PT1651712E

PT1651712E - Material poroso e seu método de produção

Info

Publication number: PT1651712E
Application number: PT04743591T
Authority: PT
Inventors: Andrew Cooper; Rachel Butler
Original assignee: Unilever Nv
Priority date: 2003-08-04
Filing date: 2004-07-29
Publication date: 2007-12-12
Also published as: CN1860161A; WO2005014704A1; DE602004009454T2; GB0318182D0; US8357728B2; ES2294511T3; DE602004009454D1; EP1651712B1; EP1651712A1; ATE375377T1; CA2545459A1; US20070135528A1; BRPI0413289A; CN100584880C

Description

DESCRIÇÃO "MATERIAL POROSO E SEU MÉTODO DE PRODUÇÃO" A presente invenção refere-se à preparação de materiais porosos a partir de emulsões de C02 em água (C/W).

Os materiais porosos têm sido utilizados numa variedade de aplicações e mostraram ser úteis em especial no campo da biomedicina, por exemplo, como marcador ou veiculos com dispositivo de detecção, agentes de cromatografia de afinidade, para a imobilização de enzimas, como suportes para engenharia de tecidos, e na libertação de fármacos. Podem ser preparados materiais poliméricos porosos através de uma variedade de métodos e podem resultar em materiais com atributos físicos bastante diferentes que são apropriados para uma aplicação particular. É frequentemente preferível possuir um material com uma estrutura interna que seja extremamente porosa. Certos materiais poliméricos porosos podem ser produzidos utilizando emulsões de fase interna elevada (HIPE), que são emulsões em que a percentagem de volume da fase interna é tipicamente superior a 74, 05% (P. Hainey, et al., Macromolecules 1991, 24, 117; N. R.

Cameron, et al. Adv. Polym. Scl. 1996, 126, 163; A. Barobtainta, et al., Chem. Commun., 2000, 221). A estrutura preparada a

partir de uma HIPE é frequentemente referida como uma "estrutura moldada", sendo este tipo de estrutura o mais desejável. Os materiais podem ser moldados por uma polimerização de HIPE 1 óleo-em-água (0/W), mas as técnicas que as utilizam são extremamente intensas em termos de solventes devido à fase interna de óleo (frequentemente um solvente orgânico) poder constituir entre 75 e 90% do volume total de reacção. A utilização de tais solventes pode deixar resíduos no material, que é indesejável para certas aplicações (por exemplo no campo biomédico). Adicionalmente, não é possível preparar materiais solúveis em água através deste método devido aos produtos estarem tipicamente reticulados e consequentemente serem insolúveis em água.

Butler, R. et al., (2001) (Adv. Mater., 2001, 13, 1459-1463) divulga um método de produção de estruturas porosas do tipo monolítico envolvendo moldagem com CO2 em água (C/W) e requer uma reacção química entre monómeros (e. g., acrilamida e bis-acrilamida de metileno) para fechar a estrutura da emulsão C/W, e formando assim estruturas porosas do tipo monolítico. Os materiais resultantes estão reticulados o que limita o âmbito da aplicação dos materiais preparados por este processo. Por exemplo, estes materiais muito reticulados não podem ser redissolvidos em água ou em solventes orgânicos. Este processo também necessita de uma temperatura elevada de modo a iniciar a reacção não sendo assim este processo apropriado para utilização com materiais com sensibilidade térmica. Além disso, as temperaturas mais elevadas são indesejáveis uma vez que estas dão origem a uma destabilização da emulsão e podem desnaturar qualquer ingrediente activo adicionado à emulsão.

Foram divulgados outros métodos para preparar materiais porosos utilizando dióxido de carbono, como revisto em A. I. Cooper, Adv. Mater., 2003, 15, 1049-1059. Goel, et al., (1994) (Polym. Eng. Sei., 1994, 34, 1148-1156) discute a utilização de 2 C02 para a conversão em espuma de materiais poliméricos por expansão. Cooper, et al., (2001) e (2003) (Macromolecules, 2001, 34, 5-8 e Chem. Mater., 2003, 15, 2061-2069) discute um método de separação de fase induzido por uma reacção para a preparação de materiais esféricos e monolíticos porosos utilizando C02. Ambos estes processos dão origem a morfologias porosas significativamente diferentes para aqueles produzidos utilizando um método de moldagem por emulsão, e são aplicáveis, em particular, a classes de materiais restritas. A conversão em espuma através de expansão com C02 está limitada a polímeros que se podem derreter a temperaturas moderadas ou que são altamente plastificados por C02 (S. M. Howdle, et al, Chem. Commun, 2001, 109). Em contraste, a separação da fase por indução da reacção em C02, pode ser utilizada para formar materiais rígidos, "livres de solventes" que não podem ser sujeitos à formação de espuma, mas a técnica está limitada a materiais que podem ser produzidos pela reacção de percursores solúveis em C02 (Cooper e Holmes, International Patent Publication No. WOOO/46281).

Zhang and Cooper (2002) [Chem. Mater., 2002, 14, 4017-4020) divulgam a síntese de esferas moldadas por HIPE utilizando quer solventes orgânicos ou óleos minerais como fase interna. Este método possui desvantagens: por exemplo, a remoção da fase "óleo" interna é muito difícil e requer grandes volumes de solvente orgânico, ambos como a fase interna e nos passos de purificação subsequentes. Os materiais preparados por este método estão muito reticulados e assim substancialmente insolúveis em água ou em solventes orgânicos. O documento WO03/91321A1 divulga um material de polímero poroso moldado com HIPE e um seu método de preparação, em que a grande maioria, por exemplo 80% ou mais, ou até cerca de 100% do 3 material está na forma de esferas substancialmente esféricas com distribuições estreitas do tamanho das esferas. Estas esferas poliméricas possuem uma estrutura porosa, caracterizada por cavidades juntas por poros de interconexão (uma estrutura HIPE), alguns dos quais estão ligados à superfície da esfera. Os materiais preparados por este método estão muito reticulados sendo deste modo insolúveis. É divulgado o Pedido de Patente UK N° 0217587.5 discute as esferas porosas e métodos de as produzir e em particular a um método de produção de esferas poliméricas hidrofílicas através da liofilização de uma gota contendo um material polimérico numa fase continua de uma emulsão oléo-em-água (O/W). Este método utiliza um grande volume de solvente orgânico volátil (e. g., ciclo-hexano) como a fase de molde. É um objectivo da presente invenção abordar um ou mais dos problemas associados com os materiais da técnica anterior. É um objectivo adicional da presente invenção proporcionar um material altamente poroso que possui uma estrutura "moldada", que é produzido por um processo substancialmente não tóxico que, de um modo preferido, não utiliza quaisquer solventes orgânicos (i. e., compostos orgânicos voláteis, VOC) ou óleos não voláteis. Pode ser vantajoso proporcionar um material poroso que possa ser produzido sem a adição de iniciadores químicos ou monómeros. Também será vantajoso preparar o material moldado numa forma monolítica. Adicionalmente, seria desejável preparar um material que é substancialmente solúvel em água. Outro objectivo da presente invenção é produzir um material poroso que permite a incorporação de espécies activas sem qualquer desnaturação substancial, degradação ou atenuação das espécies activas. 4

De acordo com a presente invenção, é proporcionado um método para produzir um material poroso compreendendo os passos de: (a) proporcionar uma emulsão C/W compreendendo uma fase aquosa, um material constituinte da matriz, um tensioactivo e uma fase liquida de CCg; (b) pelo menos o congelamento parcial da fase aquosa; (c) gaseificação do C02 a partir da fase liquida de C02 para formar um material poroso intermédio; (d) ventilar 0 C02 gaseificado a partir do material poroso intermédio; e (e) liofilizar o material poroso intermédio, pelo menos, substancialmente para remover a fase aquosa e formar o material poroso. 0 método de acordo com a presente invenção possui vantagens significativas sobre as técnicas habitualmente em utilização devido à eliminação de resíduos de solventes orgânicos, volumes de poros elevados, à capacidade de formar estruturas porosas a partir de materiais rígidos que não podem ser convertidos em espuma por expansão, e à incorporação de espécies activas sem substancial desnaturação, degradação, ou atenuação das espécies activas. Além disso, todos os materiais utilizados no método podem ser seleccionados de modo a possuírem perfis de reduzida toxicidade sendo ainda biodegradáveis. Adicionalmente, o método não requer a adição de quaisquer iniciadores químicos ou monómeros e, de um modo substancial, não foi deixado no material 5 qualquer resíduo da fase interna, o que é muito difícil de alcançar utilizando métodos convencionais de moldagem por emulsão.

Consequentemente, a invenção proporciona um material poroso compreendendo uma matriz polimérica solúvel em água, cuja matriz não compreende, de um modo substancial, resíduo de solvente orgânico. 0 material poroso da invenção é obtenível através de um método que não utiliza substancialmente solvente orgânico e por isso a matriz está livre de qualquer componente de resíduo de solvente orgânico.

De um modo preferido, o material poroso da invenção compreende unidades tensioactivas emaranhadas com a matriz polimérica. A presença de tais unidades tensioactivas pode resultar da formação do material poroso da invenção a partir de uma emulsão C/W compreendendo as unidades tensioactivas. 0 material constituinte da matriz pode compreender uma variedade de materiais. 0 material constituinte da matriz pode compreender um material polimérico. 0 material polimérico estará, de um modo preferido, substancialmente livre de reticulação. Tal material polimérico pode ser um material de polímero sintético ou um material de polímero natural. De um modo preferido, o material constituinte da matriz é um polímero de vinilo. De um modo muito preferido, o material constituinte da matriz é seleccionado de um ou mais dos seguintes materiais: álcool (poli)vinílico, dextrano, alginato de sódio, ácido (poli)aspártico, poli(etilenoglicol), óxido de (poli)etileno, (poli)vinilpirrolidona, sal de sódio de (poli)ácido acrílico, 6 (poli)acrilamida, poli(N-isoproprilacrilamida), poli(acrilato de hidroxietilo), poli(ácido acrílico), poli(sulfonato de estireno de sódio), poli(ácido 2-acrilamido-2-metil-l-propanossulfónico), polissa-cáridos, e derivados de celulose. Outros polímeros solúveis em água, copolímeros, ou derivados de tais materiais serão evidentes para os especialistas na técnica. 0 material constituinte da matriz pode ser adicionalmente, de um modo substancial, solúvel em água ou pelo menos o principal constituinte do material pode ser solúvel em água. 0 material constituinte da matriz pode também estar contido em qualquer um dos constituintes da emulsão, mas está, de um modo preferido, contido dentro da fase aquosa. A emulsão pode compreender ainda um dopante, que está, de um modo preferido, contido dentro da fase aquosa ou de C02. Pode ser utilizada uma variedade de dopantes para gerar uma vasta variedade de materiais e estes serão evidentes para os especialistas na técnica. De um modo preferido, o dopante é substancialmente solúvel em água. 0 dopante solúvel em água pode ser adicionado com o propósito de fornecer este aditivo dentro de uma solução aquosa após dissolução do material moldado pela emulsão. 0 dopante solúvel em água pode ser seleccionado de uma variedade bastante alargada de materiais substancialmente solúveis em água ou dispersíveis em água e tais dopantes serão evidentes para o especialista na técnica. De um modo preferido, é seleccionado um dopante a partir de um ou mais dos seguintes dopantes: princípios activos farmacêuticos, sais farmacêuticos, enzimas, corantes, agentes oxidáveis, agentes redutores, agentes de limpeza, reagentes para síntese orgânica, agroquímicos, amaciadores de tecidos, agentes que cuidam da roupa, branqueadores, aromatizantes, fragrâncias, vitaminas ou nutricêuticos, nanopartículas metálicas (e. g., hidrossóis 7 metálicos), nanopartículas inorgânicas, polímeros biológicos (e. g., ADN, ARN), factores de crescimento e co-factores de crescimento e células vivas (e. g., células estaminais).

Pode ser dissolvido na fase aquosa contínua um aditivo inorgânico ou orgânico substancialmente solúvel em água de modo a aumentar a resistência das esferas de polímero ou para formar uma estrutura inorgânica altamente porosa após dissolução subsequente do polímero orgânico ou por calcinação do orgânico a temperaturas elevadas. Pode ser utilizada uma variedade de aditivos estruturais solúveis em água. De um modo preferido, é seleccionado um aditivo estrutural solúvel em água de um ou mais dos seguintes aditivos: precursores de sílica parcialmente hidrolisados (í. e., um "sol" de sílica), outros sóis de alcóxidos, sais de hidroxipatite, e silicato de sódio. 0 aditivo inorgânico ou orgânico substancialmente solúvel em água pode ser adicionado a um dopante ou no lugar de um dopante. A temperatura da emulsão pode ser reduzida para uma temperatura que permite que a emulsão congele e será evidente que a temperatura exacta estará dependente dos elementos que compreendem a emulsão. A fase aquosa da emulsão é tipicamente congelada por imersão num banho de acetona e dióxido de carbono sólido, serão evidentes porém para os especialistas na técnica, outros métodos de arrefecimento. De um modo preferido, a temperatura não será reduzida para menos do que -56 °C uma vez que este é o ponto de fusão do C02. De um modo muito preferido, a temperatura da emulsão será reduzida para uma temperatura na gama de -5 °C a -30 °C. De um modo muito preferido, a temperatura da emulsão será reduzida à temperatura na gama de -15 °C a -25 °C. Uma vez que a fase aquosa é congelada, a estrutura torna-se "encerrada" no local. A remoção subsequente 8 da fase interna da gota de C02 na emulsão é facilmente alcançada uma vez que o C02 reverte ao estado gasoso na despressurização do sistema, deixando para trás um bloco monolítico poroso, congelado, que é uma réplica estrutural da emulsão imediatamente após o principio da congelação. A remoção da fase aquosa via liofilização permite o isolamento de um material sólido poroso que retém esta estrutura. Esta estrutura não é formada por expansão do polímero (i. e., a estrutura não é uma espuma expandida) porque a estrutura rígida congelada não se expande consideravelmente durante a ventilação do C02 líquido.

Será evidente para um especialista na técnica que pode ser utilizada uma variedade de tensioactivos para obter o material poroso. Os tensioactivos utilizados estarão dependentes da aplicação para os quais o material poroso será utilizado mas será geralmente um capaz de estabilizar uma emulsão concentrada de C02 em água (C/W), tomando em conta quaisquer outros constituintes (e. g., polímeros, dopantes) na fase aquosa ou na de CO2. A presença de um polímero ou dopante na fase aquosa pode afectar substancialmente a estabilidade da emulsão no que diz respeito a uma emulsão equivalente formada a partir de C02 e água pura. De um modo preferido, o tensioactivo é seleccionado de um ou mais tensioactivos da lista seguinte: CTAB (brometo de cetiltrimetilamónio), SDS (dodecilsulfato de sódio), tensioactivos plurónicos, Brij 30 e Tween 40. De um modo muito preferido, 0 tensioactivo deve ser 0 CTAB. Habitualmente, 0 material poroso pode ser produzido na forma de um bloco monolítico. Alternativamente, a emulsão líquida concentrada de C02-em-água pode ser vaporizada directamente para dentro de um refrigerante apropriado (e. g., azoto líquido, amónia líquida, gás nobre líquido, tal como árgon, hidrocarboneto clorado liquefeito, tal como tricloroetileno, clorofluorocarboneto, 9 fréon, hexano, dimetilbuteno, iso-heptano) de modo a obter partículas porosas.

De um modo preferido, os constituintes da emulsão estão nas seguintes quantidades: o material constituinte da matriz está na gama de 1 - 50% p/v e o tensioactivo está na gama de 0,1 - 20% p/v em relação a ND O CD O O O ND está na gama de 10 - 98% v/v. De um modo muito preferido, os constituintes da emulsão estão nas seguintes quantidades: o material constituinte da matriz está na gama de 5 - 25% p/v e o tensioactivo está na gama de 0,5 - 15% p/v em relação a H20 e o C02 está na gama de 70 - 90% v/v. De um modo muito preferido, os constituintes da emulsão estão nas seguintes quantidades: o material constituinte da matriz está na gama de 10 - 20% p/v e o tensioactivo está na gama de 1 - 10% p/v em relação a H20 e o C02 está na gama de 75 - 85% v/v. A emulsão pode ainda compreender um ingrediente activo para incorporação no material poroso. Será evidente para o especialista uma variedade de ingredientes activos para incorporação no material poroso e tais ingredientes serão relacionados com a função que se pretende que o material poroso realize. De um modo preferido, o ingrediente activo é seleccionado de um ou mais dos seguintes grupos; princípios activos farmacêuticos, sais farmacêuticos, enzimas, corantes, agentes oxidáveis, agentes redutores, agentes de limpeza, reagentes para síntese orgânica, agroquímicos, amaciadores de tecidos, agentes que cuidam da roupa, branqueadores, aromatizantes, fragrâncias, vitaminas ou nutricêuticos, nanopartículas metálicas (e. g., hidrossóis metálicos), nanopartículas inorgânicas, polímeros biológicos (e. g., ADN, ARN), factores/co-factores de crescimento e células vivas 10 (e. g.r células estaminais). Os aditivos solúveis em água podem ser utilizados isoladamente ou como misturas. Uma vez que o método não utiliza temperaturas elevadas na produção do material poroso, os ingredientes activos são menos prováveis de sofrer desnaturação e permanecerão completamente activos sendo deste modo o material apropriado para uma elevada abrangência de aplicações.

De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, é proporcionado uma material poroso obtenível pelo método como aqui descrito anteriormente. 0 material poroso pode ser utilizado para uma ou mais das seguintes aplicações: biomateriais, materiais alimentares, estruturação de tecidos, armazenamento de ADN, absorventes, matrizes de libertação controlada, estruturas para materiais de sensores, matrizes para cicatrização, libertação agroquímica, libertação de reagentes (e. g., para reacções químicas), estruturas para química combinatorial, separações moleculares, e diagnóstico de libertação de reagente.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um material poroso solúvel em água preparado pelo método como aqui descrito compreendendo, um poro de diâmetro médio na gama de 5 - 100 micrónes, um volume total do poro na gama de 8 - 15 cm3/g quando é utilizado C02 a aproximadamente 80% v/v como a fase de molde. Será entendido por um especialista na técnica que volumes de poro inferiores possam ser alcançados utilizando menos C02 no processo da moldagem. As densidades do conjunto dos materiais moldados na emulsão estão tipicamente na gama de 0,02 - 0,06 g/cm3, porém podem ser alcançadas densidades superiores utilizando menos C02 no processo de moldagem. De um modo preferido, o material poroso possuirá um diâmetro médio de 11 poro na gama de 15 - 55 micrónes. Os materiais produzidos sem o molde com emulsão de C02 possuem niveis mais inferiores de porosidade (1,8 - 3,4 cm3/g) e poros muito mais pequenos (4 - 6 micrónes) . Os materiais moldados por emulsão são mais altamente porosos do que análogos não moldados por emulsão. 0 material poroso solúvel em água obtenível através do método, como aqui anteriormente descrito, pode ser posteriormente caracterizado por substancialmente não possuir resíduo de solvente que permanece no material que é originado na fase interna do molde. 0 material poroso solúvel em água pode adicionalmente ser caracterizado por ser produzido na forma de um bloco monolítico, moldado que se adapta substancialmente à forma do recipiente no qual é preparado.

Será agora apenas ilustrado a título de exemplo um método, de acordo com a presente invenção, e com referência às Figuras nas quais: A Figura 1 é uma micrografia electrónica a três ampliações diferentes de um material poroso preparado na Amostra 1 de acordo com a presente invenção; A Figura 2 é uma micrografia electrónica a três ampliações diferentes de um material poroso preparado na Amostra 2 de acordo com a presente invenção; A Figura 3 é uma micrografia electrónica a três ampliações diferentes de um material poroso preparado na Amostra 3 de acordo com a presente invenção; A Figura 4 é uma micrografia electrónica a três ampliações diferentes de um material poroso preparado na Amostra 5 de 12 acordo com a presente invenção; A Figura 5 é uma micrografia electrónica a três ampliações diferentes de um material poroso preparado na Amostra 7 de acordo com a presente invenção; A Figura 6 é uma micrografia electrónica a três ampliações diferentes de um material poroso preparado na Amostra 16 de acordo com a presente invenção; A Figura 7 é uma micrografia electrónica a duas ampliações diferentes de um material poroso preparado na Amostra 18 de acordo com a presente invenção; A Figura 8 é uma micrografia electrónica a três ampliações diferentes de materiais porosos apresentando uma comparação directa entre a Amostra 2 e a Amostra 7; A Figura 9 apresenta dados de porosimetria de intrusão de mercúrio para as amostras de dextrano preparadas através da liofilização de soluções aquosas na ausência de qualquer molde com emulsão de CO2 para as amostras 1, 2 e 3; A Figura 10 apresenta dados de porosimetria de intrusão de mercúrio para as amostras de dextrano preparadas através da liofilização de soluções aquosas na presença de molde com emulsão de C02 a 80% v/v para as amostras 7, 8 e 18; A Figura 11 é uma fotografia apresentando vários materiais de dextrano moldados de acordo com a presente invenção; 13 A Figura 12 apresenta fotografias ilustrando a dissolução rápida de uma pequena porção (—50 mg) da Amostra 18 em água pura; e A Figura 13 apresenta fotografias ampliadas de amostras de moldadas por emulsão contendo corantes solúveis em água de acordo com a presente invenção.

Foi conduzida uma experiência de modo a pesquisar as propriedades estruturais internas de materiais porosos produzidos a partir de emulsões C/W estáveis.

Foram preparadas com diferentes constituintes, emulsões compreendendo água, um material constituinte da matriz de polímero (e. g., dextrano) e um tensioactivo. Adicionalmente a isto, foi também adicionado C02 líquido a uma variedade de emulsões de modo a avaliar o efeito do C02 na produção de estruturas internas quando comparado com materiais porosos sem C02. Todas as emulsões foram preparadas quer com dextrano (Amostras 1-18) ou álcool (poli)vinílico (PVA) (Amostras 19-21) como material constituinte da matriz na fase aquosa da emulsão. As emulsões foram continuamente agitadas a 550 rpm durante 45 min e foram subsequentemente congeladas a -20 °C. As emulsões foram então despressurizadas de modo a permitir o C02 a reverter ao estado gasoso e a produzir um material poroso. O material foi subsequentemente seco através de liofilização durante 48 horas ou até toda a água ter sido removida. A seguinte tabela apresenta os resultados das experiências realizadas que produziram 21 amostras diferentes de material poroso. 14

Polímero cq2/ h2o v/v lonc. Polímero (p/v) lensio- activo lonc. lensio-activo (p/v) Vol. de Material (cm ) Vol. de Intrusão (cm3) Diam. Poro Med. (pm) Dens idade aparente (g/cm3) Molécula Dopante 1 Dextrano 0/100 14 CTAB 0 2, 71 2,13 4, 07 0, 30 Nenhuma 2 Dextrano 0/100 14 CTAB 2 3,34 1,8 4, 83 0, 37 Nenhuma 3 Dextrano 0/100 14 CTAB 20 2,71 3, 43 6, 1 0, 20 Nenhuma 4 Dextrano 80/20 8 CTAB 20 10, 56 9, 33 41, 98 0, 09 Nenhuma 5 Dextrano 80/20 8 CTAB 11 10, 56 11,68 18, 68 0, 06 Nenhuma 6 Dextrano 80/20 14 CTAB 11 10, 56 11,64 26, 16 0, 06 Nenhuma 7 Dextrano 80/20 14 CTAB 2 11, 5 14,22 15, 24 0, 05 Nenhuma 8 Dextrano 80/20 14 CTAB 20 9, 3 7, 94 55, 22 0, 06 Nenhuma 9 Dextrano 80/20 14 CTAB 11 9,93 11,32 59,5 0, 03 Nenhuma 10 Dextrano 80/20 14 CTAB 2 7,42 10,73 23, 85 0, 07 Nenhuma 11 Dextrano 80/20 14 CTAB 2 10, 58 11,14 17, 54 0, 07 Nenhuma 12 Dextrano 80/20 14 CTAB 2 4,28 8,9 14, 59 Ferroceno 13 Dextrano 80/20 14 CTAB 2 5,85 8, 51 15, 67 0, 05 Naproxeno 14 Dextrano 80/20 14 CTAB 2 5,85 6, 33 7, 68 0, 11 AIBN 15 Dextrano 80/20 14 CTAB 2 7,42 8, 67 Parace- tamol 16 Dextrano 80/20 14 CTAB 2 6,79 10,22 18, 57 0, 06 Rosa de Bengala 17 Dextrano 80/20 14 CTAB 2 8,99 8, 41 7, 34 0, 06 Laranja de Metilo 18 Dextrano 80/20 14 CTAB 2 9,62 13,07 35, 72 0, 05 Rodamina 19 PVA 80/20 10 Brij 30 10 12,13 6,02 40,11 0,06 Nenhuma 20 PVA 80/20 14 SDS 2 10, 56 7, 13 20, 44 0, 05 Nenhuma 21 PVA 80/20 10 Tween 40 10 2,71 1, 98 38, 33 0, 18 Nenhuma

Notas: Dextrano obtido de Flukn (Mr = 110000 g/mol). PVA = álcool (poli)vinílico, da Aldrich (Pm = 10000 g/mol, hidrolisado a 80%) A amostra 1 foi preparada liofilizando uma solução aquosa de dextrano a 14% p/v na ausência de qualquer tensioactivo. Não esteve presente molde de emulsão com C02 e a estrutura não apresenta porosidade moldada por emulsão como ilustrado na Figura 1. A densidade aparente do polimero da amostra 1 foi verificada ser 0,30 g/cm3. O volume do poro foi de 2,13 cm3/g. O diâmetro médio de poro foi de 4,07 pm. A amostra 2 foi preparada liofilizando uma solução aquosa de dextrano a 14% p/v misturada com o tensioactivo CTAB a 2% p/v 15 sendo a estrutura apresentada na Figura 2. Não esteve presente molde de emulsão com C02 e a estrutura não apresenta porosidade moldada por emulsão. A densidade aparente do polímero foi verificada ser de 0,37 g/cm3 e o volume do poro ser de 1,80 cm3/g, enquanto que o diâmetro médio de poro foi verificado ser de 4,83 pm. A amostra 3 foi preparada liofilizando uma solução aquosa de dextrano a 14% p/v misturada com o tensioactivo CTAB a 20% p/v sendo a estrutura apresentada na Figura 3. Não esteve presente molde de emulsão com C02 e a estrutura não apresenta porosidade moldada por emulsão. A densidade aparente do polímero foi verificada ser 0,20 g/cm3, o volume do poro foi verificado ser de 3,43 cm3/g, e o diâmetro médio de poro de 6,1 pm. A amostra 5 foi preparada liofilizando uma solução aquosa de dextrano a 8% p/v misturada com o tensioactivo CTAB a 20% p/v na presença de emulsão do molde com C02 a 80% a v/v no que diz respeito à fase aquosa sendo a estrutura apresentada na Figura 4. A estrutura apresenta claramente porosidade moldada por emulsão. A densidade aparente do polímero foi verificada ser de 0,06 g/cm3 e o volume do poro de 11,68 cm3/g. O diâmetro médio de poro foi verificado ser de 18,68 pm. A amostra 7 foi preparada liofilizando uma solução aquosa de dextrano a 14% p/v misturada com o tensioactivo CTAB a 2% p/v na presença de emulsão do molde com C02 a 80% a v/v em relação à fase aquosa sendo a estrutura apresentada na Figura 5. A estrutura apresenta claramente porosidade moldada por emulsão. A densidade aparente do polímero foi verificada ser de 0,05 g/cm3, enquanto que o volume do poro foi verificado ser de 14,22 cmVg. A estrutura possuía um diâmetro médio do poro de 15,24 pm. 16 A amostra 16 foi preparada liofilizando uma solução aquosa de dextrano a 14% p/v misturada com o tensioactivo CTAB a 2% p/v na presença emulsão do molde com CO2 a 80% a v/v no em relação à fase aquosa sendo a estrutura apresentada na Figura 6. A estrutura apresenta claramente porosidade moldada por emulsão. Foi dissolvido na fase aquosa um corante solúvel em água, Rosa de Bengala, estando emaranhado nas paredes da estrutura do polímero. A densidade aparente do polímero foi verificada ser de 0,06 g/cm3 e o volume do poro de 10,22 cm3/g e o diâmetro médio do poro de 18,57 pm. A amostra 18 foi preparada liofilizando uma solução aquosa de dextrano a 14% p/v misturada com o tensioactivo CTAB a 2% p/v na presença de emulsão do molde com CO2 a 80% a v/v em relação à fase aquosa sendo a estrutura apresentada na Figura 7. A estrutura apresenta claramente porosidade moldada por emulsão. Foi dissolvido na fase aquosa um corante solúvel em água, Rodamina, e está emaranhado nas paredes da estrutura do polímero. A densidade aparente do polímero foi verificada ser de 0,05 g/cm3 e o volume do poro de 13,07 cm3/g e o diâmetro médio de poro 35,72 pm. A Figura 8 apresenta uma comparação directa entre as estruturas formadas na Amostra 2 e Amostra 7 (formadas sem e com molde de emulsão com C02, respectivamente). A presença da emulsão com CO2 levou a um volume de poro muito mais elevado (14,22 cm3/g vs 1,80 cm3/g) e a um tamanho de poro superior (15,24 pm vs 4,83 pm) . O material moldado por emulsão (Amostra 7) apresenta uma estrutura de poro altamente interligada que está ausente no material preparado sem a emulsão (Amostra 2). 17

As amostras 1, 2 e 3 (preparadas sem qualquer molde por emulsão) possuem uma gama média de tamanho de poro desde cerca de 4-6 pm e os volumes de poro totais na gama entre 1,8-3,4 cm3/g sendo estes dados apresentados nos gráficos na Figura 9. A Figura 10 ilustra dados de porosimetria de intrusão de mercúrio para amostras de dextrano preparadas por liofilização de soluções aquosas na presença de um molde com emulsão com C02 nas amostras 7, 8 & 18. Os tamanhos médios do poro variam entre cerca de 15-55 pm e os volumes totais do poro variam entre 8-14 cm3/g. A Figura 11 é uma fotografia apresentando vários materiais de dextrano liofilizados (a escala à direita da fotografia está em centímetros). As amostras estão, da esquerda para a direita: (a) Amostra 2, preparada sem qualquer molde de emulsão com C02; (b) Amostra 16, preparada utilizando molde de emulsão com C02 a 80% v/v e emaranhando um corante solúvel em água, Rodamina; (c) Amostra 17, preparada utilizando molde de emulsão com C02 a 80% v/v e emaranhando um corante solúvel em água, Laranja de Metilo; (d) Amostra 18, preparada utilizando molde de emulsão com C02 a 80% v/v e emaranhando um corante solúvel em água, Rosa de Bengala; (e) Amostra 11, preparada utilizando molde de emulsão com C02 a 80% v/v sem quaisquer moléculas dopantes adicionais. A Figura 12 é uma sequência de fotografias apresentando a dissolução rápida de uma pequena peça (~50 mg) da Amostra 18 em água pura (aprox. 10 cm3) sem agitação a 20 °C. Foi verificado que a amostra se dissolve inteiramente em menos de 10 segundos. Se a solução for agitada cuidadosamente, o corante fica distribuído homogeneamente em toda a fase aquosa (fotografia f). 18 A Figura 13 apresenta fotografias ampliadas de amostras moldadas, monolíticas moldadas por emulsão contendo corantes solúveis em água. As amostras são, da esquerda para a direita,

Amostras 16, 17 & 18. A porosidade moldada por emulsão evidente nas amostras preparadas utilizando CO2 sugere que as emulsões permanecem estáveis após congelação. A análise por varrimento de microscopia electrónica (SEM) demonstrou que a presença de C02 na emulsão de partida possuía um efeito significativo na natureza da porosidade contida dentro das amostras (ver comparação efectuada na Figura 8) . As amostras preparadas sem C02 (Figuras 1, 2 e 3) apresentaram porosidade do tipo lâmina, enquanto que as amostras preparadas com C02 (Figuras 4, 5, 6, e 7) apresentaram mais porosidade esférica. Os materiais feitos com dextrano utilizando CTAB como um tensioactivo (Figuras 4, 5, 6, e 7) apresentaram vazios esféricos em que as gotas individuais de C02 foram moldadas. A porosidade nestas amostras estava altamente interligada. Foi pesquisado o diâmetro médio do poro, o volume total do poro (í. e., volume de intrusão), e a densidade aparente para as amostras utilizando porosimetria de intrusão de mercúrio. As amostras moldadas por emulsão eram mais altamente porosas do que aquelas preparadas sem moldagem por emulsão. As Figuras 9 e 10 apresentam dados de porosimetria de intrusão para as amostras de dextrano preparadas sem moldagem por emulsão (Figura 9) e com moldagem por emulsão (Figura 10), respectivamente. Estas figuras (e as respectivas imagens de SEM) demonstram claramente que o diâmetro médio do poro é muito superior nos materiais moldados devido à presença de poros moldados por emulsão.

Lisboa, 30 de Novembro de 2007 19

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Método para produção de um material poroso compreendendo os passos de; (a) proporcionar uma emulsão C/W compreendendo uma fase aquosa, um material constituinte da matriz, um tensioactivo e uma fase liquida de C02; (b) pelo menos o congelamento parcial da fase aquosa; (c) gaseificar C02 a partir da fase liquida de C02 para preparar um material poroso intermédio; (d) ventilar o C02 gaseificado a partir do material poroso intermédio; e (e) congelar o material poroso intermédio, pelo menos, substancialmente, para remover a fase aquosa e para formar o material poroso.
2. Método para produção de um material poroso como reivindicado na reivindicação 1, em que a emulsão compreende ainda um dopante.
3. Método para produção de um material poroso como reivindicado na reivindicação 2, em que o dopante é substancialmente solúvel em água.
4. Método para produção de um material poroso como reivindicado nas reivindicações 2 ou 3, em que o dopante é 1 seleccionado de um ou mais dos seguintes dopantes: princípios activos farmacêuticos, sais farmacêuticos, enzimas, corantes, agentes oxidáveis, agentes redutores, agentes de limpeza, reagentes para síntese orgânica, agroquímicos, amaciadores de tecidos, agentes que cuidam da roupa, branqueadores, aromatizantes, fragrâncias, vitaminas ou nutricêuticos, nanopartículas metálicas (e. g., hidrossóis metálicos), nanopartículas inorgânicas, polímeros biológicos (e. g., ADN, ARN), factores de crescimento e co-factores de crescimento e células vivas (e. g., células estaminais) .
5. Método para produção de um material poroso como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que é utilizado adicionalmente um aditivo inorgânico ou orgânico substancialmente solúvel em água.
6. Método para produção de um material poroso como reivindicado na reivindicação 5, em que o aditivo é seleccionado de um ou mais dos seguintes aditivos: precursores de sílica parcialmente hidrolisados (i. e., um "sol" de sílica), outros sóis de alcóxidos, sais de hidroxipatite, e silicato de sódio.
7. Método para produção de um material poroso como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o material constituinte da matriz é um material polimérico.
8. Método para produção de um material poroso como reivindicado na reivindicação 7, em que o material polimérico é substancialmente livre de reticulação. 2
9. Método para produção de um material poroso como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o material constituinte da matriz é um material de polímero de vinilo.
10. Método para produção de um material poroso como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o material constituinte da matriz é seleccionado de um ou mais do seguinte grupo de materiais: álcool (poli)vinílico, dextrano, alginato de sódio, ácido (poli)aspártico, poli(etilenoglicol), óxido de (poli)etileno, (poli)vinil pirrolidona, sal de sódio de (poli)ácido acrílico, (poli)acrilamida, poli(N-isoproprila-crilamida), poli(acrilato de hidroxietilo), poli(ácido acrílico), poli(sulfonato de estireno de sódio), poli(ácido 2-acrilamido-2-metil-l-propanossulfónico), polissacarídeos, e derivados de celulose.
11. Método para produção de um material poroso como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o material constituinte da matriz é substancialmente solúvel em água.
12. Método para produção de um material poroso como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que a temperatura da emulsão é reduzida para uma temperatura na gama de -5 °C a -30 °C.
13. Método para produção de um material poroso como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que o C02 é gaseificado por meio de despressurização do material poroso intermédio. 3
14. Método para produção de um material poroso como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o tensioactivo é seleccionado de um ou mais da seguinte lista de tensioactivos: CTAB (brometo de cetiltrimetilamónia), SDS (dodecilsulfato de sódio), tensioactivos plurónicos, Brij 30 e Tween 40.
15. Método para produção de um material poroso como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que o material constituinte da matriz está contido dentro da fase aquosa da emulsão.
16. Método para produção de um material poroso como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que os constituintes da emulsão estão nas seguintes quantidades: o material constituinte da matriz está na gama de 5 - 20% p/v e o tensioactivo está na gama de 5 - 20% p/v em relação a H20 e o C02 está na gama de 65 - 95% v/v.
17. Método para produção de um material poroso como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que o material poroso é preparado na forma de um bloco monolítico.
18. Método para produção de um material poroso como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que o material poroso é preparado na forma de partículas ou esferas porosas.
19. Método para produção de um material poroso como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que a emulsão compreende ainda um ingrediente activo para 4 incorporação no material poroso.
20. Método para produção de um material poroso como reivindicado na reivindicação 19, em que o ingrediente activo é seleccionado de um ou mais ingredientes do grupo seguinte: princípios activos farmacêuticos, sais farmacêuticos, enzimas, corantes, agentes oxidáveis, agentes redutores, agentes de limpeza, reagentes para sintese orgânica, agroquimicos, amaciadores de tecidos, agentes que cuidam da roupa, branqueadores, aromatizantes, fragrâncias, vitaminas ou nutricêuticos, nanoparticulas metálicas (e. g., hidrossóis metálicos), nanoparticulas inorgânicas, polímeros biológicos (e. g., ADN, ARN), factores/co-factores de crescimento e células vivas (e. g., células estaminais).
21. Material poroso obtenível através do método como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 20.
22. Material poroso de acordo com a reivindicação 21, o qual é solúvel em água.
23. Material solúvel em água de acordo com a reivindicação 22, no qual o material é caracterizado por possuir (a) um diâmetro médio de poro na gama de 5-100 pm; (b) volume total de poro na gama de 8-15 cm3/g quando é utilizado aproximadamente C02 a 80% v/v; e (c) uma densidade aparente, tipicamente na gama de 0, 02-0, 06 g/cm3. 5
24. Material poroso solúvel em água de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizado por substancialmente não possuir resíduo de solvente remanescente no material que é originado a partir da fase interna do molde.
25. Material poroso solúvel em água de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, sendo produzido na forma de um bloco monolítico, moldado que se adapta substancialmente à forma de um recipiente no qual é preparado.
26. Material poroso compreendendo uma matriz polimérica solúvel em água, matriz a qual não compreende substancialmente qualquer solvente orgânico residual.
27. Material poroso de acordo com a reivindicação 26 obtenível através de um método que não utiliza substancialmente solvente orgânico, estando por isso a matriz livre de qualquer de componente residual de solvente orgânico.
28. Material poroso de acordo com a reivindicação 26 ou reivindicação 27 compreendendo unidades tensioactivas emaranhadas com a matriz polimérica.
29. Material poroso de acordo com a reivindicação 28, em que a presença de unidades tensioactivas resulta da formação do material poroso a partir de uma emulsão C/W compreendendo as unidades tensioactivas.
30. Material poroso como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 21 a 29, em que o material é utilizado para uma ou mais das seguintes aplicações: biomateriais, suporte 6 de tecido, materiais alimentares, estruturação de tecidos, armazenamento de ADN, absorventes, matrizes de libertação controlada, estruturas para materiais de sensores, matrizes para cicatrização, libertação agroquimica, libertação de reagentes (e. g., para reacções químicas), estrutura para química combinatorial, separações moleculares, e diagnóstico de libertação de reagente. Lisboa, 30 de Novembro de 2007 7