicloalquenilos (C5-C8) representativas incluem -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo e similores. &quot;-Bicicloalquenilo (C8-C14) &quot; significa um sistema de anel de hidrocarboneto bicíclico tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono em cada anel e de 8 a 14 átomos de carbono. -Bicicloalquenilos (Cs-Ci4) representativas incluem -indenilo, -pentalenilo, -naftalenilo, -azulenilo, heptalenilo, -1,2,7,8-tetrahidronaftalenilo e similores. &quot;-Tricicloalquenilo (C8-Ci4)&quot; significa um sistema de anel de hidrocarboneto triciclico tendo pelo menos uma 190 ligação dupla carbono-carbono em cada anel e de 8 a 14 átomos de carbono. -Tricicloalquenilos (C8-C14) representativas incluem -antracenilo, -fenantrenilo, -fenalenilo, acenaftalenilo, as-indacenilo, s-indacenilo e similores. &quot;-Heterociclo (3 a 7 membros)&quot; significa um anel heterociclico monociclico de 3 a 7 membros que é saturado, insaturado não aromático ou aromático. Um heterociclo de 3 ou 4 membros pode conter até 3 heteroátomos, um heterociclo de 5 membros pode conter até 4 heteroátomos, um heterociclo de 6 membros pode conter até 6 heteroátomos, e um heterociclo de 7 membros pode conter até 7 heteroátomos. Cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogénio, que pode ser quaternizado; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. O -heterociclo de 3 a 7 membros pode ser anexado através de um átomo de nitrogénio ou carbono. Heterociclos de 3 a 7 membros representativos incluem piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo e similores. &quot;-Heterociclo (3 a 5 membros)&quot; significa um anel heterociclico monociclico de 3 a 5 membros que saturado, insaturado não aromático ou aromático. Um heterociclo de 3 ou de 4 membros pode conter até 3 heteroátomos, e um heterociclo de 5 membros pode conter até 4 heteroátomos. Cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogénio, que pode ser quaternizado; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. O -heterociclo (3 a 5 membros) pode ser anexado através de um átomo de nitrogénio ou carbono. 191Representative (C 3 -C 8) cycloalkyls include -cyclopropyl, -cyclobutyl, -cyclopentyl, -cyclohexyl, -cycloheptyl and -cyclooctyl. &quot; -Bicycloalkyl (C8-C14) &quot; means a bicyclic hydrocarbon ring system having 8 to 14 carbon atoms and at least one saturated cyclic alkyl ring. Representative (C 8 -C 14) bicycloalkyls include -indanyl, -1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, -5,6,7,8-tetrahydronaphthyl, periodonaphthyl, and the like. &quot; -Tyrcycloalkyl (C8-C14) &quot; means a tricyclic hydrocarbon ring system having 8 to 14 carbon atoms and at least one saturated cyclic alkyl radical. Representative (C 8 -C 14) tricycloalkyls include -pyrenyl, -1,2,3,4-tetrahydroanthracenyl, -perhydroanthracenyl, aceantreneyl, -1,2,3,4-tetrahydrophenanthrenyl. -5,6,7,8-tetrahydrophenanthrenyl, -perhydrophenanthrenyl and the like. &quot; -Cycloalkenyl (C5-C10) &quot; means a non-aromatic cyclic hydrocarbon having at least one carbon-carbon double bond in the cyclic system and 5 to 10 carbon atoms. Representative (C 5 -C 10) cycloalkenyls include -cyclopentenyl, -cyclopentadienyl, -cyclohexenyl, -cyclohexadienyl, -cycloheptenyl, -cycloheptadienyl, -cycloheptadienyl, -cyclooctenyl, -cyclooctadienyl, -cyclooctatrienyl, -cyclooctatetraenyl, -cyclononenyl, cyclononadienyl, -cyclodecenyl, -cyclodecadienyl and similar. &quot; -Cycloalkenyl (C5-C8) &quot; means a non-aromatic cyclic hydrocarbon having at least one carbon-carbon double bond in the cyclic system and 5 to 8 carbon atoms. Representative (C 5 -C 8) cycloalkenyls include -cyclopentenyl, -cyclopentadienyl, -cyclohexenyl, -cyclohexadienyl, -cycloheptenyl, -cycloheptadienyl, cycloheptatrienyl, -cyclooctenyl, -cyclooctadienyl, cyclooctatrienyl, -cyclooctatetraenyl and the like. &quot; -Bicycloalkenyl (C8-C14) &quot; means a bicyclic hydrocarbon ring system having at least one carbon-carbon double bond in each ring and 8 to 14 carbon atoms. Representative (Cs-C14) bicycloalkenyls include -indenyl, -pentalenyl, -naphthalenyl, -azulenyl, heptalenyl, -1,2,7,8-tetrahydronaphthalenyl and the like. &quot; -Tycycloalkenyl (C8-C14) &quot; means a tricyclic hydrocarbon ring system having at least one carbon-carbon double bond in each ring and from 8 to 14 carbon atoms. Representative (C 8 -C 14) cycloalkenyls include -anthracenyl, -phenanthrenyl, -phenylenyl, acenaphthalenyl, as-indacenyl, s-indacenyl and the like. &quot; -Heterocycle (3 to 7 members) &quot; means a 3- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring which is saturated, unsaturated, non-aromatic or aromatic. A 3- or 4-membered heterocycle may contain up to 3 heteroatoms, a 5-membered heterocycle may contain up to 4 heteroatoms, a 6-membered heterocycle may contain up to 6 heteroatoms, and a 7-membered heterocycle may contain up to 7 heteroatoms. Each heteroatom is independently selected from nitrogen, which may be quaternized; oxygen; and sulfur, including sulfoxide and sulfone. The 3- to 7-membered heterocycle may be attached via a nitrogen or carbon atom. Representative 3- to 7-membered heterocycles include pyridyl, furyl, thiophenyl, pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morpholinyl, pyrrolidinonyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hydantoinyl, valerolactamyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyrindinyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiopyranyl and the like. &quot; -heterocycle (3 to 5 members) &quot; means a 3 to 5 membered monocyclic heterocyclic ring which is saturated, unsaturated, non-aromatic or aromatic. A 3- or 4-membered heterocycle may contain up to 3 heteroatoms, and a 5-membered heterocycle may contain up to 4 heteroatoms. Each heteroatom is independently selected from nitrogen, which may be quaternized; oxygen; and sulfur, including sulfoxide and sulfone. The (3 to 5 membered) -heterocycle may be attached via a nitrogen or carbon atom. 191

Heterociclos (3 a 5 membros) representativos incluem furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo e similores. &quot;-Bicicloheterociclo (7 a 10 membros)&quot; significa um anel heterociclico biciclico de 7 a 10 membros que é saturado, insaturado não aromático ou aromático. Um bicicloheterociclo (7 a 10 membros) contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogénio, que pode ser quaternizado; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. O -bicicloheterociclo (7 a 10 membros) pode ser anexado através de um átomo de nitrogénio ou carbono. -Bicicloheterociclos (7 a 10 membros) representativos incluem -quinolinilo, -isoquinolinilo, cromonilo, -cumarinilo, -indolilo, -indolizinilo, benzo[b]furanilo, -benzo[b]tiofenilo, -indazolilo, -purinilo, -4H-quinolizinilo, -isoquinolilo, -quinolilo, -ftalazinilo, -naftiridinilo, -carbazolilo, -β-carbolinilo e similores. &quot;-Arilo (Ci4)&quot; significa uma porção carbociclica aromática de 14 membros tal como -antrilo ou -fenantrilo. &quot;-Heteroarilo (5 a 10 membros)&quot; significa um anel heterociclo aromático de 5 a 10 membros, incluindo sistemas de anel mono- e biciclicos, onde pelo menos um átomo de carbono de um ou ambos os anéis é substituído por um heteroátomo independentemente selecionado a partir de nitrogénio, oxigénio e enxofre. Em uma configuração, um dos anéis de -heteroarilo (5 a 10 membros) contém pelo menos um átomo de carbono. Em uma outra configuração, ambos os anéis de -heteroarilo (5 a 10 membros) contém pelo menos um átomo de carbono. -Heteroarilos (5 a 10 membros) representativas incluem piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinila, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, 192 192 imidazolilo benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, e quinazolinilo. &quot;-Cíbíhalo)&quot; significa um grupo metilo onde um dos hidrogénios do grupo metilo foi substituido por um halogênio. Grupos -CH2 (halo) representativos incluem -CH2F, -CH2C1, CH2Br, e -CH2I. &quot;-CH (halo)2&quot; significa um grupo metilo onde dois dos hidrogénios do grupo metilo foi substituido por um halogênio. Grupos -CH2(halo) representativos incluem -CHF2, -CHC12, -CHBr2, CHBrCl, CHC1I, e -CHI2. &quot;-C(halo)3&quot; significa um grupo metilo onde cada um dos hidrogénios do grupo metilo foi substituido por um halogênio. Grupos -C(halo)3 representativos incluem -CF3/ - CCI3, -CBr3, e -CI3. &quot;-Halogênio&quot; ou &quot;-halo&quot; significa -F, -Cl, -Br ou -I. A frase &quot;grupo piridilo&quot; significa (R2)nRepresentative (3- to 5-membered) heterocycles include furyl, thiophenyl, pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, triazinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, hydantoinyl, oxiranyl, oxethanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl and the like. &quot; -Bicycloheterocycle (7 to 10 members) &quot; means a 7 to 10-membered bicyclic heterocyclic ring which is saturated, unsaturated, non-aromatic or aromatic. A bicycloheterocycle (7 to 10 members) contains from 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, which may be quaternized; oxygen; and sulfur, including sulfoxide and sulfone. The (7 to 10-membered) -bicycloheterocycle may be attached via a nitrogen or carbon atom. Representative (7 to 10 membered) bicycloheterocycles include -quinolinyl, -isoquinolinyl, chromonyl, -lowarinyl, -indolyl, -indolizinyl, benzo [b] furanyl, -benzo [b] thiophenyl, -indazolyl, -purinyl, -4H-quinolizinyl , -isoquinolyl, -quinolyl, -phthalazinyl, -naphthyridinyl, -carbazolyl, -β-carbolinyl and the like. &quot; -Aryl (C14) &quot; means a 14-membered aromatic carbocyclic moiety such as -anthryl or -phenanthryl. &quot; -Heteroaryl (5 to 10 members) &quot; means a 5- to 10-membered aromatic heterocycle ring, including mono- and bicyclic ring systems, wherein at least one carbon atom of one or both of the rings is replaced by a heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In one embodiment, one of the (5- to 10-membered) -heteroaryl rings contains at least one carbon atom. In another embodiment, both (5- to 10-membered) -heteroaryl rings contain at least one carbon atom. Representative 5 to 10 membered heteroaryls include pyridyl, furyl, benzofuranyl, thiophenyl, benzothiophenyl, quinolinyl, pyrrolyl, indolyl, oxazolyl, imidazolyl benzoxazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyridazinyl, pyrimidyl , pyrimidinyl, pyrazinyl, thiadiazolyl, triazinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl. &quot; -Chishal) &quot; means a methyl group where one of the hydrogens of the methyl group has been replaced by a halogen. Representative -CH 2 (halo) groups include -CH 2 F, -CH 2 Cl, CH 2 Br, and -CH 2 I. &quot; -CH (halo) 2 &quot; means a methyl group where two of the hydrogens of the methyl group have been replaced by a halogen. Representative -CH2 (halo) groups include -CHF2, -CHC12, -CHBr2, CHBrCl, CHC1I, and -CHI2. &quot; -C (halo) 3 &quot; means a methyl group wherein each of the hydrogens of the methyl group has been replaced by a halogen. Representative -C (halo) 3 groups include -CF3 - CCI3, -CBr3, and -CI3. &quot; -Halogen &quot; or &quot; -halo &quot; means -F, -Cl, -Br or -I. The phrase &quot; pyridyl group &quot; means (R2) n

onde Ri, R2, e n são definidos acima para os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmulas (I) e (II) . A frase &quot;grupo pirazinilo&quot; significa,where R 1, R 2, and n are defined above for the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds of formulas (I) and (II). The phrase &quot; pyrazinyl group &quot; means,

onde Ri, R2, e p são definidos acima para os 193where R1, R2, and p are defined above for the 193

Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmulas (I) (II) · A frase &quot;grupo pirimidinilo&quot; significa,Nitro (cyano) vinylpiperazine compounds of the formulas (I) (II) The phrase &quot; pyrimidinyl group &quot; means,

(HaW onde Ri, R2, e p são definidos acima para os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina de fórmulas (I) e (II) · A frase &quot;grupo piridazinilo&quot; significa, &lt;Rs)( X^ ^ΛΛflΛ onde Ri, R2, e p são definidos acima para os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina de fórmulas (I) e (II) · A frase &quot;grupo tiadiazolilo&quot; significa,(Wherein R 1, R 2, p and p are defined above for the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds of formulas (I) and (II) The phrase &quot; pyridazinyl group &quot; means &lt; Rs) R 2 and p are as defined above for the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds of formulas (I) and (II) The phrase &quot; thiadiazolyl group &quot;

onde Ri, é definido acima para os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina de fórmulas (I) e (II). A frase &quot;2-(3-cloropiridilo)&quot; significa,where R1 is defined above for the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds of formulas (I) and (II). The phrase &quot; 2- (3-chloropyridyl) &quot; means,

A frase &quot;2-(3-fluoropiridilo)&quot; significa, 194The phrase &quot; 2- (3-fluoropyridyl) &quot; means, 194

A frase &quot;2-(3-metilpiridilo)&quot; significa,The phrase &quot; 2- (3-methylpyridyl) &quot; means,

A frase &quot;2-(3-CF3-piridilo)&quot; significa,The phrase &quot; 2- (3-CF 3 -pyridyl) &quot; means,

A frase &quot;2-(3-CHF2-piridilo)&quot; significa,The phrase &quot; 2- (3-CHF 2 -pyridyl) &quot; means,

CHRCHR

A frase &quot;2-(3-hidroxipiridilo)&quot; significa, hctVn irtrt!w significa, A frase &quot;2- (3-nitropiridilcnThe phrase &quot; 2- (3-hydroxypyridyl) &quot; means, the phrase &quot; 2- (3-nitropyridyl) &quot;

significa, A frase &quot;2-(3-cianopiridilo)&quot; 195means, The phrase &quot; 2- (3-cyanopyridyl) &quot; 195

liUVUV A frase &quot;2-(3-bromopiridilo)&quot; significa,The phrase &quot; 2- (3-bromopyridyl) &quot; means,

A frase &quot;2-(3-iodopiridilo)&quot; significa,The phrase &quot; 2- (3-iodopyridyl) &quot; means,

lfWWL A frase &quot;4-(5-cloropirimidinilo)&quot; significa,The phrase &quot; 4- (5-chloropyrimidinyl) &quot; means,

A frase &quot;4-(5-metilpirimidinilo)&quot; significa,The phrase &quot; 4- (5-methylpyrimidinyl) &quot; means,

A frase &quot;4-(5-fluoropirimidinilo)&quot; significa,The phrase &quot; 4- (5-fluoropyrimidinyl) &quot; means,

significa, A frase &quot;2-(3-cloropirazinilo)&quot; 196means, The phrase &quot; 2- (3-chloropyrazinyl) &quot; 196

A frase &quot;2-(3-metilpirazinilo)&quot; significa,The phrase &quot; 2- (3-methylpyrazinyl) &quot; means,

A frase &quot;2-(3-fluoropirazinilo)&quot; significa,The phrase &quot; 2- (3-fluoropyrazinyl) &quot; means,

A frase &quot;3-(4-cloropiridazinilo)&quot; significa,The phrase &quot; 3- (4-chloropyridazinyl) &quot; means,

A frase &quot;3-(4-metilpiridazinilo)&quot; significa,The phrase &quot; 3- (4-methylpyridazinyl) &quot; means,

A frase &quot;3-(4-fluoropiridazinilo)&quot; significa,The phrase &quot; 3- (4-fluoropyridazinyl) &quot; means,

A frase &quot;5-(4-clorotiadiazolilo)&quot; significa,The phrase &quot; 5- (4-chlorothiadiazolyl) &quot; means,

N-SN-S

kíWWV 197 A frase &quot;5-(4-metiltiadiazolilo)&quot; significa, 197The phrase &quot; 5- (4-methylthiadiazolyl) &quot; means, 197

A frase &quot;5-(4-fluorotiadiazolilo)&quot; significa,The phrase &quot; 5- (4-fluorothiadiazolyl) &quot; means,

JWVX A frase &quot;grupo benzoimidazolilo&quot; significa,JWVX The phrase &quot; benzoimidazolyl group &quot; means,

onde Rg e s são definidos acima para os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmulas (I) e (II). A frase &quot;grupo benzotiazolilo&quot; significa,where Rg and s are defined above for the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds of formulas (I) and (II). The phrase &quot; benzothiazolyl group &quot; means,

onde Rg e s são definidos acima para os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmulas (I) e (II). A frase &quot;grupo benzoxazolilo&quot; significa,where Rg and s are defined above for the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds of formulas (I) and (II). The phrase &quot; benzoxazolyl group &quot; means,

onde Rg e s são definidos acima para os Compostos 198 de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmulas (I) e (II). A frase &quot;anel de piperazina&quot; significa *ΛΛήΛwhere Rg and s are defined above for Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds 198 of formulas (I) and (II). The phrase &quot; piperazine ring &quot; means * ΛΛή significa

kJVUVt 0 termo &quot;animal&quot; inclui, de forma não limitada, uma vaca, macaco, chimpanzé, babuino, cavalo, ovelha, porco, frango, peru, codorna, gato, cão, camundongo, rato, coelho, cobaia e humanos. A frase &quot;sal farmaceuticamente aceitável&quot;, conforme aqui utilizada, é qualquer sal farmaceuticamente aceitável que pode ser preparado a partir de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina, incluindo um sal formado de um ácido e um grupo funcional básico, tal como um grupo nitrogénio, de um dos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina. Sais ilustrativos incluem, de forma não limitada, sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, saliciloto, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gliconato, glicaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). 0 termo &quot;sal farmaceuticamente aceitável&quot; também se refere a um sal formado de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina tendo um grupo funcional ácido, tal como um grupo funcional de ácido carboxílico, e uma base inorgânica ou orgânica. Bases adequadas incluem, de forma não limitada, hidróxidos de metais alcalinos, tais como sódio, potássio, e lítio; hidróxidos de metal alcalino terroso, tais como cálcio e 199 magnésio; hidróxidos de outros metais, tais como alumínio e zinco; amónia e aminas orgânicas, tais como mono-, di- ou trialquilominas não substituídas, substituídas com hidroxi; diciclohexilomina; tributil amina; piridina; N-metil,N-etilomina; dietilomina; trietilomina; mono-, bis- ou tris(2-hidroxi-alquil aminas inferiores), tais como mono-, bis- ou tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilomina ou tris(hidroximetil)metilomina, N,N-di-alquilo inferior-N-(hidroxi alquilo inferior)-aminas, tais como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; e aminoácidos, tais como arginina, lisina e similores. A frase &quot;quantidade eficaz&quot;, quando usada em conexão com um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina, significa uma quantidade eficaz para: (a) tratar ou prevenir uma Condição; ou (b) inibir a função VR1, mGluRl ou mGluR5 em uma célula. A frase &quot;quantidade eficaz&quot;, quando usada em conexão com um outro agente terapêutico, significa uma quantidade eficaz para prover o efeito terapêutico do agente terapêutico.kJVUVt The term &quot; animal &quot; includes, but is not limited to, a cow, monkey, chimpanzee, baboon, horse, sheep, pig, chicken, turkey, quail, cat, dog, mouse, mouse, rabbit, guinea pig and humans. The phrase &quot; pharmaceutically acceptable salt &quot; as used herein is any pharmaceutically acceptable salt which may be prepared from a Compound of Nitro (cyano) vinylpiperazine, including a salt formed from an acid and a basic functional group, such as nitrogen group of one of the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds. Exemplary salts include, but are not limited to, sulfate, citrate, acetate, oxalate, chloride, bromide, iodide, nitrate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate, lactate, salicylate, acid citrate, tartrate, oleate, tannate, pantothenate , bitartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisinate, fumarate, glyconate, glycolate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, and pamoate (i.e., 1,1'-methylene- (2-hydroxy-3-naphthoate)). The term &quot; pharmaceutically acceptable salt &quot; also refers to a salt formed of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound having an acid functional group, such as a carboxylic acid functional group, and an inorganic or organic base. Suitable bases include, but are not limited to, alkali metal hydroxides, such as sodium, potassium, and lithium; alkaline earth metal hydroxides, such as calcium and magnesium; hydroxides of other metals, such as aluminum and zinc; ammonia and organic amines, such as hydroxy-substituted unsubstituted mono-, di- or trialkylamines; dicyclohexylamine; tributyl amine; pyridine; N-methyl, N-ethylamino; diethylomine; triethylamine; mono-, bis- or tris (2-hydroxy-lower alkyl amines) such as mono-, bis- or tris- (2-hydroxyethyl) amine, 2-hydroxy-tert-butylamine or tris (hydroxymethyl) methylamine, N-di-lower alkyl-N- (hydroxy lower alkyl) amines, such as N, N-dimethyl-N- (2-hydroxyethyl) amine or tri- (2-hydroxyethyl) amine; N-methyl-D-glucamine; and amino acids, such as arginine, lysine and the like. The phrase &quot; effective amount &quot;, when used in connection with an Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound, means an effective amount to: (a) treat or prevent a Condition; or (b) inhibiting the function VR1, mGluR1 or mGluR5 in a cell. The phrase &quot; effective amount &quot;, when used in connection with another therapeutic agent, means an amount effective to provide the therapeutic effect of the therapeutic agent.

Quando um primeiro grupo &quot;substituído por um ou mais&quot; segundos grupos, cada um dentre um ou mais dos átomos de hidrogénio do primeiro grupo é substituído por um segundo grupo. Em uma configuração, cada átomo de carbono de um primeiro grupo é independentemente substituído por um ou dois segundos grupos. Em uma outra configuração, cada átomo de carbono de um primeiro grupo é independentemente substituído por apenas um segundo grupo. 0 termo &quot;IU&quot; significa incontinência urinária. 0 termo &quot;DII&quot; significa doença intestinal inflamatória. 0 termo &quot;SII&quot; significa síndrome do intestino irritável. 200 O termo &quot;ELA&quot; significa esclerose lateral amiotrófica. O termo &quot;DMF&quot; significa dimetilformamida. O termo &quot;DIEA&quot; significa di-iso-propiletil amina. O termo &quot;DIC&quot; significa di-iso-propilcarbodimida.When a first group &quot; substituted by one or more &quot; second groups, each of one or more of the hydrogen atoms of the first group is replaced by a second group. In one embodiment, each carbon atom of a first group is independently substituted by one or two second groups. In another embodiment, each carbon atom of a first group is independently substituted by only one second group. The term &quot; IU &quot; means urinary incontinence. The term &quot; DII &quot; means inflammatory bowel disease. The term &quot; SII &quot; means irritable bowel syndrome. The term &quot; ELA &quot; means amyotrophic lateral sclerosis. The term &quot; DMF &quot; means dimethylformamide. The term &quot; DIEA &quot; means diisopropylethyl amine. The term &quot; DIC &quot; means diisopropylcarbodiimide.

As frases &quot;tratamento de&quot;, &quot;tratar&quot;, e similores incluem a melhoria ou cessação de uma Condição ou de um sintoma desta.The &quot; treating &quot; phrases, &quot; like &quot; phrases include the amelioration or cessation of a Condition or a symptom thereof.

Em uma configuração, tratar inclui inibir, por exemplo, diminuir a frequência geral de episódios de uma Condição ou de um sintoma desta.In one embodiment, treating includes inhibiting, for example, decreasing the overall frequency of episodes of a Condition or a symptom thereof.

As frases &quot;prevenção&quot;, &quot;prevenir&quot;, e similores incluem o impedimento do surgimento de uma Condição ou de um sintoma desta. 4.6 Métodos para Preparar os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazinaThe terms &quot; prevention &quot;, &quot; prevent &quot;, and similors include the prevention of the onset of a Condition or a symptom thereof. 4.6 Methods for Preparing Nitro (Cyano) Vinylpiperazine Compounds

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser feitos usando síntese orgânica convencional incluindo os seguintes métodos ilustrativos mostrados nos esquemas abaixo. 4.6.1 MÉTODOS PARA PREPARAR OS COMPOSTOS DE NITRO(CIANO)VINILPIPERAZINA DE FÓRMULA (I)Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be made using conventional organic synthesis including the following illustrative methods shown in the schemes below. 4.6.1 METHODS FOR PREPARING THE NITRO (CYAN) COMPOUNDS VINYLPIPERAZINE OF FORMULA (I)

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (I) podem ser obtidos através dos seguintes métodos ilustrativos mostrados abaixo no Esquema 1:The Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds of formula (I) can be obtained by the following illustrative methods shown below in Scheme 1:

Esquema 1Scheme 1

Ar^NCS + R4CH2CN BAr 2 NCS + R 4 CH 2 CN B

ATHE

CW

201 NC201 NC

R4 Ar2R4 Ar2

(2,5 inmol) e nitrilo B são deixadas reagir na presença de DIEA (2,5 mmol) a uma temperatura de aproximadamente 25°C durante aproximadamente 16 h para prover uma solução de DMF de um composto de fórmula C. Um composto de fórmula D (3 mmol) e DIC (4,5 mmol) são, então, adicionados à solução de DMF do composto de fórmula C e a solução resultante é agitada em uma temperatura de aproximadamente 25°C durante aproximadamente 16 h. 0 solvente é, então, removido sob pressão reduzida para prover um residuo. O resíduo é, então, purificado usando cromatografia em coluna flash (sílica gel eluída com um gradiente de 5:95 de acetato de etilo:hexano a 20:80 de acetato de etilo:hexano) para prover o Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina de fórmula (I). Tipicamente, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (I) é obtido como uma mistura do isômero onde o grupo R4 e o grupo Ar2~NH são cis entre si e o isômero onde o grupo R4 e o grupo Ar2~NH são trans entre si. Os isômeros cis e trans individuais podem ser separados usando métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. Métodos representativos para separar isômeros cis e trans incluem, de forma não limitada, a recristalização e a cromatografia em coluna.(2.5 mmol) and nitrile B are allowed to react in the presence of DIEA (2.5 mmol) at a temperature of approximately 25 ° C for approximately 16 h to provide a DMF solution of a compound of formula C. A compound of D (3 mmol) and DIC (4.5 mmol) are then added to the DMF solution of the compound of formula C and the resulting solution is stirred at a temperature of about 25 ° C for about 16 h. The solvent is then removed under reduced pressure to provide a residue. The residue is then purified using flash column chromatography (silica gel eluted with a gradient of 5:95 ethyl acetate: hexane to 20:80 ethyl acetate: hexane) to provide the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound of formula (I). Typically, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound of formula (I) is obtained as a mixture of the isomer where the group R4 and the group Ar2-NH are cis to each other and the isomer where the group R4 and the group Ar2-NH are trans between each other. The individual cis and trans isomers may be separated using methods known to those skilled in the art. Representative methods for separating cis and trans isomers include, but are not limited to, recrystallization and column chromatography.

Se o grupo Ari do composto de fórmula D é 202 substituído por um grupo hidroxilo ou amino ou -R3 é um grupo hidroxilo ou amino, o grupo hidroxilo ou amino pode ser protegido usando um grupo protetor adequado, usando métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, antes do composto de fórmula D reagir com um composto de fórmula C. Grupos protetores adequados para grupo hidroxilo incluem, de forma não limitada, metil éter, metoximetil éter, metoxitiometil éter, 2-metoxietoximetil éter, bis(2-cloroetoxi)etil éter, tetrahidropiranil éter, tetrahidrotiopiranil éter, 4-metoxitetrahidropiranil éter, metoxitetrahidrotiopiranil éter, tetrahidrofuranil éter, tetrahidrotiofuranil éter, 1-etoxietil éter, 1-metil-l-metoxietil éter, 2-(fenilselenil éter), terc-butil éter, alil éter, benzil éter, o-nitrobenzil éter, trifenilmetil éter, o-naftildifenilmetil éter, p-metoxidifenilmetil éter, 9-(9-fenil-10-oxo)antril éter (tritilona), trimetilsilil éter, iso-propildimetilsilil éter, terc-butildimetilsilil éter, terc-butildifenilsilil éter, tribenzilsilil éter, tri-iso-propilsilil éter, formato éster, acetato éster, tricloroacetato éter, fenoxiacetato, iso-butirato éster, pivaloato éster, adamantoato éster, benzoato éster, 2,4, 6-trimetil (mesitoato) éster, metil carbonato, 2,2,2-triclorocarbonato, alil carbonato, p-nitrofenil carbonato, benzil carbonato, p-nitrobenzil carbonato, S-benziltiocarbonato, N-fenilcarbamato, nitrato éster, e 2,4-dinitrofenil sulfenato éster (Veja, por exemplo, T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 17-200 (3a. ed. 1999)). Grupos protetores adequados para um grupo amino incluem, de forma não limitada, 1,l-dimetil-2,2,2-tricloroetil carbamato, 1—metil-1-(4-bifenilil)etil carbamato, 2-trimetilsililetil carbamato, 9-fluorenilmetil carbamato, e terc-butil carbamato (T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653 (2a. ed. 1999)).If the Ar1 group of the compound of formula D is substituted by a hydroxyl or amino group or -R3 is a hydroxyl or amino group, the hydroxyl or amino group may be protected using a suitable protecting group, using methods known to those skilled in the art, before the compound of formula D is reacted with a compound of formula C. Suitable protecting groups for the hydroxyl group include, but are not limited to, methyl ether, methoxymethyl ether, methoxymethyl ether, 2-methoxyethoxymethyl ether, bis (2-chloroethoxy) ethyl ether, tetrahydropyranyl ether, tetrahydrothiopyranyl ether, 4-methoxytetrahydropyranyl ether, methoxytetrahydrothiopyranyl ether, tetrahydrofuranyl ether, tetrahydrothiofuranyl ether, 1-ethoxyethyl ether, 1-methyl-1-methoxyethyl ether, 2- (phenylselenyl ether), tert-butyl ether, allyl ether, benzyl ether, o-nitrobenzyl ether, triphenylmethyl ether, o-naphthyldiphenylmethyl ether, p-methoxydiphenylmethyl ether, 9- (9-phenyl-10-oxo) anthryl ether (tritylone), trimethylsilyl ether, iso-propyldimethylsilyl ether yl ether, tert-butyldimethylsilyl ether, tert-butyldiphenylsilyl ether, tribesylsilyl ether, tri-isopropylsilyl ether, ester formate, acetate ester, trichloroacetate ether, phenoxyacetate, iso-butyrate ester, pivaloate ester, adamanthoate ester, benzoate ester, 4,2,6-trimethyl (mesitoate) ester, methyl carbonate, 2,2,2-trichlorocarbonate, allyl carbonate, p-nitrophenyl carbonate, benzyl carbonate, p-nitrobenzyl carbonate, S-benzylthiocarbonate, N-phenylcarbamate, nitrate ester, and 2 , 4-dinitrophenyl sulfenate ester (See, for example, TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 17-200 (3rd ed. 1999)). Suitable protecting groups for an amino group include, without limitation, 1,1-dimethyl-2,2,2-trichloroethyl carbamate, 1-methyl-1- (4-biphenylyl) ethyl carbamate, 2-trimethylsilylethyl carbamate, 9- fluorenylmethyl carbamate, and tert-butyl carbamate (TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653 (2nd ed. 1999)).

Os isotiocianatos, Ar2NCS (A) , estão comercialmente 203 disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto (Veja, por exemplo, J. March. Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, andThe isothiocyanates, Ar 2 NCS (A), are commercially available or can be prepared by methods known to those skilled in the art (See, for example, J. March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and

Structures 417, 429, 670, 904 e 930 (4a. ed. 1992)).Structures 417, 429, 670, 904 and 930 (4th ed 1992)).

As nitrilos (B) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas através de métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. A nitrilo (B) onde R4 é -CN está comercialmente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com). As nitrilos (B) onde R4 é -alquilo C(0)0(Ci-C4) ou -alquilo C (O) NH ( ( (Ci-C4) ) podem ser obtidas através da reação de um álcool de fórmula R90H ou uma amina de fórmula R9NH2, onde R9 é um grupo alquilo Ci-C4 com um haleto de cianoacetilo. Em uma configuração, o haleto cianoacetilo é cloreto de cianoacetilo (Cl-C(O)CH2CN) . Haletos cianoacetilos podem ser obtidos de ácido cianoacético (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich). Métodos para preparar haletos ácidos de ácidos carboxílicos são conhecidos pelos técnicos no assunto e são descritos por J. March, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structures 437-8 (4a. ed. 1992). Por exemplo, haletos ácidos podem ser preparados pela reação do ácido carboxílico com cloreto, brometo ou iodeto de tionilo. Um cloreto ácido pode também ser preparado pela reação de um ácido carboxílico com tricloreto ou tribrometo de fósforo. Um cloreto ácido pode também ser preparado pela reação do ácido carboxílico com PI13P em tetracloreto de carbono. Um fluoreto ácido pode ser obtido pela reação de um ácido carboxílico com fluoreto cianúrico. O Composto de fórmula D pode ser obtido conforme mostrado abaixo no Esquema 2:The nitriles (B) are commercially available or can be prepared by methods known to those skilled in the art. Nitrile (B) where R 4 is -CN is commercially available from Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com). Nitriles (B) wherein R4 is -C (O) O (C1 -C4) alkyl or -C (O) NH ((C1 -C4) alkyl) may be obtained by reaction of an alcohol of formula R90 H or a amine of the formula R 9 NH 2, wherein R 9 is a C 1 -C 4 alkyl group with a cyanoacetyl halide In one embodiment, the cyanoacetyl halide is cyanoacetyl chloride (Cl -C (O) CH 2 CN). commercially available from Sigma-Aldrich) Methods for preparing acid halides of carboxylic acids are known to those skilled in the art and are described by J. March, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structures 437-8 (4a ed 1992). The acid chloride can also be prepared by the reaction of a carboxylic acid with phosphorus trichloride or tribromide An acid chloride can also be prepared by the reaction of the carboxylic acid with the acid chloride, bromide or thionyl iodide. of the acid carboxylic acid with PI13P in carbon tetrachloride. An acid fluoride can be obtained by reacting a carboxylic acid with cyanuric fluoride. The Compound of formula D can be obtained as shown below in Scheme 2:

Esquema 2Scheme 2

204204

onde Ri, R2, R3, m, n, e p são definidos acima para os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina de fórmula (I) e X é um halogênio. Em uma configuração, X é brometo, cloreto ou iodeto.where R 1, R 2, R 3, m, n, and p are defined above for the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds of formula (I) and X is a halogen. In one embodiment, X is bromide, chloride or iodide.

Por exemplo, um composto de fórmula E1-E5 (aproximadamente 20 mmol) reagir com um composto de fórmula F (aproximadamente 27,5 mmol) em aproximadamente 15 mL de sulfóxido de dimetilo na presença de trietilamina (aproximadamente 30 mmol), opcionalmente com aquecimento, durante aproximadamente 24 h para prover um composto de fórmula D1-D5. O composto de fórmula D1-D5 pode ser isolado da mistura de reação e purificado. Em uma configuração, o composto de fórmula D1-D5 é purificado usando cromatografia em coluna ou recristalização. Se o composto de fórmula F for substituído por um grupo hidroxilo ou amino, o grupo hidroxilo ou amino pode ser protegido usando um grupo 205 protetor adequado, usando métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, antes de reagir com um composto de fórmula E1-E5. Grupos protetores adequados incluem, de forma não limitada, àqueles descritos acima.For example, a compound of formula E1-E5 (approximately 20 mmol) is reacted with a compound of formula F (approximately 27.5 mmol) in approximately 15 mL of dimethylsulfoxide in the presence of triethylamine (approximately 30 mmol), optionally with heating , for about 24 h to provide a compound of formula D 1 -D 5. The compound of formula D 1 -D 5 may be isolated from the reaction mixture and purified. In one embodiment, the compound of formula D 1 -D 5 is purified using column chromatography or recrystallization. If the compound of formula F is substituted with a hydroxyl or amino group, the hydroxyl or amino group may be protected using a suitable protecting group, using methods known to those skilled in the art, before reacting with a compound of formula E1-E5. Suitable protecting groups include, but are not limited to, those described above.

Compostos de fórmula E e F estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. O composto de fórmula F, onde m é 0, está comercialmente disponível na Sigma-Aldrich. 4.6.2 MÉTODOS PARA PREPARAR OS COMPOSTOS DE NITRO(CIANO)VINILPIPERAZINA DE FÓRMULA (II)Compounds of formula E and F are commercially available or can be prepared by methods known to those skilled in the art. The compound of formula F, where m is 0, is commercially available from Sigma-Aldrich. 4.6.2 METHODS FOR PREPARING THE NITRO (CYAN) COMPOUNDS VINYLPIPERAZINE OF FORMULA (II)

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (II) onde R4 é -H podem ser obtidos através do seguinte método ilustrativo mostrado abaixo no Esquema 3: Esquema 3The Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds of formula (II) wherein R 4 is -H can be obtained by the following illustrative method shown below in Scheme 3:

Composto de Ciano(nitro)vinilpiperazina de FórmulaCompound of Cyano (nitro) vinylpiperazine of Formula

Ar2-NH2 +Ar2 -NH2 +

G H-V N°2 1 HN^S--CH3 Ár2G H-V # 2 1 HN-S-CH 3 Ar 2

J (II) onde Ari, Ar2, R3, R4, e m, são definidos acima para os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (II)(II) wherein Ar, Ar 2, R 3, R 4, and m are defined above for the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds of formula (II)

Por exemplo, uma solução de etanol de amina Ar2NH2 (G) (1 mmol) e um composto de fórmula H são deixados reagir a uma temperatura de aproximadamente 70°C durante aproximadamente 15 h para prover uma solução de etanol de um composto de fórmula J. Um composto de fórmula D (1,2 mmol) é, 206 então, adicionado à solução de etanol de um composto de fórmula J e a solução resultante é deixada em refluxo durante aproximadamente 15 h. O solvente é, então, removido sob pressão reduzida para prover um residuo. O residuo é, então, purificado usando cromatografia em coluna (coluna de silica eluida com um gradiente de 20:80 de acetato de etilorhexano para 50:50 de acetato de etilo:hexano) para prover o Composto de Ciano(nitro)vinilpiperazina de fórmula (II). Tipicamente, o Composto de Ciano(nitro)vinilpiperazina de fórmula (II) é obtido de uma mistura do isômero onde o grupo R4 e o grupo Ar2-NH são cis entre si e o isômero onde o grupo R4 e o grupo Ar2-NH são trans entre si. Os isômeros cis e trans individuais podem ser separados usando métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. Métodos representativos para separar os isômeros cis e trans incluem, de forma não limitada, a recristalização e cromatografia em coluna.For example, an amine ethanol solution Ar 2 NH 2 (G) (1 mmol) and a compound of formula H are allowed to react at a temperature of about 70 ° C for about 15 h to provide an ethanol solution of a compound of formula J A compound of formula D (1.2 mmol) is then added to the ethanol solution of a compound of formula J and the resulting solution is refluxed for approximately 15 h. The solvent is then removed under reduced pressure to provide a residue. The residue is then purified using column chromatography (silica column eluted with a gradient of 20:80 ethyl acetate: hexane to 50:50 ethyl acetate: hexane) to provide the Cyano (nitro) vinylpiperazine Compound of formula (II). Typically, the Cyano (nitro) vinylpiperazine Compound of formula (II) is obtained from a mixture of the isomer where the R 4 group and the Ar 2 -NH group are cis to each other and the isomer where the R 4 group and the Ar 2 -NH group are trans between each other. The individual cis and trans isomers may be separated using methods known to those skilled in the art. Representative methods for separating cis and trans isomers include, but are not limited to, recrystallization and column chromatography.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (II) onde R4 é -CN podem ser obtidos usando um procedimento que seja análogo aquele usado para preparar os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina de fórmula (I) onde R4 é -CN, conforme descrito acima nos Esguemas 1 e 2, exceto que um compostos de fórmula 02N-CH2-CN é usado no lugar do composto de fórmula B. O composto de fórmula O2N-CH2-CN pode ser obtido pela reação de cianeto de sódio com bromonitrometano 02N-CH2-Br, (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich) em DMF a 70°C.The Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds of formula (II) wherein R 4 is -CN may be obtained using a procedure which is analogous to that used to prepare the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds of formula (I) wherein R 4 is -CN, as described above in Slides 1 and 2, except that a compound of formula 02N-CH 2 -NC is used in place of the compound of formula B. The compound of formula O 2 N -CH 2 -CN can be obtained by the reaction of sodium cyanide with bromonitromethane 02N-CH2-Br, (commercially available from Sigma-Aldrich) in DMF at 70 ° C.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (II) onde R4 é -alquilo C(0)0(Ci-C4) ou -alquilo C(O)NH((Ci-C4) ) podem ser obtidos usando um procedimento que é análogo àquele usado para preparar os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina de fórmula (I), onde R4 é alquilo C(0)0(Ci-C4) ou -alquilo C (O) NH ( (Ci-C4) ) , respectivamente, conforme descritos acima nos Esquema 1 e 2, exceto que um composto de fórmula -alquilo 02N-CH2-C(O)O (C4- 207 C4) ou -alquilo O2N-CH2-C (0) NH ( (C1-C4) ) , respectivamente, seja usado no lugar do composto de fórmula B. 0 compostos de fórmula -alquilo O2N-CH2-C (0) 0 (C1-C4) pode ser obtido pela reação de um haleto nitroacetilo com um álcool de R90H onde R9 é um grupo alquilo C1-C4. 0 composto de fórmula -alquilo 02N-CH2-C (0) (NHC1-C4) pode ser obtido através da reação de um haleto de nitroacetilo com uma amina de fórmula R9NH2 onde R9 é um grupo alquilo C1-C4. Haletos de nitroacetilo podem ser obtidos de ácido nitroacético usando métodos conhecidos pelos técnicos no assunto incluindo, de forma não limitada, aos métodos descritos acima para preparar haletos ácidos. Ácido nitroacético pode ser obtido pela hidrólise de nitroacetato de metilo (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich) usando métodos conhecidos pelos técnicos no assunto.The Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds of formula (II) wherein R4 is -C (O) O (C1 -C4) alkyl or -C (O) NH ((C1 -C4)) alkyl may be obtained using a procedure which is analogous to that used to prepare the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds of formula (I), wherein R4 is C (O) C1-4 alkyl or -C (O) NH ((C1 -C4) alkyl) respectively, as described above in Schemes 1 and 2, except that a compound of the formula --N ((C 1 -C 4) -alkyl) C4) -alkyl, respectively, is used in place of the compound of formula B. Compounds of the formula -alkyl may be obtained by the reaction of a nitroacetyl halide with an alcohol of R 90 H where R9 is a C1-C4 alkyl group. The compound of the formula --NO-CH2 -C (O) (NHC1 -C4) alkyl may be obtained by reacting a nitroacetyl halide with an amine of the formula R9 NH2 where R9 is a C1 -C4 alkyl group. Nitroacetyl halides may be obtained from nitroacetic acid using methods known to those skilled in the art including, but not limited to, the methods described above for preparing acid halides. Nitroacetic acid can be obtained by the hydrolysis of methyl nitroacetate (commercially available from Sigma-Aldrich) using methods known to those skilled in the art.

Certos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ter um ou mais centros assimétricos e, portanto, existir em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas. Um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina pode estar na forma de um isômero ótico ou um diastereômero. Consequentemente, a invenção abrange Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina e seus usos conforme descrito aqui na forma de isômeros óticos, diastereômeros, e misturas destes, incluindo uma mistura racêmica. Isômeros óticos dos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser obtidos através de técnicas conhecidas, tais como cromatografia quiral ou formação de sais diastereoméricos de um ácido ou base oticamente ativos.Certain Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds may have one or more asymmetric centers and therefore exist in different enantiomeric and diastereomeric forms. An Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound may be in the form of an optical isomer or a diastereomer. Accordingly, the invention encompasses Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds and their uses as described herein in the form of optical isomers, diastereomers, and mixtures thereof, including a racemic mixture. Optical isomers of the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds may be obtained by known techniques, such as chiral chromatography or formation of diastereomeric salts of an optically active acid or base.

Além disso, um ou mais átomos de hidrogénio, carbono ou outros átomos de um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina podem ser substituídos por um isótopo dos átomos de hidrogénio, carbono ou outros átomos. Estes compostos, que são abrangidos pela presente invenção, são úteis como ferramentas de pesquisa e diagnóstico em estudos de farmacocinética metabólica e em ensaios de 208 ligação .In addition, one or more hydrogen, carbon or other atoms of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound may be replaced by an isotope of the hydrogen, carbon or other atoms. These compounds, which are encompassed by the present invention, are useful as screening and diagnostic tools in metabolic pharmacokinetic studies and in binding assays.

4.7 USOS TERAPÊUTICOS DOS COMPOSTOS DE NITRO(CIANO)VINILPIPERAZINA4.7 THERAPEUTIC USES OF NITRO (CYANO) COMPOUNDS VINYLPIPERAZINE

De acordo com a invenção, os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina são administrados a um animal que necessite de tratamento ou prevenção para uma Condição.According to the invention, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds are administered to an animal in need of treatment or prevention for a Condition.

Em uma configuração, uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina pode ser usada para tratar ou prevenir qualquer condição que possa ser tratada ou prevenida pela inibição de VR1. Exemplos de condições que podem ser tratadas ou prevenidas pela inibição de VRl incluem, de forma não limitada, dor, IU, uma úlcera, DII e SII.In one embodiment, an effective amount of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound may be used to treat or prevent any condition that can be treated or prevented by the inhibition of VR1. Examples of conditions that can be treated or prevented by inhibition of IRV include, but are not limited to, pain, UI, an ulcer, DII and SII.

Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina pode ser usada para tratar ou prevenir qualquer condição que possa se tratada ou prevenida pela inibição de mGluR5. Exemplos de condições que podem ser tratadas ou prevenidas pela inibição de mGluR5 incluem, de forma não limitada, dor, um distúrbio de dependência, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, uma condição pruriginosa e psicose.In another embodiment, an effective amount of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound may be used to treat or prevent any condition that can be treated or prevented by the inhibition of mGluR5. Examples of conditions that can be treated or prevented by inhibition of mGluR5 include, but are not limited to, pain, a dependency disorder, Parkinson's disease, parkinsonism, anxiety, an itch condition and psychosis.

Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina pode ser usada para tratar ou prevenir qualquer condição que possa ser tratada ou prevenida pela inibição de mGluRl. Exemplos de condições que podem ser tratadas ou prevenidas pela inibição de mGluRl incluem, de forma não limitada, dor, IU, um distúrbio de dependência, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular cerebral, ataque, uma condição pruriginosa, psicose, distúrbio cognitivo, déficit de memória, função cerebral restrita, coréia de Huntington, ELA, demência, retinopatia, espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, discinesia, e depressão.In another embodiment, an effective amount of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound may be used to treat or prevent any condition that can be treated or prevented by the inhibition of mGluR1. Examples of conditions that may be treated or prevented by the inhibition of mGluR1 include, but are not limited to, pain, UI, a dependence disorder, Parkinson's disease, Parkinsonism, anxiety, epilepsy, stroke, stroke, an itch condition, psychosis , cognitive impairment, memory deficit, restricted brain function, Huntington's chorea, ALS, dementia, retinopathy, muscle spasm, a migraine, vomiting, dyskinesia, and depression.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem 209 ser usados para tratar ou prevenir dor aguda ou crónica. Exemplos de dores que podem ser tratadas ou prevenidas usando os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina incluem, de forma não limitada, dor decorrente do câncer, dor de parto, dor de infarto do miocárdio, dor pancreática, dor de cólica, dor pós-operatória, dor de cabeça, dor muscular, dor artrítica, e dor associada com doença do periodonto, incluindo gengivite e periodontite.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds may be used to treat or prevent acute or chronic pain. Examples of pains that can be treated or prevented using the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds include, but are not limited to, cancer pain, labor pain, myocardial infarction pain, pancreatic pain, colic pain, post- surgery, headache, muscle pain, arthritic pain, and pain associated with periodontal disease, including gingivitis and periodontitis.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem também ser usados para tratamento ou prevenção de dor associada com inflamação ou com doença inflamatória em um animal. Esta dor pode surgir onde existe uma inflamação do tecido corporal que pode ser uma resposta inflamatória local e/ou uma inflamação sistémica. Por exemplo, os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir dor associada com doenças inflamatórias incluindo, de forma não limitada: rejeição de transplante de órgão; dano de reoxigenação resultante de transplante de órgão (veja Grupp et al., J. Mol., Cell Cardiol. 3_l:297-303 (1999)) incluindo, mas não limitada a transplante cardíaco, pulmonar, fígado ou rins; doenças inflamatórias crónicas das juntas, incluindo artrite, artrite reumatóide, osteoartrite e doenças ósseas associadas com reabsorção óssea aumentada; doença intestinal inflamatória, tais como ileíte, colite ulcerativa, síndrome de Barrett, e doença de Crohn; doenças pulmonares inflamatórias, tais como asma, síndromes de desconforto respiratório do adulto, e doença obstrutiva crónica das vias aéreas; doenças inflamatórias dos olhos, incluindo distrofia córnea, tracoma, oncocercose, uveíte, oftalmite simpática e endoftalmite; doença inflamatória crónica da gengiva, incluindo gengivite e periodontite; tuberculose; lepra; doenças inflamatórias dos rins, incluindo complicações urêmicas, glomerulonefrite e nefrose; doença inflamatória da pele, incluindo esclerodermatite, psoríase e eczema; doenças 210 inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo doenças desmielinizantes crónicas do sistema nervoso, esclerose múltipla, neurodegeneração relacionada à AIDS e doenças de Alzheimer, meningite infecciosa, encefalomielite, mal de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e encefalite virai ou auto-imune; doenças auto-imunes, incluindo diabete melito Tipo I e Tipo II; complicações diabéticas, incluindo, mas não limitada a catarata diabética, glaucoma, retinopatia, nefropatia (tal como microalbuminúria e nefropatia diabética progressiva), polineuropatia, mononeuropatias, neuropatia autonômica, gangrena do pé, doença arterial coronária aterosclerótica, doença arterial periférica, coma não-cetótico hiperglicêmico - hiperosmolar, úlceras dos pés, problemas nas juntas , e complicação da pele ou membrana mucosa (tal como uma infecção, manchas (&quot;shin spot&quot;), infecção por cândida ou necrobiose lipoidica diabeticorum); vasculite imuno-complexa, e lúpus eritematoso sistémico (SLE), doença inflamatória do coração, tal como cardiomiopatia, doença isquêmica do coração, hipercolesterolemia e Arteriosclerose; assim como várias outras doenças que podem ter componentes inflamatórios significativos, incluindo pré-eclâmpsia, falha hepática crónica, trauma cerebral e da medula vertebral, e câncer. Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem também ser usados para tratamento ou prevenção de dor associada com doença inflamatória que pode, por exemplo, ser uma inflamação sistémica do organismo, exemplificada por choque gram-positivo ou gram-negativo, choque hemorrágico ou anafilático ou choque induzido por quimioterapia de câncer em resposta a citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, choque associado com citocinas pró-inflamatórias. Este choque pode ser induzido, por exemplo, por um agente quimioterápico que é administrado como um tratamento para câncer.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds may also be used for treatment or prevention of pain associated with inflammation or inflammatory disease in an animal. This pain may arise where there is an inflammation of the body tissue which may be a local inflammatory response and / or a systemic inflammation. For example, Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds may be used to treat or prevent pain associated with inflammatory diseases including, but not limited to: organ transplant rejection; (see Grupp et al., J. Mol., Cell Cardiol., 3: 297-303 (1999)) including, but not limited to, heart, lung, liver or kidney transplantation; chronic inflammatory joint diseases, including arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis and bone diseases associated with increased bone resorption; inflammatory bowel disease such as ileitis, ulcerative colitis, Barrett's syndrome, and Crohn's disease; inflammatory lung diseases such as asthma, adult respiratory distress syndromes, and chronic obstructive airways disease; inflammatory eye diseases, including corneal dystrophy, trachoma, onchocerciasis, uveitis, sympathetic ophthalmitis and endophthalmitis; chronic inflammatory disease of the gingiva, including gingivitis and periodontitis; tuberculosis; leprosy; inflammatory diseases of the kidneys, including uremic complications, glomerulonephritis and nephrosis; inflammatory skin disease, including sclerodermatitis, psoriasis and eczema; inflammatory diseases of the central nervous system, including chronic demyelinating diseases of the nervous system, multiple sclerosis, AIDS-related neurodegeneration and Alzheimer's diseases, infectious meningitis, encephalomyelitis, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis and viral encephalitis or auto- immune; autoimmune diseases, including Type I and Type II diabetes mellitus; diabetic complications, including but not limited to diabetic cataract, glaucoma, retinopathy, nephropathy (such as microalbuminuria and progressive diabetic nephropathy), polyneuropathy, mononeuropathies, autonomic neuropathy, foot gangrene, atherosclerotic coronary artery disease, peripheral arterial disease, hyperglycemic ketosis - hyperosmolar, foot ulcers, joint problems, and complication of the skin or mucous membrane (such as infection, spotting, candidal infection or necrobiosis lipoidica diabeticorum); immuno-complex vasculitis, and systemic lupus erythematosus (SLE), inflammatory heart disease such as cardiomyopathy, ischemic heart disease, hypercholesterolemia, and Arteriosclerosis; as well as several other diseases that may have significant inflammatory components, including preeclampsia, chronic liver failure, brain and spinal cord trauma, and cancer. Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can also be used for treatment or prevention of pain associated with inflammatory disease which may, for example, be a systemic inflammation of the organism, exemplified by gram-positive or gram-negative shock, hemorrhagic or anaphylactic shock or cancer chemotherapy-induced shock in response to proinflammatory cytokines, for example, shock associated with pro-inflammatory cytokines. This shock can be induced, for example, by a chemotherapeutic agent that is administered as a treatment for cancer.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem 211 ser usados para tratar ou prevenir IU. Exemplos de IU que podem ser tratados ou prevenidos usando os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina incluem, de forma não limitada, a incontinência de urgência, incontinência por estresse, incontinência de fluxo constante, incontinência neurogênica, e incontinência total.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds may be used to treat or prevent UI. Examples of UIs that can be treated or prevented using the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds include, but are not limited to, urge incontinence, stress incontinence, constant flow incontinence, neurogenic incontinence, and total incontinence.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir uma úlcera. Exemplos de úlceras que podem ser tratadas ou prevenidas através do uso dos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina incluem, de forma não limitada, uma úlcera do duodeno, úlcera gástrica, úlcera marginal, úlcera esofágica, e úlcera por estresse.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent an ulcer. Examples of ulcers which may be treated or prevented by the use of the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds include, but are not limited to, a duodenal ulcer, gastric ulcer, marginal ulcer, esophageal ulcer, and stress ulcer.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir DII, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent IBD, including Crohn's disease and ulcerative colitis.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir SII. Exemplos de SII que podem ser tratadas ou prevenidas usando os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina incluem, de forma não limitada, SII do tipo cólon espástico e SII de constipação predominante.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent IBS. Examples of SIIs that can be treated or prevented using the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds include, but are not limited to, spastic colon type SII and predominant constipation SII.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir um distúrbio de dependência incluindo, mas não limitado, a distúrbios alimentares, um distúrbio de controle do impulso, distúrbio relacionado ao álcool, distúrbio relacionado à nicotina, um distúrbio relacionado à anfetamina, distúrbio relacionado a canabis, um distúrbio relacionado à cocaína, um distúrbio relacionado a alucinógeno, um distúrbio relacionado a inalante, e um distúrbio relacionado a opióide, todos os quais são adicionalmente sub-classifiçados conforme listado abaixo.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent a dependence disorder including, but not limited to, eating disorders, a impulse control disorder, alcohol-related disorder, nicotine related disorder, a disorder related to amphetamine, cannabis-related disorder, a cocaine-related disorder, a hallucinogen-related disorder, an inhalant-related disorder, and an opioid-related disorder, all of which are further subclassified as listed below.

Distúrbios alimentares incluem, de forma não limitada, bulimia nervosa tipo não-purgativa; bulimia nervosa 212 tipo purgativa; anorexia; e distúrbios alimentares não especificado de outro modos de outro modo (NOS).Eating disorders include, but are not limited to, non-purgative type bulimia nervosa; bulimia nervosa 212 purgative type; anorexia; and eating disorders not otherwise specified (NOS).

Distúrbios de controle do impulso incluem, de forma não limitada, distúrbio explosivo intermitente, cleptomania, piromania, vicio de jogo patológico, tricotilomania e distúrbio de controle do impulso não especificado de outro modo (NOS).Impulse control disorders include, but are not limited to, intermittent explosive disorder, kleptomania, pyromania, pathological gambling addiction, trichotillomania, and impulse control disorder not otherwise specified (NOS).

Distúrbios relacionados ao álcool incluem, de forma não limitada, distúrbio psicótico induzido por álcool com delírios, abuso de álcool, intoxicação por álcool, abstinência de álcool, delírio por intoxicação alcoólica, delírio por abstinência de álcool, demência persistente induzida por álcool, distúrbio amnésico persistente induzido por álcool, dependência de álcool, distúrbio psicótico induzido por álcool com alucinações, distúrbio do humor induzido por álcool, distúrbio de ansiedade induzido por álcool, disfunção sexual induzida por álcool, distúrbio do sono induzido por álcool, e distúrbio relacionado com álcool não especificado de outro modo (NOS).Alcohol-related disorders include, but are not limited to, alcohol-induced psychotic disorder with delusions, alcohol abuse, alcohol intoxication, alcohol withdrawal, alcohol intoxication delirium, alcohol withdrawal delirium, alcohol-induced persistent dementia, amnesic disorder alcohol-induced persistent disorder, alcohol dependence, alcohol-induced psychotic disorder with hallucinations, alcohol-induced mood disorder, alcohol-induced anxiety disorder, alcohol-induced sexual dysfunction, alcohol-induced sleep disorder, and non-alcohol related disorder otherwise specified (NOS).

Distúrbios relacionados com nicotina incluem, de forma não limitada, dependência de nicotina, abstinência de nicotina, e distúrbio relacionado com nicotina não especificado de outro modo (NOS).Nicotine-related disorders include, but are not limited to, nicotine dependence, nicotine withdrawal, and nicotine-related disorder not otherwise specified (NOS).

Distúrbios relacionados com anfetamina incluem, de forma não limitada, dependência de anfetamina, abuso de anfetamina, intoxicação por anfetamina, abstinência de anfetamina, delírio por intoxicação com anfetamina, distúrbio psicótico induzido por anfetamina com delírios, distúrbios psicóticos induzidos por anfetamina com alucinações, distúrbio de humor induzido por anfetamina, distúrbio de ansiedade induzido por anfetamina, disfunção sexual induzida por anfetamina, distúrbio do sono induzida por anfetamina, e distúrbio relacionado com anfetamina não especificado de outro modo (NOS). 213Amphetamine-related disorders include, but are not limited to, amphetamine dependence, amphetamine abuse, amphetamine intoxication, amphetamine withdrawal, amphetamine intoxication delirium, amphetamine-induced psychotic disorder with delusions, amphetamine-induced psychotic disturbances with hallucinations, disturbance amphetamine-induced mood disorder, amphetamine-induced anxiety disorder, amphetamine-induced sexual dysfunction, amphetamine-induced sleep disorder, and an otherwise unspecified amphetamine-related disorder (NOS). 213

Distúrbios relacionados com canabis incluem, de forma não limitada, a dependência de canabis, abuso de canabis, intoxicação por canabis, delírio por intoxicação com canabis, distúrbio psicótico induzido por canabis com delírios, distúrbio psicótico induzido por canabis com alucinações, distúrbio de ansiedade induzido por canabis, e distúrbio relacionado com canabis não especificado de outro modo (NOS).Cannabis-related disorders include, but are not limited to, cannabis dependence, cannabis abuse, cannabis intoxication, cannabis intoxication delirium, cannabis-induced psychotic disorder with delusions, cannabis-induced psychotic disorder with hallucinations, induced anxiety disorder cannabis-related disorder not otherwise specified (NOS).

Distúrbios relacionados com cocaína incluem, de forma não limitada, a dependência de cocaína, abuso de cocaína, intoxicação por cocaína, abstinência de cocaína, delírio por intoxicação com cocaína, distúrbio psicótico induzido por cocaína com delírios, distúrbio psicótico induzido por cocaína com alucinações, distúrbio de humor induzido por cocaína, distúrbio de ansiedade induzido por cocaína, disfunção sexual induzida por cocaína, distúrbio do sono induzido por cocaína, e distúrbio relacionado com cocaína não especificado de outro modo (NOS).Cocaine-related disorders include, but are not limited to, cocaine dependence, cocaine abuse, cocaine intoxication, cocaine withdrawal, cocaine intoxication delirium, cocaine-induced psychotic disorder with delusions, cocaine-induced psychotic disorder with hallucinations, cocaine-induced mood disorder, cocaine-induced anxiety disorder, cocaine-induced sexual dysfunction, cocaine-induced sleep disorder, and cocaine-related disorder not otherwise specified (NOS).

Distúrbios relacionados com alucinógenos incluem, de forma não limitada, a dependência de alucinógenos, abuso de alucinógenos, intoxicação por alucinógenos, abstinência de alucinógeno, delírio por intoxicação com alucinógeno, distúrbio da percepção persistente por alucinógenos (flashbacks), distúrbio psicótico induzido por alucinógeno com delírios, distúrbio psicótico induzido por alucinógeno com alucinações, distúrbio do humor induzido por alucinógeno, distúrbio de ansiedade induzido por alucinógeno, disfunção sexual induzido por alucinógenos, distúrbio do sono induzido por alucinógeno, e distúrbio relacionado com alucinógeno não especificado de outro modo (NOS).Hallucinogen-related disorders include, but are not limited to, hallucinogenic dependence, hallucinogen abuse, hallucinogen intoxication, hallucinogen withdrawal, hallucinogen intoxication delirium, hallucinogenic persistent perception disorder, hallucinogen-induced psychotic disorder with delusions, hallucinogen-induced psychotic disorder with hallucinations, hallucinogen-induced mood disorder, hallucinogen-induced anxiety disorder, hallucinogen-induced sexual dysfunction, hallucinogen-induced sleep disorder, and hallucinogen-related disorder not otherwise specified (NOS) .

Distúrbios relacionados com inalantes incluem, de forma não limitada, a dependência de inalante, abuso de inalante, intoxicação por inalante, delírio por intoxicação com inalante, distúrbio psicótico induzido por inalante com 214 delírios, distúrbio psicótico induzido por inalante com alucinações, distúrbio de ansiedade induzido por inalante, e distúrbio relacionado com inalante não especificado de outro modo (NOS).Inhalant-related disorders include, but are not limited to, inhalant dependence, inhalant abuse, inhalant poisoning, inhalant intoxication delirium, inhalant-induced psychotic disorder with 214 delusions, inhalant-induced psychotic disorder with hallucinations, anxiety disorder Inhalant-Induced Disorder, and Inhalant-Related Disorder Not Otherwise Specified (NOS).

Distúrbios relacionados com opióides incluem, de forma não limitada, a dependência de opióide, abuso de opióide, abstinência de opióide, intoxicação por opióide, delírio por intoxicação com opióide, distúrbio psicótico induzido por opióide com delírios, distúrbio psicótico induzido por opióide com alucinações, distúrbio de ansiedade induzido por opióide, e distúrbio relacionado com opióide não especificado de outro modo (NOS).Opioid-related disorders include, but are not limited to, opioid dependence, opioid abuse, opioid withdrawal, opioid intoxication, opioid intoxication delirium, opioid-induced psychotic disorder with delusions, opioid-induced psychotic disorder with hallucinations, opioid-induced anxiety disorder, and opioid-related disorder not otherwise specified (NOS).

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir o mal de Parkinson e parkinsonismo e os sintomas associados com o mal de Parkinson e parkinsonismo, incluindo mas não limitado a, bradicinesia, rigidez muscular, tremor em repouso, e prejuízo de equilíbrio postural.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent Parkinson's disease and parkinsonism and the symptoms associated with Parkinson's disease and parkinsonism, including but not limited to, bradykinesia, muscle stiffness, resting tremor, and injury of postural equilibrium.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir ansiedade generalizada ou ansiedade grave e os sintomas associados com ansiedade incluindo, de forma não limitada, a inquietação; tensão; taquicardia; dispnéia; depressão, incluindo depressão &quot;neurótica&quot; crónica; distúrbio do pânico; agorafobia e outras fobias específicas; distúrbios alimentares; e distúrbios de personalidade.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent generalized anxiety or severe anxiety and the symptoms associated with anxiety including, but not limited to, restlessness; tension; tachycardia; dyspnea; depression, including neurotic depression &quot;chronic; panic disorder; agoraphobia and other specific phobias; eating disorders; and personality disorders.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir epilepsia, incluindo mas não limitado, a epilepsia parcial, epilepsia generalizada, e os sintomas associados com epilepsia, incluindo mas não limitado, a crises parciais simples, crises jacksonianas, crises parciais complexas (psicomotores), crises convulsivas (grande mal ou crises tônico-clônicas), crises de pequeno mal (ausência), e status epilepticus. 215Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent epilepsy, including but not limited to, partial epilepsy, generalized epilepsy, and symptoms associated with epilepsy, including but not limited to simple partial seizures, Jacksonian crises, seizures (psychomotor), convulsive seizures (major malaise or tonic-clonic seizures), minor malaise (absence), and status epilepticus. 215

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir acidentes vasculares cerebrais, incluindo mas não limitado, a acidentes vasculares isquêmicos e acidentes vasculares hemorrágicos.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent strokes, including, but not limited to, ischemic stroke and hemorrhagic stroke.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir uma crise, incluindo mas não limitado, a espasmos infantis, convulsões febris, e crises epilépticas.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent a crisis, including but not limited to, infantile spasms, febrile seizures, and epileptic seizures.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir uma condição pruriginosa incluindo, mas não limitada, a prurido causado por pele seca, escabiose, dermatite, herpetiforme, dermatite atópica, pruritus vulvae et ani, miliária, picadas de inseto, pediculose, dermatite de contato, reações a medicamentos, urticária, erupções urticariformes da gravidez, psoriase, liquen plano, liquen simples crónico, dermatite esfoliativa, foliculite, penfigóide bulhosa ou dermatite de fibra de vidro.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent an itchy condition including, but not limited to pruritus caused by dry skin, scabies, dermatitis, herpetiformis, atopic dermatitis, pruritus vulvae et ani, miliaria, insect bites , pediculosis, contact dermatitis, drug reactions, urticaria, urticarial rashes of pregnancy, psoriasis, lichen planus, chronic lichen simplex, exfoliative dermatitis, folliculitis, bullous pemphigoid or glass fiber dermatitis.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou impedir psicose, incluindo mas não limitado, a esquizofrenia, incluindo esquizofrenia paranóide, esquizofrenia hebefrênica ou desorganizada, esquizofrenia catatônica, esquizofrenia não diferenciada, esquizofrenia do subtipo negativo ou deficiente, e esquizofrenia não deficitária; um distúrbio delirante, incluindo distúrbio delirante do subtipo erotomaníaco, distúrbio delirante do subtipo de grandeza, distúrbio delirante do subtipo de ciúme, distúrbio delirante do subtipo persecutório, e distúrbio delirante do subtipo somático; e psicose breve.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent psychosis, including but not limited to, schizophrenia, including paranoid schizophrenia, hebephrenic or disorganized schizophrenia, catatonic schizophrenia, undifferentiated schizophrenia, schizophrenia of the negative or poor subtype, and schizophrenia not deficit; a delusional disorder, including delusional disorder of the erotomaniac subtype, delusional disorder of the subtype of greatness, delusional disorder of the subtype of jealousy, delusional disorder of the persecutory subtype, and delusional disorder of the somatic subtype; and brief psychosis.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir um distúrbio cognitivo incluindo, mas não limitado, a delirio e demência tal como demência de infartos múltiplos, demência pugilistica, demência causada por AIDS, e demência causada pela doença de 216Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent a cognitive disorder including, but not limited to, delirium and dementia such as multiple infarct dementia, pugilistic dementia, AIDS dementia, and dementia caused by the disease of 216

Alzheimer.Alzheimer's disease.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir uma deficiência de memória incluindo, mas não limitada, a amnésia dissociativa e fuga dissociativa.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent a memory deficiency including, but not limited to, dissociative amnesia and dissociative fugue.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir função cerebral restrita incluindo, mas não limitada, àquela causada por cirurgia ou um transplante de órgão, suprimento sanguíneo restrito ao cérebro, um ferimento na medula vertebral, um ferimento na cabeça, hipoxia, ataque cardíaco ou hipoglicemia.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent restricted brain function including, but not limited to, surgery or organ transplantation, restricted brain blood supply, a spinal cord injury, a head injury , hypoxia, heart attack or hypoglycemia.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir coréia de Huntington.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent Huntington's chorea.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir ELA.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent ALS.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina pode ser usado para tratar ou prevenir retinopatia incluindo, mas não limitado, a retinopatia arteriosclerótica, retinopatia arteriosclerótica diabética, retinopatia hipertensiva, retinopatia não proliferativa, e retinopatia proliferativa. Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir um espasmo muscular.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent retinopathy including, but not limited to, arteriosclerotic retinopathy, diabetic arteriosclerotic retinopathy, hypertensive retinopathy, nonproliferative retinopathy, and proliferative retinopathy. Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent muscle spasm.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir uma enxaqueca incluindo, mas não limitada, a enxaqueca sem aura (&quot;enxaqueca comum&quot;), enxaqueca com aura (&quot;enxaqueca clássica&quot;), enxaqueca sem dor de cabeça, enxaqueca basilar, enxaqueca familiar hemiplégica, infarto de enxaqueca, e enxaqueca com aura prolongada.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent a migraine including, but not limited to, migraine without aura (&quot; common migraine &quot;), migraine with aura (&quot; classic migraine &quot;), migraine without headache, basilar migraine, familial hemiplegic migraine, migraine infarction, and migraine with prolonged aura.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir vómito incluindo, mas não limitado, a náusea com vómito, vómito seco (esforço involuntário para vomitar) e regurgitação.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent vomiting including, but not limited to, nausea with vomiting, dry vomiting (involuntary vomiting), and regurgitation.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir discinesia incluindo, mas 217 não limitado a discinesia tardia e discinesia biliar.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent dyskinesia including, but not limited to, tardive dyskinesia and biliary dyskinesia.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser usados para tratar ou prevenir depressão, incluindo, mas não limitado, a depressão maior e distúrbio bipolar.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds can be used to treat or prevent depression, including, but not limited to, major depression and bipolar disorder.

Sem estar limitado por teorias, os Requerentes acreditam que os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina são antagonistas para VR1. A invenção também se refere a métodos para a preparação do medicamento para inibir função VR1 em uma célula, compreendendo o contato com uma célula capaz de expressar VR1 com uma quantidade de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina eficaz para inibir a função VR1 na célula. Este método pode ser usado in vitro, por exemplo, como um ensaio para selecionar células que expressem VR1 e, consequentemente, são úteis como parte de um ensaio para selecionar compostos úteis para tratar ou impedir dor, IU, e úlcera, DII ou SII. 0 método é também útil para inibir a função VR1 em uma célula in vivo, em um animal (por exemplo, um humano), através do contato de uma célula em um animal com uma quantidade eficaz de um Composto deWithout being bound by theory, Applicants believe that Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds are VR1 antagonists. The invention also relates to methods for the preparation of the medicament for inhibiting VR1 function in a cell comprising contacting a cell capable of expressing VR1 with an amount of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound effective to inhibit VR1 function in the cell . This method can be used in vitro, for example, as an assay to select cells expressing VR1 and therefore are useful as part of an assay to select compounds useful for treating or preventing pain, UI, and ulcer, DII or SII. The method is also useful for inhibiting VR1 function in a cell in vivo, in an animal (e.g., a human), by contacting a cell in an animal with an effective amount of a Compound of

Nitro(ciano)vinilpiperazina. 0 método é útil para tratar ou prevenir dor em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratar ou prevenir IU em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratar ou prevenir uma úlcera em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratar ou prevenir DII em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de SII em um animal que necessite deste.Nitro (cyano) vinylpiperazine. The method is useful for treating or preventing pain in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing UI in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing an ulcer in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing IBD in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing IBS in an animal in need thereof.

Exemplos de células capazes de expressar VR1 incluem, de forma não limitada, células de tecido neuronal, cerebral, rins, urotélio e bexiga. Métodos para analisar células que expressam VR1 são conhecidos na técnica.Examples of cells capable of expressing VR1 include, but are not limited to, neuronal, cerebral, kidney, urothelium and bladder tissue cells. Methods for analyzing VR1-expressing cells are known in the art.

Sem limitação por qualquer teoria, os Requerentes acreditam que os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina são 218 antagonistas para mGluR5. A invenção refere-se adicionalmente a métodos para a preparação de medicamentos para inibir a função mGluR5 em uma célula, compreendendo contatar uma célula capaz de expressar mGluR5 com uma quantidade de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina eficaz para inibir a função mGluR5 na célula. Este método pode ser usado in vitro, por exemplo, como um ensaio para selecionar células que expressem mGluR5 e, consequentemente, são úteis como parte de um ensaio para selecionar compostos úteis para tratamento ou prevenção de dor, um distúrbio de dependência, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, uma condição pruriginosa ou psicose. 0 método é também útil para inibir função mGluR5 em uma célula in vivo, em um animal (por exemplo, um humano), através do contato de uma célula em um animal com uma quantidade de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina eficaz para inibir a função mGluR5 na célula. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de dor em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de um distúrbio de dependência em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção do mal de Parkinson em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de parkinsonismo em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de ansiedade em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção uma condição pruriginosa em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de psicose em um animal que necessite deste.Without limitation by any theory, Applicants believe that Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds are 218 antagonists to mGluR5. The invention further relates to methods for the preparation of medicaments for inhibiting mGluR5 function in a cell comprising contacting a cell capable of expressing mGluR5 with an amount of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound effective to inhibit mGluR5 function in the cell . This method can be used in vitro, for example, as an assay to select cells expressing mGluR5 and hence are useful as part of an assay to select compounds useful for treating or preventing pain, a Parkinson's disease dependence disorder , parkinsonism, anxiety, an itchy condition or psychosis. The method is also useful for inhibiting mGluR5 function in a cell in vivo, in an animal (e.g., a human), by contacting a cell in an animal with an amount of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound effective to inhibit the mGluR5 function in the cell. The method is useful for treating or preventing pain in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing a dependency disorder in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing Parkinson's disease in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing Parkinsonism in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing anxiety in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing an itchy condition in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing psychosis in an animal in need thereof.

Exemplos de células capazes de expressar mGluR5 são células neuronais e gliais do sistema nervoso central, especificamente o cérebro, especialmente no &quot;nucleus accumbens&quot;. Métodos para análise de células que expressam mGluR5 são conhecidos na técnica. 219Examples of cells capable of expressing mGluR5 are neuronal and glial cells of the central nervous system, specifically the brain, especially in &quot; nucleus accumbens &quot;. Methods for the analysis of cells expressing mGluR5 are known in the art. 219

Sem estar limitado por teorias, os Requerentes acreditam que os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina são antagonistas para mGluRl. A invenção refere-se adicionalmente a métodos para inibir a função mGluRl em uma célula, compreendendo contatar uma célula capaz de expressar mGluRl com uma quantidade de um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina eficaz para inibir a função mGluRl na célula. Este método pode ser usado in vitro, por exemplo, como um ensaio para selecionar células que expressem mGluRl e, consequentemente, são úteis como parte de um ensaio para selecionar compostos úteis para tratamento ou prevenção de dor, IU, um distúrbio de dependência, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular cerebral, uma crise, uma condição pruriginosa, psicose, um distúrbio cognitivo, um déficit de memória, função cerebral restrita, coréia de Huntington, ELA, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, discinesia ou depressão. 0 método é também útil para inibição da função mGluRl em uma célula in vivo, em um animal (por exemplo, um humano), através do contato de uma célula em um animal com uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina. 0 método é útil para tratar ou prevenir dor em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de IU em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de um distúrbio de dependência em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção do mal de Parkinson em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de parkinsonismo em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de ansiedade em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de epilepsia em um animal que necessite deste. 0 método é útil para tratamento ou prevenção de acidente vascular cerebral em um animal que 220 necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de uma crise em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de uma condição pruriginosa em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de psicose em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção um distúrbio cognitivo em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de um déficit de memória em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de função cerebral restrita em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de coréia de Huntington em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de ELA em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de demência em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de retinopatia em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de espasmo muscular em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de uma enxaqueca em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de vómito em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de discinesia em um animal que necessite deste. O método é útil para tratamento ou prevenção de depressão em um animal que necessite deste.Without being bound by theory, Applicants believe that Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds are antagonists to mGluR1. The invention further relates to methods for inhibiting mGluR1 function in a cell, comprising contacting a cell capable of expressing mGluR1 with an amount of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound effective to inhibit mGluR1 function in the cell. This method can be used in vitro, for example, as an assay to select cells expressing mGluR1 and hence are useful as part of an assay to select compounds useful for treatment or prevention of pain, UI, a disorder of dependence, malady Parkinson's disease, parkinsonism, anxiety, epilepsy, stroke, a crisis, an itchy condition, psychosis, a cognitive disorder, memory deficit, restricted brain function, Huntington's chorea, ALS, dementia, retinopathy, a muscle spasm, a migraine, vomiting, dyskinesia or depression. The method is also useful for inhibiting mGluR1 function in a cell in vivo, in an animal (e.g., a human), by contacting a cell in an animal with an effective amount of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound. The method is useful for treating or preventing pain in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing UI in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing a dependency disorder in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing Parkinson's disease in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing Parkinsonism in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing anxiety in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing epilepsy in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing stroke in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing a seizure in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing an itchy condition in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing psychosis in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing a cognitive disorder in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing a memory deficit in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing restricted brain function in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing Huntington's chorea in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing ALS in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing dementia in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing retinopathy in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing muscle spasm in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing a migraine in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing vomiting in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing dyskinesia in an animal in need thereof. The method is useful for treating or preventing depression in an animal in need thereof.

Exemplos de células capazes de expressar mGluRl incluem, de forma não limitada, células neuronais de Purkinje cerebelar, corpos de célula de Purkinje (pontilhado), células da espinha(s) do cerebelo; neurônios e neutrófilos de glomérulos do bulbo olfativo; células da camada superficial do córtex cerebral; células do hipocampo; células do tálamo; células do colículo superior; e células do núcleo trigêmeo vertebral. Métodos para analisar células que expressam mGluRl 221 são conhecidos na técnica.Examples of cells capable of expressing mGluR1 include, but are not limited to, cerebellar Purkinje neuronal cells, Purkinje (dotted) cell bodies, cerebellar spine (s) cells; neurons and neutrophils of olfactory bulb glomeruli; cells of the superficial layer of the cerebral cortex; hippocampal cells; thalamus cells; cells of the superior colliculus; and vertebral trigeminal nucleus cells. Methods for analyzing cells expressing mGluR1 221 are known in the art.

4.8 ADMINISTRAÇÃO TERAPÊUTICA/PROFILÁTICA E4.8 THERAPEUTIC / PROFILATIVE ADMINISTRATION AND

COMPOSIÇÕES DA INVENÇÃOCOMPOSITIONS OF THE INVENTION

Devido à sua atividade, os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina são vantajosamente úteis na medicina veterinária e humana. Conforme descrito acima, os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina são úteis para o tratamento ou prevenção de uma condição em um animal que necessite deste.Because of their activity, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds are advantageously useful in veterinary and human medicine. As described above, Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds are useful for treating or preventing a condition in an animal in need thereof.

Quando administrados a um animal, os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina podem ser administrados como um componente de uma composição que compreenda um veiculo farmaceuticamente aceitável. As presentes composições, que compreendem um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina, podem ser administradas oralmente. Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina da invenção podem também ser administrados por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção em bolus, por absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, retal, e intestinal, etc.) e podem ser administrados juntamente com outro agente terapeuticamente ativo. A administração pode ser sistémica ou local. Vários sistemas de aplicação são conhecidos, por exemplo, encapsulação em lipossomas, microparticulas, microcápsulas, cápsulas, etc., e podem ser usados para administrar o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina. Métodos de administração incluem, de forma não limitada, intradérmico, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutâneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmico, retal, por inalação ou tópico, especificamente às orelhas, nariz, olhos ou pele. 0 modo de administração pode ser deixado a critério do profissional da saúde. Na maioria dos casos, a administração resultará na liberação dos Compostos de 222When administered to an animal, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds may be administered as a component of a composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier. The present compositions, which comprise an Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound, may be administered orally. The Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds of the invention may also be administered by any other convenient route, for example by bolus infusion or injection, by absorption through epithelial or mucocutaneous coatings (e.g., oral, rectal, and intestinal mucosa, etc.) and can be administered together with another therapeutically active agent. Administration may be systemic or local. Various delivery systems are known, for example, encapsulation in liposomes, microparticles, microcapsules, capsules, etc., and can be used to administer the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound. Methods of administration include, but are not limited to, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, subcutaneous, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdermal, rectal, inhalation or topical, specifically to the ears, nose, eyes or skin . The mode of administration may be left to the health professional. In most cases, administration will result in the release of Compounds of 222

Nitro(ciano)vinilpiperazina na corrente sanguínea.Nitro (cyano) vinylpiperazine in the bloodstream.

Em configurações específicas, pode ser desejável administrar os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina localmente. Isto pode ser atingido, por exemplo, e não como limitação, por infusão local durante cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em conjunto com um curativo de uma ferida após a cirurgia, por injeção, através de um cateter, através de um supositório ou enema ou por meio de um implante, o referido implante sendo de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tal como membranas &quot;sialásticas&quot; ou fibras.In specific embodiments, it may be desirable to administer the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds locally. This can be achieved, for example, and not as a limitation, by local infusion during surgery, topical application, for example, together with wound dressing after surgery, by injection, through a catheter, through a suppository or enema or by means of an implant, said implant being of a porous, nonporous or gelatinous material, including membranes, such as &quot; sialastic &quot; membranes &quot; or fibers.

Em certas configurações, pode ser desejável introduzir os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina no sistema nervoso central ou trato gastrintestinal através de qualquer via adequada, incluindo injeção intraventricular, intratecal, e epidural e enema. Injeção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, anexado a um reservatório, tal como um reservatório Ommaya.In certain embodiments, it may be desirable to introduce the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds into the central nervous system or gastrointestinal tract through any suitable route, including intraventricular, intrathecal, and epidural and enema injections. Intraventricular injection may be facilitated by an intraventricular catheter, for example, attached to a reservoir, such as an Ommaya reservoir.

Administração pulmonar pode também ser empregada, por exemplo, pelo uso de um inalador ou nebulizador, e formulação com um agente de aerossol ou através de perfusão em um fluorocarbono ou surfactante pulmonar sintético. Em certas configurações, os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser formulados como um supositório, com aglutinantes tradicionais e excipientes, tais como triglicerídeos.Pulmonary administration may also be employed, for example, by the use of an inhaler or nebulizer, and formulation with an aerosol agent or by perfusion into a fluorocarbon or synthetic pulmonary surfactant. In certain embodiments, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds may be formulated as a suppository, with conventional binders and excipients, such as triglycerides.

Em uma outra configuração, os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser apresentados em uma vesícula, em especial um lipossoma (veja Langer, Science 249:1527-1533 (1990) e Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer 317-327 e 353-365 (1989) ) .In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds may be presented in a vesicle, especially a liposome (see Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) and Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365 (1989)).

Ainda, em uma outra configuração, os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser administrados em um sistema de liberação controlada ou sistema de liberação 223 prolongada (veja, por exemplo, Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, páginas 115-138 (1984)). Outros sistemas de liberação controlada ou prolongada discutidos na análise por Langer, Science 249:1527-1533 (1990) podem ser usados. Em uma outra configuração, uma bomba pode ser usada (Langer, Science 24 9:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et ai., Surgery 8_8:507 (1980); e Saudek et ai., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). Em uma outra configuração, materiais poliméricos podem ser usados (veja Medicai Applications of Controlled Release (Langer e Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen e Bali eds., 1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 2_3:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 2_5:351 (1989); e Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). Ainda, em uma outra configuração, um sistema de liberação controlada ou prolongada pode ser colocado próximo de um alvo dos Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina, por exemplo, a coluna vertebral, cérebro ou trato gastrintestinal, dessa maneira requerendo apenas uma fração da dose sistémica.In yet another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds may be administered in a sustained release system or extended release system (see, for example, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. , pages 115-138 (1984)). Other sustained or controlled release systems discussed in the Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) analysis may be used. In another embodiment, a pump may be used (Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit Biomed Eng 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery, 8: 507 (1980), and Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)). In another embodiment, polymeric materials may be used (see Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974), Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Bali eds., 1984), Ranger and Peppas, J. Macromol, Sci., 233: 61 (1983), Levy et al., Science 228: 190 (1985), During et al., Ann Neurol, 25, 351 (1989), and Howard et al., J. Neurosurg 71: 105 (1989)). In yet another embodiment, a sustained or controlled release system may be placed proximate a target of the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds, e.g., the vertebral column, brain, or gastrointestinal tract, thereby requiring only a fraction of the dose systemic.

Em uma configuração, o veiculo farmaceuticamente aceitável é um excipiente. Este excipiente farmacêutico pode ser um liquido, tal como água ou um óleo, incluindo aqueles de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, tal como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. O excipiente farmacêutico pode ser solução fisiológica, goma arábica, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, silica coloidal, uréia e similares. Além disso, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes podem ser usados. Em uma configuração, o excipiente farmaceuticamente aceitável é estéril quando administrado a um animal. Água é um excipiente 224 especialmente útil quando o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina é administrado intravenosamente. Soluções fisiológicas, soluções aquosas de dextrose e soluções de glicerol podem também ser empregadas como excipientes líquidos, especificamente para soluções injetáveis. Excipientes farmacêuticos adequados também incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, nata desidratada, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e similares. As presentes composições, se desejado, podem também conter quantidades mínimas de agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de tampão de pH.In one embodiment, the pharmaceutically acceptable carrier is an excipient. This pharmaceutical excipient may be a liquid, such as water or an oil, including those of petroleum, of animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil and the like. The pharmaceutical excipient may be physiological solution, gum arabic, gelatin, starch paste, talc, keratin, colloidal silica, urea and the like. In addition, auxiliary agents, stabilizers, thickeners, lubricants and colorants may be used. In one embodiment, the pharmaceutically acceptable excipient is sterile when administered to an animal. Water is an especially useful excipient when the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound is administered intravenously. Physiological solutions, aqueous dextrose solutions and glycerol solutions may also be employed as liquid excipients, specifically for injectable solutions. Suitable pharmaceutical excipients also include starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, sodium stearate, glycerol monostearate, talc, sodium chloride, dehydrated cream, glycerol, propylene, glycol, water , ethanol and the like. The present compositions, if desired, may also contain minor amounts of wetting or emulsifying agents, pH buffering agents.

As presentes composições podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, contas, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de liberação prolongada, supositórios, emulsões, aerossóis, pulverizações, suspensões ou qualquer outra forma adequada para uso. Em uma configuração, a composição está na forma de uma cápsula (veja, por exemplo, a Patente Norte-Americana N-5.698.155). Outros exemplos de excipientes farmacêuticos adequados são descritos no Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a. ed. 1995), incorporada aqui por referência.The present compositions may take the form of solutions, suspensions, emulsions, tablets, pills, beads, capsules, capsules containing liquids, powders, sustained release formulations, suppositories, emulsions, aerosols, sprays, suspensions or any other form suitable for use. In one embodiment, the composition is in the form of a capsule (see, for example, U.S. Patent 5,698,155). Further examples of suitable pharmaceutical excipients are described in Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995), incorporated herein by reference.

Em uma configuração, os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina são formulados de acordo com procedimentos de rotina como uma composição adaptada para administração oral a seres humanos. As composições para administração oral podem estar na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires. Por exemplo, composições administradas oralmente podem conter um ou mais agentes, por exemplo, agentes adoçantes, tais como frutose, aspartame ou sacarina; agentes aromatizantes, tais como 225 hortelã, óleo de gualtéria ou cereja; agentes corantes; e agentes conservantes, para prover uma preparação farmaceuticamente palatável. Além do mais, quando na forma de comprimido ou pílula, as composições podem ser revestidas para atrasar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal, provendo, portanto, uma ação prolongada durante um período de tempo extenso. Membranas seletivamente permeáveis envolvendo um composto de ação osmoticamente ativo são também adequadas para composições administradas oralmente. Nestas plataformas, fluidos do ambiente que envolve a cápsula são absorvidos pelo composto de ação, que incha para deslocar o agente ou composição de agente através de uma abertura. Estas plataformas de apresentação podem prover um perfil de administração da ordem de essencialmente zero em oposição a perfis de pico (&quot;spiked profile&quot;) de formulações de liberação imediata. Um material de atraso de tempo como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol pode também ser usado. Composições orais podem incluir excipientes padrões, tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose, e carbonato de magnésio. Em uma configuração, os excipientes são de grau farmacêutico.In one embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds are formulated according to routine procedures as a composition adapted for oral administration to humans. Compositions for oral administration may be in the form of tablets, lozenges, aqueous or oily suspensions, granules, powders, emulsions, capsules, syrups or elixirs. For example, orally administered compositions may contain one or more agents, for example, sweetening agents, such as fructose, aspartame or saccharin; flavoring agents, such as spearmint, oil of cherry or cherry; coloring agents; and preserving agents, to provide a pharmaceutically palatable preparation. Moreover, when in the form of a tablet or pill, the compositions may be coated to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thereby providing a prolonged action over an extended period of time. Selectively permeable membranes involving an osmotically active compound are also suitable for orally administered compositions. In these platforms, fluids from the environment surrounding the capsule are absorbed by the action compound, which swells to displace the agent or agent composition through an aperture. These presentation platforms can provide an administration profile of the order of essentially zero as opposed to "spiked profile" of immediate release formulations. A time delay material such as glycerol monostearate or glycerol stearate may also be used. Oral compositions may include standard excipients, such as mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, cellulose, and magnesium carbonate. In one embodiment, the excipients are of pharmaceutical grade.

Em uma outra configuração, os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser formulados para administração intravenosa. Tipicamente, composições para administração intravenosa compreendem tampão aquoso isotônico estéril. Onde necessário, as composições podem também incluir um agente solubilizante. Composições para administração intravenosa podem, opcionalmente, incluir um anestésico local tal como lignocaína para diminuir a dor no local da injeção. Geralmente, os ingredientes são supridos separadamente ou misturados na forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó liofilizado seco ou concentrado isento de água em um recipiente hermeticamente vedado tal como uma ampola ou sache 226 indicando a quantidade de agente ativo. Onde os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina serão administrados por infusão, eles podem ser administrados, por exemplo, com uma garrafa de infusão contendo água ou solução fisiológica de grau farmacêutico estéril. Onde os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina são administrados por injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou solução fisiológica pode ser provida, de modo que os ingredientes podem ser misturados antes da administração.In another embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds may be formulated for intravenous administration. Typically, compositions for intravenous administration comprise sterile isotonic aqueous buffer. Where necessary, the compositions may also include a solubilizing agent. Compositions for intravenous administration may optionally include a local anesthetic such as lignocaine to decrease pain at the site of injection. Generally, the ingredients are supplied separately or mixed in unit dosage form, for example, as a dry lyophilized powder or water-free concentrate in a sealed container such as an ampule or sachet 226 indicating the amount of active agent. Where Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds will be administered by infusion, they may be administered, for example, with an infusion bottle containing water or sterile pharmaceutical grade physiological solution. Where Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds are administered by injection, a sterile water ampoule for injection or physiological solution may be provided, so that the ingredients may be admixed prior to administration.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser administrados por meio de liberação controlada ou liberação prolongada ou por dispositivos de administração que são conhecidos pelos técnicos no assunto. Exemplos incluem, de forma não limitada, àqueles descritos nas Patentes Norte-Americanas N-s: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; e 5.733.566, cada uma das quais é incorporada aqui por referência. Estas formas de dosagem podem ser usadas para prover liberação controlada ou prolongada de um ou mais ingredientes ativos usando, por exemplo, hidropropilmetil celulose outras matrizes de polimero, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de camadas múltiplas, micropartículas, lipossomas, microesferas ou uma combinação destes para prover o perfil de liberação desejado em proporções variadas. Formulações de liberação controlada ou prolongada adequadas conhecidas dos profissionais da área, incluindo aquelas aqui descritas, podem ser prontamente selecionadas para uso com os ingredientes ativos da invenção. A invenção, dessa maneira, abrange as formas de unidade de dosagem única adequadas para administração oral, tais como, de forma não limitada, a comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, e &quot;caplets&quot; que são adaptadas para liberação controlada ou prolongada.Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds may be administered by controlled release or sustained release or by delivery devices which are known to those skilled in the art. Examples include, but are not limited to, those disclosed in U.S. Patents Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; and 5,733,566, each of which is hereby incorporated by reference. These dosage forms may be used to provide controlled or sustained release of one or more active ingredients using, for example, hydropropylmethyl cellulose, other polymer matrices, gels, permeable membranes, osmotic systems, multilayer coatings, microparticles, liposomes, microspheres or a combination of these to provide the desired release profile in varying proportions. Suitable sustained or controlled release formulations known to those skilled in the art, including those described herein, may readily be selected for use with the active ingredients of the invention. The invention thus encompasses single dosage unit forms suitable for oral administration, such as, but not limited to, tablets, capsules, gel capsules, and &quot; caplets &quot; which are adapted for controlled or extended release.

Composições farmacêuticas de liberação controlada 227 ou prolongada podem ter um objetivo comum de melhoria da terapia com o medicamento em relação àquela atingida por suas contrapartidas não controladas ou não prolongadas. Em uma configuração, um composição de liberação controlada ou prolongada compreende uma quantidade mínima de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina para tratar ou prevenir a condição em uma quantidade mínima de tempo. As vantagens das composições de liberação controlada ou prolongada incluem a atividade estendida do medicamento, frequência de dosagem reduzida, e adesão aumentada do paciente. Além disso, composições de liberação controlada ou prolongada podem afetar favoravelmente o tempo de surgimento da ação ou outras características, tal como níveis sanguíneos do Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina, e podem, dessa maneira, reduzir a ocorrência de efeitos adversos colaterais.227 or sustained release pharmaceutical compositions may have a common goal of improving drug therapy over that achieved by their uncontrolled or non-sustained counterparts. In one embodiment, a sustained or controlled release composition comprises a minimum amount of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound to treat or prevent the condition in a minimal amount of time. The advantages of controlled or sustained release compositions include extended drug activity, reduced dosage frequency, and increased patient compliance. In addition, controlled or sustained release compositions may favorably affect the time of onset of action or other characteristics, such as blood levels of the Nitro Compound (cyano) vinylpiperazine, and may thereby reduce the occurrence of adverse side effects.

Composições de liberação controlada ou prolongada podem, inicialmente, liberar uma quantidade de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina que produz prontamente o efeito terapêutico ou profilático desejado, e libera gradual e continuamente outras quantidades do Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina para manter seu nível de efeito terapêutico ou profilático durante um período de tempo estendido. Para manter um nível constante do Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina no organismo, o Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina pode ser liberado da forma de dosagem em uma taxa que substituirá a quantidade de Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina sendo metabolizada e excretada do corpo. Liberação controlada ou prolongada de um ingrediente ativo pode ser estimulada por várias condições, incluindo, mas não limitada, a alterações no pH, alterações na temperatura, concentrações ou disponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilidade de água ou outras condições fisiológicas ou compostos. A quantidade do Composto de 228Controlled or sustained release compositions may initially release an amount of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound which readily produces the desired therapeutic or prophylactic effect, and gradually and continuously releases other amounts of the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound to maintain its level of therapeutic or prophylactic effect over an extended period of time. To maintain a constant level of the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound in the body, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound can be released from the dosage form at a rate that will replace the amount of Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound being metabolized and excreted of the body. Controlled or prolonged release of an active ingredient may be stimulated by various conditions, including but not limited to changes in pH, temperature changes, concentrations or availability of enzymes, concentration or availability of water or other physiological conditions or compounds. The amount of Compound 228

Nitro(ciano)vinilpiperazina que é eficaz para o tratamento ou prevenção de uma condição pode ser determinada por técnica clinicas padrões. Adicionalmente, ensaios in vitro ou in vivo podem, opcionalmente, ser empregados para ajudar a identificar as faixas ideais de dosagem. A dose precisa a ser empregada dependerá, também, da via de administração, e da gravidade da Condição e pode ser definida de acordo com o julgamento de um profissional e/ou de acordo com as circunstâncias para cada animal. Quantidades de dosagem eficazes adequadas, entretanto, variam de 0,01 mg/kg de peso corporal para aproximadamente 2500 mg/kg de peso corporal, embora sejam tipicamente de aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal ou menos. Em uma configuração, a quantidade de dosagem eficaz varia de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina, em uma outra configuração, de aproximadamente 0,02 mg/kg de peso corporal para aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, e em uma outra configuração, aproximadamente 0,025 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. Em uma configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 24 h até a Condição ser eliminada. Em uma configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 12 h até a Condição ser eliminada. Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 8 h até a Condição ser eliminada. Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 6 h até a Condição ser eliminada. Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 4 h até a Condição ser eliminada. As quantidades eficazes de dosagem aqui descritas referem-se a quantidades totais administradas; isto é, se mais que um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina for administrado, as 229 quantidades eficazes de dosagem correspondem à quantidade total administrada.Nitro (cyano) vinylpiperazine which is effective for treating or preventing a condition can be determined by standard clinical techniques. In addition, in vitro or in vivo assays may optionally be employed to help identify the optimum dosage ranges. The precise dose to be employed will also depend on the route of administration and the severity of the Condition and can be defined according to the judgment of a professional and / or according to the circumstances for each animal. Suitable effective dosage amounts, however, range from about 0.01 mg / kg body weight to about 2500 mg / kg body weight, although typically about 100 mg / kg body weight or less. In one embodiment, the effective dosage amount ranges from about 0.01 mg / kg body weight to about 100 mg / kg body weight of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound, in another embodiment, of about 0.02 mg / kg body weight to about 50 mg / kg body weight, and in another embodiment, about 0.025 mg / kg body weight to about 20 mg / kg body weight. In one embodiment, an effective amount of dosage is administered approximately every 24 hours until the Condition is eliminated. In one embodiment, an effective amount of dosage is administered approximately every 12 hours until the Condition is eliminated. In another embodiment, an effective dosage amount is administered approximately every 8 h until the Condition is eliminated. In another embodiment, an effective dosage amount is administered approximately every 6 h until the Condition is eliminated. In another embodiment, an effective amount of dosage is administered approximately every 4 hours until the Condition is eliminated. The effective dosage amounts described herein refer to total amounts administered; that is, if more than one Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound is administered, the effective dosage amounts correspond to the total amount administered.

Onde uma célula capaz de expressar VR1, mGluR5 ou mGluRl é contatada com um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina in vitro, a quantidade eficaz para inibir a função de receptor VR1, mGluR5 ou mGluRl em uma célula tipicamente variará de aproximadamente 0,01 μq/L a aproximadamente 5 mg/L, em uma configuração, de aproximadamente 0,01 μq/L a aproximadamente 2,5 mg/L, em uma outra configuração, de aproximadamente 0,01 μg/L a aproximadamente 0,5 mg/L, e em uma outra configuração, de aproximadamente 0,01 μq/L a aproximadamente 0,25 mg/L de uma solução ou suspensão de um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma configuração, o volume de solução ou suspensão compreendendo o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina é de aproximadamente 0,01 μL a aproximadamente 1 mL. Em uma outra configuração, o volume de solução ou suspensão de aproximadamente 200 μΕ.Where a cell capable of expressing VR1, mGluR5 or mGluR1 is contacted with a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound in vitro, the amount effective to inhibit VR1, mGluR5 or mGluR1 receptor function in a cell will typically range from about 0.01 μq / L to about 5 mg / L, in a configuration, from about 0.01 μg / L to about 2.5 mg / L, in a further configuration, from about 0.01 μg / L to about 0.5 mg / L, and in a further configuration, from about 0.01 μg / L to about 0.25 mg / L of a solution or suspension of a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. In one embodiment, the volume of solution or suspension comprising the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound is from about 0.01 μL to about 1 mL. In another embodiment, the volume of solution or suspension is approximately 200 μÅ.

Onde uma célula capaz de expressar VR1, mCluR5 ou mGluRl é contatada com um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina in vivo, a quantidade eficaz para inibir a função de receptor em uma célula tipicamente variará de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 2500 mg/kg de peso corporal, embora tipicamente varie de aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal ou menos. Em uma configuração, a quantidade eficaz de dosagem varia de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina, em uma outra configuração, aproximadamente 0,02 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, e em uma outra configuração, aproximadamente 0,025 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. Em uma 230 configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 24 horas. Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 12 horas. Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 8 horas. Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 6 horas. Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de dosagem é administrada aproximadamente a cada 4 horas.Where a cell capable of expressing VR1, mCluR5 or mGluR1 is contacted with a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound in vivo, the amount effective to inhibit receptor function in a cell will typically range from about 0.01 mg / kg body weight to about 2500 mg / kg body weight, although typically ranging from about 100 mg / kg body weight or less. In one embodiment, the effective dosage amount ranges from about 0.01 mg / kg body weight to about 100 mg / kg body weight of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound, in another embodiment, about 0.02 mg / kg body weight at about 50 mg / kg body weight, and in another embodiment, about 0.025 mg / kg body weight to about 20 mg / kg body weight. In one embodiment, an effective amount of dosage is administered approximately every 24 hours. In another embodiment, an effective amount of dosage is administered approximately every 12 hours. In another embodiment, an effective amount of dosage is administered approximately every 8 hours. In another embodiment, an effective amount of dosage is administered approximately every 6 hours. In another embodiment, an effective amount of dosage is administered approximately every 4 hours.

Os Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina podem ser analisados in vitro ou in vivo quanto a atividade terapêutica ou profilática desejada antes do uso em seres humanos. Sistemas de modelo animal podem ser usados para demonstrar a segurança e eficácia.The Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds may be analyzed in vitro or in vivo for the desired therapeutic or prophylactic activity prior to use in humans. Animal model systems can be used to demonstrate safety and effectiveness.

Os presentes métodos para a preparação do medicamento para tratamento ou prevenção de uma condição em um animal que necessite deste podem compreender, ainda, a administração, ao animal a que está sendo administrado um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina, de um outro agente terapêutico. O outro agente terapêutico é administrado em uma quantidade eficaz.The present methods for the preparation of the medicament for treating or preventing a condition in an animal in need thereof may further comprise administering to the animal to which a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound of another therapeutic agent is being administered . The other therapeutic agent is administered in an effective amount.

Os presentes métodos para a preparação do medicamento para inibir a função VRl em uma célula capaz de expressar VRl podem, ainda, compreender o contato da célula com uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico.The present methods for the preparation of the medicament for inhibiting IRR function in a cell capable of expressing IRR may further comprise contacting the cell with an effective amount of another therapeutic agent.

Os presentes métodos para a preparação do medicamento para inibir a função mGluR5 em uma célula capaz de expressar mGluR5 podem, ainda, compreender o contato da célula com uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico.The present methods for the preparation of the medicament for inhibiting mGluR5 function in a cell capable of expressing mGluR5 may further comprise contacting the cell with an effective amount of another therapeutic agent.

Os presentes métodos para a preparação do medicamento para inibir a função mGluRl em uma célula capaz de expressar mGluRl podem, ainda, compreender o contato da 231 célula com uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico.The present methods for the preparation of the medicament for inhibiting mGluR1 function in a cell capable of expressing mGluR1 may further comprise contacting the cell with an effective amount of another therapeutic agent.

Quantidades eficazes dos outros agentes terapêuticos são conhecidos pelos técnicos no assunto. Entretanto, está dentro da área de ação de um técnico no assunto, determinar a faixa de quantidade eficaz ideal de um outro agente terapêutico. Em uma configuração da invenção, onde um outro agente terapêutico é administrado a um animal, a quantidade eficaz minima do Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina é menor que sua quantidade eficaz minima seria onde o outro agente terapêutico não é administrado. Nesta configuração, sem estar limitado por teoria, é considerado que os Compostos de Nitro (ciano)vinilpiperazina e o outro agente terapêutico agem sinergicamente para tratar ou prevenir uma Condição. 0 outro agente terapêutico pode ser, de forma não limitada, um agonista opióide, um analgésico não opióide, um agente antiinflamatório não esteróide, um agente antienxaqueca, um inibidor de Cox-II, um antiemético, um bloqueador β-adrenérgico, um anticonvulsivo, um antidepressivo, um bloqueador de canal Ca2+, um agente anticâncer, um agente para tratamento ou prevenção de IU, um agente para tratamento ou prevenção de uma úlcera, um agente para tratamento ou prevenção de DII, um agente para tratamento ou prevenção de SII, um agente para tratamento de um distúrbio de dependência, um agente para tratamento do mal de Parkinson e parkinsonismo, um agente para tratamento de ansiedade, um agente para tratamento de epilepsia, um agente para tratamento de um acidente vascular cerebral, um agente para tratamento de uma crise, um agente para tratamento de uma condição pruriginosa, um agente para tratamento de psicose, um agente para tratamento de coréia de Huntington, um agente para tratamento de ELA, um agente para tratamento de um distúrbio cognitivo, um agente para tratamento de uma 232 enxaqueca, um agente para tratamento de vómito, um agente para tratamento de discinesia, um agente para tratamento de depressão e misturas destes.Effective amounts of the other therapeutic agents are known to those skilled in the art. However, it is within the range of one skilled in the art to determine the optimal effective amount range of another therapeutic agent. In one embodiment of the invention, where another therapeutic agent is administered to an animal, the minimal effective amount of the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound is less than its minimum effective amount would be where the other therapeutic agent is not administered. In this configuration, without being bound by theory, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds and the other therapeutic agent are considered to act synergistically to treat or prevent a Condition. The other therapeutic agent may be, without limitation, an opioid agonist, a non-opioid analgesic, a non-steroidal anti-inflammatory agent, an anti-migraine agent, a Cox-II inhibitor, an antiemetic, a β-adrenergic blocker, an anticonvulsant, an agent for treating or preventing UI, an agent for treating or preventing an ulcer, an agent for treating or preventing IBD, an agent for treating or preventing IBS, an agent for treatment or prevention of IBD, an agent for treatment or prevention of IBD, an agent for treating a disorder of dependence, an agent for treating Parkinson's disease and parkinsonism, an agent for treating anxiety, an agent for treating epilepsy, an agent for treating a stroke, an agent for treating an agent for treatment of an itchy condition, an agent for treating psychosis, an agent for treating chorea of Huntington, a an agent for treating ALS, an agent for treating a cognitive disorder, an agent for treating migraine, an agent for treating vomiting, an agent for treating dyskinesia, an agent for treating depression, and mixtures thereof.

Exemplos de agonistas de opióide úteis incluem, de forma não limitada, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazena, codeina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, diidrocodeina, diidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetil, dipipanona, eptazocina, etoeptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno fentanil, heroina, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfine, mirofine, nalbufina, narceina, nicomorfine, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanone, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e misturas destes.Examples of useful opioid agonists include, but are not limited to, alfentanil, allylprodin, alfaprodine, anileridine, benzylmorphine, bezitramide, buprenorphine, butorphanol, clonitazene, codeine, desomorphine, dextromoramide, dezocine, diampromide, diamorphone, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimefeptanol , dimethylthiambutene, dioxaphethyl butyrate, dipipanone, eptazocine, etoeptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene fentanyl, heroine, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypeptidine, isometadone, ketobemidone, levorphanol, levophenacylmorphanol, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazocine, methadone, methadone, metopon, morphine, mirofine, nalbuphine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, norethadone, nalorphine, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, pentazocine, fenadoxone, phenomorphine, phenazocine, phenoperidine, piminodine, piritramide, proeptazine, promedol, properidine, propiram, propoxyphene, sufentanil, tilidine, tramadol, pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof.

Em certas configurações, o agonista opióide é selecionado a partir de codeina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, diidrocodeina, diidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e misturas destes.In certain embodiments, the opioid agonist is selected from codeine, hydromorphone, hydrocodone, oxycodone, dihydrocodeine, dihydromorphine, morphine, tramadol, oxymorphone, pharmaceutically acceptable salts thereof and mixtures thereof.

Exemplos de analgésicos não opióides úteis incluem agentes antiinflamatórios não esteróides, tais como aspirina, ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, indoprofeno, pramoprofeno, aminoprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico, fluprofeno, ácido 233 buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam e sais farmaceuticamente aceitáveis destes e misturas destes. Outros analgésicos não opióides adequados incluem as seguintes, sem limitação, classes quimicas de analgésicos, antipiréticos, medicamentos antiinflamatórios não esteróides: derivados de ácido salicilico, incluindo aspirina, salicilato de sódio, trissalicilato de colina magnésio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicilico, sulfassalazina e olsalazina; derivados de para-aminofenol incluindo acetaminofeno e fenacetina; ácidos indol e indeno acéticos, incluindo indometacina, sulindac e etodolac; ácidos heteroarilacéticos, incluindo tolmetina, diclofenac e cetorolac; ácidos antranilicos (fenamatos) , incluindo ácido mefenâmico e ácido meclofenâmico; ácidos enólicos, incluindo oxicams (piroxicam, tenoxicam) e pirazolidinadionas (fenilbutazona, oxifeniltartazona); e alcanonas, incluindo nabumetona. Para uma descrição mais detalhada dos NSAIDs, veja Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman &amp; Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff e Raymond W. Ruddon eds., 9a. ed 1996) e Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol. II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19a. ed. 1995), que são incorporados aqui por referência em suas totalidades.Examples of useful non-opioid analgesics include non-steroidal antiinflammatory agents such as aspirin, ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, indoprofen, pramoprofen, aminoprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, pyroprofen, carprofen, oxaprozin, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, propionic acid, fluprofen, fluprofen, bromoic acid, indomethacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, thiopinac, zidometacin, acemetacine, fentiazac, clidanac, oxpinac, mefenamic acid, fluphenamic acid, flufenamic acid, tolfenamic acid, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam and pharmaceutically acceptable salts thereof and mixtures thereof. Other suitable non-opioid analgesics include the following, without limitation, chemical classes of analgesics, antipyretics, non-steroidal anti-inflammatory drugs: salicylic acid derivatives, including aspirin, sodium salicylate, magnesium choline trisalicylate, salsalate, diflunisal, salicylsalicylic acid, sulfasalazine and olsalazine; para-aminophenol derivatives including acetaminophen and phenacetin; indole and indene acetic acids, including indomethacin, sulindac and etodolac; heteroarylacetic acids, including tolmetin, diclofenac and ketorolac; anthranilic acids (fenamates), including mefenamic acid and meclofenamic acid; enolic acids, including oxicams (piroxicam, tenoxicam) and pyrazolidinediones (phenylbutazone, oxyphenyltartazone); and alkanones, including nabumetone. For a more detailed description of the NSAIDs, see Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman &amp; Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) and Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol. II 1196-1221 (AR Gennaro, ed., 19, 1995), which are hereby incorporated by reference into their wholes.

Exemplos de inibidores Cox-II úteis e inibidores de 5-lipoxigenase, assim como combinações destes, são descritos na Patente Norte-Americana N- 6.136.839, que é incorporada aqui por referência em sua totalidade. Exemplos de inibidores Cox-II úteis incluem, de forma não limitada, rofecoxib e 234 celecoxib.Examples of useful Cox-II inhibitors and 5-lipoxygenase inhibitors, as well as combinations thereof, are described in U.S. Patent 6,136,839, which is hereby incorporated by reference in its entirety. Examples of useful Cox-II inhibitors include, but are not limited to, rofecoxib and celecoxib.

Exemplos de agentes anti-enxaqueca úteis incluem, de forma não limitada, alpiroprida, bromocriptina, diidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, cetanserina, lisurida, lomerizina, metilergonovina, metissergida, metoprolol, naratriptano, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptano, sumatriptano, timolol, trazodona, zolmitriptano e misturas destes. 0 outro agente trapêutico pode também ser um agente antiemético. Exemplos de agentes antieméticos úteis incluem, de forma não limitada, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetil leucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron e misturas destes.Examples of useful anti-migraine agents include, but are not limited to, alprazolide, bromocriptine, dihydroergotamine, dolasetron, ergocornine, ergocorninine, ergocryptine, ergonovine, ergot, ergotamine, flumedroxone acetate, phthalazine, ketanserin, lisuride, lomerizine, methylergonovine, methysergide, metoprolol, naratriptan, oxetorone, pizotiline, propranolol, risperidone, rizatriptan, sumatriptan, timolol, trazodone, zolmitriptan and mixtures thereof. The other therapeutic agent may also be an antiemetic agent. Examples of useful antiemetic agents include but are not limited to metoclopromide, domperidone, prochlorperazine, promethazine, chlorpromazine, trimethobenzamide, ondansetron, granisetron, hydroxyzine, acetyl leucine monoethanolamine, alizapride, azasetron, benzquinamide, bietanautine, bromopride, buclizine, clebopride, cyclizine, dimenhydrin, diphenidol, dolasetron, meclizine, metalatal, metopimazine, nabilone, oxyperndil, pipamazine, scopolamine, sulpiride, tetrahydrocannabinol, thiethylperazine, thioproperazine, tropisetron and mixtures thereof.

Exemplos de bloqueadores β-adrenérgicos úteis incluem, de forma não limitada, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, cloridrato de butidrina, butofilolol , carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol e 235 xibenolol.Examples of useful β-adrenergic blockers include, but are not limited to, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, buitolol, bupranolol, butidrine hydrochloride, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, chloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol and xibenolol.

Exemplos anticonvulsivos úteis incluem, de forma não limitada, acetilfeneturida, albutoina, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutirico, atrolactamida, beclamida, buramato, brometo de cálcio, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroina, eterobarb, etadiona, etossuximida, etotoina, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoina, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoina, 3-metil-5-fenilidantoina, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoina, fetenilato sódico, brometo de potássio, pregabalina, primidona, progabida, brometo de sódio, solanum, brometo de estrôncio, suclofenida, sultiame, tetrantoina, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrina e zonisamida.Useful anticonvulsant examples include, but are not limited to, acetylpheneturide, albutoin, aloxidone, aminoglutethimide, 4-amino-3-hydroxybutyric acid, atrolactamide, beclamide, buramate, calcium bromide, carbamazepine, cinthamide, clomethiazole, clonazepam, decimemide, dietadione, dimethadione , 5-hydroxytryptophan, 5-hydroxytryptophan, 5-hydroxytryptophan, 5-hydroxytryptophan, 5-hydroxytryptophan, 5-hydroxytryptophan, 5-hydroxytryptophan, 5-hydroxytryptophan, 5-hydroxytryptophan, methoxybenzaldehyde, phenanthryl) -hydantoin, 3-methyl-5-phenylhydantoin, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepine, parametadione, phenethemide, phenetarbital, phenetarbital, phenobarbital, phensuximide, phenylmethylbarbituric acid, phenytoin, sodium fetenilate, potassium bromide, pregabalin, primidone, progabide , sodium bromide, solanum, strontium bromide, suclofenide, sulthiame, tetrantoin, tiagabine, topiramate, trimethadione, valproic acid, val vigabatrin and zonisamide.

Exemplos de antidepressivos úteis incluem, de forma não limitada, binedalina, caroxazona, citalopram, (S)-citalopram, dimetazano, fencamina, indalpina, cloridrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, iproclozida, octamoxina, maprotilina, adinazolam, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, metralindol, mianserina, mirtazepina, amitriptilina, amitriptilinoxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, imipramine N-óxido, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, 236 quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benactizina, bupropiona, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozana, piberalina, prolintana, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloreto de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxazina e zimeldina.Examples of useful antidepressants include, but are not limited to, binedalin, caroxazone, citalopram, (S) -citalopram, dimetazane, fencamine, indalpine, indothexazine hydrochloride, nefopam, nomifensine, oxitriptan, oxypertin, paroxetine, iproclozide, octamoxine, maprotiline, adinazolam , sertraline, tiazesim, trazodone, benmoxine, iproniazide, isocarboxazid, nialamide, phenelzine, cotinine, roliciprin, rolipram, metralindole, myristin, mirtazepine, amitriptyline, amitryptyloxide, amoxapine, butriptyline, clomipramine, demexiptiline, desipramine, dibenzepine, dimetacrine, dotiepine, doxepin , fluiprazine, imipramine, imipramine, imipramine N-oxide, iprindol, lofepramine, melitracen, metapramine, nortriptyline, noxiptiline, opipramol, pizotiline, propyetypin, protriptyline, quinidine, tianeptine, trimipramine, adrafinil, benacetine, bupropion, butacetin, dioxadrol, duloxetine, etoperidone , febbarbamate, femoxetine, fenpentadiol, fluoxetine, fluvoxamine, hematoporphyrin, hypericin, l evofacetoperane, medifoxamine, milnacipran, minaprine, moclobemide, nefazodone, oxaflozane, piberaline, prolintane, pirisuccideanol, ritanserin, roxindole, rubidium chloride, sulpiride, tandospirone, tozalinone, tofenacin, toloxatone, tranylcypromine, L-tryptophan, venlafaxine, viloxazine and zimeldine.

Exemplos de bloqueadores de canal Ca2+ úteis incluem, de forma não limitada, bepridil, clentiazem, diltiazem, fendilina, qalopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina, barnidipina, elgodipina, lercanidipina, nilvadipina, cinnarizina, benidipina, felodipina, manidipina, nimodipina, flunarizina, cilnidipina, isradipina, nicardipina, nisoldipina, lidoflazina, efonidipina, lacidipina, nifedipina, nitrendipina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona e perexilina.Examples of useful Ca 2+ channel blockers include, but are not limited to, bepridil, clentiazem, diltiazem, fendilin, qalopamil, mibefradil, prenylamine, semotiadil, terodiline, verapamil, amlodipine, aranidipine, barnidipine, elgodipine, lercanidipine, nilvadipine, cinnarizine, benidipine, felodipine, manidipine, nimodipine, flunarizine, cilnidipine, isradipine, nicardipine, nisoldipine, lidoflazine, efonidipine, lacidipine, nifedipine, nitrendipine, lomerizine, benciclane, etafenone, fantofarone and perexiline.

Exemplos de agentes anticâncer úteis incluem, de forma não limitada, acivicina, aclarubicina, cloridrato de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginase, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, cloridrato de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sódico, bropirimina, bussulfam, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatina, carmustina, cloridrato de carrubicina, carzelesina, cedefingol, clorambucil, cirolemicina, cisplatina, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamide, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, cloridrato de daunorrubicina, decitabina, dexormaplatina, 237 dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorrubicina, cloridrato de doxorrubicina, droloxifene, citrato de droloxifeno, proprionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, cloridrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatina, enpromato, epipropidina, cloridrato de epirrubicina, erbulozol, cloridrato esorrubicina, estramustina, fosfato sódico de estramustina, etanidazol, etoposida, fosfato de etoposida, etoprina, cloridrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracil, flurocitabina, fosquidona, fostriecins sódica, gencitabina, cloridrato de gencitabina, hidroxiurea, cloridrato deExamples of useful anticancer agents include, but are not limited to, acivicin, clarubicin, acodazole hydrochloride, acronyne, adozelesine, aldesleucine, altretamine, ambomycin, ametantrone acetate, aminoglutethimide, amsacrine, anastrozole, anthramycin, asparaginase, asperlina, azacitidine, azetepa, azotomycin, batatatat, benzodepa, bicalutamide, bisantrene hydrochloride, bisnafide dimesylate, bizelesine, bleomycin sulfate, sodium brequinar, bropyrimine, bussulfam, cactinomycin, caruster, carbetid, carboplatin, carmustine, carzydine hydrochloride, carzysine, cedefingol, chlorambucil , cylolemycin, cisplatin, cladribine, crisnatol mesylate, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin hydrochloride, decitabine, dexormaplatin, dezaguanine, dezaguanine mesylate, diaziquone, docetaxel, doxorubicin, doxorubicin hydrochloride, droloxifene, droloxifene citrate, propionate of dromostanolone, duazomycin, edatr etoprine, etoprine, etoprine, fadrozole hydrochloride, fazarabine, fenretinide, floxuridine, etoposide, etopride, etopride, etoprine, etoprine, etoprine, fludarabine phosphate, fluorouracil, flurocitabine, fosquidone, sodium fostriecins, gemcitabine, gemcitabine hydrochloride, hydroxyurea,

idarrubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (incluindo interleucina recombinante II ou rIL2), interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-I a, interferon gama-Ib, iproplatina, cloridratro de irinotecan, acetato de lanreotida, letrozol, acetato de leuprolida, cloridrato de liarozol, lometrexol sódico, lomustina, cloridrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, cloridrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalano, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sódico, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogillina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, cloridrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazol, nogalamicina, ormaplatina, peliomicina, perfosfamida, piroxantrona, oxisurano, paclitaxel, pegaspargase, pentamustina, sulfato de peplomicina, pipobromano, pipossulfano, cloridrato de esparsomrcrna plicamicina, plomestana, porfimer sódico, porfiromicina, prednimustina, cloridrato de procarbazina, puromicina, cloridrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, cloridrato de safingol, semustina, simtrazeno, esparfosato sódico, 238 cloridrato de espirogermanio, espiromustina, espiroplatina, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, talisomicina, tecogalan sódico, tegafur, cloridrato de teloxantrona, temoporfina, teniposida, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifena, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, trimetrexato glucuronato, triptorelina, cloridrato de tubulozol, uracil mostarda, uredepa, vapreotida, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorrelbinas, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, zeniplatina, zinostatina, cloridrato de zorrubicina. anti-câncer 20-epi-l,25 abiraterona; adozelesina;Interferon alfa-2a, interferon alfa-2, interferon alfa-1, interferon alfa-3, interferon beta-1a, interferon gamma-Ib, iproplatin, ibuprofen, irinotecan hydrochloride, lanreotide acetate, letrozole, leuprolide acetate, liarozol hydrochloride, lometrexol sodium, lomustine, losoxantrone hydrochloride, masoprocol, maytansine, mecloretamine hydrochloride, megestrol acetate, melengestrol acetate, melphalan, menogaril, mercaptopurine, methotrexate , mitoxantrone hydrochloride, mycophenolic acid, mycofenolic acid, nocodazole, nogalamycin, ormaplatin, peliomycin, perfosfamide, pyroxantrone, oxisurane, paclitaxel, pegaspargase, pentamustine, methotrexate, methotrexate, methotrexate, , peplomycin sulfate, pipobroman, piposulfan, sparsomeric hydrochloride plicamycin, plomestane, porfimer sodium, po Rifromycin, prednimustine, procarbazine hydrochloride, puromycin, puromycin hydrochloride, pyrazofine, riboprine, rogletimide, safingol, safingol hydrochloride, semustine, simtrazene, sodium spparosate, spirogermanium hydrochloride, spiromustine, spiroplatin, streptonigrin, streptozocin, sulofenur, talisomycin, tecogalan sodium, tegafur, teloxantrone hydrochloride, temoporfin, teniposide, teroxirone, testolactone, thiamiprine, thioguanine, thiotepa, thiazofurine, tirapazamine, toremifena citrate, trestolone acetate, triciribine phosphate, trimetrexate, trimetrexate glucuronate, triptorelin, tubulozol hydrochloride, urecil mustard, uredepa, vapreotide, verteporfin, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine, vindesine sulfate, vinepidine sulfate, vinglicinate sulfate, vinleurosine sulfate, vinorelinine tartrate, vinrosidine sulfate, vinzolidine sulfate, vorozol, zeniplatin , zinostatin, zorubicin hydrochloride. anti-cancer 20-epi-1,25 abiraterone; adozelesin;

Exemplos de outros medicamentos incluem, de forma não limitada, diidroxivitaminaD3; 5-etiniluracil; aclarrubicina; acilfulvena; adecipenol; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulinico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores de angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina-1 morfogenética &quot;anti-dorsalizing&quot;; antiandrogênio, carcinoma prostático; antiestrogênio; antineoplaston; oligonucleotideos anti-sentido; glicinato de afidicolina; moduladores de apoptose de gene; reguladores de apoptose; ácido apurinico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulinico; inibidor bFGF; bicalutamide; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; 239 breflato; bropirimina; budotitana; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caserna cinase (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; chlorhis; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; citarabina ocfosfato; fator citolitico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorrelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxana; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; diidro-5-azacitidina; 9-diidrotaxol; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorrunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; herregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrônico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; peptideos imuno-estimulantes; inibidor de receptor de fator de crescimento-1 tipo insulina; agonistas de interferon; 240 interferons; interleucinas; iobenguana; iododoxorrubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; isoomoalicondrina B; itasetron; jasplacinolida; caalalide F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; fator de inibição de leucemia; leucócito alfa interferon; leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina linear; peptideo dissacarideo lipofilico; compostos de platina lipofílica; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; 1ovastatina; loxoribina; lurtotecan; lutécio texafirina; lisofilina; peptideos liticos; maitansina; manoestatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de matriz metaloproteinase; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de fita dupla não correspondente (&quot;mismatched double stranded RNA&quot;); mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; fator de crescimento mitotoxina fibroblasto -saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriônica humana; monofosforil lipídeo A+parede de célula de miobactéira sk; mopidamol; inibidor de gene de resistência a múltiplos medicamentos; terapia baseada em múltiplo supressor de tumor 1; agente de mostarda anticâncer; micaperoxida B; extrato de parede de célula micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrônico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitralina; 06-benzilguanina; octreotida; ocicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; indutor oral de citocina; ormaplatina; osaterona; 241 241 análogos de palauamina; panaxitriol; pegaspargase; pentostatina; paclitaxel; paclitaxel; pamidrônico; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; derivados de palmitoilrizoxina; ácido panomifeno; parabactina; pazeliptina; peldesina; pentosan polissulfato sódico; pentrozol; perflubron; perfosfamida; perilil álcool; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de ativador de plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inidibdores de proteasome; modulador imunológico a base de proteína A; inibidor de cinase de proteína C; inibidores de cinase de proteína C, microalgal; inibidores de fosfatase de tirosina de proteína; inibidores de fosforilase de nucleosídeo de purina; purpurins; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilada; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores de transferase de proteína ras farnesil; inibidores ras; inibidor ras-GAP; reteliptina demetilada; rênio Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; roitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; Sdi 1 miméticos; semustina; inibidor derivado de senescence 1; oligonucleotídeos de sentido ; inibidores de transdução de sinal; moduladores de transdução de sinal; proteína de ligação de antígeno de cadeia única; sizofiran; sobuzoxana; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidores de células-tronco; inibidores de divisão de células-tronco; estipiamida; inibidores de 242 estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptídeo superativo vasoativo itestinal; suradista; suramin; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; tamoxifeno metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirílio; inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposida; tetraclorodecaoxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasina; agonista de receptor de timopoietina; timotrinan; hormônio estimulador da tiróide; estanho etil etiopurpurina; tirapazamina; titanoceno bicloreto; topsentina; toremifena; fator de células-tronco &quot;totipotent&quot;; inibidores de tradução; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inibidores de cinase de tirosina; tirfostinas; inibidores UBC; ubenimex; fator inibidor de crescimento derivado de seio urogenital; antagonistas de receptor de urocinase; vapreotida; variolina B; sistema de vetor, terapia de gene de eritrócito; velaresol; veraminas; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e zinostatina &quot;stimalamer&quot;.Examples of other medicaments include, but are not limited to, dihydroxyvitamin D3; 5-ethynyluracil; aclarrubicin; acylfulvene; adecipenol; aldesleucine; ALL-TK antagonists; altretamine; ambamustine; amidox; amifostine; aminolevulinic acid; amrubicin; amsacrine; anagrelide; anastrozole; andrografolide; angiogenesis inhibitors; antagonist D; G antagonist; antarelix; protein-1 morphogenetic &quot; anti-dorsalizing &quot;; antiandrogen, prostatic carcinoma; antiestrogen; antineoplaston; antisense oligonucleotides; aphidicolin glycinate; gene apoptosis modulators; apoptosis regulators; apurinic acid; ara-CDP-DL-PTBA; arginine deaminase; asulacrine; atamestane; atrimustine; axinastatin 1; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetron; azatoxin; azasyrosin; baccatin III derivatives; balanol; batimastat; BCR / ABL antagonists; benzochlorins; benzoylstaurosporine; beta lactam derivatives; beta-alethine; beta-chlamycin B; betulinic acid; bFGF inhibitor; bicalutamide; bisantrene; bisaziridinylsilmine; bisnafide; bistratien A; bizelesine; 239 breflato; bropirimine; budotitana; butionin sulfoximine; calcipotriol; calfostin C; camptothecin derivatives; canaripox IL-2; capecitabine; carboxamide-amino-triazole; carboxyamidotriazole; CaRest M3; CARN 700; cartilage-derived inhibitor; carzelesin; barrack kinase inhibitors (ICOS); castanospermine; cecropin B; cetrorelix; chlorhis; chloroquinoxaline sulfonamide; cicaprost; cis-porphyrin; cladribine; clomiphene analogues; clotrimazole; colismicin A; colismicin B; combretastatin A4; combretastatin analogue; conagenin; crambescidin 816; crisnatol; cryptophycin 8; cryptophycin A derivatives; curacin A; cyclopentanthraquinones; cycloplatam; cypromazine; cytarabine ocfosfate; cytolytic factor; cytostatin; dacliximab; decitabine; dehydrodidemnin B; deslorelin; dexamethasone; dexifosfamide; dexrazoxane; dexverapamil; diaziquone; didemnin B; didox; diethylnorespermine; dihydro-5-azacytidine; 9-dihydrotaxol; dioxamycin; diphenyl spiromustine; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridine; droloxifene; dronabinol; duocarmicin SA; ebselen; ecomustine; edelfosin; edrecolomab; eflornithine; elemeno; emitefur; epirubicin; epristeride; estramustine analogue; estrogen agonists; estrogen antagonists; ethanidazole; etoposide phosphate; exemestane; fadrozole; fazarabina; fenretinide; filgrastim; finasteride; flavopiridol; flezelastine; fluasterone; fludarabine; fluorodaunorgestin hydrochloride; forfenimex; formestane; fostriecin; fotemustine; gadolinium texaphyrin; gallium nitrate; gallocitabine; ganirelix; gelatinase inhibitors; gemcitabine; glutathione inhibitors; hepsulfam; herregulin; hexamethylene bisacetamide; hypericin; ibandronic acid; idarubicin; idoxifene; idramantone; ilmofosine; ilomastat; imidazoacridones; imiquimod; immunostimulatory peptides; insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor; interferon agonists; 240 interferons; interleukins; iobenguana; iododoxorrubicin; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladine; isobengazole; isoomoalichondrin B; itasetron; jasplacinolide; Caalalide F; lamellarine-N-triacetate; lanreotide; leinamycin; lenograstim; lentinan sulfate; leptolstatin; letrozole; leukemia inhibition factor; leukocyte alpha interferon; leuprolide + estrogen + progesterone; leuprorelin; levamisole; liarozol; linear polyamine analog; lipophilic disaccharide peptide; lipophilic platinum compounds; lysoclinamide 7; lobaplatin; lombricin; lometrexol; lonidamine; losoxantrone; 1ovastatin; loxoribine; lurtotecan; lutetium texaphyrin; lyophilin; lytic peptides; maytansine; Manoestin A; marimastat; masoprocol; maspine; inhibitors of matrilysin; matrix metalloproteinase inhibitors; menogaril; merbarona; meterelin; methioninase; metoclopramide; MIF inhibitor; mifepristone; miltefosine; mirimostim; Non-matched double stranded RNA (&quot; mismatched double stranded RNA &quot;);mitoguazone;mitolactol; mitomycin analogues; mitonafide; mitotoxin growth factor fibroblast -saporin; mitoxantrone; mofarotene; molgramostim; monoclonal antibody, human chorionic gonadotrophin; monophosphoryl lipid A + myobacterial cell wall sk; mopidamol; multiple drug resistance gene inhibitor; based therapy in tumor suppressor 1; anticancer mustard agent; micaperoxide B; mycobacterial cell wall extract; myriapone; N-acetyldinaline; N-substituted benzamides; nafarelin; nagrestip; naloxone + pentazocine; napavine; nafterpina; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronic acid; neutral endopeptidase; nilutamide; nisamycin; nitric oxide modulators; nitroxide antioxidant; nitralin; 06-benzylguanine; octreotide; ocicenone; oligonucleotides; onapristone; ondansetron; ondansetron; oracine; cytokine oral inducer; ormaplatin; osaterone; 241 241 analogues of palauamine; panaxitriol; pegaspargase; pentostatin; paclitaxel; paclitaxel; pamidronic; oxaliplatin; oxaunomycin; paclitaxel; palmitoyltriazole derivatives; panomifene acid; parabactin; pazeliptina; peldesin; pentosan sodium polysulfate; pentrozol; perflubron; perfosamide; perilyl alcohol; phenazinomycin; phenylacetate; phosphatase inhibitors; picibanil; pilocarpine hydrochloride; pyarubicin; piritrexim; placetin A; placetin B; inhibitor of plasminogen activator; platinum complex; platinum compounds; platinum-triamine complex; porfimer sodium; porfiromycin; prednisone; propyl bis-acridone; prostaglandin J2; proteasome inhibitors; immune modulator based on protein A; protein kinase inhibitor C; protein C kinase inhibitors, microalgal; protein tyrosine phosphatase inhibitors; purine nucleoside phosphorylase inhibitors; purpurins; pyrazoloacridine; polyoxyethylene pyridoxylated hemoglobin conjugate; raf antagonists; raltitrexed; ramosetron; ras farnesyl protein transferase inhibitors; ras inhibitors; ras-GAP inhibitor; retamiptin demethylated; rhenium Re 186 etidronate; rhizoxin; ribozymes; RII retinamide; rogletimida; roitucine; romurtida; roquinimex; rubiginone Bl; ruboxyl; safingol; saintopine; SarCNU; sarcophyol A; sargramostim; Sdi 1 mimetic; semustine; inhibitor derived from senescence 1; sense oligonucleotides; signal transduction inhibitors; signal transduction modulators; single chain antigen binding protein; sizofiran; sobuzoxane; borocaptate sodium; sodium phenylacetate; solverol; somatomedin binding protein; sonermin; spastic acid; spicamycin D; spiromustine; splenopentin; spongistatin 1; squalamine; stem cell inhibitors; inhibitors of division of stem cells; stipulated; 242 stromelysin inhibitors; sulfinosine; itestinal vasoactive superactive peptide antagonist; surrealist; suramin; swainsonine; synthetic glycosaminoglycans; talimustine; tamoxifen methiodide; tauromustine; tazarotene; tecogalan sodium; tegafur; tellurium; telomerase inhibitors; temoporfin; temozolomide; teniposide; tetrachlorodecaoxide; tetrazomine; taliblastine; thiocoraline; thrombopoietin; thrombopoietin mimetic; thymalfasin; thymopoietin receptor agonist; thymotrin; thyroid stimulating hormone; tin ethyl ethiopurpurine; tirapazamine; titanocene bichloride; topsentin; toremifena; factor of stem cells &quot; totipotent &quot;; translation inhibitors; tretinoin; triacetyluridine; triciribine; trimetrexate; triptorelin; tropisetron; turosteride; tyrosine kinase inhibitors; tyrphostins; UBC inhibitors; ubenimex; growth inhibitory factor derived from urogenital sinus; urokinase receptor antagonists; vapreotide; varioline B; vector system, erythrocyte gene therapy; velaresol; veramines; verdinas; verteporfin; vinorelbine; vinxaltine; vitaxin; vorozole; zanoterone; zeniplatin; zilascorb; and zinostatin &quot; stimalamer &quot;.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir IU incluem, de forma não limitada, propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina e diciclomina.Examples of therapeutic agents useful for treating or preventing UI include, but are not limited to, propantheline, imipramine, hyoscyamine, oxybutynin and dicyclomine.

Exemplos agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir uma úlcera incluem, antiácidos, tais como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de cálcio; sucraflato; compostos de bismuto, tais como subsalicilato de bismuto e subcitrato de bismuto; antagonistas H2, tais como cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina; inibidores de H+, K+ - ATPase, tais como omeprazol, iansoprazol e lansoprazol; carbenoxolona; misprostol; e antibióticos, tais como tetraciclina, metronidazol, timidazol, claritromicina e amoxicilina. 243Examples of therapeutic agents useful for treating or preventing an ulcer include, antacids, such as aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, sodium bicarbonate and calcium bicarbonate; sucraflate; bismuth compounds, such as bismuth subsalicylate and bismuth subcitrate; H2 antagonists, such as cimetidine, ranitidine, famotidine and nizatidine; H +, K + - ATPase inhibitors, such as omeprazole, iansoprazole and lansoprazole; carbenoxolone; misprostol; and antibiotics, such as tetracycline, metronidazole, timidazole, clarithromycin and amoxicillin. 243

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir DII incluem, de forma não limitada, medicamentos anticolinérgicos; difenoxilato; loperamida; tintura de ópio desodorizada; codeina; antibióticos de amplo espectro, tais como metronidazol; sulfassalazina; olsalazina; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; e metotrexato.Examples of therapeutic agents useful for treating or preventing IBD include, but are not limited to, anticholinergic medicaments; diphenoxylate; loperamide; tincture of deodorized opium; codeine; broad spectrum antibiotics, such as metronidazole; sulfasalazine; olsalazine; mesalamine; prednisone; azathioprine; mercaptopurine; and methotrexate.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir SII incluem, de forma não limitada, propantelina; antagonistas de receptor de muscarina, tais como pirenzapina, metoctramina, ipratropium, tiotropium, escopolamina, metescopolamina, homatropina, metilbrometo de homatropina e metantelina; e medicamentos antidiarréicos, tais como difenoxilato e loperamida.Examples of therapeutic agents useful for treating or preventing IBS include, but are not limited to, propantheline; muscarin receptor antagonists, such as pirenzapine, methoctramine, ipratropium, tiotropium, scopolamine, metescopolamine, homatropine, homatropine methylbromide and metanteline; and antidiarrheal drugs, such as diphenoxylate and loperamide.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir um distúrbio de dependência incluem, de forma não limitada, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, um agonista de opiato, 3-fenoxipiridina, cloridrato de acetato de levometadilo e antagonistas de serotonina.Examples of therapeutic agents useful for treating or preventing a dependence disorder include, but are not limited to, methadone, desipramine, amantadine, fluoxetine, buprenorphine, an opiate agonist, 3-phenoxypyridine, levomethadyl acetate hydrochloride and serotonin antagonists.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir o mal de Parkinson e parkinsonismo incluem, de forma não limitada, carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, ropinirol, pramipexol, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina e cloridrato de triexifenidilo.Examples of therapeutic agents useful for treating or preventing Parkinson's disease and parkinsonism include, but are not limited to, carbidopa / levodopa, pergolide, bromocriptine, ropinirole, pramipexole, entacapone, tolcapone, selegiline, amantadine and trihexyphenidyl hydrochloride.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir ansiedade incluem, de forma não limitada, benzodiazepinas, tais como alprazolam, brotizolam, clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam e triazolam; agentes não- benzodiazepina, tais como buspirona, gepirona, ipsapriona, tiospirona, zolpicona, zolpidem e zaleplon; tranquilizantes, tais como barbitúricos, por exemplo, 244 amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metoexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital e tiopental; e carbamatos de propanediol, tais como meprobamato e tibamato.Examples of therapeutic agents useful for treating or preventing anxiety include, but are not limited to, benzodiazepines, such as alprazolam, brotizolam, chlordiazepoxide, clobazam, clonazepam, chlorazepam, dexepepam, diazepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam , nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam and triazolam; non-benzodiazepine agents such as buspirone, gepirone, ipsaprione, thiospirone, zolpicone, zolpidem and zaleplon; tranquilizers, such as barbiturates, for example 244 amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mephobarbital, metoexital, pentobarbital, phenobarbital, secobarbital and thiopental; and propanediol carbamates, such as meprobamate and tibamate.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir epilepsia incluem, de forma não limitada, carbamazepina, etossuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodiaepinas, gabapentina, lamotrigina, γ-vinil GABA, acetazolamida e felbamato.Examples of therapeutic agents useful for treating or preventing epilepsy include, but are not limited to, carbamazepine, ethosuximide, gabapentin, lamotrigine, phenobarbital, phenytoin, primidone, valproic acid, trimethadione, benzodiaepines, gabapentin, lamotrigine, γ-vinyl GABA, acetazolamide and felbamate .

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir acidentes vasculares cerebrais incluem, de forma não limitada, anticoagulantes, tais como heparina, agentes que eliminam coágulos, tais como estreptocinase ou ativador de plasminogênio de tecido, agentes que reduzem inchaço, tais como manitol ou corticosteróides e ácido acetilsalicilico.Examples of therapeutic agents useful for treating or preventing strokes include, but are not limited to, anticoagulants, such as heparin, clot-removing agents such as streptokinase or tissue plasminogen activator, reducing agents such as mannitol or corticosteroids and acetylsalicylic acid.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir uma crise incluem, de forma não limitada, carbamazepina, etossuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodiaepinas, gabapentina, lamotrigina, γ-vinil GABA, acetazolamida e felbamato.Examples of therapeutic agents useful for treating or preventing a seizure include, but are not limited to, carbamazepine, ethosuximide, gabapentin, lamotrigine, phenobarbital, phenytoin, primidone, valproic acid, trimethadione, benzodiaepines, gabapentin, lamotrigine, γ-vinyl GABA, acetazolamide and felbamate.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir uma condição pruriginosa incluem, de forma não limitada, naltrexona; nalmefeno; danazol; triciclicos, tais como amitriptilina, imipramina e doxepina; antidepressivos, tais como aqueles providos abaixo, mentol; cânfora; fenol; pramoxina; capsaicina; alcatrão; esteróides; e anti-histaminas. cloridrato de clorpromazina, comoExamples of therapeutic agents useful for treating or preventing an itch condition include, but are not limited to, naltrexone; nalmefene; danazol; tricyclic, such as amitriptyline, imipramine and doxepin; antidepressants, such as those provided below, menthol; camphor; phenol; pramoxine; capsaicin; tar; steroids; and antihistamines. chlorpromazine hydrochloride, as

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir psicose incluem, de forma não limitada, fenotiazinas, tais 245 besilato de mesoridazina e cloridrato de toridazina; tioxantenos, tais como cloroprotixeno e cloridrato de tiotixeno; clozapina; risperidona; olanzapina; quetiapina; fumarato de quetiapina; haloperidol; decanoato de haloperidol; succinato de loxapina; cloridrato de molindona; pimozida; e ziprasidona.Examples of therapeutic agents useful for treating or preventing psychosis include, but are not limited to, phenothiazines, such mesoridazine besylate and toridazine hydrochloride; thioxanthenes, such as chloroprothixene and thiothixene hydrochloride; clozapine; risperidone; olanzapine; quetiapine; quetiapine fumarate; haloperidol; haloperidol decanoate; loxapine succinate; molindone hydrochloride; pimozide; and ziprasidone.

Exemplos de aqentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir coréia de Huntington incluem, de forma não limitada, haloperidol e pimozida.Examples of therapeutic agents useful for treating or preventing Huntington's chorea include, but are not limited to, haloperidol and pimozide.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir ELA incluem, de forma não limitada, baclofeno, fatores neurotróficos, riluzol, tizanidina, benzodiazepinas, tais como clonazepam e dantroleno.Examples of therapeutic agents useful for treating or preventing ALS include, but are not limited to, baclofen, neurotrophic factors, riluzole, tizanidine, benzodiazepines, such as clonazepam and dantrolene.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir distúrbios cognitivos incluem, de forma não limitada, agentes para tratar ou prevenir demência, tais como tacrina; donepezil; ibuprofeno; medicamentos antipsicóticos, tais como tioridazina e haloperidol; e medicamentos antidepressivos, tais como aqueles providos abaixo.Examples of therapeutic agents useful for treating or preventing cognitive disorders include, but are not limited to, agents for treating or preventing dementia, such as tacrine; donepezil; ibuprofen; antipsychotic medications, such as thioridazine and haloperidol; and antidepressant medications, such as those provided below.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir uma enxaqueca incluem, de forma não limitada, sumatriptano; metissergida; ergotamina; cafeína; e beta-bloqueadores, tais como propranolol, verapamil e divalproex.Examples of therapeutic agents useful for treating or preventing a migraine include, but are not limited to, sumatriptan; methysergide; ergotamine; caffeine; and beta-blockers, such as propranolol, verapamil and divalproex.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir vómito incluem, de forma não limitada, antagonistas de receptor 5-HT3, tais como ondansetron, dolasetron, granisetron e tropisetron; antagonistas de receptor de dopamina, tais como proclorperazina, tietilperazina, clorpromazina, metoclopramida e domperidona; glicocorticóides, tais como dexametasona; e benzodiazepinas, tais como lorazepam e alprazolam.Examples of therapeutic agents useful for treating or preventing vomiting include, but are not limited to, 5-HT 3 receptor antagonists, such as ondansetron, dolasetron, granisetron and tropisetron; dopamine receptor antagonists, such as prochlorperazine, thiethylperazine, chlorpromazine, metoclopramide and domperidone; glucocorticoids, such as dexamethasone; and benzodiazepines, such as lorazepam and alprazolam.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir discinesia incluem, de forma não limitada, 246 reserpina e tetrabenazina.Examples of therapeutic agents useful for treating or preventing dyskinesia include, but are not limited to, reserpine and tetrabenazine.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir depressão incluem, de forma não limitada, antidepressivos triciclicos, tais como amitriptilina, amoxapina, bupropion, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, &quot;maprotilinr&quot;, nefazadona, nortriptilina, protriptilina, trazodona, trimipramina e venlaflaxina; inibidores seletivos de reutilização de serotonina, tais como citalopram, (S)-citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e setralina; inibidores de monoamina oxidase, tais como isocarboxazida, pargilina, fenelzina e tranilcipromina; e psicoestimulantes, tais como dextroanfetamina e metilfenidato.Examples of therapeutic agents useful for treating or preventing depression include, but are not limited to, tricyclic antidepressants, such as amitriptyline, amoxapine, bupropion, clomipramine, desipramine, doxepin, imipramine, nefazadone, nortriptyline, protriptyline, trazodone, trimipramine and venlaflaxin; selective serotonin reuptake inhibitors, such as citalopram, (S) -citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine and setralin; monoamine oxidase inhibitors, such as isocarboxazid, pargyline, phenelzine and tranylcypromine; and psychostimulants, such as dextroamphetamine and methylphenidate.

Um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina e o outro agente terapêutico pode agir adicionalmente ou, em uma configuração, sinergicamente. Em uma configuração, um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina é administrado concomitantemente com um outro agente terapêutico, por exemplo, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina e uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico pode ser administrado. Alternativamente, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro (ciano)vinilpierazina e uma composição diferente compreendendo uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico pode ser administrada concomitantemente. Em uma outra configuração, uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina é administrada antes ou subsequentemente à administração de uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico. Nesta configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina é administrado enquanto o outro agente terapêutico exerce seu efeito terapêutico ou o outro agente terapêutico é administrado enquanto o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina exerce seu efeito terapêutico 247 para tratamento ou prevenção de uma Condição.An Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound and the other therapeutic agent may act additionally or, in one embodiment, synergistically. In one embodiment, a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound is concomitantly administered with another therapeutic agent, for example, a composition comprising an effective amount of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound and an effective amount of another therapeutic agent may be administered. Alternatively, a composition comprising an effective amount of a Nitro (cyano) vinylpierazine Compound and a different composition comprising an effective amount of another therapeutic agent may be administered concomitantly. In another embodiment, an effective amount of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound is administered prior to or subsequent to the administration of an effective amount of another therapeutic agent. In this configuration, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound is administered while the other therapeutic agent exerts its therapeutic effect or the other therapeutic agent is administered while the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound exerts its therapeutic effect for treating or preventing a Condition .

Uma composição da invenção é preparada por um método compreendendo a mistura de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A mistura pode ser executada usando métodos conhecidos para mistura de um composto (ou sal) e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Em uma configuração, o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina está presente na composição em uma quantidade eficaz.A composition of the invention is prepared by a method comprising mixing an Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. The mixture may be performed using known methods for blending a compound (or salt) and a pharmaceutically acceptable carrier. In one embodiment, the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound is present in the composition in an effective amount.

4.9 KITS A invenção abrange kits que podem simplificar a administração de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina a um animal.4.9 KITS The invention encompasses kits which can simplify administration of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound to an animal.

Um kit tipico da invenção compreende uma forma de dosagem unitária de um Composto deA typical kit of the invention comprises a unit dosage form of a Compound of

Nitro(ciano)vinilpiperazina. Em uma configuração, a forma de dosagem unitária é um recipiente, que pode ser estéril, contendo uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 kit compreende, ainda, um rótulo ou instruções impressas sobre o uso do Composto deNitro (cyano) vinylpiperazine. In one embodiment, the unit dosage form is a container, which may be sterile, containing an effective amount of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound and a pharmaceutically acceptable carrier. The kit further comprises a printed label or instructions on the use of Compound

Nitro (ciano)vinilpiperazina para tratar uma condição. 0 kit pode também compreender, ainda, uma forma de dosagem unitária de um outro agente terapêutico, por exemplo, um segundo recipiente contendo uma quantidade eficaz do outro agente terapêutico e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma outra configuração, o kit compreende um recipiente contendo uma quantidade eficaz de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina, uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem, de forma não limitada, àqueles listados acima.Nitro (cyano) vinylpiperazine to treat a condition. The kit may further comprise a unit dosage form of another therapeutic agent, for example, a second container containing an effective amount of the other therapeutic agent and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. In another embodiment, the kit comprises a container containing an effective amount of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound, an effective amount of another therapeutic agent and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. Examples of other therapeutic agents include, but are not limited to, those listed above.

Os kits da invenção podem compreender, ainda, um 248 dispositivo que seja útil para administrar as formas de dosagem unitária. Exemplos destes dispositivos incluem, de forma não limitada, uma seringa, uma bolsa para infusão, um adesivo, um inalador e uma bolsa de enema.The kits of the invention may further comprise a device which is useful for administering the unit dosage forms. Examples of such devices include, but are not limited to, a syringe, an infusion bag, an adhesive, an inhaler, and an enema bag.

Os exemplos a seguir são apresentados para auxiliar na compreensão da invenção, e não devem ser considerados como especificamente limitativos da invenção descrita e reivindicada aqui. Estas variações da invenção, incluindo a substituição de todos os equivalentes agora conhecidos ou posteriormente desenvolvidos, que estariam dentro da área dos técnicos no assunto, e alterações na formulação ou alterações no projeto experimental, devem ser considerados como inclusos no escopo da invenção incorporada aqui. 5. ExemplosThe following examples are presented to aid in the understanding of the invention, and should not be construed as specifically limiting the invention described and claimed herein. These variations of the invention, including the replacement of all the equivalents now known or later developed, which would be within the skill of the art subject, and changes in the formulation or modifications in the experimental design, are to be considered as included within the scope of the invention incorporated herein. 5. Examples

Os Exemplos 1-8 se referem à síntese de Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina ilustrativos. 5.1 Exemplo 1: Síntese do Composto E14(a)Examples 1-8 refer to the synthesis of illustrative Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds. 5.1 Example 1: Synthesis of Compound E14 (a)

Cl' z 4-Cl-

DIEA DM1&quot;DIEA DM1 &quot;

ClCl

2,3-Dicloropiridina (5) (5 g) e piperazina (6) (8 g, 94,5 mmol) (cada uma comercialmente disponível na Sigma-Aldrich) foram dissolvidos em 7 0 mL de DMF. À solução resultante foi adicionado DIEA (12,21 g, 94,5 mmol) e a reação resultante foi mistura (SIC) agitada a uma temperatura de aproximadamente 150°C durante aproximadamente 15 horas. Água (100 mL) e acetato de etilo (150 mL) foram adicionados à mistura de reação e a fase orgânica e fases aquosas foram separadas. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo (aproximadamente 100 mL/extração) e as camadas de 249 acetato de etilo foram combinadas. As camadas de acetato de etilo combinadas foram, então, lavadas com água (50 mL) , lavadas com salmoura (50 mL) e secas (Na2S04) . O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover um resíduo que foi purificado usando cromatografia em coluna (sílica gel eluída com 20% de metanol em acetato de etilo) para prover o composto de fórmula 4 (5,2 g, 81% de rendimento). 2492,3-Dichloropyridine (5) (5 g) and piperazine (6) (8 g, 94.5 mmol) (each commercially available from Sigma-Aldrich) were dissolved in 70 ml of DMF. To the resulting solution was added DIEA (12.21 g, 94.5 mmol) and the resulting reaction mixture (SIC) was stirred at a temperature of approximately 150 ° C for approximately 15 hours. Water (100 mL) and ethyl acetate (150 mL) were added to the reaction mixture and the organic phase and aqueous phases were separated. The aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate (approximately 100 mL / extraction) and the ethyl acetate layers were combined. The combined ethyl acetate layers were then washed with water (50 mL), washed with brine (50 mL) and dried (Na2 SO4). The solvent was removed under reduced pressure to provide a residue which was purified using column chromatography (silica gel eluted with 20% methanol in ethyl acetate) to afford the compound of formula 4 (5.2 g, 81% yield) . 249

4-Jso-propil anilina (1) (0,5 g, 3,6 mmol) e 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno (H) (0,61 g, 3,6 mmol) (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich) foram dissolvidos em etanol e a solução resultante foi aquecida na temperatura de refluxo durante aproximadamente 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover um 250 resíduo que foi purificado usando cromatografia em coluna (sílica gel com eluição gradiente de 10% de acetato de etilo em hexano a 20% de acetato de etilo em hexano) para prover um composto de fórmula 3 como um sólido amarelo (85 mg, 93% de rendimento). O composto de fórmula 3 e um composto de fórmula 4 foram dissolvidos em 50 mL de etanol e a solução resultante foi aquecida na temperatura de refluxo durante aproximadamente 2 horas. O solvente foi, então, removido sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna (sílica gel com eluição gradiente de 20% de acetato de etilo em hexano a 50% de acetato de etilo em hexano) para prover o Composto E14(a) como um sólido amarelo (55 mg, 68% de rendimento). A identidade do Composto E14(a) foi confirmada usando NMR e espectrometria de massa (MS).(1) (0.5 g, 3.6 mmol) and 1,1-bis (methylthio) -2-nitroethylene (H) (0.61 g, 3.6 mmol) (commercially available in Sigma-Aldrich) were dissolved in ethanol and the resulting solution was heated at the reflux temperature for about 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure to provide a residue which was purified using column chromatography (silica gel with gradient elution of 10% ethyl acetate in hexane to 20% ethyl acetate in hexane) to provide a compound of formula 3 as a yellow solid (85 mg, 93% yield). The compound of formula 3 and a compound of formula 4 were dissolved in 50 mL of ethanol and the resulting solution was heated at the reflux temperature for approximately 2 hours. The solvent was then removed under reduced pressure to provide a residue. The residue was purified using column chromatography (silica gel with gradient elution of 20% ethyl acetate in hexane to 50% ethyl acetate in hexane) to provide Compound E14 (a) as a yellow solid (55 mg, 68% % yield). The identity of Compound E14 (a) was confirmed using NMR and mass spectrometry (MS).

Composto E14 (a) : ΧΗ NMR (400 MHz CD3OD) : δ 1,3 (bs, 6H) , 2,72 (m, 1H) , 3,33 (bd, 4H) , 3 ,45 (bd, 4H) , 6,72 (s 1H) , 6, 91 (m, 1H) , 7,15 (d, 2H), 7, . 2 6 (t, 2H) , 7, 65 (t, 1H) 8,22 (t, 1H), 11,09 (s, 1H) ppm. MS (EI) : m/z = 401 (m + D • 5.2 Exemplo 2: Síntese do Composto El (a)Compound E14 (a): δ NMR (400 MHz CD3 OD): δ 1.3 (bs, 6H), 2.72 (m, 1H), 3.33 (bd, 4H), 3.45 (bd, 4H) , 6.72 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7. 26 (t, 2H), 7.65 (t, 1H) 8.22 (t, 1H), 11.09 (s, 1H) ppm. MS (EI): m / z = 401 (m + D) 5.2 Example 2: Synthesis of Compound (a)

Composto El(a) foi preparado por um procedimento que é análogo àquele usado para preparar o Composto E14(a) exceto que 4-terc-butil anilina (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich) foi usado no lugar de 4-iso-propil anilina. A identidade do Composto El(a) foi confirmada usando ΧΗ NMR e MS.Compound El (a) was prepared by a procedure which is analogous to that used to prepare Compound E14 (a) except that 4-tert-butyl aniline (commercially available from Sigma-Aldrich) was used in place of 4-isopropyl aniline . The identity of Compound El (a) was confirmed using NMR and MS.

Composto El(a): ΧΗ NMR (400 MHz CD3OD) : δ 1,3 (s, 9H) , 3, 33-3,75 (bd , 4H), 3, 40-3, 45 (bd, 4H) , 6,72 (s, 1H) , 6, 91 (m , 1H), 7 , 35 (d, 2H), 7,45 (t, 2H) , 7,65 (t, 1H) , 8,22 (t, 1H) , H,09 (s, 1H) ppm. MS (EI): m/z = 41! 5 (m + 1) . 251 5.3 Exemplo 3: Síntese do Composto E141(a)Compound El (a): 1 H NMR (400 MHz CD 3 OD): δ 1.3 (s, 9H), 3.33-3.75 (bd, 4H), 3.40-3.45 (bd, 4H), 6.72 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.65 (t, 1H), 8.22 , 1H), H 09 (s, 1H) ppm. MS (EI): m / z = 414. 5 (m + 1). 5.3 Example 3: Synthesis of Compound E141 (a)

Composto E141(a) foi preparado por um procedimento que é análogo àquele usado para preparar o Composto El (a) exceto que 4,5-dicloropirimidina foi usado no lugar de 2,3-dicloropiridina. A identidade do Composto E141(a) foi confirmada usando 1H NMR e MS.Compound E141 (a) was prepared by a procedure which is analogous to that used to prepare Compound El (a) except that 4,5-dichloropyrimidine was used in place of 2,3-dichloropyridine. The identity of Compound E141 (a) was confirmed using1H NMR and MS.

Composto E141(a): NMR (400 MHz CD3OD): δ 1,3 (s, 9H) , 3, 32-3, 34 (bd, 4H) , 3,35-3,36 (bd, 4H) , 6,72 (s, 1H) , 7,25 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H) , 7,99 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 11,09 (s, 1H) ppm. MS (EI): m/z = 416 (m + 1). 5.4 Exemplo 4: Síntese do Composto E7(a)Compound E141 (a): NMR (400 MHz CD3 OD): δ 1.3 (s, 9H), 3.32-3, 34 (bd, 4H), 3.35-3.36 (bd, 4H), 6 , 7.45 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 11.09 (s, 1H) 1H) ppm. MS (EI): m / z = 416 (m + 1). 5.4 Example 4: Synthesis of Compound E7 (a)

Composto E7(a) foi preparado por um procedimento que é análogo àquele usado para preparar o Composto E14(a) exceto que 4-trifluorometil anilina foi usado no lugar de 4-iso-propil anilina. A identidade do Composto E7(a) foi confirmada usando 1H NMR e MS.Compound E7 (a) was prepared by a procedure which is analogous to that used to prepare Compound E14 (a) except that 4-trifluoromethyl aniline was used in place of 4-isopropyl aniline. The identity of Compound E7 (a) was confirmed using1H NMR and MS.

Composto E7(a) : XH NMR (400 MHz CD3OD) : δ 3,25-4,25 (bm, 8H) , 5,68 (s, 1H) , 7,23 (m, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,88 (t, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 10,01 (s, 1H) ppm. MS (EI): m/z = 427 (m + 1). 5.5 Exemplo 5: Síntese do Composto E267(a)Compound E7 (a): 1 H NMR (400 MHz CD3 OD): δ 3.25-4.25 (bm, 8H), 5.68 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.35 (s, m, 2H), 7.88 (t, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 10.01 (s, 1H) ppm. MS (EI): m / z = 427 (m + 1). 5.5 Example 5: Synthesis of Compound E267 (a)

Composto E267(a) foi preparado por um procedimento que é análogo àquele usado para preparar o Composto El (a) exceto que 4,5-dicloro-2-tia-l, 3-diazol foi usado no lugar de 2,3-dicloropiridina. A identidade do Composto E267 (a) foi confirmada usando 1H NMR e MS.Compound E267 (a) was prepared by a procedure which is analogous to that used to prepare Compound El (a) except that 4,5-dichloro-2-thia-1,3-diazol was used in place of 2,3-dichloropyridine . The identity of Compound E267 (a) was confirmed using 1H NMR and MS.

Composto E267(a): ΧΗ NMR (400 MHz CD30D): δ 1,3 (s, 9H) , 3,12-3,14 (bd, 4H) , 3,25-3,26 (bd, 4H) , 6,52 (s, 1H) , 7,15 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 11,20 (s, 1H) ppm. MS (EI): m/z = 422 (m + 1). 252 5.6 Exemplo 6: Síntese do Composto El(c)Compound E267 (a): ¹H NMR (400 MHz CD30D): δ 1.3 (s, 9H), 3.12-3.14 (bd, 4H), 3.25-3.26 (bd, 4H), 6.52 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 11.20 (s, 1H) ppm. MS (EI): m / z = 422 (m + 1). 5.6 Example 6: Synthesis of Compound El (c)

Composto El(c) foi preparado por um procedimento que é análogo àquele usado para preparar o Composto El (a) exceto que (R)-2-metilpiperazina (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich) foi usado no lugar de piperazina. A identidade do Composto El(c) foi confirmada usando 1H NMR e MS.Compound El (c) was prepared by a procedure which is analogous to that used to prepare Compound El (a) except that (R) -2-methylpiperazine (commercially available from Sigma-Aldrich) was used in place of piperazine. The identity of Compound El (c) was confirmed using1H NMR and MS.

Composto El (a) : XH NMR (400 MHz CD3OD) : δ 1,3 (s, 9H) , 1,52 (t, 3H) , 2,85-2,87 (bm, 2H) , 3,25-3,27 (bm, 3H) , 3,68 (s, 1H) , 3,72 (s, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 6,75 (m, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 7,55 (t, 2H) , 7,79 (t, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 11,35 (s, 1H) ppm. MS (EI): m/z = 429 (m + 1). 5.7 Exemplo 7: Síntese do Composto E43(a)Compound El (a): 1 H NMR (400 MHz CD 3 OD): δ 1.3 (s, 9H), 1.52 (t, 3H), 2.85-2.87 (bm, 2H), 3.25- 3.27 (bm, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.12 (m , 2H), 7.55 (t, 2H), 7.79 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.35 (s, 1H) ppm. MS (EI): m / z = 429 (m + 1). 5.7 Example 7: Synthesis of Compound E43 (a)

Composto E43(a) foi preparado por um procedimento que é análogo àquele usado para preparar o Composto El (a) exceto que 2-cloro-3-trifluorometilpiridina foi usado no lugar de 2,3-dicloropiridina. A identidade do Composto E43(a) foi confirmada usando ΧΗ NMR e MS.Compound E43 (a) was prepared by a procedure which is analogous to that used to prepare Compound El (a) except that 2-chloro-3-trifluoromethylpyridine was used in place of 2,3-dichloropyridine. The identity of Compound E43 (a) was confirmed using NMR and MS.

Composto E43 (a) : ΧΗ NMR (400 MHz CD3OD) : δ 1,35 (s, 9H) , 3,54 (t, 4H) , 3,60 (t, 4H) , 6,55 (s, 1H) , 7,12 (m, 1H) , 7,21 (t, 2H), 7,49 (t, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 11,05 (s, 1H) ppm. MS (EI): m/z = 449 (m + 1). 5.8 Exemplo 8: Síntese do Composto Dl(a)Compound E43 (a): δ NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 1.35 (s, 9H), 3.54 (t, 4H), 3.60 (t, 4H), 6.55 (s, 1H) , 7.12 (m, 1H), 7.21 (t, 2H), 7.49 (t, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 11.05 s, 1H) ppm. MS (EI): m / z = 449 (m + 1). 5.8 Example 8: Synthesis of Compound D1 (a)

253NCS253NCS

OO

,CN, CN

DIEADIEA

'S'S

DMF 5DMF 5

77

DI(a) terc-Butil isocianato, 5, (0,353 g, 2,5 mmol) (comercialmente disponível na Lancaster Chemicals of Windham, NH (www.lancastersynthesis.com)); 4-terc-butil isotiocianato, 6, (comercialmente disponível na Transworld Chemicals, Inc. de Rockville, MD)), e DIEA (0,87 mL, 5 mmol) foram dissolvidos em DMF e a solução resultante foi agitada durante aproximadamente 16 horas a 25°C para prover o composto 7. A reação foi monitorada usando cromatografia líquida de alta pressão até a reação estar completa. Quando a reação estava completa, piperazina 4 (0,593 g, 3 mmol) e DIC (0,568 g, 4,5 mmol) foram adicionados à mistura de reação e esta foi agitada durante aproximadamente 18h a uma temperatura de aproximadamente 25°C. 0 solvente foi, então, removido sob pressão reduzida para prover um resíduo. 0 resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de sílica gel eluída com um gradiente de 5:95 de acetato de etilorhexano a 254 20:80 de acetato de etilo:hexano para prover o Composto Dl(a) como um sólido (110 mg, 9% de rendimento) . A identidade do Composto Dl(a) foi confirmada usando ΧΗ NMR e MS.DI (a) tert-Butyl isocyanate, 5, (0.353 g, 2.5 mmol) (commercially available from Lancaster Chemicals of Windham, NH (www.lancastersynthesis.com)); 4-tert-butyl isothiocyanate, 6, (commercially available from Transworld Chemicals, Inc. of Rockville, MD)) and DIEA (0.87 mL, 5 mmol) were dissolved in DMF and the resulting solution was stirred for approximately 16 hours at 25 ° C to provide compound 7. The reaction was monitored using high pressure liquid chromatography until the reaction was complete. When the reaction was complete, piperazine 4 (0.593 g, 3 mmol) and DIC (0.568 g, 4.5 mmol) were added to the reaction mixture and this was stirred for approximately 18h at a temperature of approximately 25 ° C. The solvent was then removed under reduced pressure to provide a residue. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography eluted with a gradient of 5:95 ethyl acetate: hexane to 20:80 ethyl acetate: hexane to provide Compound D1 (a) as a solid (110 mg, 9% yield). The identity of Compound D1 (a) was confirmed using NMR and MS.

Composto Dl (a) : NMR (400 MHz CDC13) : δ 1,3 (s, 9H) , 1, 51 e 1, 58 (s, 9H) , 3, 35-3,40 (m, 4H) , 3,43, 3,48 (m, 4H) , 6, , 85 (dd, 1H), 6,95 (d , 2H), 7,37 (d, 2H) , 7,58 (dd, 1H) , 8, 14 (dd, 1H) , 9,85 (s, 1H) ppm. MS (EI): m/z = = 496 (m + 1) • 5.9 Exemplo 9: Ligação de Compostos deCompound Dl (a): NMR (400 MHz CDCl3): δ 1.3 (s, 9H), 1.51 and 1.58 (s, 9H), 3.35-3.40 (m, 4H) (Dd, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 8.48 (m, 4H), 6.85 , 14 (dd, 1H), 9.85 (s, 1H) ppm. MS (EI): m / z = 496 (m + 1) • 5.9 Example 9: Binding of

Nitro(ciano)vinilpiperazina a mGluR5 O ensaio a seguir pode ser usado para demonstrar que Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina se ligam a mGluR5 e, consequentemente, são úteis para tratamento ou prevenção, por exemplo, de dor.Nitro (cyano) vinylpiperazine to mGluR5 The following assay may be used to demonstrate that Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds bind to mGluR5 and hence are useful for treating or preventing, for example, pain.

Culturas de Célula: Culturas gliais primárias são preparadas de córtices de embriões de Sprague-Dawley de 18 dias de idade. Os córtices são dissecados e então dissociados por trituração. O homogeneizado de célula resultante é colocado em frascos T175 pré-revestidos de poli-D-lisina (BIOCOAT, comercialmente disponível na Becton Dickinson and Company Inc. de Franklin Lakes, NJ) em Meio Eagle modificado de Dulbelcco (&quot;DMEM&quot;, pH 7,4), tamponado com 25 mM HEPES, e suplementado com 15% de soro fetal de vitelo (&quot;FCS&quot;, comercialmente disponível na Hyclone Laboratories Inc. de Omaha, NE), e incubado a 37°C e 5% de CO2. Após 24 horas, a suplementação com FCS é reduzida para 10%. No sexto dia, oligodendrócitos e micróglia são removidos através de batidas fortes nas laterais dos frascos. No dia posterior a este etapa de purificação, culturas de astrócitos secundários são estabelecidas por colocação em subplaca em 96 frascos T175 pré-revestidos de poli-D-lisina (BIOCOAT) em uma densidade de 65.000 células/poço em DMEM e 10% FCS. Após 24 horas, os astrócitos são lavados com meio isento de soro e então cultivados em DMEM, sem glutamato, suplementado com 0,5% de 255 FCS, HEPES 20 mM, 10 ng/mL de fator de crescimento epidérmico (&quot;EGF&quot;) , piruvato de sódio 1 mM, e IX penicilina/estreptomicina a um pH de 7,5 durante 3 a 5 dias a 37 °C e 5% de CO2. O procedimento permite a expressão do receptor mGluR5 pelos astrócitos, conforme demonstrado por S. Miller et ai., J. Neuroscience F5(9) :6103-6109 (1995).Cell Cultures: Primary glial cultures are prepared from cortices of 18-day-old Sprague-Dawley embryos. The cortices are dissected and then dissociated by grinding. The resulting cell homogenate is placed in pre-coated poly-D-lysine T175 vials (BIOCOAT, commercially available from Becton Dickinson and Company Inc. of Franklin Lakes, NJ) in Dulbelcco's Modified Eagle's Medium (&quot; DMEM &quot;, pH 7.4), buffered with 25 mM HEPES, and supplemented with 15% fetal calf serum (&quot; FCS &quot;, commercially available from Hyclone Laboratories Inc. of Omaha, NE), and incubated at 37øC and 5% CO2. After 24 hours, FCS supplementation is reduced to 10%. On the sixth day, oligodendrocytes and microglia are removed by strong beats on the sides of the vials. On the day after this purification step, secondary astrocyte cultures are established by subplacement in 96 pre-coated poly-D-lysine T175 vials (BIOCOAT) at a density of 65,000 cells / well in DMEM and 10% FCS. After 24 hours, the astrocytes are washed with serum-free medium and then cultured in DMEM, without glutamate, supplemented with 0.5% FCS 255, 20 mM HEPES, 10 ng / ml epidermal growth factor (&quot; EGF &quot; ), 1 mM sodium pyruvate, and IX penicillin / streptomycin at pH 7.5 for 3 to 5 days at 37øC and 5% CO 2. The procedure allows the expression of the mGluR5 receptor by astrocytes, as demonstrated by S. Miller et al., J. Neuroscience F5 (9): 6103-6109 (1995).

Protocolo do Ensaio: Após 3-5 dias de incubação com EGF, os astrócitos são lavados com NaCl 127 mM, KC1 5 mM, MgCl2 2 mM, NaH2P04 700 mM, CaCl2 2 mM, NaHC03 5 mM, HEPES 8 mM, Glicose 10 mM a um pH de 7,4 (&quot;Tampão do Ensaio&quot;) e carregados com o corante Fluo-4 (comercialmente disponível na Molecular Probes Inc. de Eugene, OR) usando 0,1 mL de Tampão do Ensaio contendo Fluo-4 (3 mM final) . Após 90 minutos de carga de corante, as células são, então, lavadas duas vezes com 0,2 mL de Tampão do Ensaio e novamente suspensas em 0,1 mL de Tampão do Ensaio. As placas contendo os astrócitos são, então, transferidas a uma leitora &quot;Fluorometric Imaging Plate&quot; (&quot;FLIPR&quot;, comercialmente disponível na Molecular Devices Corporation de Sunnyvale, CA) para a avaliação de fluxo de mobilização de cálcio na presença de glutamato e na presença ou ausência de antagonista. Após monitoramento da fluorescência durante 15 segundos para estabelecer uma linha basal, soluções de DMSO contendo várias concentrações dos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina diluídas no Tampão do Ensaio (0,05 mL de 4X diluições para curvas de competição) são adicionadas à placa da célula e fluorescência é monitorada durante 2 minutos. 0,05 mL de 4X de solução de glutamato (agonista) é, então, adicionado a cada poço para prover uma concentração final de glutamato em cada poço de 10 mM. A fluorescência da placa é, então, monitorada durante 60 segundos adicionais após a adição de agonista. A concentração final de DMSO no ensaio é de 1,0%. Em cada experimento, a fluorescência é monitorada como uma função do tempo e os dados são analisados usando Microsoft Excel e GraphPad Prism. 256Assay Protocol: After 3-5 days of incubation with EGF, the astrocytes are washed with 127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 700 mM NaH2 PO4, 2 mM CaCl2, 5 mM NaHC03, 8 mM HEPES, 10 mM Glucose (&quot; Assay Buffer &quot;) and loaded with the Fluo-4 dye (commercially available from Molecular Probes Inc. of Eugene, OR) using 0.1 ml Fluo-4-containing Assay Buffer ( 3 mM final). After 90 minutes of dye loading, the cells are then washed twice with 0.2 mL of Assay Buffer and resuspended in 0.1 mL Assay Buffer. Plates containing the astrocytes are then transferred to a &quot; Fluorometric Imaging Plate &quot; (&quot; FLIPR &quot;, commercially available from Molecular Devices Corporation of Sunnyvale, CA) for evaluation of calcium mobilization flow in the presence of glutamate and in the presence or absence of antagonist. After monitoring the fluorescence for 15 seconds to establish a baseline, DMSO solutions containing various concentrations of the Nitro Compounds (cyano) vinylpiperazine diluted in the Assay Buffer (0.05 mL of 4X dilutions to competition curves) are added to the plate cell and fluorescence is monitored for 2 minutes. 0.05 mL of 4X glutamate solution (agonist) is then added to each well to provide a final concentration of glutamate in each 10 mM well. The fluorescence of the plate is then monitored for an additional 60 seconds after the addition of agonist. The final concentration of DMSO in the assay is 1.0%. In each experiment, fluorescence is monitored as a function of time and data is analyzed using Microsoft Excel and GraphPad Prism. 256

Curvas de resposta-dose são ajustadas usando uma regressão não linear para determinar o valor IC50. Em cada experimento, cada ponto de dado é determinado duas vezes. 5.10 Exemplos 10: Ensaios in vivo para Prevenção ou Tratamento de DorDose-response curves are adjusted using a non-linear regression to determine the IC50 value. In each experiment, each data point is determined twice. 5.10 Examples 10: In vivo Assays for Pain Prevention or Treatment

Animais de Teste: Cada experimento usa ratos pesando entre 200-260 g no inicio do experimento. Os ratos são alojados por grupo e têm sempre acesso livre a alimento e água, exceto antes da administração oral de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina, quando o alimento é removido durante 16 horas antes da dose. Um grupo de controle age como uma comparação aos ratos tratados com um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina. O grupo de controle recebe o transportador do Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina. O volume de transportador administrado ao grupo de controle é igual ao volume de transportador do Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina administrado ao grupo de teste.Test Animals: Each experiment uses rats weighing between 200-260 g at the start of the experiment. Rats are housed per group and always have free access to food and water, except prior to oral administration of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound, when the food is removed for 16 hours prior to the dose. A control group acts as a comparison to rats treated with a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound. The control group receives the carrier of the Nitro Compound (cyano) vinylpiperazine. The carrier volume administered to the control group is equal to the carrier volume of the Nitro Compound (cyano) vinylpiperazine administered to the test group.

Dor Aguda: Para avaliar as ações dos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina para o tratamento ou prevenção de dor aguda, o teste de &quot;tail flick&quot; em ratos [teste de retirada da cauda a um estimulo térmico] pode ser usado. Ratos são cuidadosamente seguros com as mãos e a cauda é exposta a um feixe focado de calor radiante em um ponto 5 cm da ponta, usando uma unidade de tremor da cauda (Modelo 7360, comercialmente disponível na Ugo Basile da Itália). As latências de tremor da cauda são definidas como o intervalo entre o surgimento do estímulo térmico e o tremor da cauda. Os animais que não respondem dentro de 20 segundos são removidos da unidade de &quot;tail flick&quot; e designados como uma latência de retirada de 20 segundos. As latências de tremor da cauda são medidas imediatamente antes (pré-tratamento) e 1, 3, e 5 horas após a administração de um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina. Os dados são expressos como latência(s) de tremor da cauda e a porcentagem do efeito 257 máximo possível (% MPE), isto é, 20 segundos, é calculada como segue: [(latência pós-administração) - (latência pré-administração) ] % MPE ---------------------------------x 100 (20 s de latência pré-administração) O teste de &quot;tail flick&quot; do rato é descrito em F.E. D'Amour et ai., &quot;A Method for Determining Loss of Pain Sensation&quot;, J. Pharmacol. Exp. Ther. 7_2:74-79 (1941).Acute Pain: To evaluate the actions of Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds for the treatment or prevention of acute pain, the &quot; tail flick &quot; in rats [tail-lift test to a thermal stimulus] can be used. Mice are carefully secured with their hands and the tail is exposed to a focused beam of radiant heat at a point 5 cm from the tip, using a tail tremor unit (Model 7360, commercially available from Ugo Basile of Italy). Tail tremor latencies are defined as the interval between the onset of the thermal stimulus and the tail tremor. Animals that do not respond within 20 seconds are removed from the &quot; tail flick &quot; and designated as a 20-second withdrawal latency. Tail tremor latencies are measured immediately before (pretreatment) and 1, 3, and 5 hours after administration of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound. The data are expressed as tail tremor latency (s) and the maximum possible effect 257% (MPE), ie 20 seconds, is calculated as follows: [(post-administration latency) - (pre-administration latency )]% MPE --------------------------------- x 100 (20 s latency pre-administration) The test of &quot; tail flick &quot; of the mouse is described in F.E. D'Amour et al., &Quot; A Method for Determining Loss of Pain Sensation &quot;, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72: 74-79 (1941).

Dor aguda pode também ser avaliada pela medição da resposta do animal ao estímulo mecânico nocivo por determinação do limite de retirada da pata (&quot;PWT&quot;), conforme descrito abaixo.Acute pain can also be assessed by measuring the animal's response to noxious mechanical stimulation by determining the paw withdrawal threshold (&quot; PWT &quot;), as described below.

Dor Inflamatória: Para avaliar as ações dos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina para o tratamento ou prevenção de dor inflamatória, o modelo do adjuvante completo de Freund (&quot;FCA&quot;) de dor inflamatória é usado. Inflamação induzida por FCA da pata traseira do rato está associada com o desenvolvimento de hiperalgesia mecânica inflamatória persistente e provê previsão confiável da ação anti-hiperalgésica de medicamentos analgésicos clinicamente úteis (L. Bartho et ai., &quot;Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation&quot;, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 342:666-670 (1990)). À pata traseira esquerda de cada animal é administrado 50 μύ de injeção intraplantar de FCA a 50%. 24 horas após a injeção, o animal é avaliado quanto à resposta a estímulo mecânico nocivo por determinação do PWT, conforme descrito abaixo. Os ratos recebem, então, uma injeção única de 1, 3, 10 ou 30 mg/kg de um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina; 30 mg/kg de um controle selecionado de Celebrex, indometacina ou naproxeno; ou veículo. As respostas a estímulos mecânicos nocivos são, então, determinadas 1, 3, 5, e 24 horas após a administração. 258 A reversão percentual de hiperalgesia para cada animal é definida como: [(PWT pós-administração) - (PWT pré-administração)] % de Reversão --------------------------x 100 [(PWT da linha basal) - (PWT pré-administração)]Inflammatory Pain: To evaluate the actions of Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds for the treatment or prevention of inflammatory pain, the Freund's complete adjuvant (&quot; FCA &quot;) model of inflammatory pain is used. FCA-induced inflammation of the hind paw of the rat is associated with the development of persistent inflammatory mechanical hyperalgesia and provides reliable prediction of the antihyperalgesic action of clinically useful analgesic drugs (L. Bartho et al., &Quot; Involvement of Capsaicin-sensitive Neurons in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation &quot;, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 342: 666-670 (1990)). To the left hind paw of each animal 50 μύ intravenous injection of 50% FCA is administered. 24 hours after the injection, the animal is evaluated for the response to noxious mechanical stimulus by determination of PWT, as described below. The mice then receive a single injection of 1, 3, 10 or 30 mg / kg of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound; 30 mg / kg of a control selected from Celebrex, indomethacin or naproxen; or vehicle. Responses to noxious mechanical stimuli are then determined 1, 3, 5, and 24 hours after administration. 258 The percentage reversal of hyperalgesia for each animal is defined as: [PWT post-administration] - (PWT pre-administration)% Reversal ------------------- ------- x 100 [(baseline PWT) - (PWT pre-administration)]

Dor Neuropática: Para avaliar as ações dosNeuropathic Pain: To assess the actions of

Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina para o tratamento ou prevenção de dor neuropática o modelo de Seltzer ou o modelo de Chung podem ser usados.Nitro (cyano) vinylpiperazine compounds for the treatment or prevention of neuropathic pain the Seltzer model or the Chung model can be used.

No modelo de Seltzer, o modelo de ligação parcial do nervo ciático de dor neuropática é usado para produzir hiperalgesia neuropática em ratos (Z. Seltzer et ai., &quot;A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury&quot;, Pain _43g205-218 (1990)).In the Seltzer model, the partial neuropathic pain sciatic nerve attachment model is used to produce neuropathic hyperalgesia in rats (Z. Seltzer et al., &Quot; A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury &quot; , Pain 433202018 (1990)).

Ligação parcial do nervo ciático esguerdo é executada sob anestesia inalatória de enflurano/Ch. Após indução de anestesia, a coxa esquerda do rato é raspada e o nervo ciático exposto no nivel superior da coxa através de uma pequena incisão e é cuidadosamente separada de tecidos conectivos ao redor em um local próximo do trocânter, um pouco distante do ponto no qual o nervo posterior do biceps semitendinoso ramifica do nervo ciático comum. Uma sutura de seda 7-0 é inserida no nervo com uma mini-agulha de corte inverso, 3/8 curva e firmemente ligada de modo que 1/3 a 1/2 dorsal da espessura do nervo é mantido dentro da ligadura. A ferida é fechada com uma única sutura do músculo (náilon 4-0 (Vicryl)) e cola de tecido &quot;vetbond&quot;. Após a cirurgia, é aplicado antibiótico em pó à área da ferida. Ratos que receberam simulação de tratamento (tratamento Sham) sofrem procedimento cirúrgico idêntico, exceto que o nervo ciático não é manipulado. Após a cirurgia, os animais são pesados e colocados em uma almofada aquecida até se recuperarem da anestesia. Os animais são, então, retornados para suas gaiolas até o teste comportamental ser iniciado. O animal é 259 avaliado quanto à resposta a estímulos mecânicos nocivos por determinação de PWT, conforme descrito abaixo, antes da cirurgia (linha basal), então imediatamente antes e 1, 3, e 5 horas após a administração do medicamento para a pata traseira do animal. A reversão percentual de hiperalgesia neuropática é definida como: [(PWT pós-administração) - (PWT pré-administração)] % de Reversão = ----------------------------------- -----------------------x 100 [(PWT da linha basal) - (PWT pré-administração)]Partial ligation of the sciatic sciatic nerve is performed under inhalation anesthesia of enflurane / Ch. After induction of anesthesia, the left thigh of the rat is scraped and the sciatic nerve exposed in the upper thigh level through a small incision and carefully separated from surrounding connective tissues at a location near the trochanter, a little distant from the point at which the posterior nerve of the semitendinosus biceps branches from the common sciatic nerve. A 7-0 silk suture is inserted into the nerve with a mini-needle, reverse curve, 3/8 curve and tightly attached so that 1/3 to 1/2 dorsal nerve thickness is maintained within the ligature. The wound is closed with a single muscle suture (4-0 nylon (Vicryl)) and tissue glue &quot; vetbond &quot;. After surgery, antibiotic powder is applied to the wound area. Rats that received simulation of treatment (Sham treatment) undergo identical surgical procedure except that the sciatic nerve is not manipulated. After surgery, the animals are weighed and placed in a heated cushion until they recover from anesthesia. The animals are then returned to their cages until the behavioral test is started. The animal is evaluated for the response to noxious mechanical stimuli by determining PWT as described below prior to surgery (baseline), then immediately before and 1, 3, and 5 hours after administration of the medicament to the hind paw animal. The percentage reversal of neuropathic hyperalgesia is defined as: [PWT post-administration] - (PWT pre-administration)% Reversal = --------------------- -------------- ----------------------- x 100 [(baseline PWT) - (pre-PWT -administration)]

No modelo de Chung, o modelo de ligação do nervo vertebral de dor neuropática é usado para produzir hiperalgesia mecânica, hiperalgesia térmica e alodinia tátil em ratos. A cirurgia é realizada sob anestesia por inalação de isoflurano/02 · Após indução de anestesia, uma incisão de 3 cm é feita e os músculos paravertebrais esquerdos são separados do processo espinhoso nos níveis L4-S2. 0 processo transverso L6 é cuidadosamente removido com um par de pequenas ruginas para identificar visualmente os nervos vertebrais L4-L6. 0 nervo vertebral L5 (ou L5 e Lô) esquerdo é isolado e firmemente ligado com fio de seda. Uma hemostasia completa é confirmada e a ferida é suturada usando suturas não absorvíveis, tais como suturas de náilon ou grampos de aço inoxidável. Ratos que receberam simulação de tratamento (tratamento sham) sofrem um procedimento cirúrgico idêntico exceto que o nervo(s) vertebral não é manipulado. Após cirurgia, os animais são pesados, recebem uma injeção subcutânea (s.c.) de solução fisiológica ou lactato de Ringer, a área da ferida é pulverizada com antibiótico em pó e eles são mantidos em uma almofada aquecida até se recuperarem da anestesia. Os animais são, então, devolvidos às suas gaiolas até o teste comportamental ser iniciado. Os animais são avaliados quanto a resposta a estímulos mecânicos nocivos por determinação de PWT, conforme descrito abaixo, 260 antes da cirurgia (linha basal), então imediatamente antes e 1, 3, e 5 horas após receberem um Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina para a pata traseira esquerda do animal. O animal pode também ser avaliado quanto à resposta para estimulo térmico nocivo ou quanto a alodinia tátil, conforme descrito abaixo. O modelo de Chung para dor neuropática é descrito em S. H. Kim, &quot;An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmentai Spinal Nerve Ligation in the Rat&quot;, Pain 5_0 (3) : 355-363 (1992).In the Chung model, the vertebral nerve model of neuropathic pain is used to produce mechanical hyperalgesia, thermal hyperalgesia and tactile allodynia in rats. The surgery is performed under anesthesia by inhalation of isoflurane / 02 · After induction of anesthesia, a 3 cm incision is made and the left paravertebral muscles are separated from the spinal process at the L4-S2 levels. The transverse process L6 is carefully removed with a pair of small wrinkles to visually identify the L4-L6 vertebral nerves. The left L5 (or L5 and Lô) vertebral nerve is isolated and tightly connected with silk thread. Complete hemostasis is confirmed and the wound is sutured using nonabsorbable sutures, such as nylon sutures or stainless steel clips. Rats that received simulation treatment (sham treatment) undergo an identical surgical procedure except that the vertebral nerve (s) is not manipulated. After surgery, the animals are weighed, receive a subcutaneous injection (s.c.) of physiological solution or Ringer's lactate, the wound area is sprayed with antibiotic powder and they are kept in a heated cushion until recovering from anesthesia. The animals are then returned to their cages until the behavioral test is started. Animals are evaluated for response to noxious mechanical stimuli by determination of PWT, as described below, 260 before surgery (baseline), then immediately before and 1, 3, and 5 hours after receiving a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound to the left hind paw of the animal. The animal may also be evaluated for the response to noxious thermal stimulation or tactile allodynia as described below. The Chung model for neuropathic pain is described in S. H. Kim, &quot; An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat &quot;, Pain 5_0 (3): 355-363 (1992).

Resposta a Estímulos Mecânicos como uma Avaliação de Hiperalgesia Mecânica: O ensaio de pressão na pata pode ser usado para avaliar hiperalgesia mecânica. Para este ensaio, limites de retirada da pata traseira (PWT) a um estímulo mecânico nocivo são determinados usando um medidor de analgesia (Modelo 7200, comercialmente disponível na Ugo Basile da Itália) conforme descrito em C. Stein, &quot;Unilateral Inflammation of the Hind paw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds&quot;, Pharmacology Biochemistry and Behavior 31:451-455 (1988) . O peso máximo que pode ser aplicado à pata traseira é ajustado para 250 g e o ponto final é considerado como retirada completa da pata. PWT é determinado uma vez para cada rato em cada ponto no tempo e apenas a pata afetada (ipsilateral) é testada.Response to Mechanical Stimulus as an Evaluation of Mechanical Hyperalgesia: The paw pressure test can be used to evaluate mechanical hyperalgesia. For this test, hind paw withdrawal (PWT) limits to a noxious mechanical stimulus are determined using an analgesia meter (Model 7200, commercially available from Ugo Basile of Italy) as described in C. Stein, &quot; Unilateral Inflammation of the Hind paw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds, Pharmacology Biochemistry and Behavior 31: 451-455 (1988). The maximum weight that can be applied to the hind paw is set to 250 g and the end point is considered complete leg withdrawal. PWT is determined once for each mouse at each point in time and only the affected (ipsilateral) paw is tested.

Resposta a Estímulos Térmicos como uma Avaliação de Hiperalgesia Térmica: O teste plantar pode ser usado para avaliar hiperalgesia térmica. Para este teste, as latências de retirada de pata traseira a um estímulo térmico nocivo são determinadas usando um aparelho de teste plantar (comercialmente disponível na Ugo Basile da Itália) de acordo com a técnica descrita por K. Hargreaves et al., &quot;A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia&quot;, Pain 32^(1):77-88 (1988). O tempo máximo de exposição é ajustado para 32 segundos para evitar 261 dano ao tecido e qualquer retirada direta de pata da fonte de calor é considerada como o ponto final. Três latências são determinadas em cada ponto no tempo e é efetuada a média. Apenas a pata afetada (ipsilaeral) é testada.Response to Thermal Stimulus as a Thermal Hyperalgesia Evaluation: Plantar testing can be used to evaluate thermal hyperalgesia. For this test, hind paw withdrawal latencies to a noxious thermal stimulus are determined using a plantar tester (commercially available from Ugo Basile of Italy) according to the technique described by K. Hargreaves et al., &Quot; A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia &quot;, Pain 32 (1): 77-88 (1988). The maximum exposure time is set to 32 seconds to prevent tissue damage and any direct pulling of the heat source leg is considered as the end point. Three latencies are determined at each point in time and averaged. Only the affected (ipsilaernal) paw is tested.

Avaliação de Alodinia Tátil: Para avaliar alodinia tátil, ratos são colocados em compartimentos transparentes de plást ico com um piso de malha de fios e deixados para se familiarizar durante um período de pelo menos 15 minutos. Após a familiarização, uma série de monofilamentos de von Frey são apresentados à superfície plantar da pata esquerda (operada) de cada rato. A série de monofilamentos de von Frey consiste de seis monofilamentos de diâmetro crescente, com a fibra de menor diâmetro apresentada em primeiro lugar. Cinco testes são conduzidos com cada filamento, sendo cada teste separado por aproximadamente 2 minutos. Cada apresentação tem a duração de 4-8 segundos ou até um comportamento de retirada nociceptiva ser observado. Retrair, retirar ou lamber a pata são considerados respostas comportamentais nociceptivas. 5.11 Exemplo 11: Ensaios in vivo para Prevenção ou Tratamento de Ansiedade 0 teste de labirinto em cruz elevado ou o teste de enterrar sonda de choque podem ser usados para avaliar a atividade ansiolítica de Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina em ratos ou camundongos. 0 teste de Labirinto em Cruz Elevado : 0 labirinto em cruz elevado consiste de uma plataforma com 4 ramificações, duas abertas e duas fechadas (50 x 10 x 50 cm fechados com um teto aberto) . Ratos (ou camundongos) são colocados no centro da plataforma, no cruzamento das 4 ramificações, de frente para as ramificações fechadas. O tempo gasto nas ramificações abertas em relação às ramificações fechadas e o número de entradas na ramificação aberta durante o período de teste são registrados. Este teste é conduzido antes da administração do medicamento e novamente 262 após a administração do medicamento. Os resultados de teste são expressos como o tempo médio gasto em ramificações abertas e o número médio de entradas nas ramificações abertas. Medicamentos ansioliticos conhecidos aumentam o tempo gasto nas ramificações abertas e o número de entradas na ramificação aberta. 0 teste de labirinto em cruz elevado é descrito em D. Treit, &quot;Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review&quot;, Neuroscience &amp; Biobehavioral Reviews _9(2) :203-222 (1985) . O Teste de Enterrar a Sonda de Choque: Para o teste de enterrar a sonda de choque, o aparelho de teste consiste de uma caixa de plástico medindo 40 x 30 x 40 cm, uniformemente forrada com aproximadamente 5 cm de forração de cama (com palha absorvente de odor) com um pequeno orifício em uma extremidade através da qual uma sonda de choque (6,5 cm de comprimento e 0,5 cm de diâmetro) é inserida. A sonda de choque de plástico é enrolada de forma helicoidal com dois fios de cobre através dos quais uma corrente elétrica é administrada. A corrente é ajustada para 2 mA. Os ratos são acostumados com o aparelho de teste durante 30 minutos em 4 dias consecutivos sem a sonda de choque na caixa. No dia do teste, os ratos são colocados em um canto da câmara de teste após a administração do medicamento. A sonda não é eletrificada até o rato tocar na sonda com seu focinho ou patas dianteiras, em cujo ponto o rato recebe um breve choque de 2 mA. O período de teste de 15 minutos começa quando o rato recebe seu primeiro choque e a sonda permanece eletrificada durante o restante do período de teste. O choque faz surgir o comportamento de &quot;enterrar&quot; pelo rato. Após o primeiro choque, a duração de tempo que o rato gasta jogando forração de cama na direção ou sobre a sonda com seu focinho ou patas dianteiras (comportamento de &quot;enterrar&quot;) é medido, assim como o número de choques induzidos por contato que o rato recebe da sonda. Medicamentos ansioliticos conhecidos 263 reduzem a quantidade de comportamento de &quot;enterrar&quot;. Além disso, um indice da reatividade do rato a cada choque é classificado em uma escala de 4 pontos. 0 tempo total gasto imóvel durante o período de tempo de 15 minutos é usado como um índice de atividade geral. 0 teste de &quot;enterrar&quot; a sonda de choque é descrita por D. Treit, 1985, supra. 5.12 Exemplo 12: Ensaios in vivo para Prevenção ou Tratamento de um Distúrbio de Dependência 0 teste de preferência condicionada de lugar ou o teste de auto-administração de medicamento pode ser usado para avaliar a capacidade dos Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina para atenuar as propriedades de recompensa de medicamentos de abuso conhecidos. 0 Teste de Preferência Condicionada de Lugar: 0 dispositivo para o teste de preferência condicionada de lugar consiste de dois compartimentos grandes ( 45 x 45 x 30 cm) feitos de madeira com uma parede frontal de plástico. Estes dois compartimentos grandes são distintamente diferentes. As portas na parte posterior de cada compartimento grande conduzem a uma caixa menor ( 36 x 18 x 20 cm) feita de madeira, pintada de cinza, com um teto de malha de fio. Os dois compartimentos grandes diferem em termos de sombra (branco vs. preto), nível de iluminação (a porta de plástico do compartimento branco é coberta com folha de alumínio, exceto por uma janela de 7 x 7 cm), textura (o compartimento branco tem uma placa de piso de 3 cm de espessura ( 40 x 40 cm) com nove orifícios de 5 cm de diâmetro igualmente separados e a caixa preta tem um piso de malha de fios) e dicas olfativas (solução fisiológica no compartimento branco e 1 mL de ácido acético a 10% no compartimento preto) . Durante a fase de familiarização e dias do teste, as portas da caixa pequena permanecem abertas, provendo ao rato acesso livre para ambos os compartimentos grandes. 264 A primeira sessão em que um rato é colocado no aparelho é uma sessão de familiarização e as entradas para o compartimento cinza menor permanecem abertas, provendo ao rato acesso aos dois compartimentos grandes. Durante a familiarização, os ratos geralmente não mostram preferência por nenhum dos compartimentos. Após a familiarização, os ratos passam por 6 sessões de condicionamento. Os ratos são divididos em 4 grupos: pré-tratamento com transportador + transportador (grupo de controle), pré-tratamento com Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina + transportador, pré-tratamento com transportador + morfina, pré-tratamento com Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina + morfina. Durante cada sessão de condicionamento, o rato recebe uma injeção com uma das combinações de medicamento e é confinado em um compartimento por 30 minutos. No dia seguinte, o rato recebe um transportador + tratamento com transportador e é confinado no outro compartimento grande. Cada rato recebe três sessões de condicionamento consistindo de 3 pares de combinação de medicamento-compartimento e 3 de transportador-compartimento. A ordem das injeções e os pares de medicamento/compartimento são contrabalançados dentro dos grupos. No dia do teste, os ratos recebem uma injeção antes do teste (30 minutos a 1 hora) tanto com morfina quanto com transportador e o rato é colocado no aparelho, as portas do compartimento cinza permanecem abertas e o rato é deixado explorar o aparelho inteiro durante 20 minutos. 0 tempo gasto em cada compartimento é registrado. Medicamentos de abuso conhecidos aumentam o tempo gasto no compartimento que fez par com o medicamento durante a sessão de teste. Se o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina bloqueia ou reduz a aquisição de preferência por local condicionada por morfina (prémio), não haverá diferença no tempo gasto em cada lado nos ratos pré-tratados com um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina e o grupo não será diferente do grupo de ratos que recebeu 265 transportador + transportador em ambos os compartimentos. Os dados serão analisados como tempo gasto em cada compartimento (par de combinação de medicamento vs. par de transportador). De forma geral, o experimento é repetido com um mínimo de 3 doses de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina. 0 Teste de Auto-Administração de Medicamento: 0 aparelho para o teste de auto-administração de medicamento é uma câmara de condicionamento operacional padrão comercialmente disponível. Antes dos ensaios com medicamento serem iniciados, os ratos são treinados a pressionar uma alavanca para receber um prémio de alimento. Após obter um comportamento estável de acionamento da alavanca, os ratos são testados quanto à aquisição de acionamento da alavanca para receber medicamento como prémio. Os ratos são implantados cronicamente com cateteres jugulares de manutenção de drenagem para administração i.v. de composto e são deixados em recuperação durante 7 dias antes do treinamento começar. Sessões experimentais são conduzidas diariamente durante 5 dias em sessões de 3 horas. Os ratos são treinados para auto-administrar um medicamento de abuso conhecido, tal como morfina. Os ratos são, então, apresentados a duas alavancas, uma alavanca &quot;ativa&quot; e uma alavanca &quot;inativa&quot;. Pressionar a alavanca ativa resulta em infusão de medicamento em um programa de proporção fixada 1 (&quot;FR1&quot;) (isto é, um acionamento da alavanca provê uma infusão) seguido por um período de intervalo de 20 segundos (assinalado por iluminação de uma luz acima das alavancas). Pressionar a alavanca inativa resulta em infusão de excipiente. O treinamento continua até o número total de infusões de morfina estabilizar dentro de ± 10% por sessão. Os ratos treinados são, então, usados para avaliar o efeito de pré-tratamento com Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina na auto-administração de medicamento. No dia do teste os ratos são pré-tratados com um 266Assessment of Tactile Allodynia: To assess tactile allodynia, rats are placed in plastic transparent compartments with a mesh tread and left to familiarize themselves for a period of at least 15 minutes. After familiarization, a series of von Frey monofilaments are presented to the plantar surface of the left (operated) paw of each rat. The von Frey monofilament series consists of six monofilaments of increasing diameter, with the smallest diameter fiber presented first. Five tests are conducted with each filament, each test being separated by approximately 2 minutes. Each presentation lasts for 4-8 seconds or until nociceptive withdrawal behavior is observed. Retraining, withdrawing or licking the paw are considered nociceptive behavioral responses. 5.11 Example 11: In Vivo Assays for Prevention or Treatment of Anxiety The high cross-maze test or the burial probe shock test may be used to evaluate the anxiolytic activity of Nitro Compounds (cyano) vinylpiperazine in rats or mice. The Elevated Cross Labyrinth test: The elevated cross maze consists of a platform with 4 branches, two open and two closed (50 x 10 x 50 cm closed with an open roof). Mice (or mice) are placed in the center of the platform, at the junction of the 4 branches, facing the closed branches. The time spent on the open branches in relation to the closed branches and the number of entries in the branching open during the test period are recorded. This test is conducted prior to administration of the drug and again after administration of the drug. Test results are expressed as the mean time spent on open branches and the mean number of entrances in the open branches. Known anxiolytic medications increase the time spent on the open branches and the number of entries in the open branch. The high cross-maze test is described in D. Treit, &quot; Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review &quot;, Neuroscience &amp; Biobehavioral Reviews 9 (2): 203-222 (1985). The Shock Probe Burial Test: For the shock probe burial test, the test apparatus consists of a plastic box measuring 40 x 30 x 40 cm, uniformly lined with approximately 5 cm of bedding (with straw odor absorber) with a small hole at one end through which a shock probe (6.5 cm in length and 0.5 cm in diameter) is inserted. The plastic shock probe is helically wound with two copper wires through which an electric current is delivered. The current is set to 2 mA. Rats are accustomed to the test apparatus for 30 minutes on 4 consecutive days without the shock probe in the carton. On the day of the test, the mice are placed in one corner of the test chamber after administration of the drug. The probe is not electrified until the mouse touches the probe with its muzzle or forelegs, at which point the mouse receives a brief 2 mA shock. The 15-minute test period begins when the mouse receives its first shock and the probe remains electrified for the remainder of the test period. Shock causes the behavior of &quot; bury &quot; by the mouse. After the first shock, the length of time the rat spends throwing bedding in the direction or on the probe with its snout or forepaws ("burial" behavior) is measured, as is the number of contact-induced shocks that the mouse receives the probe. Known anxiolytic drugs 263 reduce the amount of &quot; bury &quot; behavior. In addition, an index of mouse reactivity to each shock is scored on a 4-point scale. The total time spent stationary during the time period of 15 minutes is used as an index of general activity. The &quot; burying &quot; the shock probe is described by D. Treit, 1985, supra. 5.12 Example 12: In vivo Assays for Preventing or Treating a Dependence Disorder The locally conditioned preference test or the drug self-administration test may be used to assess the ability of the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds to attenuate the rewarding properties of known abuse medicines. 0 Place Condition Preference Test: The device for the conditioned preference preference test consists of two large compartments (45 x 45 x 30 cm) made of wood with a plastic front wall. These two large compartments are distinctly different. The doors at the back of each large compartment lead to a smaller box (36 x 18 x 20 cm) made of wood, painted gray, with a wire mesh roof. The two large compartments differ in terms of shade (white vs. black), lighting level (the white compartment plastic door is covered with aluminum foil except for a 7 x 7 cm window), texture (the white compartment has a 3 cm thick (40 x 40 cm) floor plate with nine equally spaced 5 cm diameter holes and the black box has a wire mesh floor) and olfactory tips (white saline solution and 1 mL of 10% acetic acid in the black compartment). During the familiarization phase and test days, the doors of the small box remain open, providing the mouse with free access to both large compartments. The first session in which a mouse is placed on the device is a familiarization session and the entrances to the smaller gray compartment remain open, providing the rat access to the two large compartments. During familiarization, mice generally show no preference for any of the compartments. After the familiarization, the rats go through 6 conditioning sessions. Rats are divided into 4 groups: pre-treatment with carrier + carrier (control group), pre-treatment with Nitro Compound (cyano) vinylpiperazine + carrier, pretreatment with carrier + morphine, pre-treatment with Nitro Compound (cyano) vinylpiperazine + morphine. During each conditioning session, the mouse receives an injection with one of the drug combinations and is confined in a compartment for 30 minutes. The next day, the mouse receives a carrier + treatment with carrier and is confined in the other large compartment. Each rat receives three conditioning sessions consisting of 3 drug-compartment combination pairs and 3 transporter-compartment pairs. The order of the injections and the drug / compartment pairs are counterbalanced within the groups. On the day of the test, rats receive an injection before the test (30 minutes to 1 hour) with both morphine and carrier and the mouse is placed in the apparatus, the doors of the gray compartment remain open and the mouse is allowed to explore the whole apparatus for 20 minutes. The time spent in each compartment is recorded. Known abuse medications increase the time spent in the compartment that made up the drug during the test session. If the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound blocks or reduces acquisition rather than morphine-conditioned site (premium), there will be no difference in time spent on each side in the rats pretreated with a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound and the group will be no different from the group of mice that received carrier + transporter in both compartments. Data will be analyzed as time spent in each compartment (drug combination pair vs. carrier pair). In general, the experiment is repeated with a minimum of 3 doses of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound. Drug Self-Administration Test: The drug self-administration test apparatus is a commercially available standard operating conditioning chamber. Prior to drug trials being initiated, rats are trained to press a lever to receive a feed premium. After obtaining a stable leverage behavior, the rats are tested for leverage lever acquisition to receive medicine as a premium. Rats are chronically implanted with jugular drainage maintenance catheters for i.v. administration of compound and are left in recovery for 7 days before training begins. Experimental sessions are conducted daily for 5 days in 3-hour sessions. Mice are trained to self-administer a known abuse medication, such as morphine. The rats are then presented with two levers, an &quot; active &quot; and an &quot; inactive &quot; Pressing the active lever results in drug infusion in a program of fixed ratio 1 (&quot; FR1 &quot;) (i.e., a lever actuation provides an infusion) followed by a 20 second interval period (marked by illumination of a light above the levers). Pressing the idle lever results in excipient infusion. The training continues until the total number of infusions of morphine stabilize within ± 10% per session. The trained rats are then used to evaluate the pre-treatment effect with Nitro Compounds (cyano) vinylpiperazine on self-administration of medicament. On the day of the test the mice are pretreated with a 266

Composto de Nitro (ciano)vinilpiperazina ou excipiente e são, então, liberados para auto-administrar o medicamento como usual. Se o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina bloqueia os efeitos de recompensa de morfina, os ratos pré-tratados com o Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina mostrarão uma taxa mais lenta de resposta, se comparada com sua taxa anterior de resposta, e comparados com os ratos pré-tratados com excipiente. Os dados são analisados como a alteração no número de infusões de medicamento por sessão de teste (número de infusões durante a sessão de teste - número de infusões durante a sessão de treinamento). 5.13 Exemplo 13: Ensaio Funcional para Caracterização das Propriedades Antagonisticas de mGluRlCompound of Nitro (cyano) vinylpiperazine or excipient and are then released to self-administer the medicament as usual. If the Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound blocks the morphine reward effects, mice pretreated with the Nitro Compound (cyano) vinylpiperazine will show a slower rate of response compared to their previous rate of response, and compared with rats pretreated with excipient. Data are analyzed as the change in the number of drug infusions per test session (number of infusions during the test session - number of infusions during the training session). 5.13 Example 13: Functional Assay for Characterization of the Antagonistic Properties of mGluR1

Ensaios funcionais para a caracterização das propriedades antagonisticas de mGluRl são conhecidos na técnica. Por exemplo, o procedimento a seguir pode ser usado.Functional assays for the characterization of the antagonistic properties of mGluR1 are known in the art. For example, the following procedure can be used.

Uma linha de célula mGluRl de rato CHO é gerada usando receptor de mGluRl de rato codificando cDNA (M. Masu e S. Nakanishi, Nature 349:760-765 (1991)). O receptor MGluRl de rato codificando cDNA pode ser obtido, por exemplo, do Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japão). 40.000 células mGluRl de rato CHO/poço são colocadas em uma placa Costar 3409, preta, de fundo claro, de 96 poços, tratada com cultura de tecido (comercialmente disponível na Fisher Scientific de Chicago, IL) e são incubadas em Meio Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM, ph 7,4) suplementado com glutamina, 10% de FBS, 1% Pen/Estrep, e 500 μρ/πύΐ de Geneticina durante aproximadamente 12 horas. As células mGluRl de rato CHO são, então, lavadas e tratadas com meio Optimem (comercialmente disponível na Invitrogen, Carlsbad, CA) e incubadas durante um período de tempo variando de 1 a 4 horas antes de carregar as células com o corante Fluo-4. Após incubação, as placas de célula são lavadas com tampão de carga (NaCl 127 mM, KC1 5 mM, MgCl2 2 267 mM, NaH2P04 700 μΜ, CaCl2 2 mM, NaHC03 5 mM, HEPES 8 mM, glicose 10 mM e pH 7,4) e incubados com 3 μΜ de Fluo-4 em 0,1 mL de carga de tampão durante 90 minutos. As células são, então, lavadas duas vezes com 0,2 mL de tampão de carga e novamente suspensas em 0,1 mL de tampão de carga, e transferidas para um FLIPR para medição de fluxo de mobilização de cálcio na presença de glutamato e na presença ou ausência de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina.One mouse CHG mGluR1 cell line is generated using rat mGluR1 receptor encoding cDNA (M. Masu and S. Nakanishi, Nature 349: 760-765 (1991)). The mouse MGluR1 receptor encoding cDNA can be obtained, for example, from Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan). 40,000 CHO / well rat mGluR1 cells are plated onto a 96-well, tissue-cultured, black bottom, Costar 3409 plate (commercially available from Fisher Scientific of Chicago, IL) and incubated in Modified Eagle Medium Dulbecco's (DMEM, ph 7.4) supplemented with glutamine, 10% FBS, 1% Pen / Estrep, and 500 μg / πύΐ Geneticin for approximately 12 hours. The CHO mouse mGluR1 cells are then washed and treated with Optimem medium (commercially available from Invitrogen, Carlsbad, CA) and incubated for a period of time ranging from 1 to 4 hours before loading the cells with the Fluo-4 dye . After incubation, the cell plates are washed with loading buffer (127 mM NaCl, 5 mM KCl, 267 mM MgCl2, 700 mM NaH2 PO4, 2 mM CaCl2, 5 mM NaHC03, 8 mM HEPES, 10 mM glucose and pH7, 4) and incubated with 3 μΜ of Fluo-4 in 0.1 mL of buffer loading for 90 minutes. The cells are then washed twice with 0.2 mL of loading buffer and resuspended in 0.1 mL of loading buffer, and transferred to a FLIPR for flow measurement of calcium mobilization in the presence of glutamate and presence or absence of an Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound.

Para medir o fluxo de mobilização de cálcio, a fluorescência é monitorada durante aproximadamente 15 segundos para estabelecer uma linha basal e soluções de DMSO contendo várias concentrações de um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina variando de aproximadamente 50 μΜ a aproximadamente 0,8 nM diluido em tampão de carga (0,05 mL de uma diluição de 4X) são adicionadas à placa de célula e a fluorescência é monitorada durante aproximadamente 2 minutos. 0,05 mL de uma solução de Glutamato 4X (agonista) é, então, adicionada a cada poço para prover uma concentração final de glutamato em cada poço de 10 μΜ e a fluorescência é monitorada durante aproximadamente mais 1 minuto. A concentração final de DMSO no ensaio é de 1%. Em cada experimento, a fluorescência é monitorada como uma função do tempo e os dados são analisados usando uma regressão não linear para determinar o valor IC50. Em cada experimento, cada ponto de dado é determinado duas vezes. 5.14 Exemplo 14: Ligação de Compostos de Nitro(ciano)vinilpiperazina a VRl Métodos para demonstrar a capacidade de um composto para inibir VRl são conhecidos pelos técnicos no assunto, por exemplo, aqueles métodos apresentados na Patente Norte-Americana N- 6.239.267 de Duckworth et al.; Patente Norte-Americana N- 6.406.908 de Mclntyre et al.; ou Patente Norte-Americana N- 6.335.180 de Julius et al.To measure the flow of calcium mobilization, fluorescence is monitored for approximately 15 seconds to establish a baseline and DMSO solutions containing various concentrations of a Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound ranging from about 50 μΜ to about 0.8 nM diluted in charge buffer (0.05 mL of a 4X dilution) are added to the cell plate and the fluorescence is monitored for approximately 2 minutes. 0.05 mL of a 4X Glutamate solution (agonist) is then added to each well to provide a final concentration of glutamate in each 10 μ po well and the fluorescence is monitored for approximately another 1 minute. The final concentration of DMSO in the assay is 1%. In each experiment, fluorescence is monitored as a function of time and the data are analyzed using a non-linear regression to determine the IC 50 value. In each experiment, each data point is determined twice. 5.14 Example 14: Binding of Nitro (cyano) vinylpiperazine Compounds to VR1 Methods for demonstrating the ability of a compound to inhibit VR1 are known to those skilled in the art, for example, those methods disclosed in U.S. Patent 6,239,267 Duckworth et al .; U.S. Patent No. 6,406,908 to McIntyre et al .; or U.S. Patent No. 6,335,180 to Julius et al.

Ligação do Composto EI(a) a VRl: Protocolo do 268Binding of Compound EI (a) to VR1: Protocol of 268

EnsaioTest

Clonagem de VR1 Humano: RNA de medula vertebral humana (comercialmente disponível na Clontech, Paio Alto, CA) foi usado. Transcrição inversa foi conduzida em 1,0 μρ de RNA total usando Transcriptase Inversa Thermoscript (comercialmente disponível na Invitrogen) e primers oligo dT conforme detalhado em sua descrição de produto. Reações de transcrição inversa foram incubadas a 55°C durante 1 hora, desativadas por aquecimento a 85°C durante 5 minutos, e tratadas com RNase H a 37°C durante 20 minutos. A sequência de cDNA VR1 humana foi obtida por comparação da sequência genômica humana, antes da anotação, à sequência de rato publicada. Sequências intron foram removidas e sequência exônicas de flanqueamento foram unidas para gerar o cDNA humano hipotético. Primers flanqueando a região de codificação de VR1 humano foram designados como segue: primer à frente, AAGAT C T T CGC T GGT T GCACAC T GGGC CACA; e primer inverso, GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT. PCR de VR1 foi executada em um décimo da mistura de reação de transcrição inversa usando Polimerase de Gabarito Longo Expand e Tampão Expand 2 em volume final de 50 μΕ de acordo com as instruções do fabricante (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN). Após desnaturação a 94°C durante 2 minutos, amplificação por PCR foi executada durante 25 ciclos a 94°C durante 15 segundos, 58°C durante 30 segundos, e 68°C durante 3 minutos, seguida por uma incubação final a 72 °C durante 7 minutos para completar a amplificação. Um produto PCR de ~2,8 kb foi isolada por gel usando uma agarose a 1,0%, gel Tris-Acetato contendo 1,6 μρ/ιτΛ de violeta cristal e purificado com um Kit de Purificação por Gel S.N.A.P. isento de UV (comercialmente disponível na Invitrogen). O produto PCR VR1 foi clonado no vetor pIND/V5-His-TOPO (comercialmente disponível na Invitrogen) de acordo com as instruções do fabricante. As preparações de DNA, 269 digestões de enzima de restrição, e sequenciamento de DNA preliminar foram executados de acordo com protocolos padrão. Sequenciamento de comprimento total confirmou a identidade do VR1 humano.Human VR1 Cloning: Human spinal cord RNA (commercially available from Clontech, Paio Alto, CA) was used. Reverse transcription was conducted on 1.0 μρ of total RNA using Thermoscript Reverse Transcriptase (commercially available from Invitrogen) and oligo dT primers as detailed in their product description. Reverse transcription reactions were incubated at 55øC for 1 hour, deactivated by heating at 85øC for 5 minutes, and treated with RNase H at 37øC for 20 minutes. The human VR1 cDNA sequence was obtained by comparing the human genomic sequence, prior to the annotation, to the published mouse sequence. Intron sequences were removed and exon flanking sequences were ligated to generate the hypothetical human cDNA. Primers flanking the coding region of human VR1 were designated as follows: primer at the front, AAGAT C T T CGC T GGT T GCACAC T GGGC CACA; and the first inverse, GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT. PCR of VR1 was performed in one tenth of the reverse transcription reaction mixture using Long Expand Template Polymerase and Expand 2 Buffer in final volume of 50æg according to the manufacturer's instructions (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN). After denaturation at 94 ° C for 2 minutes, PCR amplification was performed for 25 cycles at 94 ° C for 15 seconds, 58 ° C for 30 seconds, and 68 ° C for 3 minutes, followed by a final incubation at 72 ° C for 7 minutes to complete the amplification. A ~ 2.8 kb PCR product was gel isolated using a 1.0% agarose, Tris-Acetate gel containing 1.6 μg / ιτΛ crystal violet and purified with a Gel Purification Kit S.N.A.P. (commercially available from Invitrogen). The VR1 PCR product was cloned into the pIND / V5-His-TOPO vector (commercially available from Invitrogen) according to the manufacturer's instructions. DNA preparations, restriction enzyme digestions, and preliminary DNA sequencing were performed according to standard protocols. Full-length sequencing confirmed the identity of human VR1.

Geração de Linhagens de Célula Induzíveis: A menos que observado diferentemente, os reagentes de cultura de célula foram adquiridos da Life Technologies de Rockville, MD. Células HEK293-EcR que expressam o receptor ecdisona (comercialmente disponível na Invitrogen) foram cultivados no Meio de Crescimento (Meio Eagles Modificado de Dulbecco contendo 10% de soro bovino fetal (comercialmente disponível na HYCLONE, Logan, UT) , lx penicilina/estreptomicina, lx glutamina, piruvato de sódio 1 mM e 400 μρ/ιτΛ de Zeocin (comercialmente disponível na Invitrogen)) . Os construtos VRl-pIND foram transfectados na linhagem de célula HEK293-EcR usando reagente de transfecção Fugene (comercialmente disponível de Roche Applied Sciences, Basel, Suiça). Após 48 horas, células foram transferidas para o Meio de Seleção (Meio de Crescimento contendo 300 μg/mL G418 (comercialmente disponível na Invitrogen)). Aproximadamente 3 semanas depois colónias individuais resistentes a Zeocin/G418 foram isoladas e expandidas. Para identificar clones funcionais, múltiplas colónias foram colocadas em placas de 96 poços e a expressão foi induzida por 48 horas usando Meio de Seleção suplementado com ponasterona A 5μΜ (&quot;PonA&quot;) (comercialmente disponível na Invitrogen). No dia do ensaio, células foram carregadas com Fluo-4 (um corante sensível a cálcio que está comercialmente disponível na Molecular Probes) e influxo de cálcio mediado por CAP foi medido usando um FLIPR conforme descrito abaixo. Clones funcionais foram reanalisados, expandidos, e criopreservados.Generation of Inducible Cell Lineages: Unless noted differently, cell culture reagents were purchased from Life Technologies of Rockville, MD. The cells were cultured in the Growth Medium (Dulbecco's Modified Eagles Medium containing 10% fetal bovine serum (commercially available from HYCLONE, Logan, UT), penicillin / streptomycin, lx glutamine, 1 mM sodium pyruvate and 400 μg / μl Zeocin (commercially available from Invitrogen)). The VR1-pIND constructs were transfected into the HEK293-EcR cell line using Fugene transfection reagent (commercially available from Roche Applied Sciences, Basel, Switzerland). After 48 hours, cells were transferred to the Selection Medium (Growth Medium containing 300 μg / ml G418 (commercially available from Invitrogen)). Approximately 3 weeks later individual Zeocin / G418 resistant colonies were isolated and expanded. To identify functional clones, multiple colonies were plated into 96-well plates and expression was induced for 48 hours using Selection Medium supplemented with 5 μ pon ponasterone A (&quot; PonA &quot;) (commercially available from Invitrogen). On the day of the assay, cells were loaded with Fluo-4 (a calcium-sensitive dye that is commercially available from Molecular Probes) and CAP-mediated calcium influx was measured using a FLIPR as described below. Functional clones were reanalyzed, expanded, and cryopreserved.

Ensaio baseado em pH: dois dias antes de executar este ensaio, células foram semeadas em placas pretas de fundo claro, revestidas com poli-D-lisina, de 96 poços 270 (comercialmente disponível na Becton-Dickinson) a 75.000 células/poço em meio de crescimento contendo 5 μΜ de PonA para induzir expressão. No dia do ensaio, as placas foram lavadas com 0,2 mL 1 x Solução de sal Equilibrada de Hank (comercialmente disponível na Life Technologies) contendo CaCl2 1,6 mM e HEPES 20 mM, pH de 7,4 (&quot;tampão de lavagem&quot;), e carregadas usando 0,1 mL de tampão de lavagem contendo Fluo-4 (concentração final de 3 μΜ, comercialmente disponível na Molecular Probes). Após 1 hora, as células foram lavadas duas vezes com 0,2 mL de tampão de lavagem e suspensas novamente em 0,05 mL de lx de Solução de Sal Equilibrada de Hank contendo CaCl2 3,5 mM e Citrato 10 mM, pH de 7,4 (&quot;tampão de ensaio&quot;) . Placas foram, então, transferidas para um FLIPR para o ensaio. O Composto El(a) foi diluído no tampão do ensaio, e 50 mL da solução resultante foram adicionados às placas de célula e a solução foi monitorada por dois minutos. A concentração final do Composto El (a) variou de aproximadamente 50 pM a aproximadamente 3 μΜ. Tampão agonista (tampão de lavagem titulado com HC1 IN para prover uma solução tendo um pH de 5,5 quando misturado a 1:1 com tampão do ensaio) (0,1 mL) foi, então, adicionado a cada poço, e as placas foram incubadas durante mais 1 minuto. Os dados foram coletados durante todo o tempo do ensaio e analisados usando Excel e Graph Pad Prism. 0 Composto El(a), quando analisado de acordo com este protocolo, tinha um IC50 de 290,7 ± 67,4 (n=4) .PH-based assay: Two days prior to performing this assay, cells were seeded in 96-well poly-D-lysine coated black light-brown plates (commercially available from Becton-Dickinson) at 75,000 cells / well in medium growth containing 5 μM of PonA to induce expression. On the day of the assay, the plates were washed with 0.2 mL 1 x Hank's Balanced salt solution (commercially available from Life Technologies) containing 1.6 mM CaCl2 and 20 mM HEPES, pH 7.4 (&quot; washed &quot;), and loaded using 0.1 mL Wash Buffer containing Fluo-4 (final concentration 3 μ, commercially available from Molecular Probes). After 1 hour the cells were washed twice with 0.2 ml of wash buffer and resuspended in 0.05 ml of 1x Hank's Balanced Salt Solution containing 3.5 mM CaCl 2 and 10 mM Citrate, pH 7 , 4 (&quot; assay buffer &quot;). Plates were then transferred to a FLIPR for assay. Compound El (a) was diluted in the assay buffer, and 50 mL of the resulting solution was added to the cell plates and the solution monitored for two minutes. The final concentration of Compound El (a) ranged from approximately 50 pM to about 3 pM. Agonist buffer (washing buffer titrated with 1N HCl to provide a solution having a pH of 5.5 when mixed at 1: 1 with assay buffer) (0.1 mL) was then added to each well, and the plates were incubated for another 1 minute. Data were collected throughout the trial time and analyzed using Excel and Graph Pad Prism. Compound El (a), when analyzed according to this protocol, had an IC50 of 290.7 ± 67.4 (n = 4).

Ensaio baseado em Capsaicina: Dois dias antes de executar este ensaio, as células foram semeadas em placas pretas de fundo claro, revestida com poli-D-lisina, com 96 poços (50.000 células/poço) em meio de crescimento contendo 5 μΜ de PonA para induzir expressão. No dia do ensaio, as placas foram lavadas com 0,2 mL de lx Solução de Sal Equilibrada de Hank contendo CaCl2 1 mM e HEPES 20 mM, pH de 7,4, e células foram carregadas usando 0,1 mL de tampão de 271 lavagem contendo Fluo-4 (3 μΜ final). Após uma hora, as células foram lavadas duas vezes com 0,2 mL de tampão de lavagem e suspensas novamente em 0,1 mL de tampão de lavagem. As placas foram transferidas para um FLIPR para análise. 50 μΕ do Composto El(a) diluido com tampão do ensaio foram adicionados às placas de célula e incubados por 2 minutos. A concentração final do Composto El (a) variou de aproximadamente 50 pM a aproximadamente 3 μΜ. VR1 humano foi ativado pela adição de 50 μL de capsaicina (400 nM) , e as placas foram incubadas durante mais 3 minutos. Os dados foram coletados durante o periodo inteiro do ensaio e analisados usando Excel e GraphPad Prism. O Composto El(a) quando analisado de acordo com este protocolo tinha um IC5o de 92,2 ±28 (n = 3) .Capsaicin-based assay: Two days prior to performing this assay, the cells were plated on 96-well poly-D-lysine-coated black light-bottom plates (50,000 cells / well) in growth medium containing 5 μl of PonA to induce expression. On the day of the assay, the plates were washed with 0.2 ml of 1x Hank's Balanced Salt Solution containing 1 mM CaCl2 and 20 mM HEPES, pH 7.4, and cells were loaded using 0.1 ml of 271 buffer wash containing Fluo-4 (3 μΜ final). After one hour the cells were washed twice with 0.2 mL of wash buffer and resuspended in 0.1 mL of wash buffer. The plates were transferred to a FLIPR for analysis. 50 με of Compound El (a) diluted with assay buffer were added to the cell plates and incubated for 2 minutes. The final concentration of Compound El (a) ranged from approximately 50 pM to about 3 pM. Human VR1 was activated by the addition of 50 μl of capsaicin (400 nM), and the plates were incubated for an additional 3 minutes. Data were collected over the entire trial period and analyzed using Excel and GraphPad Prism. Compound El (a) when analyzed according to this protocol had an IC50 of 92.2 ± 28 (n = 3).

Os resultados do ensaio baseado em pH e do ensaio baseado em capsaicina demonstram que o Composto El(a), um Composto de Nitro(ciano)vinilpiperazina ilustrativo se liga e modula a atividade de VR1 humano e, consequentemente, é útil para tratar ou prevenir dor, IU, úlcera, DII ou SII em um animal. A presente invenção não tem seu escopo limitado pelas configurações especificas apresentadas nos exemplos que objetivam ilustrar alguns aspectos desta. Quaisquer configurações que sejam funcionalmente equivalentes estão dentro do escopo da presente invenção. Na verdade, várias modificações da invenção além daquelas mostradas e aqui descritas, se tornarão evidentes aos técnicos no assunto e obj etivam estar incluídas no escopo das reivindicações em anexo. Uma série de referências foi citada, as apresentações na integra das quais são aqui incorporadas por referência.The results of the pH-based assay and the capsaicin-based assay demonstrate that Compound El (a), an exemplary Nitro (cyano) vinylpiperazine Compound binds and modulates the activity of human VR1 and therefore is useful for treating or preventing pain, UI, ulcer, IBD or IBS in an animal. The present invention is not limited in scope by the specific embodiments set forth in the examples which are intended to illustrate some aspects thereof. Any configurations that are functionally equivalent are within the scope of the present invention. In fact, various modifications of the invention in addition to those shown and described herein will become apparent to those skilled in the art and should be included within the scope of the appended claims. A number of references have been cited, the full disclosures of which are hereby incorporated by reference.

Lisboa,25 de Março de 2009Lisbon, March 25, 2009

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula (I):A compound of formula (I): ta (I) em ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que: Ari é,(I) in or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which: Ar is, C (halo) 3, Ri é -H, -halo, -CH3 -CH(halo)2 ou -CH2(halo); cada R2 é independentemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN ou -N02; (b) -alquilo (Ci-Cio) , -alquenilo (C2-Cio) , alquinilo (C2-Cio) cicloalquilo (C3-C10) bicicloalquilo 2 (C8—C14) /· -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalquenilo (C5-C8), -bicicloalquenilo (C8-Ci4) , -tricicloalquenilo (C8-Ci4) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros), cada um dos quais é não-substituido ou substituído por um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (5 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R6; cada R3 é independentemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN ou -N02; (b) -alquilo (Ci-Cio) , -alquenilo (C2-Ci0) , alquinilo (C2-Ci0) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalquenilo (C5-Ci0), -bicicloalquenilo (C8-Ci4) , -tricicloalquenilo (C8-Ci4) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros), cada um dos quais é não-substituído ou substituído por um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (5 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R6; R4 é -H, -CN, -alquilo C(0)0(C4-C4) ou -alquilo C(0)NH( (C4-C4) ) ; cada R5 é independentemente -CN, -OH, -alquilo (Ci—C6) t -alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -halo, -N3, - N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada R6 é independentemente -alquilo (C4-C6) , alquenilo (C2-Ce) , -alquinilo (C2-Ce) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalquenilo (C5—C8) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -no2, -N(R7)2, -ch=nr7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada R7 é independentemente -H, -alquilo (C4—C6) , - alquenilo (C2-Ce) , -alquinilo (C2-Ce) , -cicloalquilo (C3-C8) , - 3 cicloalquenilo (C5-Cs) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo); cada Rs é independentemente -alquilo (Ci-Cõ) , alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalquenilo (C5-Cs) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2r -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, - 0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada . halo é i ndependentemente -F, - 1—1 0 -Br m é um número inteiro variando de 0 a 2; n é um número inteiro variando de 0 a 3; P é um número inteiro variando de 0 a 2; q é um número inteiro variando de 0 a 6; r é um número inteiro variando de 0 a 5; e s é um número inteiro variando de 0 a 4.C (halo) 3, R 1 is -H, -halo, -CH 3 -CH (halo) 2 or -CH 2 (halo); each R2 is independently: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN or -NO2; (b) - (C1 -C10) alkyl, - (C2 -C10) alkenyl, (C2 -C10) alkynyl, (C3 -C10) cycloalkyl, (C8 -C14) bicycloalkyl, - (C8 -C14) tricycloalkyl, - (C8 -C14) -cycloalkenyl, (C8 -C14) -cycloalkenyl, (3-7 membered) heterocycle or (7 to 10 membered) -bicycloheterocycle groups, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R5 groups; or (c) -phenyl, -naphthyl, - (1-4C) aryl or - (5 to 10-membered) heteroaryl, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R 6 groups; each R 3 is independently: (a) -halo, -OH, -NH 2, -CN or -NO 2; (b) - (C1 -C10) alkyl, - (C2 -C10) alkenyl, (C2 -C10) alkynyl, - (C3 -C10) cycloalkyl, - (C8 -C14) bicycloalkyl, - (C8 -C14) tricycloalkyl, (C8 -C14) cycloalkenyl, - (C8 -C14) -cycloalkenyl, - (C8 -C14) -cycloalkenyl, (3-7-membered) heterocycle or - (7- to 10-membered) -bicycloheterocycle, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R 5 groups; or (c) -phenyl, -naphthyl, - (1-4C) aryl or - (5 to 10-membered) heteroaryl, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R 6 groups; R4 is -H, -CN, -C (O) 0 (C4 -C4) alkyl or -C (O) C (NH) ((C4 -C4)) alkyl; each R 5 is independently -CN, -OH, - (C 1 -C 6) alkyl- (C 2 -C 6) -alkenyl, - (C 2 -C 6) -alkynyl, -halo, -N 3 -, -NO 2, -N (R 7) 2, -CH 2 NR 7, -NR 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C (O) OR 7, -O C (O) R 7, -O C (O) OR 7, -SR 7, -S (O) 2R7; each R6 is independently - (C4 -C6) alkyl, (C2 -C8) alkenyl, - (C2 -C8) alkynyl, - (C3 -C8) cycloalkyl, - (C5 -C8) cycloalkenyl, --phenyl, - to 5 members), -C (halo) 3, -CH (halo) 2, -CH 2 (halo), -CN, -OH, -halo, -N 3, -no 2, -N (R 7) 2, -ch = nR 7, -NR 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C (O) OR 7, -O C (O) R 7, -O C (O) OR 7, -SR 7, -S (O) R 7 or -S (O) 2 R 7; each R 7 is independently -H, - (C 4 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl, - (C 2 -C 8) alkynyl, - (C 3 -C 8) cycloalkyl, - (C 5 -C 8) cycloalkenyl, - (3- to 5-membered) heterocycle, -C (halo) 3, -CH (halo) 2 or -CH 2 (halo); each R8 is independently - (C1 -C6) alkyl, (C2 -C6) alkenyl, - (C2 -C6) alkynyl, - (C3 -C8) cycloalkyl, - (C5 -C8) cycloalkenyl, --phenyl, - -C (halo) 3, -CH (halo) 2, -CH 2 (halo), -CN, -OH, -halo, -N 3, -NO 2, -N (R 7) 2, -CH = NR 7 (O) R 7, -O C (O) OR 7, -SR 7, -S (O) R 7 or -S (O) 2 R 7; each. halo is independently -F, -O-Br m is an integer ranging from 0 to 2; n is an integer ranging from 0 to 3; P is an integer ranging from 0 to 2; q is an integer ranging from 0 to 6; r is an integer ranging from 0 to 5; and s is an integer ranging from 0 to 4. 2. Composto da fórmula (II): Ar,A compound of the formula (II): Ar, (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde: Ari é(II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: Ari is 4 Ar2 é4 Ar 2 is Ri é -H' -halo, -CH3, -CN, -no2, -OCH3, -nh2, -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo); cada R2 é independentemente: (a) -halo, -oh, -NH2, -CN ou -N02; (b) -alquilo (C1-C10) , -alquenilo (C2-Cio) , alquinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-Cio) , -bicicloalquilo (Cg-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-C14) , -cicloalquenilo (C5-C8) , -bicicloalquenilo (C8-Ci4) , -tricicloalquenilo (C8-Ci4) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros) , cada um dos quais é não-substituído ou substituído por um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (5 a 10 membros) , cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos R8; cada R3 é independentemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN ou -N02; (b) -alquilo (C1-C10) , -alquenilo (C2-Cio) , alquinilo (C2-Ci0) , -cicloalquilo (C3-Cio) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalquenilo (C5-C10) , -bicicloalquenilo (C8-Ci4) , -tricicloalquenilo (C8-Ci4) , heterociclo (3 a 7 membros) ou -bicicloheterociclo (7 a 10 membros), cada um dos quais é não-substituído ou substituído 5 por um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (5 a 10 membros), cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais grupos Re; R4 é -H, -CN, -alquilo C(0)0(Ci-C4) ou -alquilo C(0)NH( (Ci—C4) ) ; cada R5 é independentemente -CN, -OH, -alquilo (Ci-Cô), -alquenilo (C'Z-Ce) , -alquinilo (C2-C6) , -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada Re é independentemente -alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C5) , -alquinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , - cicloalquenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, - 0C(0)R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada R7 é independentemente -H, -alquilo (Ci-C6) , -alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , - cicloalquenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo); cada R8 é independentemente -alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C8), - cicloalquenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (3 a 7 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C (O) OR7, - 0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada halo é independentemente -F, -Cl, -Br ou -I; m é um número inteiro variando de 0 a 2; n é um número inteiro variando de 0 a 3; p é um número inteiro variando de 0 a 2; q é um número inteiro variando de 0 a 6; r é um número inteiro variando de 0 a 5; e s é um número inteiro variando de 0 a 4. 6R 1 is -H '-halo, -CH 3, -CN, -no 2, -OCH 3, -nh 2, -C (halo) 3, -CH (halo) 2 or -CH 2 (halo); each R2 is independently: (a) -halo, -oh, -NH2, -CN or -NO2; (b) - (C1-C10) alkyl, - (C2-C10) alkenyl, (C2-C10) alkynyl, - (C3-C10) -cycloalkyl, - (Cg-C14) -bicycloalkyl, - (C8-C14) -cycloalkyl, (C8 -C14) -cycloalkenyl, - (C8 -C14) -cycloalkenyl, - (C8 -C14) -cycloalkenyl, (3-7-membered) heterocycle or - (7- to 10-membered) -bicycloheterocycle, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R 5 groups; or (c) -phenyl, -naphthyl, - (1-4C) aryl or - (5 to 10-membered) heteroaryl, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R8 groups; each R 3 is independently: (a) -halo, -OH, -NH 2, -CN or -NO 2; (b) - (C1-C10) alkyl, - (C2-C10) alkenyl, (C2-C10) alkynyl, - (C3-C10) -cycloalkyl, - (C8-C14) -bicycloalkyl, - (C8-C14) -cycloalkyl, (C 5 -C 10) cycloalkenyl, (C 8 -C 14) -bicycloalkenyl, - (C 8 -C 14) -cycloalkenyl, (3- to 7-membered) heterocycle or - (7 to 10-membered) -bicycloheterocycle, each of which is unsubstituted or substituted by one or more R 5 groups; or (c) -phenyl, -naphthyl, - (C14) aryl or - (5-10 membered) heteroaryl, each of which is unsubstituted or substituted by one or more Re groups; R 4 is -H, -CN, -C (O) C (C 1 -C 4) alkyl or -C (O) alkyl NH ((C 1 -C 4)); each R 5 is independently -CN, -OH, -C 1 -C 6 alkyl, -C 2 -C 6 alkenyl, -C 2 -C 6 alkynyl, -halo, -N 3, -NO 2, -N (R 7) 2, -CH = NR 7, -NR 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C (O) OR 7, -O C (O) R 7, -O C (O) OR 7, -SR 7, -S (O) R 7 or -S 0) 2 R 7; each R6 is independently - (C1 -C6) alkyl, (C2 -C5) alkenyl, - (C2 -C6) alkynyl, - (C3 -C8) cycloalkyl, - (C5 -C8) cycloalkenyl, --phenyl, - (halo) 2, -CH 2 (halo), -CN, -OH, -halo, -N 3, -NO 2, -N (R 7) 2, -CH = (O) R 7, -O C (O) R 7, -O C (O) OR 7, -SR 7, -S (O) R 7 or - S (O) 2 R 7; each R7 is independently -H, - (C1 -C6) alkyl, - (C2 -C6) alkenyl, - (C2 -C6) alkynyl, - (C3 -C8) cycloalkyl, - (C5 -C8) cycloalkenyl, - (3 to 5 membered) heterocycle, -C (halo) 3, -CH (halo) 2 or -CH 2 (halo); each R8 is independently - (C1 -C6) alkyl, (C2 -C6) alkenyl, - (C2 -C6) alkynyl, - (C3 -C8) cycloalkyl, - (C5 -C8) cycloalkenyl, --phenyl, - (halo) 2, -CH 2 (halo), -CN, -OH, -halo, -N 3, -NO 2, -N (R 7) 2, -CH = NR 7, -NR 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C (O) OR 7, -O C (O) R 7, -O C (O) OR 7, -SR 7, -S (O) R 7 or -S (O) 2 R 7; each halo is independently -F, -Cl, -Br or -I; m is an integer ranging from 0 to 2; n is an integer ranging from 0 to 3; p is an integer ranging from 0 to 2; q is an integer ranging from 0 to 6; r is an integer ranging from 0 to 5; and s is an integer ranging from 0 to 4. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: R-4 e H; Ari éA compound according to claim 1 or 2, wherein: R 4 and H; Ari is p ou n é 0; m é 0 ; Ri é -halo, -CF3 ou -CH3; e Ar 2 ép or n is 0; m is 0; R 1 is -halo, -CF 3 or -CH 3; and Ar 2 is 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: R-4 e H; Ar 4 éA compound according to claim 1 or 2, wherein: R 4 and H; Air 4 is p ou n é 0; m é 1 ; Ri é -halo, -CF3 ou -CH3; R3 é metila; e Ar 2 ép or n is 0; m is 1; R 1 is -halo, -CF 3 or -CH 3; R 3 is methyl; and Ar 2 is 77 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3-4, em que réOouréle Ar2 é substituído em sua posição para.A compound according to any one of claims 3-4 wherein Ar is Ar 2 is substituted in its para position. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, em que Rs é um grupo -CF3 ou Rg é um grupo -alquilo (Ci-Cô), preferencialmente um grupo terc-butilo ou um grupo iso-propilo.A compound according to claim 5, wherein R 2 is a -CF 3 group or R 6 is a - (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a tert-butyl group or an iso -propyl group. 7. Composição, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por compreender uma quantidade efetiva do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do composto e um veículo farmaceuticamente aceitávelA composition according to claim 1 or 2, characterized in that it comprises an effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt of the compound and a pharmaceutically acceptable carrier 8. Utilização do composto ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com as reivindicações 1 e 2 para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento da dor, incontinência urinária, úlcera, sindrome do intestino irritável ou doença intestinal inflamatória.Use of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claims 1 and 2 for the preparation of a medicament for the treatment of pain, urinary incontinence, ulcer, irritable bowel syndrome or inflammatory bowel disease. 9. Utilização do composto ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável do composto de acordo com as reivindicações 1 a 2, para a preparação de um medicamento destinado a inibir a função VR1 numa célula.Use of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the compound of claims 1 to 2 for the preparation of a medicament for inhibiting VR1 function in a cell. 10. Kit caracterizado por compreender um recipiente contendo uma quantidade eficaz de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2.A kit comprising a container containing an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt of the compound according to claims 1 or 2. 11. Processo para preparação de uma composição, caracterizado por compreender a etapa de misturar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2 e um veículo farmaceuticamente aceitável. Lisboa,25 de Março de 2009A process for preparing a composition comprising the step of mixing a compound or a pharmaceutically acceptable salt of the compound of claim 1 or 2 and a pharmaceutically acceptable carrier. Lisbon, March 25, 2009
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60234812D1 (en) 2001-01-29 2010-02-04 Shionogi & Co DRUG PROTEIN CONTAINING 5-METHYL-1-PHENYL-2- (1H) -PYRIDONE AS ACTIVE INGREDIENT
US7157462B2 (en) * 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
PL1648878T3 (en) * 2003-07-24 2009-10-30 Euro Celtique Sa Piperidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
KR100871128B1 (en) * 2007-04-17 2008-12-03 한국생명공학연구원 Anti-cancer agent comprising 4-hexadecanoyl-1,1-dimethyl-piperazin-1-ium iodide
US8618120B2 (en) * 2007-07-18 2013-12-31 Novartis Ag Synergistic combinations of VR-1 antagonists and COX-2 inhibitors
US10300031B2 (en) * 2007-08-06 2019-05-28 Trinity Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy
CA2788355C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Devi Reddy Gohimukkula Phenyl-heteroaryl derivatives and methods of use thereof
EP2585446A4 (en) 2010-06-22 2013-12-25 Shionogi & Co Compounds having trpv1 antagonistic activity and uses thereof
EP2709609B1 (en) 2011-05-17 2017-10-04 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds
PE20141531A1 (en) 2011-06-22 2014-10-23 Purdue Pharma Lp TRPV1 ANTAGONISTS INCLUDING DIHYDROXI SUBSTITUTES AND THEIR USES
WO2013023155A1 (en) 2011-08-11 2013-02-14 Xenoport, Inc. Anhydrous and hemihydrate crystalline forms of an (r)-baclofen prodrug, methods of synthesis and methods of use
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
GB201709459D0 (en) * 2017-06-14 2017-07-26 Intrabio Ltd Treatment for migraine
EP4330258A1 (en) 2021-04-26 2024-03-06 Pathios Therapeutics Limited Compounds

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
US5198459A (en) 1987-07-11 1993-03-30 Sandoz Ltd. Use of 5HT-3 antagonists in preventing or reducing dependency on dependency-inducing agents
DE3822792C2 (en) 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag New use of 5HT¶3¶ antagonists
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (en) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa USE OF 5 METHYLTHETRAHYDROPHOLIC ACID, 5 FORMYLTHETRAHYDROPHOLIC ACID AND THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN THE FORM OF CONTROLLED RELEASE ACTIVE IN THE THERAPY OF MENTAL AND ORGANIC DISORDERS.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
US6204284B1 (en) 1991-12-20 2001-03-20 American Cyanamid Company Use of 1-(substitutedphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes for the treatment of chemical dependencies
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5232934A (en) 1992-07-17 1993-08-03 Warner-Lambert Co. Method for the treatment of psychomotor stimulant addiction
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
IT1270594B (en) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF LIQUID SUSPENSION MOGUISTEIN
US5556837A (en) 1994-08-01 1996-09-17 Regeneron Pharmaceuticals Inc. Methods for treating addictive disorders
US5762925A (en) 1994-11-03 1998-06-09 Sagen; Jacqueline Preventing opiate tolerance by cellular implantation
WO1996041626A1 (en) 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
ATE237585T1 (en) * 1997-05-07 2003-05-15 Novo Nordisk As SUBSTITUTED 3,3-DIAMINO-2-PROPENENENITRILS, THEIR PRODUCTION AND USE
US5955548A (en) 1997-05-07 1999-09-21 Novo Nordisk A/S Substituted 3, 3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use
JP4444493B2 (en) 1997-08-20 2010-03-31 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Nucleic acid sequences encoding capsaicin receptors and capsaicin receptor related polypeptides and uses thereof
EP0943683A1 (en) 1998-03-10 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Human vanilloid receptor homologue Vanilrep1
GB9907097D0 (en) 1999-03-26 1999-05-19 Novartis Ag Organic compounds
JP2003192673A (en) * 2001-12-27 2003-07-09 Bayer Ag Piperazinecarboxamide derivative
JP4583760B2 (en) 2002-02-01 2010-11-17 ユーロ−セルティーク エス．エイ． Useful treatment for pain
US7842808B2 (en) * 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
JP4621502B2 (en) 2002-06-28 2011-01-26 ユーロ−セルティーク エス．エイ． A therapeutic agent useful for the treatment of pain

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US7754723B2 (en) 2010-07-13
EP1727801A1 (en) 2006-12-06
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BRPI0417902A (en) 2007-04-10

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